ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ

ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών «Κλινική Φαρμακολογία και Θεραπευτική» Διπλωματική Εργασία Ανεπιθύμητες ενέργειες της αντιεπιληπτικής φαρμακευτικής αγωγής ΤΣΑΚΑΛΔΗΜΗ ΣΟΥΛΤΑΝΑ ΝΕΥΡΟΛΟΓΟΣ Επιβλέπουσα: Καθηγήτρια Νευρολογίας ΧΑΡΙΤΩΜΕΝΗ ΠΙΠΕΡΙΔΟΥ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΥΠΟΛΗ 2015

Ευχαριστίες Κατά αρχήν θα ήθελα να ευχαριστήσω την Καθηγήτρια Νευρολογίας του ΔΠΘ κυρία Χαριτωμένη Πιπερίδου η οποία με εύστοχες και συνεχείς παρατηρήσεις και συμβουλές συνέβαλε στην ολοκλήρωση της παρούσας διπλωματικής εργασίας. Κυρίως όμως θέλω να την ευχαριστήσω για τις πολύτιμες γνώσεις και την επιστημονική της εμπειρία που μου μετέδωσε σε όλη τη διάρκεια της ειδικότητας στο δύσκολο θέμα της επιληψίας και του ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος. Είμαι ιδιαίτερα χαρούμενη που στην παρούσα εργασία ασχολήθηκα και εμβάθυνα σε ένα αντικείμενο της ειδικότητας μου αποκομίζοντας χρήσιμες γνώσεις για το μέλλον. Θέλω επίσης να ευχαριστήσω την Επίκουρη Καθηγήτρια Νευρολογίας του ΔΠΘ κυρία Τερζούδη Αικατερίνη για την συμβολή της στην επιλογή του υλικού. Θα ήταν παράλειψη αν δεν εξέφραζα τις ευχαριστίες μου στους υπεύθυνους του Μεταπτυχιακού Προγράμματος της Κλινικής Φαρμακολογίας και Θεραπευτικής για την διεξαγωγή του και τη δυνατότητα που μας έδωσαν να παρακολουθήσουμε αυτό το τόσο ενδιαφέρον θέμα στο ΔΠΘ. Ιδιαίτερες ευχαριστίες θέλω να εκφράσω στην φίλη μου κυρία Χασάπη Κυριακή, Τεχνολόγο ηλεκτρονικών Υπολογιστών για την επιμέλεια του κειμένου. Τέλος ευχαριστώ την οικογένεια μου και τους φίλους μου για την ενθάρρυνση και την συμπαράσταση τους για την ολοκλήρωση της εργασίας. 2

Περιεχόμενα Περίληψη 6 Γενικό μέρος 7 Α.1.Τι είναι οι επιληπτικές κρίσεις και η επιληψία.7 2. Ταξινόμηση της επιληψίας 9 3. Ταξινόμηση των επιληπτικών κρίσεων..10 4. Φαρμακευτική θεραπεία..11 4.1.Τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα αντιεπιληπτικά φάρμακα.12 4.2. Μηχανισμός δράσης των αντιεπιληπτικών φαρμάκων.13 Ι) Αναστολείς διαύλων νατρίου.16 1) Καρβαμαζεπίνη (Tegretol) 17 2) Φαινυτοΐνη (Epanutin) 17 3) Οξυκαρβαζεπίνη (Trileptal). 18 4) Λαμοτριγίνη (Lamictal)..18 5) Λακοσαμίδη (Vimpat).19 ΙΙ) Αγωνιστές του υποδοχέα του GABA γ-αμινοβουτυρικό οξύ..19 1) Κλοβαζάμη (Clobazam).20 2) Κλοναζεπάμη (Clonazepam) 20 3) Φαινοβαρβιτάλη (Phenobarbital).21 4) Πριμιδόνη (Primidone).22 5) Διαζεπάμη (Diazepam)..22 6) Μιδαζολάμη (Midazolam).22 III) Αναστολείς επαναπρόσληψης του γ-αμινοβουτυρικού οξέος GABA 23 Τιαγκαμπίνη (Tiagabine) 23 IV) Αναστολείς των τρανσαμινασών του γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA).23 Βιγκαμπατρίνη (Vigabatrin).24 V) Αντιεπιληπτικά με πιθανό μηχανισμό δράσης το γ- αμινοβουτυρικό οξύ 24 3

1) Γκαμπαπεντίνη (Gabapentin)..24 2) Πρεγκαμπαλίνη (Pregabalin) 24 3) Βαλπροϊκό (Depakine) 25 VI) Αναστολείς του γλουταμικού.26 1) Φελβαμάτη (Felbamate).27 2) Τοπιραμάτη (Topiramate) 28 VII) Αντιεπιληπτικά φάρμακα με άλλους μηχανισμούς δράσης 29 1) Λεβετιρακετάμη (Levetiracetam)..29 2) Κορτικοστεροειδή (πρεδνιζολόνη αδρενοκορτικότροπος11 ορμόνη, υδροκορτιζόνη)..29 4.3.Κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία της επιληψίας.30 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1.34 ΣΚΟΠΟΣ..34 ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ 34 Β. Ανεπιθύμητες ενέργειες..34 1.Ορισμός από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO)..34 2. Ανεπιθύμητη ενέργεια.34 3. Κατάταξη σύμφωνα με τον FDA (Food and drug administration)... 35 3.1.Τύπου A 36 3.2. Τύπου B..38 3.3. Τύπου C...39 3.4. Τύπου D.42 3.5. Τύπου E...43 4. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες των αντιεπιληπτικών φαρμάκων..45 4.1. Καρβαμαζεπίνη (Tegretol) 46 4.2. Φαινυτοΐνη (Epanutin)..47 4.3. Οξυκαρβαζεπίνη (Trileptal).47 4.4. Λαμοτριγίνη (Lamictal).48 4.5. Λακοσαμίδη (Vimpat).48 4

