ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΠΕΤΡΟΥ Ε. ΖΑΜΠΑΚΗ ΙΑΤΡΟΥ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΟΥ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ KΛΙΝΙΚΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ Α. ΔΗΜΟΠΟΥΛΟΣ ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ (PTA) ΕΠΙΠΟΛΗΣ ΜΗΡΙΑΙΑΣ ΑΡΤΗΡΙΑΣ. ΠΡΟΛΗΨΗ ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗΣ ME ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΠΕΤΡΟΥ Ε. ΖΑΜΠΑΚΗ ΙΑΤΡΟΥ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΟΥ ΠΑΤΡΑ 2005 1

2 Στους γονείς μου,

3 Στη γυναίκα μου, Χριστίνα

4 Σε όσους με παίδευσαν,

ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ (PTA) ΕΠΙΠΟΛΗΣ ΜΗΡΙΑΙΑΣ ΑΡΤΗΡΙΑΣ. ΑΠΟΦΥΓΗ ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗΣ ME ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΕΤΡΟΣ E. ΖΑΜΠΑΚΗΣ 2005 5

I almost believed...that the motion of the heart was to be understood by God only. William Harvey (1578-1658) 6

ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΙΩΑΝΝΗΣ ΔΗΜΟΠΟΥΛΟΣ Καθηγητής Ακτινολογίας Επιβλέπων Καθηγητής ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΣΙΑΜΠΛΗΣ Αναπληρωτής Καθηγητής Ακτινολογίας Μέλος της Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΡΔΑΜΑΚΗΣ Επίκουρος Καθηγητής Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας Μέλος της Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΑΚΗΣ Καθηγητής Ιατρικής Φυσικής Μέλος της Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΝΙΚΗΦΟΡΙΔΗΣ Καθηγητής Ιατρικής Φυσικής Μέλος της Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής ΘΕΟΔΩΡΟΣ ΠΕΤΣΑΣ Αναπληρωτής Καθηγητής Ακτινολογίας Μέλος της Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής ΑΙΚΑΤΕΡΙΝΗ ΣΟΛΩΜΟΥ Λέκτορας Ακτινολογίας Μέλος της Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής 7

1. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Α. ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΤΗΣ ΜΗΡΙΑΙΑΣ ΑΡΤΗΡΙΑΣ Β. ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΟΠΑΘΕΙΑ Ι) ΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΙΙ) ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ: ΙΙΙ) ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ- ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΙV) ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ V) ΔΙΑΓΝΩΣΗ VΙ) ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Γ. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗΣ ΑΡΤΗΡΙΟΠΑΘΕΙΑΣ Δ. ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΗ ΔΙΑΥΛΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ Ε. ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΗ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ Ι) ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΙΙ)ΤΡΟΠΟΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΣΤ.ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ ΚΑΙ ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΗ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ Ι) ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΙΙ) ΤΡΟΠΟΙ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ 8

2. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Α. ΣΚΟΠΟΣ Β. ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Γ. ΟΛΟΚΛΗΡΩΣΗ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ / ΑΠΟΧΩΡΗΣΗ Δ. ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Ι) ΓΕΝΙΚΑ ΙΙ) ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΙΣΟΔΟΥ ΙΙΙ) ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΥ ΙV) ΑΣΘΕΝΕΙΣ Ε. ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΕΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Ι) ΜΕΘΟΔΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΙΙ) ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΣΗΣ ΙΙΙ) ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤ. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ Ζ. ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Ι) ΟΡΙΣΜΟΙ - ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΙΙ) ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Η. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Θ. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 9

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η αθηρωματική αγγειακή νόσος αποτελεί μια από τις μεγαλύτερες μάστιγες του σύγχρονου κόσμου. Οι εκφάνσεις της είναι πολλαπλές και πολύ συχνά θανατηφόρες, αφού τα κυριότερα όργανα που πλήττονται είναι τα ευγενή όργανα όπως η καρδιά, ο εγκέφαλος και οι νεφροί. Μια εξίσου σοβαρή και συχνή έκφραση της αθηρωματικής νόσου είναι η περιφερική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων. Η νόσος αυτή, αποτέλεσμα της προσβολής των αρτηριών των κάτω άκρων, οδηγεί κάθε χρόνο χιλιάδες ανθρώπους στην αναπηρία ή ακόμα και τον θάνατο. Εδώ και 35 χρόνια, από τότε που οι Dotter and Judkins εφάρμοσαν την πρώτη αγγειοπλαστική σε περιφερικά αγγεία, άνοιξε ένα καινούργιο κεφάλαιο στην αντιμετώπιση των ασθενών αυτών. Η σκέψη ήταν απλή: Η αθηρωματική πλάκα θα μπορούσε να απομακρυνθεί, με τη βοήθεια ενός μπαλονιού, από τον αυλό του αγγείου και να κολλήσει στο τοίχωμα του, αφήνοντας έτσι το αίμα να περνά ελεύθερα. Η παραπάνω ιδέα καθώς η και εφαρμογή της, οδήγησε σε μια πραγματική επανάσταση στον τομέα της ενδαγγειακής αντιμετώπισης, όπου νέες τεχνικές, κάθε φορά πιο εξελιγμένες [π.χ μεταλλικές ενδοπροθέσεις (stents)], εφαρμόζονταν στους ασθενείς αυτούς. 10

Γρήγορα όμως έγινε γνωστό, ότι ως αποτέλεσμα της τεχνικής, μια υπερπλαστική διαδικασία επούλωσης από τον ίδιο τον οργανισμό, με κύριο πρωταγωνιστή το λείο μυικό κύτταρο των αγγείων, γνωστή και ως «επαναστένωση», μείωνε σημαντικά την επιτυχία της μεθόδου. Έτσι η «επαναστένωση» φρενάρισε τον αρχικό ενθουσιασμό για την επιτυχία της αγγειοπλαστικής. Από την άλλη αποτέλεσε πραγματική πρόκληση για τους επιστήμονες να μπορέσουν να λύσουν το δύσκολο αυτό πρόβλημα και να αντιπαλέψουν ουσιαστικά με την φυσιολογική απάντηση του οργανισμού. Φυσικά το πρόβλημα είναι μεγαλύτερο όσο ο αυλός της αρτηρίας μικραίνει σε διάμετρο και έτσι η επιπολής μηριαία αρτηρία πλήττεται πολύ περισσότερο από την επαναστένωση, από ότι η κοιλιακή αορτή ή οι λαγόνιες αρτηρίες. Για το λόγο αυτό, η αντιμετώπιση της επαναστένωσης της επιπολής μηριαίας αρτηρίας παραμένει μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις και παρά το γεγονός ότι πολλαπλά θεραπευτικά μοντέλα έχουν προταθεί και δοκιμαστεί, η «επαναστένωση» παραμένει η Αχίλλειος πτέρνα της αγγειοπλαστικής. Από την ανακάλυψη των ακτίνων Χ από τον Roentgen το 1895 και του ραδίου από την Madame Curie το 1898, ήταν γνωστό ότι η ιοντίζουσα ακτινοβολία είχε αντι-μιτωτική δράση. Είναι επίσης γνωστό ότι τα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα είναι ακτινοευαίσθητα, σε χαμηλές δόσεις ιοντίζουσας ακτινοβολίας. 11

Έτσι πολλές μελέτες πρότειναν την θεραπεία με την τοπική χρήση ραδιενεργών πηγών με τη βοήθεια ειδικών καθετήρων (ενδαγγειακή βραχυθεραπεία), μια μέθοδο που στην επιπολής μηριαία αρτηρία πρώτος εφάρμοσε ο Liermann και οι συνεργάτες του από την Γερμανία, το 1994. Όμως λόγω του ότι η συγκεκριμένη μέθοδος εμφανίζει ορισμένα μειονεκτήματα, όπως π.χ η ανισοκατανομή της δόσης στα τοιχώματα του αγγείου, η χρήση της ακτινοβολίας δοκιμάστηκε και με έναν διαφορετικό τρόπο, αυτόν της εξωτερικής ακτινοβόλησης του αγγείου. Μέχρι τώρα, η μοναδική δημοσιευμένη εργασία (Stedle και συνεργάτες, 1994) που αφορά στην χρήση της εξωτερικής ακτινοβόλησης για την πρόληψη της επαναστένωσης μετά από αγγειοπλαστική και τοποθέτηση μεταλλικής ενδοπρόθεσης (stent) στην επιπολής μηριαία αρτηρία, έγινε σε μια μικρή σειρά ασθενών και με σχετικά μικρή δόση ακτινοβολίας. Τα αποτελέσματα της εργασίας αυτής ήταν ενθαρρυντικά, όσον αφορά στα αποτελέσματα και στις παρενέργειες, ωστόσο προέτρεπαν σε νέες μελέτες με μεγαλύτερες σειρές ασθενών για να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα. Με αφορμή το κενό που υπήρχε στην διεθνή βιβλιογραφία και την ανάγκη για νέα ώθηση στο εξαιρετικά δύσκολο και πολύπλοκο αυτό θέμα καθώς επίσης και με δεδομένη την τεράστια εμπειρία στο χώρο της Ακτινοθεραπείας του εμπνευστή της ιδέας, Καθηγητή Ι.Δημόπουλου, της επίσης δεδομένης εμπειρίας 12

