KΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΩΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΛΟΙΜΩΞΗ ΜΕ ΤΟΝ ΙΟ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β Ή C

KΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΩΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΛΟΙΜΩΞΗ ΜΕ ΤΟΝ ΙΟ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β Ή C Πρόταση Ομάδας Εργασίας ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ. (Γ. Παπαθεοδωρίδης, Γ. Γερμανίδης) Ιανουάριος 2008 Τροποποίηση με βάση σχόλια μελών Επιτροπής Ιογενούς Ηπατίτιδας ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ. Μάρτιος 2008 Τελικές τροποποιήσεις Ιούλιος 2008 KΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΩΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΛΟΙΜΩΞΗ ΜΕ ΤΟΝ ΙΟ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ C (ΗCV) Οι συστάσεις θεραπευτικής παρεμβάσεως σε ασθενείς με HCV λοίμωξη εξαρτώνται από τη φάση της HCV λοιμώξεως στην οποία βρίσκεται ο κάθε ασθενής. Οι φάσεις της HCV λοιμώξεως από πλευράς θεραπευτικής παρεμβάσεως μπορεί να διακριθούν σε οξεία ΗCV λοίμωξη και χρόνια HCV λοίμωξη. Οι συστάσεις θεραπευτικής παρεμβάσεως σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος για HCV λοίμωξη ή σε ασθενείς με HCV και HIV (ιός ανοσοανεπάρκειας ανθρώπου) δεν συμπεριλαμβάνονται σε αυτές τις κατευθυντήριες οδηγίες. Δεν υπάρχει ειδική θεραπευτική παρέμβαση για τους ασθενείς με μη αντιρροπούμενη (σταδίου B ή C κατά Child) HCV κίρρωση, για τους οποίους η μεταμόσχευση ήπατος αποτελεί τη μόνη θεραπευτική επιλογή. Ασθενείς με διπλές HCV και HBV (ιός ηπατίτιδας B) ή τριπλές ΗCV και HBV και HDV (ιός ηπατίτιδας D) λοιμώξεις αντιμετωπίζονται κατά περίπτωση ανάλογα με τον ιό ηπατίτιδας που κυριαρχεί. Α. OΞΕΙΑ HCV ΛΟΙΜΩΞΗ Η θεραπευτική παρέμβαση στην οξεία HCV λοίμωξη στοχεύει στη μείωση της πιθανότητας μεταπτώσεως σε χρόνια HCV λοίμωξη, εξέλιξη που χωρίς θεραπεία παρατηρείται στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Μία σημαντική ιδιαιτερότητα της οξείας HCV λοιμώξεως είναι ότι δεν διαγιγνώσκεται συχνά, αφού είναι ασυμπτωματική σε >70% των περιπτώσεων. Έτσι, υποψήφιοι για θεραπευτική παρέμβαση είναι μόνον οι ασθενείς με οξεία κλινική ηπατίτιδα C ή όσοι αναπτύσσουν οξεία HCV λοίμωξη μετά από πρόσφατη παρεντερική έκθεση σε αίμα ή μολυσμένα βιολογικά υλικά φορέων του HCV (π.χ. τρύπημα με βελόνη που έχει χρησιμοποιηθεί σε αιμοληψία HCV θετικού ασθενούς). Διάφορες μελέτες με ποικίλα θεραπευτικά σχήματα συνήθως κλασικής ιντερφερόνης άλφα (ΙFNα) ή πεγκυλιωμένης IFNα (Peg-IFNα) έχουν δείξει υψηλά ποσοστά (80-90%) περιορισμού της οξείας HCV λοιμώξεως (ή μακροχρόνιας ιολογικής ανταποκρίσεως). Συνεπώς, οι ασθενείς με οξεία HCV λοίμωξη θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία, αλλά το χρονικό σημείο ενάρξεως της θεραπείας και το αποτελεσματικότερο θεραπευτικό σχήμα [χρήση IFNα ή Peg-IFNα με ή χωρίς