4.6. Κλοβαζάμη (Clobazam).49 4.7. Κλοναζεπάμη (Clonazepam) 49 4.8. Φαινοβαρβιτάλη (Phenobarbital)..50 4.9. Πριμιδόνη (Primidone)..50 4.10. Διαζεπάμη (Diazepam) 50 4.11. Μιδαζολάμη (Midazolam)..51 4.12. Τιαγκαμπίνη (Tiagabine) 51 4.13. Βιγκαμπατρίνη (Vigabatrin)..51 4.14. Γκαμπαπεντίνη (Gabapentin) 52 4.15. Πρεγκαμπαλίνη (Pregabalin) 52 4.16. Βαλπροϊκό (Depakine)...52 4.17. Φελβαμάτη (Felbamate).53 4.18. Τοπιραμάτη (Topiramate)..54 4.19. Λεβετιρακετάμη (Levetiracetam) 54 4.20. Κορτικοστεροειδή (πρεδνιζολόνη, αδρενοκορτικότροπος11 ορμόνη, υδροκορτιζόνη) 55 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 2 56 Γ. Ειδική ομάδα ανεπιθύμητων ενεργειών 56 1. Μεταβολική νόσος των οστών συνδεόμενη με την μακροχρόνια χρήση αντιεπιληπτικών φαρμάκων...56 1.1. Οι μηχανισμοί δράσης με τους οποίους επιδρούν τα αντιεπιληπτικά φάρμακα στην υγεία των οστών.57 1.2. Θεραπεία της οστικής νόσου προκαλούμενης από τα αντιεπιληπτικά φάρμακα 57 2. Η επίδραση των αντιεπιληπτικών φαρμάκων στη γνωστική λειτουργία 57 3. Αντιεπιληπτικά φάρμακα και ορμονικές διαταραχές 60 3.1 Αντιεπιληπτικά φάρμακα & σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών 60 4. Η επίδραση των αντιεπιληπτικών φαρμάκων στην κύηση και η πρόκληση τερατογένεσης..62 Δ. Η πρόληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών και η σωστή διαχείριση.64 E. Συμπεράσματα.65 SUMMARY..66 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 68 5

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η επιληψία αποτελείται από διάφορα σύνδρομα και νόσους που χαρακτηρίζονται από την εμφάνιση επαναλαμβανόμενων επιληπτικών κρίσεων (δύο ή περισσοτέρων). Η διάγνωση είναι κυρίως κλινική και στηρίζεται στο ιστορικό του ασθενούς, στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα και στις απεικονιστικές εξετάσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η επιληπτική κρίση είναι ένα επεισόδιο με νευρολογική ή ψυχιατρική σημειολογία που προκαλείται από αιφνίδια υπέρμετρη και σύγχρονη εκφόρτωση (εκφόρτιση) ομάδας νευρώνων ή όλων των νευρώνων του φλοιού χωρίς να υπάρχει μία συναφή αιτία. Η θεραπεία της επιληψίας ξεκινάει το 1850 όταν παρατηρείται ότι οι ενώσεις του βρωμίου που χρησιμοποιούταν στην ψυχιατρική είχαν θεραπευτική δράση και στις επιληπτικές κρίσεις. Σύντομα όμως η χρήση τους περιορίστηκε λόγω της τοξικότητας. Το 1910 ανακαλύφθηκαν η φαινοβαρβιτάλη και η πριμιδόνη ενώ το 1940 η φαινυτοΐνη που χρησιμοποιείται ακόμη ευρέως. Το 1968 ανακαλύφθηκε η καρβαμαζεπίνη και πήρε άδεια κυκλοφορίας το 1974. Από το 1960 άρχισε να χρησιμοποιείται το βαλπροϊκό το οποίο το 1990 έλαβε έγκριση για όλους τους τύπους των κρίσεων. Από το 1990 μέχρι σήμερα άρχισαν να κυκλοφορούν και να λαμβάνουν έγκριση τα νεώτερα αντιεπιληπτικά φάρμακα τα οποία είναι λιγότερο τοξικά, πιο αποτελεσματικά σε πολλές περιπτώσεις και έχουν καλύτερη ανοχή όπως η λαμοτριγίνη, η καρβαμαζεπίνη, η τοπιραμάτη, η γκαμπαπεντίνη, η πρεγκαμπαλίνη η λεβετιρακετάμη και η λακοσαμίδη. Όλα τα αντιεπιληπτικά φάρμακα δρουν στην εγκεφαλική λειτουργία ελέγχοντας την ηλεκτρική δραστηριότητα του εγκεφάλου. Εκτός από την επιληψία χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ημικρανίας, τη διπολική διαταραχή και το χρόνιο άλγος. Ο σκοπός της θεραπείας είναι ο έλεγχος των επιληπτικών κρίσεων με τις λιγότερες παρενέργειες. Η επιλογή του κατάλληλου φαρμάκου γίνεται ανάλογα με τη μορφή της επιληψίας, το ατομικό ιστορικό του ασθενούς την ηλικία το φύλλο, τη συνοσηρότητα. Η θεραπεία της επιληψίας είναι συνήθως μακροχρόνια. Η ανεπιθύμητη ενέργεια ορίζεται ως μία αισθητά επιβλαβής ή δυσάρεστη αντίδραση σαν αποτέλεσμα φαρμακευτικής αγωγής, από την μελλοντική χορήγηση της οποίας μπορεί να προκληθεί κίνδυνος και δικαιολογεί προφύλαξη με μεταβολή στην δοσολογία ή διακοπή της ή ειδική θεραπεία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται από τον FDA ως απειλητικές για τη ζωή, σοβαρές και μη αναμενόμενες. Οι βασικότερες κατηγορίες είναι οι δοσοεξαρτώμενες και οι ιδιοσυγκρασιακές. Η κατάταξη σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας είναι τύπου A- οξείες σχετιζόμενες με τις φαρμακολογικές ιδιότητες του φαρμάκου, τύπου B -χαρακτηρίζονται ιδιοσυγκρασιακές και συνήθως δεν σχετίζονται με το μηχανισμό δράσης του φαρμάκου, τύπου C -χρόνιες, τύπου D- καθυστερημένες και τύπου E - δευτερογενής σε αλληλεπίδραση φαρμάκων. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες από το κεντρικό νευρικό σύστημα είναι η ζάλη, η διπλωπία, η ναυτία, η αταξία βαδίσεως, η διαταραχή του ύπνου και η θόλωση της όρασης. Επίσης παρατηρείται υπνηλία και κεφαλαλγία. Από το 6