του Ακτινοθεραπευτικού, καθώς και του Επεμβατικού Τμήματος του Νοσοκομείου μας, σκεφτήκαμε να εφαρμόσουμε τη μέθοδο της εξωτερικής ακτινοβόλησης, μετά την αγγειοπλαστική και τοποθέτηση μεταλλικής ενδοπρόθεσης (stent) στην επιπολής μηριαία αρτηρία, σε μια μεγαλύτερη σειρά ασθενών, με την εφαρμογή μεγαλύτερης δόσης ακτινοβολίας, κατανεμημένης σε συνεδρίες, πραγματοποιώντας ταυτόχρονα μια πρόδρομη τυχαιοποιημένη μελέτη και συγκρίνοντας τα αποτελέσματα με ασθενείς στους οποίους δεν θα εφαρμόζαμε τη μέθοδο. Τα βασικά ερωτήματα που έπρεπε να απαντηθούν ήταν αν και κατά πόσον η μέθοδος ήταν ασφαλής για τους ασθενείς, εύκολη στην εφαρμογή της και αποτελεσματική όσον αφορά στην πρόληψη της επαναστένωσης. * Στο σημείο αυτό θα ήθελα να εκφράσω τις πιο ειλικρινείς και θερμές ευχαριστίες μου, στον εμπνευστή της ιδέας, καθηγητή μου κ. Ιωάννη Δημόπουλο του οποίου η καθοδήγηση και οι γόνιμες συμβουλές έπαιξαν καθοριστικό ρόλο στην εκπόνηση αυτής της μελέτης. Θερμότατα ευχαριστώ επίσης τον Αναπληρωτή Καθηγητή Ακτινολογίας κ.δημήτριο Σιαμπλή, και τον Αναπληρωτή Καθηγητή Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας κ. Δημήτριο Καρδαμάκη, μέλη της Τριμελούς Συμβουλευτικής επιτροπής για την πολύτιμη βοήθεια τους, την διαρκή παρουσία τους και την αμέριστη συμπαράστασή τους, χωρίς την οποία, θα ήταν αδύνατη η 13

ολοκλήρωση της μελέτης. Εκτός από τις γνώσεις και την πολύτιμη πείρα τους, η παρουσία του κ.σιαμπλή ήταν καθοριστική για την ολοκλήρωση του πρώτου μέρους της μελέτης που αφορούσε στην αγγειοπλαστική και την τοποθέτηση stent στους ασθενείς, ενώ ο κ. Καρδαμάκης, μαζί φυσικά με τον Καθηγητή μου, επωμίστηκε το κύριο βάρος της ακτινοθεραπευτικής μελέτης. Θερμές ευχαριστίες θα ήθελα να εκφράσω ακόμα στους Ακτινοφυσικούς του τμήματος κ.ζέτα Μαλαταρά και κ. Θεόδωρο Σκούρα για τις πολύτιμες συμβουλές και τη βοήθειά τους σε θέματα σχεδιασμού και πλάνων ακτινοθεραπείας για τα οποία είχαν την κύρια ευθύνη. Ευχαριστώ επίσης : Τον Eπιμελητή Ακτινολογίας κ. Δημήτριο Καρναμπατίδη για την υπομονή και την βοήθεια του, τόσο στο πρώτο επεμβατικό μέρος της μελέτης όσο και στην παρακολούθηση των ασθενών αυτών. Οι συμβουλές του ήταν πραγματικά γόνιμες. Το λοιπό ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό του Επεμβατικού Τμήματος για την βοήθεια και τη συμπαράσταση του. Την ειδικευόμενη ιατρό Ακτινοθεραπευτικής κ. Δέσποινα Σπυροπούλου για την βοήθεια της στην εφαρμογή του πρωτοκόλλου ακτινοθεραπείας στους ασθενείς. 14

Τον κ. Σπύρο Σκιαδόπουλο και την κ. Ειρήνη Γριμάνη για την στατιστική επεξεργασία των δεδομένων και την πολύτιμη βοήθεια που πραγματικά προσέφεραν στην στατιστική ανάλυση της μελέτης. Τους τεχνικούς του Επεμβατικού και Ακτινοθεραπευτικού τμήματος καθώς και του τμήματος Αξονικού Τομογράφου για την υπομονή και τη βοήθειά τους στην εφαρμογή του πρωτοκόλλου ακτινοθεραπείας στους ασθενείς. Τη γραμματεία του Ακτινοθεραπευτικού τμήματος για την πολύτιμη υποστήριξη. Τέλος είναι περιττό να τονίσω ότι για την εκπόνηση αυτής της διατριβής η παρουσία και η βοήθεια της γυναίκας μου και Λέκτορα Ακτινολογίας κ. Χριστίνας Καλογεροπούλου ήταν καταλυτική. Την ευχαριστώ για την υπομονή και επιμονή που έδειξε στα τρία χρόνια της μελέτης, για την αμέριστη συμπαράσταση και την βοήθεια με τις πολύτιμες συμβουλές της σε όλα τα βήματα αυτής της μελέτης. Δεν είναι που δεν τολμάμε επειδή μας φαίνονται τα πράγματα απρόσιτα αλλά επειδή δεν τολμάμε, μας φαίνονται απρόσιτα Σενέκας 15

1. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 16

Α. ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΤΗΣ ΜΗΡΙΑΙΑΣ ΑΡΤΗΡΙΑΣ Ανατομική αιμάτωσης των κάτω άκρων Η κοιλιακή αορτή διχάζεται στις δύο κοινές λαγόνιες αρτηρίες. Έτσι σε κάθε άκρο, η κοινή λαγόνιος αρτηρία δίνει την έσω λαγόνιο αρτηρία, η οποία αιματώνει την λεκάνη και συνεχίζει σαν έξω λαγόνιος αρτηρία (Εικ. 1).Αυτή όταν περάσει τον βουβωνικό σύνδεσμο συνεχίζει σαν κοινή μηριαία αρτηρία. (Εικ.2) Fig 1 Στο σημείο αυτό θα πρέπει να τονίσουμε ότι η μηριαία αρτηρία ουσιαστικά λίγο μετά την δημιουργία της (κοινή μηριαία ) δίνει την εν τω βάθει μηριαία αρτηρία και συνεχίζει σαν επιπολής μηριαία αρτηρία. Έτσι το κύριο αρτηριακό στέλεχος, το οποίο αρδεύει το μεγαλύτερο μέρος του κάτω άκρου αποτελεί 17

άμεση προέκταση της έξω λαγονίου αρτηρίας. Πορεύεται, σαν μονό στέλεχος, από τον βουβωνικό σύνδεσμο μέχρι τον άπω ιγνυακό βόθρο. Το ανώτερο μέρος του αρτηριακού αυτού στελέχους ονομάζεται μηριαία αρτηρία και το κατώτερο ιγνυακή αρτηρία. Μετά την έξοδό της από τον ιγνυακό βόθρο, η ιγνυακή αρτηρία τριχάζεται σε πρόσθια, οπίσθια κνημιαία και περονιαία αρτηρία. Εικ 2 Εικ 3 Μηριαία αρτηρία Η μηριαία αρτηρία ξεκινά αμέσως κάτωθεν του βουβωνικού συνδέσμου, στο μέσον της γραμμής που ενώνει την πρόσθια άνω λαγόνια άκανθα και την ηβική 18

σύμφυση. και πορεύεται στο πρόσθιο και έσω τμήμα του μηρού. Τελειώνει στο κατώτερο τριτημόριο του μηρού οπού περνά μέσα από ένα άνοιγμα του μείζονος προσαγωγού μυός, το κανάλι των προσαγωγών και μεταπίπτει στην ιγνυακή αρτηρία. Το αγγείο, στο ανώτερο τριτημόριο του μηρού, πορεύεται έμπροσθεν της άρθρωσης του ισχίου, και στο κατώτερο μέρος της πορείας του πορεύεται επί τα έσω του σώματος του μηριαίου οστού. Μεταξύ των δύο αυτών σημείων έχει και την μεγαλύτερη απόσταση από το μηριαίο οστό. Στα πρώτα 4 εκ. της πορείας της (κοινή μηριαία ), πορεύεται μαζί με τη μηριαία φλέβα εντός του μηριαίου δακτυλίου. Στο ανώτερο τριτημόριο (επιπολής μηριαία) περιέχεται στο μηριαίο τρίγωνο (Scarpa s triangle) ενώ στη μεσότητα του μηρού περιέχεται στο κανάλι των προσαγωγών (Hunter s canal). Τοπογραφική ανατομική μηριαίας αρτηρίας Στο ύψος του μηριαίου τριγώνου (Scarpa s triangle) η αρτηρία πορεύεται επιφανειακά. Έμπροσθεν αυτής βρίσκεται το δέρμα και η επιπολής περιτονία, οι επιπολής βουβωνικοί λεμφαδένες, η επιπολής περισπώμενη λαγόνια φλέβα, η 19

επιφανειακή στοιβάδα της μηριαίας περιτονίας και η πρόσθια επιφάνεια του μηριαίου δακτυλίου. Όπισθεν της μηριαίας αρτηρίας βρίσκεται η οπίσθια επιφάνεια του μηριαίου δακτυλίου, η κτενιαία περιτονία,το έσω μέρος του τένοντα του μείζονος ψοίτη καθώς και οι μύες κτενιαίος και μακρός προσαγωγός. Η αρτηρία διαχωρίζεται από την κάψα της άρθρωσης του ισχίου με τον τένοντα του μέιζονος ψοίτη, και από τον κτενιαίο και μακρό προσαγωγό μύ με την μηριαία φλέβα Στο πλάγιο τοίχωμα της αρτηρίας σαφώς διαχωριζόμενο από ίνες του μείζονος ψοίτη μυός βρίσκεται το μηριαίο νεύρο. Η μηριαία φλέβα βρίσκεται επί τα εντός της αρτηρίας στο εγγύς τμήμα αυτής αλλά όπισθεν αυτής στο κατώτερο μέρος του μηριαίου τριγώνου. (Fig. 3). Στο κανάλι των προσαγωγών η αρτηρία βρίσκεται εν τω βάθει και καλύπτεται από την δερματική την επιπολής και την εν τω βάθει περιτονία. Oπισθεν της μηριαίας αρτηρίας σε αυτό το επίπεδο βρίσκονται ο μακρός και μείζων προσαγωγός, ενώ έμπροσθεν και πλαγίως βρίσκεται ο μέσος πλατύς μηριαίος. Η μηριαία φλέβα πορεύεται οπισθίως στο ανώτερο τμήμα της μηριαίας αρτηρίας και πλαγίως στο κατώτερο τμήμα αυτής. Παράπλευρος κυκλοφορία 20