2 ριμπαβιρίνη (RBV)] δεν έχει αποσαφηνισθεί. Συνήθως, οι ασθενείς αυτοί λαμβάνουν μονοθεραπεία με Peg-IFNα-2a/-2b στις δόσεις που χρησιμοποιούνται στη χρόνια HCV λοίμωξη. Η θεραπεία συνήθως πρέπει να ξεκινά εντός των πρώτων 12 εβδομάδων από την έκθεση στον HCV. Σύμφωνα με κάποιες απόψεις, σε οξείες ικτερικές ηπατίτιδες C, οι οποίες έχουν υψηλότερη πιθανότητα αυτόματης καθάρσεως του ιού σε σχέση με τις ανικτερικές και υποκλινικές περιπτώσεις, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει μετά τις πρώτες 12 εβδομάδες και εφόσον διατηρείται ακόμη θετικό το HCV RNA ορού. Η διάρκεια της θεραπείας είναι συνήθως 12 εβδομάδες, αν και σε κάποιες μελέτες προτείνεται θεραπεία 12 εβδομάδων για ασθενείς με HCV γονότυπο 2 ή 3 και θεραπεία 24 εβδομάδων για ασθενείς με άλλο HCV γονότυπο. Β. ΧΡΟΝΙΑ HCV ΛΟΙΜΩΞΗ Η διάγνωση της χρόνιας HCV λοιμώξεως τίθεται με την παρουσία θετικών αντισωμάτων έναντι του HCV (anti-hcv) και/ή ανιχνεύσιμου HCV RNA ορού τουλάχιστον από 6μήνου. Πρέπει να σημειωθεί ότι μία μόνον αρνητική εξέταση για HCV RNA ορού δεν αποκλείει την HCV λοίμωξη σε άτομα με κλινικοεργαστηριακές ενδείξεις πιθανής HCV λοιμώξεως (π.χ. έκθεση σε παράγοντα κινδύνου για HCV με ή χωρίς υπερτρανσαμινασαιμία) και χρειάζεται επανεξέταση προς αποκλεισμό παροδικά πολύ χαμηλών επιπέδων HCV ιαιμίας. Σε όλους τους ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη πρέπει: α) να λαμβάνεται προσεκτικό ατομικό ιστορικό, οικογενειακό ιστορικό ηπατικής νόσου και ηπατοκυτταρικού καρκίνου (ΗΚΚ) και να γίνεται προσεκτική αντικειμενική εξέταση. β) να γίνεται γενική αίματος, βιοχημικός έλεγχος ηπατικής λειτουργίας, χρόνος προθρομβίνης και προσδιορισμός του HCV γονοτύπου και των επιπέδων του HCV RNA ορού. γ) να γίνεται έλεγχος για παρουσία ΗΒsAg, anti-hbc, anti-hbs, anti-hav και anti-hiv. Οι ασθενείς θα πρέπει να εμβολιάζονται έναντι του HBV και/ή του HAV, εφόσον βρεθούν να μην έχουν ανοσία έναντι αυτών των ιών, δηλαδή πρακτικά εφόσον είναι αρνητικοί για anti-ηβc/anti-hbs και/ή anti-hav. Όλοι οι ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη είναι υποψήφιοι για θεραπεία. Οι κατευθυντήριες συστάσεις για τη θεραπεία ασθενών με χρόνια ΗCV λοίμωξη αφορούν απαντήσεις στα κάτωθι δύο πρακτικά ερωτήματα: 1. Ποιοι ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη πρέπει να θεραπεύονται; 2. Ποια είναι η πλέον αποτελεσματική θεραπεία και ποια είναι η καταλληλότερη προσέγγιση όσον αφορά την παρακολούθηση και τον έλεγχο της θεραπευτικής ανταποκρίσεως; Ανεξαρτήτως της ανάγκης για θεραπευτική παρέμβαση, οι ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη πρέπει να αποφεύγουν την κατανάλωση οινοπνεύματος και να προσέχουν το σωματικό τους βάρος (αποφυγή παχυσαρκίας). Επιπρόσθετα, όλοι οι ασθενείς με HCV κίρρωση (αντιρροπούμενη και μη) πρέπει να ελέγχονται ανά 6μηνο με α-εμβρυϊκή σφαιρίνη (αfp) και υπερηχογράφημα άνω κοιλίας με στόχο την έγκαιρη διάγνωση πιθανού ΗΚΚ. Β1. Ενδείξεις θεραπείας Θεραπεία συνιστάται αναμφίβολα για όσους ασθενείς με χρόνια ΗCV λοίμωξη έχουν αυξημένο κίνδυνο εξελίξεως σε κίρρωση, στάδιο που συνεπάγεται αυξημένη 2