πεπτικό σύστημα ναυτία, ανορεξία και απώλεια βάρους. Η επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα αφορά την αρτηριακή πίεση και την αγωγιμότητα (καρδιακή αρρυθμία). Από το αιματολογικό και το λεμφικό σύστημα μπορεί να παρουσιαστεί λεμφοπενία και απλαστική αναιμία. Από το γεννητικό και αναπαραγωγικό σύστημα στις γυναίκες παρουσιάζεται σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, αμηνόρροια και παχυσαρκία ενώ στους άνδρες διαταραχή της σεξουαλικής επιθυμίας και της γονιμότητας. Στο μυοσκελετικό σύστημα η μακροχρόνια χρήση προκαλεί οστεομαλάκυνση και οστεοπόρωση. Στο δέρμα εμφανίζεται απλό αλλεργικό εξάνθημα έως σοβαρές επιπλοκές όπως φαρμακευτικό εξάνθημα συνοδευόμενο από εοσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), το σύνδρομο Stevens Jonson ή τοξική νεκρωτική επιδερμόλυση. Η επίδραση στον ψυχισμό αφορά την πρόκληση κατάθλιψης, διέγερσης, αϋπνίας, άγχους, ψύχωσης και τρόμου. Η πρόληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών περιλαμβάνει την επιλογή του κατάλληλου φαρμάκου για τον ασθενή, η πρώιμη ανίχνευση των παρενεργειών και η τροποποίηση της δόσης ή αλλαγή του φαρμάκου όπου αυτό απαιτείται. Η έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής πρέπει να γίνεται με μικρές δόσεις και σταδιακή τιτλοποίηση. Τακτική παρακολούθηση του ασθενούς με κλινική εξέταση και εργαστηριακό έλεγχο κυρίως κατά την έναρξη της θεραπείας ή την τροποποίηση της φαρμακευτικής αλλαγής. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Α.1. Τι είναι οι επιληπτικές κρίσεις και η επιληψία Η επιληπτική κρίση είναι ένα επεισόδιο με νευρολογική ή ψυχιατρική σημειολογία που προκαλείται από αιφνίδια υπέρμετρη και σύγχρονη εκφόρτωση ομάδας νευρώνων ή όλων των νευρώνων του φλοιού χωρίς να υπάρχει μία συναφή αιτία. Η συνείδηση, η κινητικότητα, η αίσθηση, η ομιλία, η διάθεση, η μνήμη και το συναίσθημα μπορεί όλα να επηρεαστούν κατά τη διάρκεια της κρίσης. 7

Εικ.1 Παροξύντικη εκπολωτική απόκλιση Η επιληψία δεν είναι μία νοσολογική οντότητα αλλά αποτελείται από διάφορα σύνδρομα και νόσους που χαρακτηρίζονται από την εμφάνιση επαναλαμβανόμενων (δύο ή περισσοτέρων ) επιληπτικών κρίσεων. Ο Διεθνής σύνδεσμος κατά της επιληψίας το 2014 ILAE (International league against epilepsy) ορίζει την επιληψία ως - Τουλάχιστον δύο απρόκλητες (ή αντανακλαστικές) επιληπτικές κρίσεις που συμβαίνουν χωριστά σε διάστημα μεγαλύτερο των εικοσιτεσσέρων ωρών. - Μία απρόκλητη ή αντανακλαστική επιληπτική κρίση και μία πιθανότητα εμφάνισης περαιτέρω κρίσεων παρόμοια με το γενικό κίνδυνο υποτροπής (60%) μετά από δύο απρόκλητες επιληπτικές κρίσεις, που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια δέκα ετών. - Η διάγνωση ενός επιληπτικού συνδρόμου. Fisher RS et al. A practical definition of epilepsy. Epilepsia 2014;55:475-482 8