Τα κυριότερα δίκτυα της μηριαίας αρτηρίας που εξασφαλίζουν αιμάτωση στο κάτω άκρο σε περίπτωση χρόνιας απόφραξης είναι οι αναστομώσεις μεταξύ (1) άνω και κάτω γλουτιαίων κλάδων της υπογαστρίου αρτηρίας με την μέση και πλάγια επιπολής περισπώμενη καθώς και διατιτραινουσών κλάδων της εν τω βάθει μηριαίας (2) του θυροειδούς κλάδου της υπογαστρίου αρτηρίας με την πλάγια επιπολής περισπώμενη της εν τω βάθει μηριαίας (3) της έσω αιδιικής (κλάδου της υπογαστρίου αρτηρίας) με την επιπολής και εν τω βάθει έξω αιδιική αρτηρία (κλάδου της μηριαίας αρτηρίας) (4) της εν τω βάθει περισπώμενης λαγονίου με την πλάγια περισπώμενη της εν τω βάθει μηριαίας και την επιπολής περισπώμενη λαγόνιο (κλάδου της μηριαίας αρτηρίας) (5) της κάτω γλουτιαίας αρτηρίας (κλάδου της υπογαστρίου αρτηρίας) με διατιτραίνοντες κλάδους της εν τω βάθει μηριαίας. Κλάδοι Οι κλάδοι της μηριαίας αρτηρίας είναι: Επιπολής επιγάστρια Επιπολής περισπώμενη λαγόνιος Επιπολής έξω αιδιική αρτηρία Εν τω βάθει έξω αιδιική αρτηρία Μυικοί κλάδοι Εν τω βάθει μηριαία 21

-Πλάγια μηριαία περισπώμενη (Ανιόν, κατιόν, εγκάρσιος κλάδος) -Διατιτραίνουσα μέση περισπώμενη μηριαία (Επιπολής, Εν τω βάθει, Κοτυλιαίος κλάδος) -Μυικοί κλάδοι -Διατιτραίνοντες κλάδοι Ανώτατη γονατιαία αρτηρία(κλάδος της σαφηνούς, μυο-αρθρικός κλάδος) [1] Β. ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΟΠΑΘΕΙΑ Ι) ΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΚΑΤΑΤΑΞΗ Ο ορισμός της αποφρακτικής αρτηριακής νόσου μπορεί να γίνει με βάση ανατομικές και λειτουργικές παραμέτρους. Ανατομικά ορίζεται σαν αθηροσκλήρυνση. Ο όρος αθηροσκλήρυνση που δίνει και την ακριβή περιγραφή της νόσου, σημαίνει συσσώρευση λιπιδίων ( αθηρο ) και πάχυνση του έσω χιτώνα των αγγείων ( σκλήρυνση ). Οι βλάβες αυτές αφορούν κυρίως μεγάλου και μετρίου μεγέθους αρτηρίες. Λειτουργικά θα μπορούσε να περιγραφεί σαν η στένωση του αυλού του αγγείου που προκαλεί διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ παροχής και αναγκών οξυγόνου στους ιστούς, που έχει σαν αποτέλεσμα συμπτώματα όπως η 22

διαλείπουσα χωλότητα, ο περιορισμός της δραστηριότητας του ατόμου, ή ακόμα και απώλεια ιστού. Αυτοί οι δύο ορισμοί βοηθούν στην διάκριση της περιφερικής αποφρακτικής αρτηριακή νόσου σε ασυμπτωματικό και συμπτωματικό στάδιο. Είναι χαρακτηριστικό και ενδεικτικό της σιωπηλής έκφρασης της νόσου, το γεγονός, ότι για κάθε συμπτωματικό ασθενή, που προσέρχεται με περιφερική αποφρακτική αρτηριακή νόσο υπολογίζεται ότι υπάρχουν άλλοι ένας με έξι (Μέσος όρος :τρεις) ασυμπτωματικοί ασθενείς [2], καθώς επίσης και το ότι σε μεγάλη μελέτη που έγινε βρέθηκε ότι η άγνοια τόσο των ασθενών όσο και των θεραπόντων ιατρών τους για την ύπαρξη της νόσου κυμαίνεται σε ιδιαίτερα υψηλά επίπεδα [3]. Το 83% των ασθενών και το 49% των θεραπόντων ιατρών τους δεν είχαν αντιληφθεί την κατάσταση. Πολλές άλλες μελέτες επιβεβαιώνουν αυτά τα ευρήματα [4,5]. Η κατάταξη της περιφερικής αποφρακτικής αρτηριακή νόσου γίνεται με βάση δυο μεγάλες ταξινομήσεις όπως φαίνεται στους πίνακες 1 και 2. Η κατάταξη κατά Fontaine (Fontaine Classification) χρησιμοποιεί τέσσερα στάδια. Το στάδιο Ι αφορά την ασυμπτωματική νόσο, τα στάδια IIa και IIb αφορούν ασθενείς με ήπια και μέτρια-σοβαρή διαλείπουσα χωλότητα, το στάδιο ΙΙΙ 23

αφορά ασθενείς με άλγος ανάπαυσης ενώ η ύπαρξη γάγγραινας και ελκών ορίζεται ως στάδιο ΙV. Μια παρόμοια κατάταξη αναπτύχθηκε από τον Rutherford. Η κατάταξη κατά Rutherford (Rutherford classification) (Πιν. 2) έχει τέσσερις βαθμούς και έξι κατηγορίες, είναι παρόμοια με αυτή του Fontaine, είναι πιο αναλυτική. Τα άτομα με διαλείπουσα χωλότητα διακρίνονται σε τέσσερις κατηγορίες ενώ η απώλεια ιστού διακρίνεται σε ελάσσονα και μείζονα [2]. 24

ΙΙ) ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Εικ 4 25

Η αθηροσκλήρυνση είναι η βασική αιτία της περιφερικής αποφρακτικής αρτηριοπάθειας καθώς και η κύρια αιτία θανάτου και αναπηρίας στον αναπτυγμένο κόσμο. Παρά το ότι είναι γνωστή για πάνω από έναν αιώνα, μερικοί από τους κυτταρικούς και μοριακούς μηχανισμούς της νόσου, μόλις πρόσφατα αποσαφηνίστηκαν, ενώ κάποια από τα χαρακτηριστικά της, παραμένουν ακόμα μη επαρκώς κατανοητά. Η αθηροσκλήρυνση είναι αποτέλεσμα εκσεσημασμένης φλεγμονώδους και ινοπολλαπλασιαστικής απάντησης σε μια ποικιλία αγγειακών προσβλητικών παραγόντων που οδηγεί σε μεταβολή των φυσιολογικών ομοιοστατικών μηχανισμών του ενδοθηλίου [6,7]. Η συσσώρευση λιπιδίων είναι το αρχικό γεγονός στην αθηρογένεση και όπως είναι γνωστό δημιουργείται όταν η εναπόθεση των λιπιδίων είναι μεγαλύτερη από την απομάκρυνση τους από το αρτηριακό τοίχωμα. Η δημιουργία της αθηροσκληρυντικής βλάβης μπορεί να χωριστεί σε τρία στάδια: α) λιπιδιακή γράμμωση (fatty streak), β) ινώδης πλάκα (fibrous plaque or cup) και γ) σύνθετη βλάβη (complicated lesion) (Εικ 4). Οι αρχικές αλλαγές που θα οδηγήσουν στην δημιουργία της αθηροσκληρυντικής βλάβης συμβαίνουν στο ενδοθήλιο. Περιλαμβάνουν αυξημένη διαπερατότητα του ενδοθηλίου σε λιποπρωτείνες και άλλα στοιχεία του πλάσματος με τελικό αποτέλεσμα μετανάστευση λευκοκυττάρων στο αρτηριακό τοίχωμα. Οι διαδικασίες αυτές ρυθμίζονται από πολλαπλά αγγειο-ενεργά μόρια, κυτοκίνες και αυξητικούς 26

παράγοντες. Στη συνέχεια, αν η φλεγμονώδης απάντηση δεν καταφέρει να εξουδετερώσει ή να απομακρύνει τους παράγοντες αγγειακής προσβολής τότε θα ενεργοποιήσει την μετανάστευση και πολλαπλασιασμό λείων μυικών κυττάρων τα οποία θα πάρουν μέρος στον σχηματισμό των λιπιδιακών γράμμων (fatty streaks), μαζί με μονοκύτταρα, μακροφάγα (foam cells) και Τ- λεμφοκύτταρα.το στάδιο αυτό πιστεύεται ότι είναι αναστρέψιμο ενώ δεν αναγνωρίζεται απόφραξη στο παθολογικό αγγείο. Κατά τη διάρκεια του δεύτερου σταδίου, αυτό του σχηματισμού της ινώδους πλάκας (fibrous plaque), η συνεχιζόμενη φλεγμονώδης αντίδραση οδηγεί σε αύξηση του αριθμού των μακροφάγων (foam cells) και Τ-λεμφοκυττάρων τα οποία μεταναστεύουν από το αίμα και αυξάνουν την βλάβη. Η περαιτέρω ενεργοποίηση των κυττάρων αυτών έχει σαν αποτέλεσμα την απελευθέρωση πολλών παραγόντων που προκαλούν περαιτέρω βλάβη και τελικά οδηγούν σε εστιακή νέκρωση. Αυτή η παθολογική διαδικασία προκαλεί επιπλέον αύξηση και επαναδόμηση της βλάβης, η οποία περιβάλλεται από ένα ινώδες κύπελλο (fibrous cap) που αποτελείται από έναν πυρήνα λιπιδίων, καθώς και ένα μίγμα λεμφοκυττάρων 27