3 νοσηρότητα και θνητότητα. Σε πρακτικό επίπεδο, οι ασθενείς αυτοί έχουν αντιρροπούμενη ηπατική νόσο και χαρακτηρίζονται από α) αυξημένα επίπεδα αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT) και/ή ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) [ALT/ΑST>ανώτερη φυσιολογική τιμή (Α.Φ.Τ.)] και β) τουλάχιστον μετρίου βαθμού νεκροφλεγμονώδη δραστηριότητα (σκορ ενεργότητας 6 κατά Ishak ή 2 κατά Metavir) και/ή τουλάχιστον μετρίου βαθμού ίνωση (σκορ ινώσεως 3 κατά Ishak ή 2 κατά Metavir) σε βιοψία ήπατος. H βελτίωση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας τα τελευταία χρόνια, η οποία στοχεύει πλέον με υψηλή πιθανότητα στην εκρίζωση του HCV (μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση), έχει διευρύνει τις ενδείξεις θεραπείας σε ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη ανεξαρτήτως των επιπέδων ALT/AST και της βαρύτητας των ιστολογικών αλλοιώσεων. Σήμερα, η απόφαση για θεραπευτική παρέμβαση σε χρόνια HCV λοίμωξη εξαρτάται από α) το στάδιο και τον κίνδυνο εξελίξεως της ηπατικής νόσου, β) την πιθανότητα ανταποκρίσεως στη θεραπεία, γ) την πιθανότητα παρενεργειών από τη θεραπεία και δ) τα τυχόν συνοδά νοσήματα. Οι ασθενείς με σοβαρή ηπατική νόσο είναι αυτοί που κυρίως χρειάζονται θεραπευτική παρέμβαση, αλλά οι ασθενείς με ήπια ηπατική νόσο έχουν τη μεγαλύτερη πιθανότητα εκριζώσεως του HCV. Παράγοντες υπέρ άμεσης θεραπευτικής παρεμβάσεως είναι σήμερα η επιθυμία του ασθενούς για εκρίζωση του HCV, η νεαρά ηλικία, ο HCV γονότυπος 2 ή 3 (που έχει υψηλότερη πιθανότητα ανταποκρίσεως), η παρουσία γενικών συμπτωμάτων και/ή εξωηπατικών εκδηλώσεων HCV λοιμώξεως και η απουσία σοβαρών συνοδών παθολογικών νοσημάτων. Στις περιπτώσεις που η θεραπεία έχει ως στόχο την εκρίζωση του HCV, η βιοψία ήπατος δεν θεωρείται απαραίτητη πριν από την έναρξη της θεραπείας, αφού δεν επηρεάζει τη απόφαση για θεραπεία. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπευτικής παρεμβάσεως δεν έχουν αποσαφηνισθεί σε ορισμένες υποομάδες ασθενών με χρόνια ΗCV λοίμωξη, που δεν έχουν συμπεριεληφθεί στις κλινικές μελέτες λόγω συνοδών ιατρικών και/ή νευροψυχιατρικών καταστάσεων. Επομένως, η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών θα πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή μετά εξατομικευμένη κρίση. Στις ομάδες μη καλά μελετημένων ασθενών με χρόνια ΗCV λοίμωξη συγκαταλέγονται: 1. Ασθενείς ηλικίας >70 ετών 2. Ασθενείς μετά από μεταμόσχευση ήπατος 3. Ασθενείς με HBV και/ή HIV συνλοίμωξη 4. Ενεργοί χρήστες ενδοφλεβίων ναρκωτικών 5. Ασθενείς με αιμορροφιλία ή αιμοσφαιρινοπάθεια 6. Ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια 7. Ασθενείς με νευρολογικά ή ψυχιατρικά νοσήματα ή σοβαρή κατάθλιψη 8. Ασθενείς με μη επαρκώς ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη 9. Ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα 10. Φυλακισμένοι ή ιδρυματοποιημένα άτομα. 11. Ισχυρές αντενδείξεις θεραπευτικής παρεμβάσεως είναι η ενεργός κατάχρηση αλκοόλ, η μη αντιρροπούμενη κίρρωση, η σοβαρή καρδιοπάθεια (στεφανιαία νόσος) και η μεταμόσχευση οργάνου (πλην ήπατος). Απόλυτη αντένδειξη είναι η κύηση. 3