2. Η ταξινόμηση της επιληψίας 9

3. Η ταξινόμηση των επιληπτικών κρίσεων 10

4. Φαρμακευτική θεραπεία Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα είναι χημικές ενώσεις που επιδρούν στην εγκεφαλική λειτουργία. Υπάρχουν περισσότερα από είκοσι αντιεπιληπτικά φάρμακα τα οποία ελέγχουν τις επιληπτικές κρίσεις εάν λαμβάνονται συστηματικά. Μερικά από αυτά εμποδίζουν τις επιληπτικές κρίσεις ελέγχοντας την ηλεκτρική δραστηριότητα στον εγκέφαλο. Υπάρχει συχνά μία δοκιμαστική περίοδος και μία περίοδος ενδεχόμενου λάθους μέχρις ότου καθοριστεί η καλλίτερη θεραπεία για κάθε ασθενή. Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα χρησιμοποιούνται επίσης για τη θεραπεία της ημικρανίας, τη διπολική διαταραχή και το χρόνιο πόνο.[11][9] Εικ.2 Επιληψία και φαρμακευτική αγωγή Ο σκοπός της θεραπείας είναι να ελέγξει τις επιληπτικές κρίσεις μειώνοντας σημαντικά τον αριθμό τους χωρίς να προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες. Αυτό απαιτεί πολλές φορές μερικές εβδομάδες, μήνες ή ακόμη και μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Σε αυτή την χρονική περίοδο πολλοί ασθενείς αντιμετωπίζουν ανεπιθύμητα συμπτώματα και αποθαρρύνονται. Ο έλεγχος των κρίσεων πιθανόν να μην είναι πλήρης αλλά πρέπει να συνεχίζουν την φαρμακευτική αγωγή και να κρατούν μία καταγραφή (ημερολόγιο) με τον αριθμό των κρίσεων και τις παρενέργειες. Αυτό το ημερολόγιο θα βοηθήσει τον θεράποντα ιατρό να αποφασίσει είτε για την αύξηση της δόσης είτε για την αλλαγή του φαρμάκου. Το φάρμακο δεν είναι η μόνη θεραπεία για την επιληψία. Στα παιδιά με σπάνιες μορφές επιληψίας μπορεί να βοηθήσει ειδική δίαιτα. Για άλλες περιπτώσεις η χειρουργική της επιληψίας μπορεί να συσταθεί.[12] 11

4.1. Τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα αντιεπιληπτικά φάρμακα Carbamazepine (Tegretol) Lamotrigine (lamictal) Vigabatrin (Sabril) Gabapentin (Neurontin) Clobazan (Frisium) Clonazepam (Rivotril) Ethosuximide (Zarontin) Phenytoin (Epanutin) Primidone (Mysoline) Sodium Valproate (Depakine) Topiramate (Topamac) Tiagabine (Gabitril) Levetiracetam (Keppra) [12] Σχήμα2. 12

4.2. Μηχανισμός δράσης των αντιεπιληπτικών φαρμάκων Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα εισέρχονται στο κυκλοφορικό σύστημα και μεταφέρονται με το αίμα στον εγκέφαλο όπου και καταστέλλουν την αυξημένη ηλεκτρική δραστηριότητα που προκαλεί τις κρίσεις. Ο έλεγχος των κρίσεων επιτυγχάνεται με τη διατήρηση σταθερής της στάθμης του φαρμάκου στον ορό κατά τη διάρκεια του εικοσιτετραώρου. Η παράληψη των δόσεων μπορεί να προκαλέσει ελάττωση στα επίπεδα του φαρμάκου και να προκληθεί επιληπτική κρίση. Επίσης μερικές φορές παραδόξως και τα πολύ αυξημένα επίπεδα του φαρμάκου μπορούν να προκαλέσουν επιληπτική κρίση. Οι δόσεις της φαρμακευτικής αγωγής δεν πρέπει να παραλείπονται. Αν ένα δισκίο παραληφθεί θα πρέπει να ληφθεί αμέσως μόλις γίνει αντιληπτό και η επόμενη δόση να ληφθεί κανονικά. Επιπλέον δόση δεν θα πρέπει να λαμβάνεται μετά από μία κρίση.[11] Πίνακας 1.Προτεινόμενοι μηχανισμοί δράσης των αντιεπιληπτικών φαρμάκων 13

Ο μηχανισμός δράσης η κατανόηση του και η φαρμακοκινητική των αντιεπιληπτικών φαρμάκων έχουν σημασία στη σωστή χρήση τους και κυρίως στη συγχορήγηση τους με άλλα φάρμακα. Πολλές δομές και διαδικασίες εμπλέκονται στην επιληπτική κρίση συμπεριλαμβανομένων των νευρώνων, τους διαύλους ιόντων, τους υποδοχείς, τη νευρογλοία καθώς και ανασταλτικές και ευοδωτικές (διεγερτικές) συνάψεις. Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα έχουν σχεδιαστεί να τροποποιούν αυτές τις διαδικασίες ώστε να ευνοούν την καταστολή περισσότερο από τη διέγερση και με αυτόν τον τρόπο να σταματούν και να προφυλάσσουν από την επιληπτική κρίση. Πίνακας 2.Μηχανισμός δράσης ορισμένων αντιεπιληπτικών φαρμάκων Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα κατατάσσονται ανάλογα με τον μηχανισμό δράσης τους αν και μερικά από αυτά δρουν με περισσότερους από έναν μηχανισμό ενώ για άλλα ο μηχανισμός δράσης είναι άγνωστος. Οι βασικές ομάδες περιλαμβάνουν τους αναστολείς των διαύλων νατρίου, αναστολείς διαύλων ασβεστίου, ενισχυτές του γάμα-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA), αναστολείς του γλουταμικού, αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης ορμόνες και φάρμακα με άγνωστο μηχανισμό δράσης 14

Εικόνα 6.Το σύστημα των ευοδοτικών νευροδιαβιβαστών και τα Αντιεπιληπτικά φάρμακα 15

Ι) Αναστολείς διαύλων Νατρίου Εικόνα 7. Σχηματική απεικόνιση του μηχανισμού δράσης ορισμένων αντιεπιληπτικών φαρμάκων Η πυροδότηση ενός δυναμικού δράσης σε έναν νευράξονα πραγματοποιείται μέσω διαύλων νατρίου. Κάθε δίαυλος νατρίου δυναμικά υπάρχει σε τρεις καταστάσεις. Σε μία κατάσταση ηρεμίας στην οποία ο δίαυλος επιτρέπει την είσοδο νατρίου στο κύτταρο, σε μία ενεργή κατάσταση στην οποία επιτρέπει αυξημένη είσοδο νατρίου στο κύτταρο και μία ανενεργή κατάσταση στην οποία δεν επιτρέπει την είσοδο νατρίου στο κύτταρο. Κατά τη διάρκεια ενός δυναμικού δράσης αυτοί οι δίαυλοι βρίσκονται σε ενεργή κατάσταση και επιτρέπουν την είσοδο των ιόντων νατρίου στο κύτταρο. Μετά την παύση του ερεθίσματος ένα μέρος των διαύλων γίνεται ανενεργό για ένα χρονικό διάστημα γνωστό ως ανερέθιστη περίοδος. Με ένα σταθερό ερέθισμα ή μία πυροδότηση πολλοί από αυτούς τους διαύλους παραμένουν σε ανενεργή κατάσταση καθιστώντας τον νευράξονα ανίκανο να πολλαπλασιάσει το δυναμικό δράσης. Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα που δρουν στους διαύλους νατρίου τους σταθεροποιούν σε ανενεργή κατάσταση και έτσι προλαμβάνουν την επαναλαμβανόμενη πυροδότηση των νευραξόνων. 16

