ΣΙΔΗΡΟΣ & ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ

ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ -Ι ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ 9 Η ΣΙΔΗΡΟΣ & ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ 1

ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΣΙΔΗΡΟΑΝΑΙΜΙΑΣ 1. ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΤΟΥ ΣΙΔΗΡΟΥ, 2. ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΣΙΔΗΡΟΥ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ, 3. ΚΥΚΛΩΜΑ ΣΙΔΗΡΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ, 4. ΤΡΑΝΣΦΕΡΡΙΝΗ, 5. ΦΕΡΡΙΤΙΝΗ, ΑΙΜΟΣΙΔΗΡΙΝΗ, 6. ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΗ, ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΑΙΜΑΤΟΣ, 7. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΣΙΔΗΡΟΑΝΑΙΜΙΑΣ, 8. ΑΙΤΙΑ ΣΙΔΗΡΟΠΕΝΙΚΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ, 9. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΣΙΔΗΡΟΑΝΑΙΜΙΑΣ, 10. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΣΙΔΗΡΟΑΝΑΙΜΙΑΣ. 2

Απορρόφηση του σιδήρου Μια συνήθης δίαιτα περιέχει περίπου 10-20 mg σιδήρου ημερησίως κυρίως σε οργανική αλλά και ανόργανη μορφή. Ο Feβρίσκεται σε πολλά τρόφιμα (περισσότερο όμως στα ζωικά τρόφιμα). Ενήλικες με φυσιολογικές αποθήκες Fe απορροφούν 5-10% του Feτης τροφής, 0,5-2 mg ανά ημέρα. Το ακριβές ποσό του απορροφούμενου Fe εξαρτάται από τον τύπο της τροφής (π.χ. μόνον 3% του Feτου αυγού απορροφάται, ενώ από το Feτης αιμοσφαιρίνης απορροφάται > 40%). 3

4

Ποσοστό απορρόφησης τροφικού σιδήρου Συνήθως απορροφάται περίπου 10% του σιδήρου των τροφών όμως η απορρόφηση δεν παραμένει σταθερήστο 5-10% της ολικής προσφοράς σιδήρου, αλλά μεταβάλλεται ανάλογα με την κατάσταση των αποθηκών σιδήρου και το ρυθμό της αιμοποίησης. Σε σιδηροπενία, η απορρόφηση του σιδήρου αυξάνει, αλλά δεν ξεπερνά το 20-50%. Η απορρόφηση αυξάνεται: Από τη μείωση των αποθηκών σιδήρου και από τη χορήγηση δισθενούς σιδήρου, από τη λήψη βιτ. C και από την παρουσία υδροχλωρικού οξέος (μείωση απορρόφησης επί αχλωρυδρίας και γαστρεκτομής). 5

Ποσοστό απορρόφησης τροφικού σιδήρου-1 Η απορρόφηση ελαττώνεται: Από την πλήρωση των αποθηκών σιδήρου, τη χορήγηση τρισθενούς σιδήρου, από τη λήψη αντιόξινων, φωσφορικών αλάτων και φυτικών ινών. Δεν υπάρχει ειδικός μηχανισμός αποβολής του σιδήρου. Εντούτοις υπάρχει μια καθημερινή απώλεια σαν αποτέλεσμα συνεχούς απόπτωσης (κυτταρικού θανάτου) κυττάρων του πεπτικού βλεννογόνου και της επιδερμίδας. Στους ενήλικες η απώλεια ανέρχεται περίπου σε 0,6-2,0 mg την ημέρα. Μια επιπλέον απώλεια στις γυναίκες είναι βέβαια η έμμηνος ρύση. 6

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΣΙΔΗΡΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ Ο φυσιολογικόςενήλικας των70 kg έχει στονοργανισμό του 4 gr σιδήρου που κατανέμονται: Σίδηρος της αίμης(αιμικός): Αιμοσφαιρίνη ( 75% του Fe του οργανισμού): Τα 2/3 τουfe στα ερυθρά αιμοσφαίρια. 1 ml ερυθρώνπεριέχει 1 mg Fe (ο ενήλικοςέχει 2-3 gr Fe στα ερυθροκύτταρα). 1 λίτροαίμαπεριέχει 0,5 gr Fe. 7

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΣΙΔΗΡΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ Μυοσφαιρίνη (5% του Fe σώματος), ένζυμα (0,5%). Περίπου 0,2 gfe - στην μυοσφαιρίνη και τα αναπνευστικά ένζυμα Μη αιμικός σίδηρος: Των αποθηκών (25%) στο ήπαρ, σπλήνα, μυελό: (Το ποσόν ποικίλει και κυμαίνεται από 0,25 μέχρι 1g ή και περισσότερο). Σταθερή δεξαμενή παραμένουν οι αποθήκες συνήθως, ο Fe αυτός χρησιμοποιείται μόνο σε ιδιαίτερα αυξημένες απαιτήσεις. 8