4 Β2. Στόχοι θεραπευτικής παρεμβάσεως Ορισμοί ανταποκρίσεως Κύριος στόχος της θεραπευτικής παρεμβάσεως είναι η επίτευξη μακροχρόνιας ιολογικής ανταποκρίσεως, η οποία επιφέρει σημαντική ιστολογική βελτίωση ως προς τη νεκροφλεγμονώδη δραστηριότητα και την ίνωση, αναστολή της εξελίξεως της ηπατικής νόσου, ελάττωση (σχεδόν εξαφάνιση) του κινδύνου αναπτύξεως ΗΚΚ και πιθανότατα βελτίωση της επιβιώσεως των ασθενών με χρόνια ΗCV λοίμωξη. Οι ορισμοί ανταποκρίσεως στη θεραπεία ασθενών με χρόνια HCV λοίμωξη συνοψίζονται στον Πίνακα 6. Μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση (Sustained Virological Response, SVR) ορίζεται η απουσία ανιχνεύσιμου HCV RNA στον ορό με χρήση ευαίσθητης μεθοδολογίας ποιοτικού προσδιορισμού του HCV RNA με ουδό ανιχνεύσεως 50 IU/ml στις 24 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η 5-10ετής πιθανότητα υποτροπής της HCV λοιμώξεως μετά από Μ.Ι.Α. είναι πολύ μικρή (<5%). Στη θεραπεία ασθενών με χρόνια HCV λοίμωξη συχνά χρησιμοποιούνται και οι παρακάτω ορισμοί: Ταχεία ιολογική ανταπόκριση (Rapid Virological Response, RVR): απουσία ανιχνεύσιμου HCV RNA με χρήση ευαίσθητης μεθοδολογίας ποιοτικού προσδιορισμού με ουδό ανιχνεύσεως 50 IU/ml στo τέλος των 4 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. Πρώιμη ιολογική ανταπόκριση (Early Virological Response, EVR): απουσία ανιχνεύσιμου HCV RNA ( 50 IU/ml) ή ελάττωση κατά τουλάχιστον 2 δεκαδικούς λογαρίθμους ( 2 log 10 IU/mL) των επιπέδων HCV RNA σε σχέση με τα προ θεραπείας επίπεδα στο τέλος των 12 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. Ιολογική ανταπόκριση τέλους θεραπείας (End-of-therapy virological response, EOT-VR): απουσία ανιχνεύσιμου HCV RNA με χρήση ευαίσθητης μεθοδολογίας ποιοτικού προσδιορισμού με ουδό ανιχνεύσεως 50 IU/ml στo τέλος της θεραπείας. Ιολογική υποτροπή (Virological relapse): ανιχνεύσιμο HCV RNA μετά τη διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με ιολογική ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας. Βιοχημική ανταπόκριση τέλους θεραπείας (μόνο για ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ALT προ θεραπείας): φυσιολογικά επίπεδα ALT στο τέλος της θεραπείας. Μακροχρόνια βιοχημική ανταπόκριση (μόνο για ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ALT προ θεραπείας): φυσιολογικά επίπεδα ALT κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 εβδομάδων μετά τη διακοπή της θεραπείας. Β3. Θεραπευτικά σχήματα Eγκεκριμένα φάρμακα (στην Ελλάδα) για ενήλικες ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη είναι η κλασική ιντερφερόνη-άλφα (ΙFNα, Intron A και Roferon -A), οι πεγκυλιωμένες (Peg) IFNα (Peg-IFNα-2a, Pegasys και Peg-IFNα-2b, PegIntron ) και η ριμπαβιρίνη (RBV, Copegus και Rebetol ). Η χρήση της κλασικής IFNα έχει πρακτικά αντικατασταθεί από τη χρήση των Peg-IFNα, λόγω της υψηλότερης αποτελεματικότητας και του απλούστερου σχήματος χορηγήσεως (1 ένεση την εβδομάδα για τις Peg-IFNα και 3 ενέσεις την εβδομάδα για την κλασική IFNα). H 4