1. Καρβαμαζεπίνη (Tegretol) Σχήμα 4. Χημική δομή της καρβαμαζεπίνης Η καρβαμαζεπίνη είναι ένα σημαντικό πρώτης γραμμής αντιεπιληπτικό φάρμακο για τις εστιακές και τις γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις. Είναι μία τρικυκλική ένωση η οποία αρχικά χρησιμοποιήθηκε για την θεραπεία της νευραλγίας του τρίδυμου νεύρου. Η καρβαμαζεπίνη επάγει τον ίδιο τον μεταβολισμό της αυξάνοντας την κάθαρση της και μειώνοντας τα επίπεδα στον ορό. Ο χρόνος ημίσειας ζωής στον ορό ελαττώνεται κατά 50 % κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας. Η επαγωγή του από το ηπατικό ένζυμο κυτόχρωμα P450 επίσης αυξάνει το μεταβολισμό άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων. Τα μέγιστα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα είναι 4-8 ώρες. Ορισμένα φάρμακα όπως οι μακρολίδες (ερυθρομυκίνη, κλαρυθρομυκίνη ) η ισονιαζίδη, η χλωραμφενικόλη, οι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου και η σιμετιδίνη αναστέλλουν το ηπατικό ένζυμο κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP 3A4) το οποίο είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό της καρβαμαζεπίνης και αυξάνουν τα επίπεδα της. Η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη, η φελβαμάτη και η πριμιδόνη ελαττώνουν τα επίπεδα της καρβαμαζεπίνης μέσω του CYP3A4. Σε αυτές τις περιπτώσεις απαιτείται τροποποίηση της δόσης. Ο χυμός του γκρεϊπφρούτ και το βαλσαμόχορτο (St. John s wort, hypericum perforatum ) είναι επαγωγείς του CYP3A4 και μπορούν να ελαττώσουν τα επίπεδα της καρβαμαζεπίνης. Η καρβαμαζεπίνη επάγει τον μεταβολισμό των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών λαμβανομένων από του στόματος, της κυκλπσπορίνης Α και της βαρφαρίνης. 2. Φαινυτοΐνη (Epanutin) Σχήμα 6. Χημική δομή της Φαινυτοΐνης 17

Η φαινυτοΐνη μεταβολίζεται στο ήπαρ από το κυτόχρωμα P450 και απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 7-42 ώρες. Η φαινυτοΐνη λόγω της ισχυρής δεσμευτικής ικανότητας με τις πρωτεΐνες (>90%) και του μεταβολισμού της από το κυτόχρωμα P 450 παρουσιάζει σημαντική αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα. Η καρβαμαζεπίνη και η φαινοβαρβιτάλη έχουν απρόβλεπτη επίδραση στα επίπεδα της φαινυτοΐνης, μπορούν να τα αυξήσουν ή να τα ελαττώσουν. Το βαλπροϊκό αυξάνει τα επίπεδα της φαινυτοΐνης. Άλλα φάρμακα τα οποία αυξάνουν τα επίπεδα της φαινυτοΐνης στον ορό είναι η ισονιαζίδη, η σιμετιδίνη, η χλωραμφενικόλη, η δικουμαρόλη και οι σουλφοναμίδες ενώ η βιγκαμπατρίνη και η αμιοδαρόνη τα ελαττώνουν. 3. Οξυκαρβαζεπίνη (Trileptal) Η οξυκαρβαζεπίνη είναι ένα ανάλογο της καρβαμαζεπίνης. Μεταβολίζεται στο ήπαρ όπου επάγει μερικά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 όπως CYP3A4, CYP 3A5, CYP 3C19. Απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Τα μέγιστα επίπεδα στον ορό επιτυγχάνονται σε 4 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 8-10 ώρες. Η οξυκαρβαζεπίνη αλληλεπιδρά με τα αντισυλληπτικά τα λαμβανόμενα από το στόμα, ελαττώνοντας την αποτελεσματικότητα τους. Δεν αυξάνει το μεταβολισμό της βαρφαρίνης της σιμετιδίνης ή της ερυθρομυκίνης. 4. Λαμοτριγίνη (Lamictal) 18