ΚΥΚΛΩΜΑ ΣΙΔΗΡΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ Χρησιμοποιείται σύμφωνα με ένα σχεδόν κλειστό κύκλωμα. Ο Fe του ορού αποτελεί μια εύκολα μεταβαλλόμενη δεξαμενή που χρησιμοποιείται για τις καθημερινές ανάγκες Ο μυελός των οστών χρησιμοποιεί περίπου 25 mg Fe κάθε μέρα για τις ανάγκες της ερυθροποίησης (μόνο 1-2 mg προέρχονται από το σίδηρο της διατροφής και το υπόλοιπο προέρχεται από το σίδηρο του οργανισμού, που ανακυκλώνεται). Η ισορροπία αυτού του συστήματος, μπορεί να διαταραχτεί σε περιπτώσεις αυξημένων απωλειών σιδήρου, όπως σε χρόνια απώλεια αίματος. 9

Η ΕΜΠΛΟΚΗ ΤΟΥ ΧΑΛΚΟΥ, Cu2+ Ο ΚΕΝΤΡΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΤΡΑΝΣΦΕΡΡΙΝΗΣ Ή ΣΙΔΗΡΟΦΙΛΙΝΗΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΥΠΟΔΟΧΕΑ ΤΗΣ ΤΡΑΝΣΦΕΡΡΙΝΗΣ 10

Τρανσφερρίνη (Tf) και κύκλωμα σιδήρου 11

ΣΙΔΗΡΟΣ ΟΡΟΥ ΚΑΙ ΤΡΑΝΣΦΕΡΡΙΝΗ To 0,1% του ολικού Fe. Συνδεδεμένος με την τρανσφερρίνη ή σιδηροφιλίνη: Γλυκοπρωτεϊνη (β-σφαιρίνη ηπατικής προέλευσης με Μ.Β. 79.570 Da, γονίδιο στο χρωμόσωμα 3). Απλήαλυσίδα με δύο θέσεις σύνδεσης με τον Fe,πουτονμεταφέρει στο πλάσμα και το εξωκυττάριο υγρό. Φυσιολογική τιμή: 1,8-3,5g/l ορού. Η διλοβική δομή της αλυσίδας της τρανσφερρίνης 12

ΣΙΔΗΡΟΣ ΟΡΟΥ Εκφράζεται συνήθως σαν ολική σιδηροδεσμευτική ικανότητα του ορού (μετριέται έμμεσα, με την ικανότητα του ορού να δεσμεύει Fe). Φυσιολογικές τιμές 250-400 μg/dl (2,5-4 mg/l) Η τρανσφερρίνη-σιδηροφιλίνη σε φυσιολογικές συνθήκες είναι κορεσμένη κατά το 1/3 της. Η σύνθεσή και ο κορεσμός τρανσφερρίνης ρυθμίζεται ανάλογα με την πλήρωση(κορεσμό) των αποθηκών του σιδήρου. 13

ΥΠΟΔΟΧΕΑΣ ΤΡΑΝΣΦΕΡΡΙΝΗΣ Διμερής διαμεμβρανική γλυκοπρωτείνη. Δύο θέσεις σύνδεσης για την τρανσφερρίνη. Με τη μεσολάβησή του γίνεται η ενδοκύττωση της τρανσφερρίνης που έχει συνδεθεί με σίδηρο. Έχει M.B.185.000Da (185kDa) Το γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 3. 14

ΣΙΔΗΡΟΣ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ Πάντοτε συνδεδεμένος με μια πρωτείνη Προστατευτικός μηχανισμός (τοξικά τα ιόντα Fe). Ο Fe των αποθηκών εντός των κυττάρων, βρίσκεται υπό μορφή φερριτίνης και αιμοσιδηρίνης. Φερριτίνη: Fe + αποφερριτίνη(υδροδιαλυτή). Aιμοσιδηρίνη: συγκρίματα φερριτίνης (αδιάλυτη) (καφέχρυσίζοντα κοκκία ή πράσινα-μπλέ κοκκία με χρώση Prussian Blue). Και οι δύο μορφές σιδήρου αυξάνονται ή μειώνονται παράλληλα ανάλογα με τις μεταβολές των αποθηκών σιδήρου του οργανισμού. 15