και νεκρωμένου ιστού [7]. Εικ 5 Η βλάβη μπορεί να προβάλλει μέσα στον αυλό του αγγείου και να προκαλέσει απόφραξη, εμφανίζεται δε, στον έσω χιτώνα του αγγείου αλλά μπορεί να επεκτείνεται και στον μέσο μυϊκό χιτώνα (Εικ 5). Πολύ συχνά εντοπίζεται στους διχασμούς των αγγείων. Στο τρίτο στάδιο, η σύνθετη βλάβη είναι επακόλουθο της ενίχυσης της ινώδους πλάκας από αιμορραγικά στοιχεία, αποτιτανώσεις καθώς και τοιχωματικό θρόμβο. Τελικά, το ινώδες κύπελλο λεπτύνεται από την επίδραση μακροφάγων και μπορεί να ραγεί ή να εξελκωθεί και να προκαλέσει θρόμβωση. Εικ 6 Η σύνθετη βλάβη αποτελεί πιο συχνά την αιτία της αρτηριακής απόφραξης.(εικ 6) 28

ΙΙΙ) ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ- ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ Η περιφερική αρτηριοπάθεια είναι εξαιρετικά συχνή νόσος. Υπολογίζεται ότι στις ΗΠΑ, με βάση τους δείκτες πίεσης βραχιονίου-γαστροκνημίας (ΑΒΙ) ο επιπολασμός της περιφερικής αποφρακτικής αρτηριακή νόσου είναι περίπου 3% σε άτομα ηλικίας κάτω των 60 ετών και περίπου 20% σε άτομα ηλικίας άνω των 60 ετών [8]. Η επίπτωση της συμπτωματικής περιφερικής αρτηριοπάθειας σε άτομα άνω των 70 ετών είναι περίπου 5% με την ασυμπτωματική νόσο να έχει πολλαπλάσια ποσοστά [8,9]. Η συνολική επίπτωση της διαλείπουσας χωλότητας για άτομα ηλικίας άνω των 55 ετών είναι 4,5%, ενώ η εξέταση της αθηρωματικής μηριαίας πλάκας επέδειξε ακόμα υψηλότερα ποσοστά της νόσου [2,5] (Πιν. 3) Πιν. 3 Η περιφερική αρτηριοπάθεια σχετίζεται με σημαντικού βαθμού νοσηρότητα και θνησιμότητα. 29

Τα άτομα με τη νόσο αυτή (είτε είναι συμπτωματικά είτε όχι), έχουν σημαντικούς περιορισμούς [10]. Η νοσηρότητα στους ασθενείς αυτούς έγκειται συνήθως στον περιορισμό στην καθημερινή τους ζωή λόγω του πόνου, του έλκους ή του ακρωτηριασμού. Η πιο συχνή επιπλοκή είναι το μη θεραπευόμενο έλκος και η γάγγραινα. Η θνησιμότητα των ασθενών με περιφερική αρτηριοπάθεια είναι 6 φορές μεγαλύτερη από τους υγιείς μάρτυρες. Το 20% των ασθενών με κρίσιμη ισχαιμία θα πεθάνουν στον ένα χρόνο και το 35% θα υποστούν ακρωτηριασμό [2]. Για να τονίσουμε πόσο σημαντικό είναι το πρόβλημα θα πρέπει να σημειώσουμε ότι τα άτομα με περιφερική αρτηριοπάθεια έχουν συνολική θνησιμότητα 30% στα 5 χρόνια, 50% στα 10 χρόνια και 70% στα 15 χρόνια [2,11,12], και τα ποσοστά αυτά είναι παρόμοια στους ασυμπτωματικούς ασθενείς και ασθενείς με ήπια και μέτρια συμπτώματα, ενώ η θνησιμότητα εξαρτάται από τον δείκτη πίεσης βραχιονίουγαστροκνημίας (ΑΒΙ) [11,13,14]. Η πλειονότητα των ασθενών αυτών θα 30

καταλήξουν από καρδιακά, εγκεφαλικά ή αγγειακά συμβάματα. (Πιν 4) Πιν 4 Δεν υπάρχουν φυλετικές διαφορές όσον αφορά στην επίπτωση της νόσου. Παρά το γεγονός ότι άνδρες και γυναίκες έχουν τον ίδιο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου, η αθηρωμάτωση περιγράφεται πιο συχνά σε μεγάλης ηλικίας άνδρες ενώ πρόσφατα μελέτη έδειξε, ότι το ανδρικό φύλο είναι σημαντικός προδιαθεσικός παράγοντας για την ανάπτυξη συμπτωματικής περιφερικής αρτηριοπάθειας [17]. Η μεγαλύτερη επίπτωση εμφανίζεται μεταξύ 50-70 ετών, ενώ η ηλικία θεωρείται συνεπής προδιαθεσικός παράγοντας [2,8]. Παρά το γεγονός ότι το πιο κοινό σημείο εμφάνισης της νόσου είναι το περιφερικό μέρος της επιπολής μηριαίας αρτηρίας (στο ύψος του πόρου των προσαγωγών ) συνήθως υπάρχει πολυεστιακή νόσος. Η ιγνυακή αρτηρία σπανίως βλάπτεται μόνη της, ενώ η πρόσθια κνημιαία αρτηρία προσβάλλεται κυρίως σε διαβητικούς. 31

ΙV) ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Η ανάδειξη και καταγραφή των προδιαθεσικών παραγόντων της περιφερικής αποφρακτικής αρτηριακή νόσου έχει γίνει αντικείμενο μελετών εδώ και πολλά χρόνια. Εκτός από το φύλο και την ηλικία, των οποίων τη σημασία τονίσαμε παραπάνω, πολλαπλές μελέτες έχουν υπογραμμίσει τους κυριώτερους προδιαθεσικούς παράγοντες [2,5,15,16]. Οι «κλασσικοί» προδιαθεσικοί παράγοντες θεωρούνται το κάπνισμα (ενεργητικό και παθητικό) [18-28], ο σακχαρώδης διαβήτης και η μη καλά ρυθμιζόμενη υπεργλυκαιμία [17,22-24,28,29,30-37], η αρτηριακή υπέρταση [23,38], καθώς και η υπερλιπιδαιμία. με αυξημένη την LDL λιποπρωτείνη και μειωμένη την HDL λιποπρωτείνη [22,39,40]. Όμως όπως ήδη έχουμε περιγράψει, η αθηρογένεση είναι μια πολυπαραγοντική διαδικασία που ενέχει την συμμετοχή πολυάριθμων ρυθμιστικών παραγόντων. Έτσι τα τελευταία χρόνια και άλλοι πιθανοί προδιαθεσικοί παράγοντες έρχονται να προστεθούν στους ήδη καλά περιγραφέντες. Αυτοί είναι τα αυξημένα ποσά ομοκυστείνης [41-43], και ινοδωγόνου [18,44-46], η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεινική χοληστερόλη, η υπερπηκτικότητα, καθώς και φλεγμονώδεις και μολυσματικοί παράγοντες [7,47,48]. Φαίνεται ότι η άσκηση και η κατανάλωση αλκοόλ (πχ κρασί) σε μικρά ποσά, είναι αρνητικοί 32

προγνωστικοί παράγοντες δηλ ασκούν προστατευτική δράση [15,49,50] (Εικ 7.8). Εικ 7 Εικ 8 Συνυπάρχουσες νόσοι: Στην συντριπτική πλειονότητα των ασθενών η περιφερική αρτηριοπάθεια είναι αθηροσκληρυντικής αιτιολογίας. Ως εκ τούτου 33

υπάρχει μια αλληλεπικάλυψη μεταξύ εγκεφαλικής, καρδιακής και περιφερικής νόσου [51,52]. Το 40% των ασθενών με στεφανιαία νόσο έχουν συμπτωματική περιφερική αρτηριοπάθεια, ενώ από την άλλη πλευρά, το 60% των ασθενών με σημαντική περιφερική αρτηριοπάθεια, πάσχουν από στεφανιαία νόσο [53]. V) ΔΙΑΓΝΩΣΗ Η διάγνωση της περιφερικής αρτηριοπάθειας γίνεται κυρίως με το ιστορικό, την φυσική εξέταση και την κλινική εικόνα του ασθενούς. Ανεκτίμητη είναι και η βοήθεία από μη επεμβατικές και επεμβατικές διαγνωστικές μεθόδους. Όπως έχει αποδειχθεί, η λήψη καλού ιστορικού με συγκεκριμένο ερωτηματολόγιο (Edinburgh modification of the Rose/WHO questionnaire) έχει ευαισθησία 91,3% και ειδικότητα 99,3% στην διαπίστωση της διαλείπουσας χωλότητας [54]. Η φυσική εξέταση πρέπει να περιλαμβάνει όλον τον αγγειακό άξονα με σωστή ψηλάφηση των κύριων αρτηριών και βαθμονόμησή τους, την εξέταση του άκρου πόδα για τροφικές αλλοιώσεις καθώς και την εξέταση της κοιλιάς για την πιθανότητα ύπαρξης ανευρύσματος [2]. Όταν γίνεται συστηματικά έχει ιδιαίτερα υψηλά ποσοστά ειδικότητας για την διάγνωση της περιφερικής 34