Σχήμα 7. Χημική δομή των τιαγκαμπίνη, βιγκαμπατρίνη, ζονισαμίδη, λαμοτριγίνη, φελβαμάτη, γκαμπαπεντίνη, οξυκαρβαμαζεπίνη και τοπιραμάτη Η λαμοτριγίνη είναι μία ένωση τριαζίνης η οποία είναι χημικά άσχετη με όλα τα άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Η λαμοτριγίνη κλειδώνει την αγωγιμότητα των τασεοεξαρτώμενων διαύλων νατρίου. Έχει βρεθεί ότι αναστέλλοντας την εκπόλωση της γλουταμινεργικής προσυναπτικής μεμβράνης αναστέλλει την απελευθέρωση του γλουταμικού οξέος. Τα επίπεδα της λαμοτριγίνης αυξάνονται κατά τη συγχορήγηση βαλπροϊκού. Η συνδυαστική θεραπεία αυξάνει την αντιεπιληπτική δράση αλλά αυξάνει και την πιθανότητα εκδήλωσης αλλεργικής αντίδρασης.η λαμοτριγίνη δεν επάγει ούτε αναστέλλει τα ηπατικά ένζυμα και έτσι δεν επιδρά στον μεταβολισμό της βαρφαρίνης ή των αντισυλληπτικών που λαμβάνονται από το στόμα. Αντιθέτως, φάρμακα τα οποία επάγουν τα ηπατικά ένζυμα πιθανόν να μειώσουν το χρόνο ημίσειας ζωής της λαμοτριγίνης από 23 σε 14-16 ώρες. 5. Λακοσαμίδη (Vimpat) Η λακοσαμίδη έχει ένα νέο μηχανισμό δράσης μέσω διαμόρφωσης των τασεοελεγχόμενων διαύλων νατρίου με την επιλεκτική ενίσχυση της βραδείας απενεργοποίησης τους. Η λακοσαμίδη έχει μικρό βαθμό δεσμευτική ικανότητα με τις πρωτεΐνες (15%) και δεν επάγει ούτε αναστέλλει το ηπατικό ένζυμο κυτόχρωμα P450 και με αυτό τον τρόπο δεν αλληλεπιδρά με τα άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα. ΙΙ) Αγωνιστές του υποδοχέα της GABA γ-αμινοβουτυρικό οξύ Η επιληπτική κρίση είναι μία έλλειψη ισορροπίας μεταξύ της διεγερτικής και της ανασταλτικής δραστηριότητας στον εγκέφαλο με μία αύξηση της διέγερσης έναντι της αναστολής. Ο πιο βασικός ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής στον εγκέφαλο είναι το γ-αμινοβουτυρικό οξύ. Οι GABA-A υποδοχείς έχουν πολλές θέσεις πρόσδεσης για τις βενζοδιαζεπίνες, τα βαρβιτουρικά και άλλες παρόμοιες ουσίες. Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες βενζοδιαζεπίνες για τη θεραπεία της επιληψίας είναι η λοραζεπάμη, η διαζεπάμη, η κλοναζεπάμη και η κλομπαζάμη. Η λοραζεπάμη και η διαζεπάμη χρησιμοποιούνται κυρίως στην επείγουσα θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων λόγω της ισχυρής αντιεπιληπτικής τους δράσης. Η χρήση τους σε μακροπρόθεσμη θεραπεία αποφεύγεται λόγω της ανάπτυξης ανοχής. Τα βαρβιτουρικά που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της επιληψίας είναι η φιανοβαρβιτάλη και η πριμιδόνη. Είναι πολύ ισχυρά αντιεπιληπτικά φάρμακα αλλά λόγω των παρενεργειών τους χρησιμοποιούνται μόνο σαν δεύτερης γραμμής στη χρόνια επιληψία. 19

1. Κλοβαζάμη (Clobazam) Η κλοβαζάμη έχει αγχολυτική και κατασταλτική δράση. Μεταβολίζεται στο ήπαρ και δεν παρουσιάζει σημαντικές κλινικές αλληλεπιδράσεις. Είναι ένα ισχυρό αντιεπιληπτικό φάρμακο για τις εστιακές επιληπτικές κρίσεις. 2. Kλοναζεπάμη (Clonazepam) Εικόνα 6. Σχηματική απεικόνιση της χημικής δομής της κλοναζεπάμης Η κλοναζεπάμη είναι από τις πρώτες βενζοδιαζεπίνες που χρησιμοποιήθηκαν για την επιληψία, κυρίως για όλους τους τύπους τις μυοκλονικής επιληψίας και είναι ιδιαίτερα χρήσιμο φάρμακο για τους ασθενείς που παρουσιάζουν ταυτόχρονα αγχώδη διαταραχή. Τα επίπεδα της κλοναζεπάμης μειώνονται κατά τη συγχορήγηση φαρμάκων που επάγουν τα ένζυμα. 20

3. Φαινοβαρβιτάλη (Phenobarbital) Σχήμα 8. Η χημική δομή της καρβαμαζεπίνης, φαινυτοΐνης, κλοβαζάμης και φαινοβαρβιτάλης Η φαινοβαρβιτάλη είναι το πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στον εικοστό αιώνα. Είναι ένα ισχυρό αντιεπιληπτικό φάρμακο και με ευρύ φάσμα δράσης. Έχει απευθείας δράση στους GABA A υποδοχείς με δέσμευση στη θέση δέσμευσης των βαρβιτουρικών και έτσι παρατείνει τη διάρκεια του ανοίγματος των διαύλων χλωρίου. Επίσης ελαττώνει την αγωγιμότητα του νατρίου και του καλίου, ελατώνει την εισροή ασβεστίου και καταστέλλει τη διεγερσιμότητα του γλουταμικού. Η φαινοβαρβιτάλη είναι ισχυρός επεγωγέας των ηπατικών μικροσωμικών ενζύμων. Η αιθανόλη αυξάνει το ποσοστό απορρόφησης της φαινοβαρβιτάλης. Μία αλλαγή στο ph προκαλεί μετατόπιση του φαρμάκου στο μεσοκυττάριο χώρο. Για παράδειγμα η οξέωση αυξάνει τη συγκέντρωση της φαινοβαρβιτάλης στο συνδετικό ιστό. Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση το φάρμακο κατανέμεται γρήγορα στα όργανα με αυξημένη αιματική ροή εκτός 21