ΦΕΡΡΙΤΙΝΗ Αποφερριτίνη + σίδηρος. Σφαιρική πρωτείνη που αποτελείται από 24 υποομάδες 2 τύπων: Ελαφρά, Μ.Β. 19,7 kda (γονίδιο χρωμόσωμα 19) Βαριά, Μ.Β. 21,1 kda (γονίδιο χρωμόσωμα 11) Μεγάλο μόριο -συνδέει πάνω από 4.500 άτομα Fe Αποτελεί την κύρια πρωτείνη αποθήκευσης του σιδήρου.o Fe αποδίδεται εύκολα και η στάθμη της στον ορό αντανακλά τον Fe των αποθηκών. Αποφερριτίνη: Μ.Β. 440 kda (η αναλογία ελαφρών και βαριών υποομάδων αλλάζει ανάλογα με τους ιστούς και την κατάσταση του σιδήρου στο κύτταρο) 16

Ο σίδηρος αποθηκεύεται μέσα στη φερριτίνη 17

Χρόνιες νόσοι και αποθήκες σιδήρου Σίδηρος και ερυθροποίηση σε χρόνια νόσο. Όταν η ερυθροποίηση καταστέλλεται, ο σίδηρος που απελευθερώνεται κατά το τέλος της ζωής των ερυθρών και ο οποίος θα έπρεπε κανονικά να ανακυκλώνεται σε νέα αιμοσφαιρίνη, θα εκτραπεί σε αποθηκευτικό σίδηρο. 18

ΑΙΜΟΣΙΔΗΡΙΝΗ ΣΤΟ ΗΠΑΡ Η ΑΙΜΟΣΙΔΗΡΙΑΣΗ ΕΙΝΑΙ ΝΟΣΟΣ 19

Αιμοσιδηρίαση Η εναπόθεση αιμοσιδηρίνηςμέσα στα κύτταρα διαφόρων οργάνων του σώματος, ιδιαίτερα στο συκώτι, στη σπλήνα, στον μυελό των οστών, στους νεφρούς και στο πάγκρεας, παρουσιάζεται σε περιπτώσεις ενδοαγγειακήςκαταστροφής των ερυθροκυττάρων(κακοήθης αναιμία, χρόνιες δηλητηριάσεις) ή σε περιπτώσεις πολλαπλών μεταγγίσεων (όπως σε μεσογειακή αναιμία κ.α.).τα όργανα αποκτούν χρώμα φαιοκίτρινο. 20

Αιμοχρωμάτωση Μία γενετική νόσος που χαρακτηρίζεται από υπερβολική απορρόφηση και συσσώρευση σιδήρου. Η νόσος οφείλεται σε υπολειπόμενες μεταλλάξεις που οδηγούν σε υπερβολική απορρόφηση σιδήρου από τη γαστρεντερική οδό. Δεν προκαλείται από την δευτεροπαθή υπερφόρτωση σιδήρου, όπως συμβαίνει σε ασθενείς που έχουν λάβει πολλαπλές μεταγγίσεις ή έχουν αιμολυτική αναιμία. 21

Η αιμοσφαιρίνη και το αίμα 22

Η σύνθεση της αίμης Η αιμοσφαιρίνη 23

Συστατικά του αίματος 24

Αιματοκρίτης και άλλες τιμές 25

Red blood cells (RBCs). Mean corpuscular volume(mcv). Mean corpuscular hemoglobin(mch). Mean corpuscular hemoglobin concentration(mchc). Red cell distribution width(rdw): calculation of the variationinthesizeofrbcs. 26

Η σιδηροπενική αναιμία 27

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑΣΙΔΗΡΟΑΝΑΙΜΙΑΣ Aναιμία συχνά καλά ανεκτή(προοδευτική εγκατάστασή) Καταβολή και αδυναμία Εύκολη κόπωση Ωχρότητα Τάσης προς λιποθυμία Δύσπνοια Κόπωση Ίλιγγος Συμπτώματα είναι εμφανή όταν η αιμοσφαιρίνη <10 g/dl Oι περισσότεροι άρρωστοι δεν εμφανίζουν συμπτώματα Συμπτώματα λόγω αλλων νοσημάτων ή έχουν κάποιο ψυχολογικό υπόβαθρο Ταχυκαρδία Ταχύπνοια Αδυναμία συγκέντρωσης Ευερεθιστότητα Αισθήματος παλμών Οίδημα στα σφυρά Άλγη στον θώρακα 28

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΣΙΔΗΡΟΠΕΝΙΚΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ Σημεία από το δέρμα και τους βλεννογόνους (διαταραχή ενζύμων που συμμετέχουν στην ταχεία ανανέωση των ιστών και έχουν σαν βασικό συστατικό τους το σίδηρο. Η θεραπεία με Fe διορθώνει τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα με αντίστροφη φορά σε σχέση με την εμφάνισή τους Η σιδηροπενική αναιμία είναι μάλλον η πιο συχνή αιτία αναιμίας στους πληθυσμούς. 29