αρτηριοπάθειας (η απουσία ψηλάφησης της οπίσθιας κνημιαίας αρτηρίας έχει ειδικότητα 91,3%) [29]. Οι μη επεμβατικές τεχνικές είναι σημαντικές για την διάγνωση και την θεραπευτική τακτική της περιφερικής αρτηριοπάθειας. Αυτές περιλαμβάνουν μεταξύ άλλων, τον δείκτη ΑΒΙ, (ABI < 0.9 έχει ευαισθησία και ειδικότητα πάνω από 95% στην ανίχνευση αγγειογραφικής αρτηριακής νόσου) [55] την υπερηχογραφική εξέταση με έγχρωμο Doppler καθώς και τις νεώτερες μεθόδους μαγνητικής αγγειογραφίας (MRA) και αξονική αγγειογραφίας (CTA). Η επεμβατική μέθοδος που μέχρι τώρα θεωρείται η μέθοδος εκλογής στην διάγνωση της περιφερικής αρτηριοπάθειας είναι η αγγειογραφία. Δίνει πολύτιμες πληρόφορίες τόσο για την ανατομική των αλλοιώσεων όσο και λειτουργικές πληροφορίες για την απορροή του αίματος και την ύπαρξη παράπλευρου δικτύου. Όπως κάθε επεμβατική μέθοδος, έτσι και η αγγειογραφία συνδυάζεται με ένα ποσοστό μείζονων επιπλοκών και θνησιμότητας, το οποίο είναι πολύ μικρό αλλά υπαρκτό (0,7% και 0,1% αντίστοιχα) [56,57]. VI) ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 35

Το πιο συχνό σύμπτωμα των ασθενών με περιφερική αρτηριοπάθεια, που είναι και παθογνωμονικό σημείο της νόσου, είναι η διαλείπουσα χωλότητα. (Εικ 9) Εικ 9 Στην βιβλιογραφία των αγγειακών νόσων, ο όρος διαλείπουσα χωλότητα περιγράφει το σύμπτωμα της μυικής ισχαιμίας των κάτω άκρων που προκαλείται και πυροδοτείται από την άσκηση [58]. Κατά την διάρκεια της άσκησης ο ασθενής παραπονείται για άλγος το οποίο τελικά τον αναγκάζει να σταματήσει. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς περιγράφουν το άλγος αυτό σαν κράμπα, αίσθημα βάρους, καμιά φορά διαξιφιστικό ή αμβλύ. Ανάλογα με την εντόπιση της στένωσης μπορεί ο πόνος να εντοπίζεται στην γάμπα, στους γλουτούς ή στο μηρό. Τελικά ο πόνος υφίεται μετά από μερικά λεπτά ηρεμίας. Το σύμπτωμα της διαλείπουσας χωλότητας προκαλείται από αιμοδυναμικά σημαντική στένωση στον αρτηριακό άξονα των κάτω άκρων [54]. 36

Βέβαια θα πρέπει να τονισθεί ότι οι αιμοδυναμικές διαταραχές που επισυμβαίνουν στην περιφερική αρτηριακή νόσο δεν είναι πάντα συνακόλουθες με την σοβαρότητα της διαλείπουσας χωλότητας και αυτό οφείλεται σε βιοχημικές αλλαγές και αλλαγές στην μικροκυκλοφορία που προκαλούνται από τον κύκλο ισχαιμίας και επαναιμάτωσης καθώς και συμμετοχής πολλών μεταβολικών μεσολαβητών όπως η ακετυλο-καρνιτίνη κ.α. [59, 60-62]. Η διαφορική διαγνωστική της διαλείπουσας χωλότητας περιλαμβάνει φλεβικές παθήσεις, χρόνιο σύνδρομο διαμερίσματος, σπονδυλικές στενώσεις, οστεοαρθρίτιδα του ισχίου, και άλλα πιο σπάνια αίτια [2,63]. Όσο πιο σοβαρή είναι η περιφερική αρτηριοπάθεια τόσο και τα συμπτώματα επιτείνονται και τότε εμφανίζεται το άλγος αναπαύσεως, συνεχόμενος δηλαδή και σταθερός πόνος που είναι ανεξάρτητος από την άσκηση. Στα τελικά στάδια της νόσου επέρχονται και τροφικές αλλοιώσεις στο δέρμα του άκρου πόδα, με απώλεια τριχών, προσβολή νυχιών, δερματικές αλλοιώσεις και τέλος γαγγραινα. Όπως έχει ήδη περιγραφεί, η κλινική εικόνα της περιφερικής αποφρακτικής αρτηριακή νόσου ταξινομείται με βάση τα δυο μεγάλα συστήματα κατάταξης, αλλά εκείνο που θεωρείται το πιο ακριβές για την περιγραφή και την παρακολούθηση της βελτίωσης της κλινικής εικόνας είναι η κατάταξη κατά Rutherford (Rutherford classification) (πιν.1,2) [2]. 37

Γ. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗΣ ΑΡΤΗΡΙΟΠΑΘΕΙΑΣ Συνοπτικά η θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών με περιφερική αρτηριακή νόσο, γίνεται με την ρύθμιση ή εξάλειψη των προδιαθεσικών παραγόντων, την άσκηση, την φαρμακευτική αγωγή καθώς και με επεμβατικές μεθόδους (ενδοαγγειακές και χειρουργικές). Ακρογωνιαίος λίθος στην θεραπευτική αντιμετώπιση τους, πέρα και πάνω από οποιαδήποτε μελλοντική παρέμβαση είναι η σωστή και έγκαιρη ενημέρωση του ασθενή. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να γνωρίζουν ότι το κυριότερο πρόβλημα τους δεν είναι η διαλείπουσα χωλότητα, αλλά οι καρδιαγγειακές επιπλοκές από τις οποίες κινδυνεύουν καθώς επίσης και το γεγονός του ότι έχουν 4 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να πεθάνουν σε σχέση με άλλους που δεν έμφανίζουν διαλείπουσα χωλότητα [2]. Το πρώτο σημαντικό βήμα στην αντιμετώπισή τους είναι η καταγραφή και προσπάθεια ρύθμισης των προδιαθεσικών παραγόντων. Πρέπει να εκτιμηθούν όλοι οι ρυθμιζόμενοι προδιαθεσικοί παράγοντες όπως η υπέρταση, η υπερλιπιδαιμία, το κάπνισμα, και ο σακχαρώδης διαβήτης. 38

Η παραίτηση από το κάπνισμα θεωρείται θεμελιώδους σημασίας για τους ασθενείς, καθώς μειώνει τις πιθανότητες ακρωτηριασμού, αυξάνει τον δείκτη ΑΒΙ, και την απόσταση βαδίσεως, ενώ η συνέχιση του ενέχει μεγαλύτερες πιθανότητες για τους ασθενείς, να καταλήξουν από καρδιαγγειακά συμβάματα [64-66, 67-69, 2 rec 22]. H LDL χοληστερόλη θεωρείται ο πιο σημαντικός παράγοντας σε σχέση με το λιπιδιακό προφίλ των ασθενών [70-73]. Έτσι θα πρέπει να καταβάλλεται ιδιαίτερη προσπάθεια για την παραμονή των επιπέδων της LDL χοληστερόλης κάτω του 100 mg/dl [ 2 οδηγία 25]. Παρά το γεγονός ότι η επίδραση της θεραπείας της υπερτάσεως για την εξέλιξη της φυσικής ιστορίας της περιφερικής αρτηριοπάθειας δεν έχει εκτιμηθεί, εν τουτοις η αντι-υπερτασική θεραπεία παίζει σημαντικό ρόλο στην μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων και πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις οδηγίες της Joint National Committee [74, 2 οδηγία 26]. Σημαντική θεωρείται και η καλή ρύθμιση του σακχαρώδους διαβήτη [2 οδηγία 25]. Kεντρικό ρόλο στην θεραπεία αυτών των ασθενών, παίζει και το σωστό πρόγραμμα άσκησης [75]. Το πρόγραμμα θα πρέπει να έχει διάρκεια τουλάχιστον 3-6 μήνες και ιδανικά θα πρέπει να διαρκεί για πάντα. Μελέτες 39

έδειξαν ότι κανονική άσκηση αύξησε την αρχική απόσταση χωλότητας κατά 179% και την μέγιστη διανυόμενη απόσταση κατά 122% [2]. Η φαρμακευτική θεραπεία της περιφερικής αρτηριοπάθειας περιλαμβάνει μια πληθώρα από φαρμακευτικές ουσίες με κυριώτερους εκπροσώπους τους αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες και παράγοντες που αυξάνουν την απόσταση της χωλότητας.(π.χ pentoxifylline and cilostazol) [76]. Από τους αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες οι πιο διαδεδομένοι είναι η ασπιρίνη (Salospir), η τικλοπιδίνη (Ticlid) και πρόσφατα η κλοπιδογρέλη (Plavix). Εν πολλοίς όμως, το πραγματικό όφελος από τη χρήση των παραγόντών αυτών δεν έχει επαρκώς αποδειχθεί [52, 77-79, 2]. Αλλοι παράγοντες που έχουν μελετούνται είναι ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF), o βασικός ινοβλαστικός αυξητικός παράγοντας (BFGF), και ο rfgf-2, κυρίως για την χρησιμότητά τους στην ανάπτυξη παράπλευρου δικτύου [2,80]. Σε περιπτώσεις όπου με την χρήση όλων των ανωτέρω θεραπευτικών παρεμβάσεων, δεν επέρχεται βελτίώση της κλινικής εικόνας, τότε είναι αναγκαία η επεμβατική θεραπεία. Αυτή περιλαμβάνει την ενδαγγειακή αντιμετώπιση των αλλοιώσεων με διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική ή την χειρουργική αποκατάσταση. Στο σημείο αυτό θα πρέπει να τονίσουμε ότι η πιο επιτακτική ένδειξη για ανοιχτή 40