από τον εγκέφαλο και μετά κατανέμεται ομοιόμορφα. Μετά από 6-12 λεπτά διαπερνά στον εγκέφαλο αλλά η διείσδυση αυτή είναι πολύ πιο γρήγορη κατά τη διάρκεια της επιληπτικής κατάστασης εξαιτίας της αυξημένης αιματικής ροής και της οξέωσης. Η φαινοβαρβιτάλη μεταβολίζεται στο ήπαρ και έχει εκτεταμένη επαναρρόφηση από το ουροποιητικό η οποία ενισχύεται με την όξυνση των ούρων. Ο μεταβολισμός της φαινοβαρβιτάλης αναστέλλεται από τη φαινυτοΐνη και το βαλπροϊκό. Εξαιτίας της ισχυρής επαγωγής των ηπατικών ενζύμων η φαινοβαρβιτάλη αυξάνει το μεταβολισμό των οιστρογόνων, των στεροειδών, της βαρφαρίνης, της καρβαμαζεπίνης, της διαζεπάμης, της κλοναζεπάμης και του βαλπροϊκού. 4. Πριμιδόνη (Primidone) Η πριμιδόνη μεταβολίζεται σε φαινοβαρβιτάλη (PHB) και φαινυλαιθυλμανολαμίδιο (PEMA). Μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα της οξειδάσης και ως εκ τούτου επηρεάζεται από τους επαγωγείς των ενζύμων. Η μέτρηση των επιπέδων της στον ορό είναι χρήσιμα για την παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της αγωγής. 5. Διαζεπάμη (Diazepam) Η χρήση της στην επιληψία περιορίζεται στις επείγουσες καταστάσεις όπως για τον έλεγχο τονικοκλονικών επιληπτικών κρίσεων διάρκειας μεγαλύτερης των πέντε λεπτών και στην επιληπτική κατάσταση (επαναλαμβανόμενες κρίσεις διάρκειας τριάντα λεπτών χωρίς την ανάκτηση του επιπέδου συνείδησης). Η διαζεπάμη προκαλεί υπνηλία. Είναι διαθέσιμη μορφή χορήγησης από το ορθό για εξωνοσοκομειακή χρήση. Η μιδαζολάμη έχει αντικαταστήσει τη διαζεπάμη σε πολλές περιπτώσεις. 6. Μιδαζολάμη (Midazolam) Είναι βενδοδιαζεπίνη όπως οι άλλες. Οι ενδείξεις και οι παρενέργειες είναι ίδιες με της διαζεπάμης.[25] 22

III) Αναστολείς επαναπρόσληψης του γ-αμινοβουτυρικού οξέος GABA Η επαναπρόσληψη του γ-αμινιβουτυρικού οξέος διευκολύνεται από ειδικές ενώσεις μεταφοράς GABA οι οποίες μεταφέρουν το GABA από τη σύναψη στο νευρώνα και στα νευρογλοιακά κύτταρα. Το νιπεκοτικό οξύ και η τιαγκαμπίνη είναι αναστολείς αυτών των μεταφορέων. Αυτή η αναστολή αυξάνει την ποσότητα του GABA που είναι διαθέσιμο στη συναπτική σχισμή. Το γ-αμινοβουτυρικό οξύ παρατείνει το ανασταλτικό μετασυναπτικό δυναμικό. Τιαγκαμπίνη (Tiagabine) Εικόνα 7. Σχηματική απεικόνιση της χημικής δομής της τιαγκαμπίνης Η τιαγκαμπίνη είναι ένα παράγωγο του αναστολέα της πρόσληψης του γ- αμινοβουτυρικού οξέος. Μεταβολίζεται στο ήπαρ από το κυτόχρωμα P-450 αλλά οι μεταβολίτες του δεν έχουν αντιεπιληπτική δράση. Η τιαγκαμπίνη προκαλεί μικρή αύξηση του βαλπροϊκού. IV) Αναστολείς των τρανσαμινασών του γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA) Το γ-αμινοβουτυρικό οξύ μεταβολίζεται με τρανσαμίνωση στον εξωκυττάριο χώρο μέσω της GABA-T. Η αναστολή αυτής της ενζυμικής διαδικασίας οδηγεί στην αύξηση του GABA στον εξωκυττάριο χώρο. Η βιγκαμπατρίνη αναστέλλει το ένζυμο GABA-T. 23

Βιγκαμπατρίνη (Vigabatrin) Η βιγκαμπατρίνη αυξάνει σημαντικά την εξωκυττάρια συγκέντρωση του GABA στον εγκέφαλο. Απεκκρίνεται με τα ούρα και δεν επάγει την δραστηριότητα των ηπατικών ενζύμων. Μπορεί να ελαττώσει στον ορό τη συγκέντρωση της φαινυτοΐνης μέχρι 25 %. V) Αντιεπιληπτικά με πιθανό μηχανισμό δράσης το γ- αμινοβουτυρικό οξύ. Το ένζυμο αποκαρβοξυλάση του γλουταμικού οξέος (GAD) μετατρέπει το γλουταμικό σε γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA). Το βαλπροϊκό επίσης αποκλείει τους διαύλους νατρίου του νευρώνα κατά τη διάρκεια των επαναλαμβανόμενων πυροδοτήσεων. Η γκαμπαπεντίνη έχει ήπια ανταγωνιστική αναστολή στο ένζυμο GABA-T. 1. Γκαμπαπεντίνη (Gabapentin) Η γκαμπαπεντίνη συνδέεται με την α 2 δ (alpha2delta) υπομονάδα των διαύλων ασβεστίου στον εγκεφαλικό νεοφλοιό, στον ιππόκαμπο και στο νωτιαίο μυελό. Αυτός ο μηχανισμός πιθανόν είναι σημαντικός στην αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στον πόνο. Η γκαμπαπεντίνη δεν συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, δεν μεταβολίζεται και δεν επάγει τα ηπατικά ένζυμα. Απεκκρίνεται εξολοκλήρου αμετάβλητο. Σε ασθενείς με διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την κάθαρση της κρεατινίνης. Επίσης απομακρύνεται κατά τη διαδικασία της αιμοκάθαρσης. Η γκαμπαπαντίνη δεν έχει φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα. Ωστόσο τα αντιόξινα μπορούν να μειώσουν την βιοδιαθεσιμότητα της.[5] 2. Πρεγκαμπαλίνη (Pregabalin) Σχήμα 9. Χημική δομή της πρεγκαμπαλίνης 24