5 RBV δεν χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία αλλά πάντοτε σε συνδυασμό με (Peg- )IFNα. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας στη χρόνια ΗCV λοίμωξη έχει βελτιωθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια με τη χρησιμοποίηση του συνδυασμού Peg-IFNα και RBV. Κύριοι ευνοϊκοί παράγοντες για επίτευξη SVR είναι HCV γονότυποι 2 ή 3, χαμηλό ιικό φορτίο προ θεραπείας (HCV RNA ορού 800,000 IU/mL), ήπιου μέτριου βαθμού ίνωση και απουσία σημαντικού βαθμού λιπώσεως στην ηπατική βιοψία, νεαρή ηλικία ( 40-45 ετών), χαμηλότερος δείκτης μάζας σώματος και καλή συμμόρφωση στη θεραπεία. Η συμμόρφωση των ασθενών στην θεραπεία είναι σημαντικός παράγοντας για επίτευξη SVR και ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να συζητά τη σημασία της συμμορφώσεως στη θεραπεία εξ αρχής, καθώς και να συμβάλλει ενεργά στη βελτίωση της συμμορφώσεως των ασθενών. Η συζήτηση για τις ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας και η αντιμετώπισή τους, η αξιολόγηση ψυχιατρικών παραμέτρων (κατάθλιψη), καθώς και η αντιμετώπιση τυχόν χρήσεως τοξικών ουσιών ή αλκοόλ θεωρούνται αναπόσπαστες πλευρές της επιτυχίας της θεραπευτικής παρεμβάσεως. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της IFNα ή Peg-IFNα είναι η γριππώδης συνδρομή, η καταβολή, οι συναισθηματικές διαταραχές (ευερεθιστότητα, κατάθλιψη) και η καταστολή του μυελού (ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία). Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται κατά τη θεραπεία ασθενών με ψυχιατρικές παθήσεις (ειδικά σοβαρή κατάθλιψη), αυτοάνοσα νοσήματα, πτωχά ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη, όπου κατά κανόνα η χορήγηση IFNα ή Peg-IFNα αντενδείκνυται. Η κύρια παρενέργεια της RBV είναι η αιμόλυση. Η χορήγηση RBV αντενδείκνυται σε ασθενείς με χρόνια αιμολυτικά σύνδρομα, νεφρική ανεπάρκεια, κύηση ή υπερευαισθησία στο φάρμακο και απαιτεί στενή παρακολούθηση σε ασθενείς προχωρημένης ηλικίας και/ή με καρδιαγγειακά νοσήματα. Η RBV έχει τερατογόνο δράση και γι αυτό όλοι οι ασθενείς, ανεξαρτήτως φύλου, θα πρέπει να λαμβάνουν επαρκή αντισυλληπτικά μέτρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και επί 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας με RBV. Κύηση δεν επιτρέπεται και κατά τη διάρκειας θεραπείας με IFNα/Peg-IFNα. Β4. Θεραπευτικά σχήματα για πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (Πίνακας 7) Β4.1. Ασθενείς χωρίς αντένδειξη για ριμπαβιρίνη Σε όλους τους ασθενείς χωρίς αντένδειξη για RBV, χρησιμοποιείται ο συνδυασμός Peg-IFNα και RBV. Ο HCV γονότυπος αποτελεί το σημαντικότερο προγνωστικό παράγοντα SVR και επηρεάζει καθοριστικά τη συνιστώμενη θεραπευτική αγωγή. Οι ασθενείς με HCV γονότυπο 1 έχουν μέτρια πιθανότητα SVR (περίπου 45%) και θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με Peg-IFNα και RBV στις μέγιστες εγκεκριμένες δόσεις συνήθως για 48 εβδομάδες (εκτός ίσως από τις υποομάδες των ασθενών που περιγράφονται στη συνέχεια). Οι συνιστώμενες δόσεις φαρμάκων είναι: α) Peg-IFNα-2a σε εβδομαδιαία δόση 180 μg ανεξαρτήτως βάρους σώματος (Β.Σ.) και RBV σε ημερήσια δόση 1000 mg για ασθενείς με Β.Σ.<75 Kg ή 1200 mg για ασθενείς με Β.Σ. 75 Kg ή β) Peg-IFNα-2b σε εβδομαδιαία δόση 1.5 μg/κg B.Σ. και RBV σε ημερήσια δόση 800 mg για ασθενείς με Β.Σ. <65 Kg ή 1000 mg για ασθενείς με Β.Σ. 65-85 Kg 5