ΑΙΤΙΑ ΣΙΔΗΡΟΠΕΝΙΚΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ Εμμηνος ρύση Πεπτικός σωλήνας Στόμαχος Διαφραγματοκήλη Κιρσοί οισοφάγου Πεπτικό έλκος Οξεία γαστρίτις Φάρμακα Νεόπλασμα ΑΠΩΛΕΙΑ ΑΙΜΑΤΟΣ Λεπτό έντερο Παρασίτωση Νόσος Crohn, Κοιλιοκάκη Αλλεργία στο γάλα Αλλααίτια Συχνές επιστάξεις Αιματουρία Παχύ έντερο Νεόπλασμα κόλου ή ορθού Καλοήθης πολύποδας Εκκολπωμάτωση Ελκώδης κολίτις Διαταραχές του μηχανισμού πήξης Συχνή αιμοδοσία Χρόνια αιμοκάθαρση 30

ΑΙΤΙΑ ΣΙΔΗΡΟΠΕΝΙΚΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ ΔΥΣΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Αχλωρυδρία Ολική γαστρεκτομή, εκτομή στομάχου- δωδεκαδακτύλου Κοιλιοκάκη και σύνδρομα χρόνιας δυσαπορρόφησης ΑΝΕΠΑΡΚΗΣ ΠΡΟΣΛΗΨΗ ή ΑΥΞΗΜΕΝΕΣ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΣΕ ΣΙΔΗΡΟ Παρατεταμένη δίαιτα (σπάνια) Κύηση και θηλασμός Ταχεία σωματική ανάπτυξη ΑΛΛΑ ΑΙΤΙΑ Αιμοσιδήρωση, Αιμοσιδηρινουρία, Χρόνια Φλεγμονή, Νεφροπάθεια, Υποθυρεοειδισμός 31

Αιμορραγία, πήξη και αναιμία 32

Γαστρικά προβλήματα και αναιμία Από καιρό είχε παρατηρηθεί ότι η συχνότητα εμφάνισης ατροφικής γαστρίτιδας και αχλωρυδρίαςείναι μεγαλύτερη στους αρρώστους με σιδηροπενική αναιμίααπό ότι στα φυσιολογικά άτομα χωρίς όμως να υπάρχει απόδειξη της σχέσης μεταξύ των αλλοιώσεων του γαστρικού βλεννογόνου και της σιδηροπενικής αναιμίας. 33

34

Γαστρικά προβλήματα και αναιμία Υπήρχαν τα ερωτήματα: 1). Αν η γαστρική ατροφία οδηγεί σε σιδηροπενική αναιμία ή αντίστροφα και 2). Αν η γαστρική ατροφία είναι ένας αιτιολογικός παράγων και υπεύθυνη για την ανεπαρκή απορρόφηση σιδήρου είναι η αχλωρυδρίαή οφείλεται σε άλλους παράγοντες. Απαντήσεις στα ερωτήματα δίνουν οι παρατηρήσεις ότι: 1). Στις περισσότερες περιπτώσεις η γαστρική ατροφία είναι μη αναστρέψιμη βλάβη και δεν αποκαθίσταται στο φυσιολογικό μετά τη θεραπεία της σιδηροπενικής αναιμίας. 35

Γαστρικά προβλήματα και αναιμία-1 2). Έχει βρεθεί ότι ο ανόργανος σίδηρος απορροφάται λιγότερο καλά από τους σιδηροπενικούς αρρώστους με αχλωρυδρίασε σύγκριση με αυτούς που εκκρίνουν HCl (μετά χορήγηση FeCl3 μόνον περίπου 20% της δόσης απορροφάται από τους αρρώστους με αχλωρυδρίασε σύγκριση με το 60% που απορροφάται από τους αρρώστους με φυσιολογική γαστρική έκκριση). Έτσι φαίνεται ότι όταν η σιδηροπενική αναιμία συνοδεύεται από αχλωρυδρίακαι γαστρική ατροφία, η γαστρική βλάβη είναι ο αιτιολογικός παράγων πρόκλησης της αναιμίας. 36

37

38

Στόμαχος και βιταμίνη Β12 39

40

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΣΙΔΗΡΟΠΕΝΙΚΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ 41