Η πρεγκαμπαλίνη είναι ένα ανάλογο του νευροδιαβιβαστή γ- αμινοβουτυρικού οξέος (GABA) και έχει αναλγητική, αντιεπιληπτική και αγχολυτική δράση. Παρότι είναι ανάλογο του γ-αμινοβουτυρικού οξέος είναι ανενεργό στους υποδοχείς του. Ούτε η πρεγκαμπαλίνη ούτε η γκαμπαπεντίνη επηρεάζουν την συγκέντρωση του γ-αμινοβουτυρικού οξέος στον εγκεφαλικό ιστό, ούτε καταστέλλουν τη μεταφορά του σε συνθήκες εργαστηρίου (in vitro). Η πρεγκαμπαλίνη δεν συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Απεκκρίνεται μέχρι και 90% με τα ούρα αμετάβλητη. Δεν παρουσιάζει αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα. Χρησιμοποιείται σαν συμπληρωματικό φάρμακο στις εστιακές επιληπτικές κρίσεις. Η έλλειψη φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων, το γεγονός ότι δεν συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και η απέκκριση του από τους νεφρούς το καθιστά ασφαλές φάρμακο για ασθενείς με ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία. 3. Βαλπροϊκό (Depakine) Σχήμα 10. Χημική δομή του βαλπροϊκού Το βαλπροϊκό είναι από τα πιο χρησιμοποιημένα αντιεπιληπτικά φάρμακα παγκοσμίως. Είναι φάρμακο πρώτης εκλογής για τις πρωτοπαθής γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις και είναι εγκεκριμένο για τις εστιακές. Το βαλπροϊκό ενισχύει τα δράση του γ-αμινοβουτυρικού οξέος. Είναι ένα απλό μόριο παρόμοιο με τα ενδογενή λιπαρά οξέα. Δεσμευέται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 89-95 %. Μεταβολίζεται στο ήπαρ κατά 96% μέσω β-οξείδωσης και γλυκουρονοποίησης. Το υπόλοιπο 4% απεκκρίνεται αμετάβλητο από τα ούρα. Κάποιοι μεταβολίτες πιθανόν είναι υπεύθυνοι για την ηπατοτοξικότητα. Είναι ένας ισχυρός αναστολέας της οξείδωσης και της γλυκουρονοποίησης. Αυξάνει τα επίπεδα του πλάσματος της φαινυτοΐνης, της φαινοβαρβιτάλης της καρβαμαζεπίνης και της λαμοτριγίνης. 25

VI) Αναστολείς του γλουταμικού Neurotransmiters Εικόνα 8α. Οι νευροδιαβιβαστές γ-αμινοβουτυρικό οξύ και γλουταμικό (σχηματική απεικόνιση) Το γλουταμικό και το ασπαρτικό είναι οι δύο πιο σημαντικοί διεγερτικοί νευροδιαβιβαστές στον εγκέφαλο. Το γλουταμικό είναι ένα σύνθετο σύστημα το οποίο περιλαμβάνει μακρομοριακούς υποδοχείς σε διαφορετικές θέσεις δέσμευσης όπως για παράδειγμα άλφα-άμινο-3υδρόξυ-5μεθυλισοξουζόλιο -4προπιονικό οξύ (AMPA), Ν-μεθύλ-D ασπαρτικό (NMDA) και γλυκίνη. Το NMDA στις θέσεις υποδοχής ανοίγει ένα δίαυλο και επιτρέπει μεγάλες ποσότητες ασβεστίου να εισέλθουν μαζί με ιόντα νατρίου. Αυτοί οι δίαυλοι κλείνουν από το μαγνήσιο στην κατάσταση ανάπαυσης. Οι ανταγωνιστές του NMDA έχουν ελάχιστη χρησιμότητα διότι προκαλούν ψυχώσεις και ψευδαισθήσεις. Επιπρόσθετα επηρεάζονται η μάθηση και η μνήμη. 26

Neurotransmiters Εικόνα 8β. Οι νευροδιαβιβαστές γ-αμινοβουτυρικό οξύ και γλουταμικό (σχηματική απεικόνιση) 1. Φελβαμάτη (Felbamate) Η φελβαμάτη είναι ένα ισχυρό αντιεπιληπτικό φάρμακο πολύ αποτελεσματικό σε πολλές μορφές επιληψίας. Λόγω της εμφάνισης απλαστικής αναιμίας και ηπατικής ανεπάρκειας η εγκρισή του για γενική χρήση έχει αποσυρθεί. Χρησιμοποιείται σε ελάχιστες περιπτώσεις στις οποίες το όφελος υπερισχύει του κινδύνου. Η φελβαμάτη εκτός από την αντιεπιληπτική δράση έχει βρεθεί ότι παρουσιάζει νευροπροστασία σε υποξική ισχαιμική βλάβη.[5] Η χρήση της λόγω των παρενεργειών περιορίζεται σε ασθενείς με σοβαρή εστιακή επιληψία και το σύνδρομο Lennox-Gastaut που δεν ανταποκρίνονται σε άλλες θεραπείες. Οι συνηθέστερες παρενέργειες είναι η αϋπνία, απώλεια βάρους, ναυτία, μειωμένη όρεξη, αδυναμία και λήθαργος. 27