χειρουργική αποκατάσταση στην περιφερική αρτηριοπάθεια είναι η κρίσιμη ισχαιμία. Η θέση της σε ασθενείς με διαλείπουσα χωλότητα, είναι ιδιαίτερα περιορισμένη και πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία πολύ σοβαρών συμπτωμάτων και μόνον όταν οι άλλες θεραπευτικές λύσεις έχουν αποτύχει [2 rec 37]. Δ. ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΗ ΔΙΑΥΛΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ Γενικά H πρώτη περιγραφή ενδαγγειακής αντιμετώπισης της αποφρακτικής αρτηριοπάθειας, έγινε το 1964 από τους Dotter and Judkins [81] οι οποίοι εφάρμοσαν την τεχνική της διαδερμικής διαυλικής αγγειοπλαστικής (Percutaneous Transluminal Angioplasty ή PTA) στον μηροιγνυακό άξονα. Έχουν περάσει από τότε, πάνω από 30 χρόνια, τα υλικά και οι τεχνικές έχουν κατά πολύ βελτιωθεί, και οι επεμβατικοί ακτινολόγοι συνεχίζουν να εκπαιδεύονται και να βελτιώνονται. Έτσι σήμερα η εφαρμογή της αγγειοπλαστικής καθώς και η τοποθέτηση μετταλικών ενδοπροθέσεων (stents) στην περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια είναι γενικότερα αποδεκτή και ευρέως διαδεδομένη [2][82,83]. 41

Τεχνική Στην πλειονότητα των περιπτώσεων χρησιμοποιούμε ως πρόσβαση την κοινή μηριαία αρτηρία, αν και μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε επίσης την βραχιόνιο ή την ιγνυακή αρτηρία. Με την τεχνική Seldinger εισάγουμε εντός της αρτηρίας ένα θηκάρι. (Εικ 10) Εικ 10. Τεχνική κατά Seldinger Κατόπιν και μέσα από αυτό, προωθούμε ένα οδηγό σύρμα και οδηγούς καθετήρες που θα μας βοηθήσουν να φθάσουμε στην περιοχή της βλάβης. Με 42

την βοήθεια του οδηγού σύρματος περνούμε την βλάβη Εικ 11 και πάνω από αυτό εισάγουμε ένα μπαλόνι, το οποίο προωθούμε μέχρι την αλλοίωση, και κατόπιν το διατείνουμε. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα να διαταθεί το αγγείο σε αυτό το σημείο και να αυξηθεί η διάμετρος του στενωμένου αγγείου. Αν το αποτέλεσμα δεν μας ικανοποιεί επαναλαμβάνουμε τη διάταση. Εικ 12α Σε περίπτωση που και πάλι δεν έχουμε πετύχει το βέλτιστο, μέσα από το ίδιο οδηγό σύρμα μπορούμε να τοποθετήσουμε μια μεταλλική ενδοπρόθεση 43

(stent). Εικ 12β Όταν τελειώσει η διαδικασία αποσύρουμε τα σύρματα και τους καθετήρες και αφαιρούμε το θηκάρι επιτυγχάνοντας αιμόσταση. (Εικ 11-13) Εικ 13 Εφαρμογές Η διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική είναι ευρέως διαδεδομένη και χρησιμοποιείται ευρύτατα στην θεραπεία της αποφρακτικής αρτηριοπάθειας των κάτω άκρων. Η τεχνική επιτυχία της μεθόδου για τον αορτολαγόνιο άξονα είναι πάνω από 90% σε όλες τις αναφερόμενες σειρές ενώ για σημειακές στενώσεις στον ίδιο άξονα είναι 100% [2]. Τα ποσοστά πρωτογενούς βατότητας είναι ιδιαίτερα υψηλά και φθάνουν το 80% στον ένα χρόνο και 60% στα πέντε χρόνια και 44

ανεβαίνουν ακόμα περισσότερο με την χρησιμοποίηση μεταλλικών ενδοπροθέσεων. (90% και 70% αντίστοιχα) [2,84]. Τα ιδιαίτερα αυτά υψηλά ποσοστά σε συνδυασμό με το ότι είναι μια ελάχιστα επεμβατική τεχνική έχουν αναγάγει την αγγειοπλαστική του αορτολαγόνιου άξονα σε θεραπεία εκλογής για σημαντικού βαθμού στενώσεις [3 οδηγία 32]. Τα τελευταία χρόνια, πολλές και σημαντικές μελέτες έχουν δημοσιευθεί σχετικά με την επιτυχία της μεθόδου στον μηροιγνυακό άξονα,καθώς και των παραγόντων που ευνοούν ένα καλό αποτέλεσμα [85-87]. Παράγοντες που προβλέπουν ένα καλό αποτέλεσμα είναι οι μη διαβητικοί ασθενείς, οι μικρού μήκους εγγύς στενώσεις, η καλή απορροή (run-off) του αγγείου, η απουσία υπολειμματικής στένωσης μετά την αγγειοπλαστική καθώς και η διαλείπουσα χωλότητα σαν ένδειξη της αγγειοπλαστικής. Η τεχνική επιτυχία της μεθόδου για τον μηροιγνυακό άξονα κυμαίνεται από 80%-90% [2].Τα ποσοστά πρωτογενούς βατότητας φθάνουν το 60% στον ένα χρόνο και σε κάποιες σειρές ασθενών το 40-50% στα πέντε χρόνια [88]. (Εικ 14) 45

Εικ 14. Αποτελέσματα εδαγγειακής θεραπείας Στον μηροιγνυακό άξονα, οι πιο δύσκολες αλλοιώσεις για να αντιμετωπιστούν είναι οι έκκεντρες και μεγάλου μήκους στενώσεις, καθώς και οι αποφράξεις. Η διάταση των βλαβών αυτών με μπαλόνι μπορεί να αποτύχει λόγω ελαστικής επανασύμπτωσης (elastic recoil) ή διαχωρισμού. Τότε η χρησιμοποίηση μεταλλικών ενδοπροθέσεων μπορεί να προσφέρει αξιόπιστη βοήθεια. Γενικά τα άμεσα αποτελέσματα είναι πολύ καλά, και μια πιθανά αποτυχημένη αγγειοπλαστική μπορεί να αναστραφεί με την χρήση των stents. Όμως τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα δεν είναι τόσο καλά λόγω κυρίως ανάπτυξης ενδοθηλιακής υπερπλασίας τους πρώτους 3 με 9 μήνες από την θεραπεία [89-95]. Έτσι η τοποθέτηση stents πρέπει να γίνεται ουσιαστικά επί αποτυχίας ή επιπλοκής της αγγειοπλαστικής [2 οδηγία 36]. 46

Επιπλοκές Οι επιπλοκές κατά την διάρκεια της διαδερμικής διαυλικής αγγειοπλαστικής μπορεί να είναι μείζονες ή ελάσσονες. Το συνολικό ποσοστό των επιπλοκών είναι 10,5%. Από αυτές γύρω στο 5,5% είναι οι μείζονες και 4,5% οι ελάσσονες [96,97]. Οι πιο συχνές είναι η θρόμβωση του αγγείου (1-4%) λόγω διαχωρισμού, σπασμού ή περιφερικής εμβολής. Σε ένα βαθμό αυτό μπορεί να αντιμετωπιστεί άμεσα με την χρήση stents και αγγειοδιασταλτικών. Μπορούν ακόμα να εμφανιστούν επιπλοκές από το σημείο παρακέντησης όπως αιμάτωμα ή ψευδοανεύρυσμα [2, 98-100]. Ε. ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΗ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ Ιστολογία-Φυσιολογία του αγγειακού τοιχώματος 47

Για να κατανοήσουμε καλύτερα τον πολύπλοκο παθογενετικό μηχανισμό της ενδοθηλιακής υπερπλασίας, που αποτελεί το μεγαλύτερο πρόβλημα στην εφαρμογή της αγγειοπλαστικής, είναι σκόπιμο να αναφερθούμε στην στοιχειώδη ιστολογική απεικόνιση του αγγειακού τοιχώματος καθώς και στην φυσιολογία του ενδοθηλίου. (Εικ 15, 18) Ενδοθηλίο Μετά την πρωτοποριακή εργασία των Furchgott and Zawadzki [101] το ενδοθήλιο αναγνωρίστηκε ως ο κυριότερος ρυθμιστής της αγγειακής αιμόστασης. Η λειτουργική ικανότητα του ενδοθηλίου είναι ζωτικής σημασίας για την αιματική ροή καθώς και για την αντιθρομβωτική ικανότητα του οργανισμού γιατί το ενδοθήλιο εκκρίνει παράγοντες που ελέγχουν την διάταση ή την συστολή του αγγείου (21-amino acid peptide endothelin-1, θρομβοξάνη A2, προσταγλανδίνη H2,αγγειοτενσίνη II), την θρομβογένεση και την ινωδογόλυση καθώς και την συσσώρευση ή την αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων (Νitric oxide, προστακυκλίνη). Έτσι συνεισφέρει στην ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, της αιματικής ροής και στην βατότητα του αγγείου [102]. 48

Εικ 15 Εικ. 16 Ο έσω χιτώνας (intima) Οι φυσιολογικές αρτηρίες έχουν μια καλά σχηματισμένη δομή που αποτελείται από τρία πέταλα [103] (Εικ. 16). Η εσωτερική στοιβάδα,ή έσω χιτώνας 49