Παθοφυσιολογία της σιδηροπενικής αναιμίας Αρχικά ο σίδηρος αρχίζει να μειώνεται στις αποθήκες (αρχικά μείωση της φερριτίνης και αργότερα της αιμοσιδηρίνης). Η πτώση της τιμής της φερριτίνης είναι η πιο πρώιμη διαταραχή σε μια αρχόμενη σιδηροπενία. Στη συνέχεια, ενεργοποιούνται αντιδραστικά οι αποθήκες σιδήρου και αυξάνει λίγο το επίπεδο της τρανσφερρίνης (γεγονός που μεταφράζεται με την αύξηση της ολικής σιδηροδεσμευτικής ικανότητας). 42

Παθοφυσιολογία της σιδηροπενικής αναιμίας Τελικά η τιμή του σιδήρου στον ορό πέφτει και έτσι μειώνεται ο συντελεστής κορεσμού της τρανσφερρίνης. Μετά μια περίοδο ανεπάρκειας σιδήρου (μήνες), κάνει την εμφάνισή της η αναιμία (αρχικά μικροκυτταρική και αργότερα υπόχρωμη). Η εμφάνιση των παραπάνω σημείων αναιμίας οφείλεται στην μείωση σύνθεσης της αιμοσφαιρίνης (ο σίδηρος κύριο συστατικό της αίμης). 43

44

Παθοφυσιολογία της σιδηροπενικής αναιμίας Η μείωση της σύνθεσης της αιμοσφαιρίνης έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση του αριθμού των μιτώσεων των κυττάρων της ερυθράς σειράς, που εξαρτάται από τη συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης ανά κύτταρο. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων μικρότερου μεγέθους από τα φυσιολογικά (εμφάνιση αρχικά μεμονωμένης μικροκυττάρωσης). Λίγο αργότερα εμφανίζεται η αναιμία, που είναι αναιμία κεντρικής αιτιολογίας λόγω αιμοσυνθετικής ανεπάρκειας του μυελού. 45

Παθοφυσιολογία της σιδηροπενικής αναιμίας Τα εμφανιζόμενα σημεία από το δέρμα και τους βλεννογόνους οφείλονται σε διαταραχές ενζύμων που συμμετέχουν στην ταχεία ανανέωση των κυττάρων αυτών των ιστών, που έχουν σαν βασικό συστατικό τους το σίδηρο. Η θεραπεία με χορήγηση σιδήρουδιορθώνει όλα τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα της σιδηροπενικής αναιμίας κατά αντίστροφη φορά σε σχέση με την εμφάνισή τους. 46

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΣΙΔΗΡΟΑΝΑΙΜΙΑΣ 47

48

49

50

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΣΙΔΗΡΟΑΝΑΙΜΙΑΣ Μειώνεται ο Fe των αποθηκών. Αρχικά μείωση της φερριτίνης και αργότερα της αιμοσιδηρίνης. Σε αρχόμενη Fe-πενία η πρωιμότερη διαταραχή είναι η πτώση της τιμής της φερριτίνης. Στη συνέχεια, ενεργοποιούνται αντιδραστικά οι αποθήκες Fe και αυξάνει λίγο το επίπεδο της τρανσφερρίνης (αύξηση της ολικής σιδηροδεσμευτικής ικανότητας). 51

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΣΙΔΗΡΟΑΝΑΙΜΙΑΣ Στη συνέχεια μειώνεται ο Fe ορού και έτσι μειώνεται ο συντελεστής κορεσμού της σιδηροφιλίνης. 52

Εργαστηριακή διάγνωση σιδηροπενικής αναιμίας Σε προχωρημένη σιδηροαναιμία, ο σίδηρος του ορού είναι ελαττωμένος (<10 μmol/l)(προσοχή στον αυξημένο σίδηρο ορού λόγω αιμόλυσης του δείγματος), η αιμοσφαιρίνη κάτω από 8 g/dl, η σιδηροδεσμευτική ικανότητα αυξημένη, ο συντελεστής κορεσμού της σιδηροφιλίνης χαμηλός (<15%) και η φερριτίνη του ορού είναι πολύ ελαττωμένη (<10 μg/l). 53

54

Η σημασία της φερριτίνης του ορού Η φερριτίνη είναι η επικρατούσα πρωτεΐνη για την αποθήκευση του σιδήρου αλλά βρίσκεται σε πολύ μικρά ποσά και στον ορό του αίματος. Η μέτρησή της με ραδιοανοσολογικές μεθόδους δείχνει ότι υπάρχει άμεση συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων φερριτίνης του ορού και του ποσού του σιδήρου των αποθηκών του μυελού(καλή δοκιμασία γιαδιαφορική διάγνωση αναιμίας λόγω σιδηροπενίας και αναιμίας λόγω χρόνιας νόσου). 55

56