αποτελείται από ενδοθηλιακά κύτταρα τα οποία στην επιφανειά τους περιέχουν τους διάφορους ρυθμιστικούς παράγοντες (π.χ heparan sulfate proteoglycan, θρομβομοδουλίνη κα). Η ενδοθηλιακή μονοστοιβάδα ακουμπά πάνω σε μία βασική μεμβράνη η οποία περιέχει κολλαγόνο, ινοσυνεκτίνη και άλλα εξωκυττάρια στοιχεία του στρώματος [104]. Σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας η ενδοθηλιακή μονοστοιβάδα περιέχει λέια μυικά κύτταρα και εξωκυττάρια στοιχεία του στρώματος (diffuse intimal thickening). Το έσω ελαστικό πέταλο συνδέεται με τον έσω χιτώνα και αποτελεί το όριο μεταξύ του έσω και του μέσου χιτώνα. Ο μέσος χιτώνας (media) Βρίσκεται ακριβώς κάτω από τον έσω χιτώνα και το έσω ελαστικό πέταλο. Αποτελείται από στοιβάδες λείων μυικών κυττάρων εναλλασσόμενες με στοιβάδες εξωκυττάριου στρώματος πλούσιες σε ελαστίνη (Εικ 16). Σε φυσιολογικά αγγεία υπάρχει μια σταθερότητα τόσο στον αριθμό των λείων μυικών κυττάρων όσο και στην ποσότητα του εξωκυττάριου στρώματος [105]. Το έξω ελαστικό πέταλο συνδέεται με τον μέσο χιτώνα και αποτελεί το όριο μεταξύ του μέσου και του έξω χιτώνα. Ο έξω χιτώνας (adventitia) Περιέχει ινίδια κολλαγόνου σε μια πιο χαλαρή διάταξη καθώς και τροφοφόρα 50

αγγεία των αρτηριών και νευρικές απολήξεις. Ο κυτταρικός πληθυσμός του έξω χιτώνα είναι πιο αραιός από τους άλλους χιτώνες και περιλαμβάνει ινοβλάστες και μαστοκύτταρα. (Εικ. 17) I Εικ. 17NITIATION Ι) ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Εικ. 18 51

Η ενδοθηλιακή υπερπλασία περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1906 από τους Carrel και Guthrie [106]. Από τότε μέχρι σήμερα συνεχίζει να προβληματίζει και να ερευνάται. Η κυτταρική και μοριακή βάση της ενδοθηλιακής υπερπλασίας έχει μελετηθεί σε μεγάλο αριθμό πειραματοζώων, ενώ τα αποτελέσματα της αγγειοπλαστικής έχουν γίνει αντικείμενο μελέτης και στον άνθρωπο, σε νεκροτομικό υλικό, αλλά και με την εφαρμογή των ενδαγγειακών υπερήχων [107-112]. Είναι πλέον γνωστό ότι οι βασικοί μηχανισμοί της επαναστένωσης είναι οι ακόλουθοι: Η πρώιμη ελαστική επανασύμπτωση (elastic recoil), η οποία συμβαίνει αμέσως μετά την αγγειοπλαστική, η ενδοθηλιακή υπερπλασία (neointimal hyperplasia) καθώς και η επαναδιαμόρφωση της αρτηρίας (negative vessel remodelling) που μπορεί να συμβεί είτε πρώιμα, είτε όψιμα (late contraction) [113,114]. Από τους διάφορους αυτούς μηχανισμούς, η ενδοθηλιακή υπερπλασία φαίνεται να είναι ο σημαντικότερος [115,109]. Στοιχεία από πειραματικά δεδομένα σε ζώα καθώς και ενδοαυλικούς υπερήχους σε ανθρώπους δείχνουν ότι ο έξω χιτώνας του αγγείου (adventitia) παίζει ενεργό και σημαντικό ρόλο στην επαναδιαμόρφωση της αρτηρίας. (negative vessel remodelling) και τον σχηματισμό ουλής (scar formation and wound contraction) [116-119]. 52

Η ενδοθηλιακή υπερπλασία μετά την αγγειοπλαστική είναι μια τμηματικά περιοριζόμενη αντίδραση αποκατάστασης του αγγειακού τοιχώματος το οποίο τραυματίζεται από τις θεραπευτικές επεμβάσεις, στον αυλό του αγγείου και ουσιαστικά αποτελεί μια απάντηση «επιδιόρθωσης» του οργανισμού στο ερέθισμα της αγγειοπλαστικής. O τραυματισμός μπορεί να ποικίλλει από μια μικρή ενδοθηλιακή βλάβη μέχρι μια διατοιχωματική βλάβη που αφορά στον έσω ελαστικό μανδύα και την συμμετοχή του μέσου χιτώνα. Φαίνεται ότι υπάρχει μια τοπική «αντίδραση καταρράκτης» σαν αποτέλεσμα της αποκατάστασης από τον οργανισμό, του τραυματισμένου ενδοθηλίου. Σε αυτήν παίρνουν μέρος θρομβοκύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα, μονοκύτταραμακροφάγα και λεία μυϊκά κύτταρα. Το κλειδί στην δημιουργία της υπερπλασίας φαίνεται να είναι η ενδοθηλιακή απώλεια ή δυσλειτουργία. Εικ. 19 53

Παρόλα αυτά το κύτταρο που ουσιαστικά προκαλεί την υπερπλαστική αντίδραση είναι το λείο μυϊκό κύτταρο (λ.μ.κ.) των αγγείων [120]. (Εικ. 19) Τα αγγειακά λ.μ.κ. υπάρχουν σε δύο διαφορετικούς φαινοτύπους: 1) συσταλτική μορφή (διαφοροποιημένη) και 2) συνθετική μορφή (μη διαφοροποιημένη) [121,122]. Τα συσταλτικά λ.μ.κ δεν πολλαπλασιάζονται και είναι αγγειο-ενεργά με απουσία ινών ακτίνης και μυοσίνης. Το άθικτο ενδοθήλιο έχει μια αντι-πολλαπλασιαστική επίδραση στα υποκείμενα λ.μ.κ διατηρώντας τα στην πρώτη μορφή (συσταλτική), μέσω της δράσης της προστακυκλίνης και της θειϊκής ηπαράνης και με συμμετοχή νιτρικών οξειδίων που παράγονται από αυτό. H διαδικασία της ενδοθηλιακής υπερπλασίας χαρακτηρίζεται από τις ακόλουθες φάσεις: Στην αρχική φάση, αυτή του τραυματισμού και της φλεγμονής, η αγγειοπλαστική προκαλεί ρήξη του έσω ελαστικού πετάλου και σπρώχνει την αθηρωματική πλάκα στον έσω χιτώνα (intima). Η κάκωση αυτή του ενδοθηλίου προκαλεί την απελευθέρωση κάποιων μεσολαβητών όπως οι stress activated protein kinase (SAPK), που παίζουν σημαντικό ρόλο στη απόπτωση κυττάρων του μέσου χιτώνα και ταυτόχρονα ξεκινά η συσσώρευση αιμοπεταλίων, λόγω της δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου καθώς και η έκκριση κυτοκινών από αυτά. Ταυτόχρονα πολλαπλασιάζονται μυοινοβλάστες του έξω χιτώνα σαν απάντηση 54

στον τραυματισμό και μεταναστεύουν στον μέσο χιτώνα [123-128] (Εικ. 20). Fig 20 Η αγγειοπλαστική δρώντας σαν πολυπαραγοντικό ερέθισμα προκαλεί επίσης: Ι) μείωση της θειϊκής ηπαράνης και των νιτρικών οξειδίων λόγω καταστροφής ενδοθηλιακών και υποενδοθηλιακών δομών του τοιχώματος του αγγείου, με αποτέλεσμα την άρση της ανασταλτικής δράσης τους στον πολλαπλασιασμό των λ.μ.κ., τα οποία αρχίζουν να πολλαπλασιάζονται, ΙΙ) έκθεση θρομβογενετικών παραγόντων όπως κολλαγόνο και ιστικό παράγοντα [129], ΙΙΙ) ενεργοποίηση των λείων μυϊκών κυττάρων με επακόλουθη έκφραση πρωτο-ογκογονιδίων (c-fos, c-myc, c-myb), ΙV) απελευθέρωση αυξητικών 55

παραγόντων από κύτταρα της κυκλοφορίας του αίματος, ενδοθηλιακά κύτταρα και λ.μ.κ. από άμεσο τραυματισμό και τμηματική δημιουργία θρόμβου, V) παραγωγή θρομβίνης με αυτοκαταλυτική ενεργοποίηση υποδοχέων θρομβίνης των λ.μ.κ. Στο ίδιο διάστημα έχουμε μετανάστευση μονοκυττάρων από τον αυλό του αγγείου και διαφοροποίηση τους σε μακροφάγα τα οποία παράγουν πεπτιδικούς αυξητικούς παράγοντες (PDGF, b-fgf, αγγειοτενσίνη ΙΙ). Οι παράγοντες αυτοί ενεργοποιούν τον περαιτέρω πολλαπλασιασμό των λ.μ.κ. του μέσου χιτώνα καθώς και την εναλλαγή τους από τον συσταλτικό στον συνθετικό φαινότυπο. Τελευταία έχει βρεθεί ότι και τα ουδετερόφιλα παίζουν σημαντικό ρόλο στην όλη διαδικασία, αφού απελευθερώνουν ρίζες οξυγόνου και πρωτεάσες και συνεισφέρουν στην βλάβη του ενδοθηλίου καθώς και στην παθογένεση της υπερπλασίας [130,131]. Το επόμενο βήμα, στον παθογενετικό μηχανισμό (2-3 μέρες μετά την αγγειοπλαστική) περιλαμβάνει την συμμετοχή πρωτεινασών (πλασμίνη) και κολλαγενασών οι οποίες προκαλούν διάσπαση στοιχείων του εξω-κυττάριου στρώματος κι έτσι έχουμε δημιουργία πλάκας (λεπτός χιτώνας) και έναν πλούσιο σε οργανίδια φαινότυπο λ.μ.κ. στον έσω και μέσο χιτώνα. (Εικ. 21) 56

Εικ. 21 Η φαινοτυπική αλλαγή αυτή των λ.μ.κ είναι το προαπαιτούμενο γεγονός για μιτογενετικά και μεταναστευτικά ερεθίσματα. Ακολουθεί το στάδιο της μετανάστευσης που ξεκινά 4-7 μέρες μετά την αγγειοπλαστική όπου ξεκινά η μετανάστευση των λ.μ.κ από το μέσο χιτώνα μέσω του έσω ελαστικού πετάλου, για να σχηματίσουν μια καινούργια εσωτερική στοιβάδα, τον νέο-έσω χιτώνα (Εικ. 22). 57

Εικ. 22 Αυτή η μεταναστευτική διαδικασία ενεργοποιείται από αυξητικούς παράγοντες (RDGF, TGF, FGF, αγγειοτενσίνη) και μεταλλο-πρωτεάσες του στρώματος (ΜΜΡ).Ταυτόχρονα με τη μετανάστευση, τα λ.μ.κ παίρνουν την "συνθετική" μορφή τους χάνοντας συσταλτικές πρωτείνες [132]. Τα λ.μ.κ. παράγουν και εκκρίνουν πρωτείνες στρώματος όπως τενασκίνη, ινοσυνεκτίνη, κολλαγόνο και πρωτεογλυκάνες και έτσι προκαλούν πολύ σημαντική αύξηση του όγκου της νέο-δημιουργηθείσας πλάκας του έσω χιτώνα [133]. Καθώς συνεχίζεται ο πολλαπλασιασμός των λ.μ.κ και η εκφύλιση του ενδοθηλίου αυτό παράγει και άλλες μεταλλοπρωτεινάσες του πλάσματος [134]. Μετά και από αυτή την περίοδο, έχουμε την 3 η φάση όπου υπάρχει ένα δεύτερο κύμα αναδίπλωσης των λ.μ.κ μέσα στον νεο-χιτώνα.το δεύτερο αυτό κύμα 58

αναδίπλωσης των λ.μ.κ δεν επηρεάζεται από παράγοντες όπως ο bfgf αλλά εξαρτάται από διαφορετικούς και ανεξάρτητους αυξητικούς παράγοντες όπως οι cyclin-dependant kinase inhibitory proteins (CKIs) [135,136]. (Εικ 23) Εικ. 23 Αυτό εμφανίζεται 1-2 εβδομάδες μετά την αγγειοπλαστική, όπου παρατηρείται συνέχιση της μετανάστευσης των πολλαπλασιασθέντων λ.μ.κ. από τον μέσο στον έσω χιτώνα, μέσω του έσω ελαστικού πετάλου. Περίπου το 50% των μεταναστευθέντων κυττάρων συνεχίζουν να πολλαπλασιάζονται και στον έσω χιτώνα με μέγιστη τιμή την 4η εβδομάδα μετά τον αρχικό ερεθισμό, και σταθεροποίηση του αριθμού 6 μήνες μετά. Σε αυτό το σημείο το 80% του όγκου της υπερπλαστικής αντίδρασης και της ώριμης βλάβης του έσω χιτώνα αποτελείται από εξωκυττάριο στρώμα το οποίο συνεχίζει να αυξάνεται παρότι έχει αποκατασταθεί η συνέχεια του ενδοθηλίου. Έναν χρόνο μετά τον αρχικό ερεθισμό του ενδοθηλίου οι περιοχές βλάβης δείχνουν μια μειωμένη δραστηριότητα όσον αφορά στα λ.μ.κ αλλά μια 59

εμμένουσα αύξηση του κολλαγενώδους εξωκυττάριου στρώματος. (Εικ 24, 25) Εικ24 Εικ 25 ΙΙ) ΤΡΟΠΟΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ Όπως πολύ εύκολα μπορούμε να συμπεράνουμε από τα παραπάνω, η παθογένεια της ενδοθηλιακής υπερπλασίας, ξεφεύγοντας από την επιδερμική προσέγγιση του «ενόχου λείου μυϊκού κυττάρου», είναι ένα πολυπαραγοντικό φαινόμενο, με την συμμετοχή πληθώρας ρυθμιστικών παραγόντων. Πάνω σε αυτή ακριβώς τη βάση στηρίζεται και το γεγονός ότι εδώ και πάρα πολλά χρόνια έχουν γίνει πολλές προσπάθειες να αντιμετωπισθεί αυτό το πρόβλημα 60

με την χρησιμοποίηση διαφόρων μοντέλων. Πολυάριθμα θεραπευτικά σχήματα έχουν δοκιμαστεί τόσο σε πειραματικό επίπεδο (in vitro, ή σε πειραματόζωα) όσο και σε κλινικές μελέτες. Τα περισσότερα από αυτά αφορούσαν αρχικά τα στεφανιαία αγγεία, αλλά τα τελευταία χρόνια, η μελέτη επεκτείνεται και στα περιφερικά αγγεία καθώς και οπουδήποτε αλλού μπορεί να εμφανιστεί υπερπλασία (π.χ μοσχεύματα αιμοδιάλυσης). Η αρχική αντιμετώπιση της επαναστένωσης με την χρήση μεταλλικών ενδοπροθέσεων (stents) έδωσε λύση στο άμεσο πρόβλημα της ελαστικής επανασύμπτωσης (elastic recoil),και της άμεσης αρνητικής επαναδόμησης (negative vessel remodelling) του αγγείου αλλά επέτεινε το πρόβλημα της ενδοθηλιακής υπερπλασίας. Έτσι άρχισαν να δοκιμάζονται διάφοροι άλλοι παράγοντες. Έχει γίνει χρήση φαρμακευτικών παραγόντων όπως: αντι-αιμοπεταλιακά φάρμακα π.χ ασπιρίνη, διπυριδαμόλη, abciximab χωρίς ενθαρρυντικά αποτελέσματα [137,138]. Έχουν χρησιμοποιηθεί ανταγωνιστές των υποδοχέων της θρομβίνης, ανασυνδυασμένοι ενεργοποιητές του ιστικού πλασμινογόνου [139,140] καθώς και φαρμακευτικοί παράγοντες που έχουν σχέση με το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) [141]. Η χρήση ανταγωνιστών ασβεστίου π.χ βεραπαμίλης, αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου (σιλαζαπρίλη) και των ω-3 λιπαρών οξέων είχαν μάλλον απογοητευτικά αποτελέσματα. Ακόμα έχει 61

δοκιμαστεί η χρήση ειδικών ανασταλτικών αντισωμάτων για συγκεκριμένους παράγοντες όπως PDGF (Platelets Derived Growth Factor), b-fgf (Fibroblasts growth Factor). Μια πολύ ενδιαφέρουσα προσέγγιση του θέματος, είναι και η χρησιμοποίηση γονιδιακής θεραπείας, σε πειραματικό επίπεδο. Τα θεραπευτικά γονίδια μπορεί να μεταφέρονται απευθείας στο τοίχωμα του αγγείου κατά την διάρκεια ή αμέσως μετά την αγγειοπλαστική χρησιμοποιώντας ιικά ή μη οχήματα. Τα γονίδια αυτά μπορούν να προκαλέσουν την έκλυση ενδογενών μηχανισμών για την αναστολή της υπερπλασίας (Rb gene) ή την ενεργοποίηση της επανενδοθηλιοποίησης (VEGF gene). Είναι ακόμα δυνατό να γίνει γονιδιακή μεταφορά αντιθρομβωτικών ή άλλων παραγόντων όπως tpa,tf ή tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) [142,143] ή χρησιμοποίηση γενετικά επεξεργασμένων γονιδίων κυττάρων και μεταφορά τους στα αγγεία με αγγειακές ενδοπροθέσεις (stents). Απομένει φυσικά να γίνουν οι απαραίτητες μελέτες και σε κλινικό επίπεδο για να διαπιστωθεί η ασφάλεια αυτών των τεχνικών [144-146]. Για την επίλυση του δύσκολου προβλήματος της επαναστένωσης, έχουν χρησιμοποιηθεί, κυρίως στα στεφανιαία αγγεία, και άλλες ποικίλες λύσεις όπως είναι τα μπαλόνια «αθηροτόμοι» (cutting balloons) [147], η φωτοδυναμική 62

θεραπεία [148], η θεραπεία με lazer [149], ενώ σε πειραματικό επίπεδο έχει δοκιμαστεί και η αποτελεσματικότητα της θερμότητας (heat stress). Ο συνδυασμός της φαρμακευτικής και μηχανικής θεραπείας καθώς και η σκέψη για τρόπους τοπικής εφαρμογής διαφόρων φαρμακευτικών ουσιών έδωσε γένεση στη χρησιμοποίηση stents εμποτισμένων με διάφορα κυτταροστατικά φάρμακα (Drug eluting stents) μια ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα και ελπιδοφόρα προοπτική αν κρίνουμε από τα μέχρι τώρα αποτελέσματα [150,151]. Ιδιαίτερα σημαντική θέση στην αντιμετώπιση της ενδοθηλιακής υπερπλασίας κατέχει και η χρήση της ιοντίζουσας ακτινοβολίας [152]. 63