6 ή 1200 mg για ασθενείς με Β.Σ. 85-105 Kg ή 1400 mg για ασθενείς με Β.Σ. >105 Kg. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα που να φανερώνουν υπεροχή του ενός από τους δύο παραπάνω συνδυασμούς σε ασθενείς με HCV γονότυπο 1. Πρόσφατα δεδομένα έχουν δείξει ότι η πιθανότητα SVR είναι υψηλή (88-90%) σε ασθενείς με γονότυπο 1 και χαμηλά επίπεδα ιαιμίας προ θεραπείας ( 600,000-800,000 IU/mL), οι οποίοι επιτυγχάνουν RVR, χωρίς να υπάρχει διαφορά ανάμεσα σε θεραπεία διάρκειας 48 ή 24 εβδομάδων. Έτσι, έχει πλέον εγκριθεί η βράχυνση της διάρκειας των παραπάνω θεραπευτικών σχημάτων σε 24 εβδομάδες (χωρίς τροποποιήσεις της δόσεως των φαρμάκων) στις παρακάτω υποομάδες ασθενών: α) για το συνδυασμό Peg-IFNα-2a και RBV: διάρκεια θεραπείας 24 εβδομάδων για ασθενείς με HCV γονότυπο 1 και προ θεραπείας επίπεδα HCV RNA ορού 800,000 IU/mL οι οποίοι επιτυγχάνουν RVR στις 4 εβδομάδες θεραπείας β) για το συνδυασμό Peg-IFNα-2b και RBV: διάρκεια θεραπείας 24 εβδομάδων για ασθενείς με HCV γονότυπο 1 και προ θεραπείας επίπεδα HCV RNA ορού 600,000 IU/mL οι οποίοι επιτυγχάνουν RVR στις 4 εβδομάδες θεραπείας. Υπάρχουν επίσης δεδομένα που φανερώνουν ότι τα θεραπευτικά σχήματα 24 εβδομάδων προσφέρουν εξίσου υψηλή πιθανότητα SVR με τα σχήματα 48 εβδομάδων σε όλους τους ασθενείς με γονότυπο 1 που επιτυγχάνουν RVR, ανεξαρτήτως των αρχικών επιπέδων ιαιμίας. Δεν υπάρχει όμως, τουλάχιστον προς το παρόν, έγκριση για βράχυνση της θεραπείας σε όλους ανεξαιρέτως τους ασθενείς με γονότυπο 1 και RVR. Αντίθετα με τους ασθενείς που επιτυγχάνουν RVR, οι ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν RVR και ειδικά όσοι ανταποκρίνονται βραδέως (δηλαδή όσοι επιτυγχάνουν EVR λόγω πτώσεως των επιπέδων HCV RΝΑ ορού 2 log 10 IU/mL αλλά έχουν ΗCV RNA ανιχνεύσιμο στις 12 εβδομάδες και μη ανιχνεύσιμο στις 24 εβδομάδες) έχουν μικρή πιθανότητα ανταποκρίσεως μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας. Ορισμένες μελέτες φανερώνουν ότι η πιθανότητα SVR βελτιώνεται σε τέτοιους βραδέως ανταποκρινόμενους ασθενείς με 72 εβδομάδες θεραπείας, αλλά τέτοια (72 εβδομάδων) σχήματα δεν έχουν επισήμως εγκριθεί μέχρι σήμερα. Οι ασθενείς με HCV γονότυπο 2 ή 3 έχουν καλή πιθανότητα SVR (75-80%) και θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με συνδυασμό Peg-IFNα και RBV για 24 εβδομάδες. Οι επίσημα συνιστώμενες δόσεις φαρμάκων είναι: α) Peg-IFNα-2a σε εβδομαδιαία δόση 180 μg ανεξαρτήτως Β.Σ. και RBV σε ημερήσια δόση 800 mg ανεξαρτήτως Β.Σ. ή β) Peg-IFNα-2b σε εβδομαδιαία δόση 1.5 μg/κg B.Σ. και RBV σε ημερήσια δόση 800 mg για ασθενείς με Β.Σ. <65 Kg ή 1000 mg για ασθενείς με Β.Σ. 65-85 Kg ή 1200 mg για ασθενείς με Β.Σ. 86-105 Kg ή 1400 mg για ασθενείς με Β.Σ. >105 Kg. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα που να φανερώνουν υπεροχή του ενός από τους δύο παραπάνω συνδυασμούς σε ασθενείς με HCV γονότυπο 2 ή 3. Πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η πιθανότητα SVR δεν ελαττώνεται όταν η Peg-IFNα-2b χορηγείται σε συνδυασμό με RBV σε δόση 800 mg ημερησίως σε ασθενείς με γονότυπο 2 ή 3, αλλά προς το παρόν δεν υπάρχει επίσημη έγκριση αυτού του συνδυασμού. Πολύ πρόσφατα εγκρίθηκε και η βράχυνση της διάρκειας του συνδυασμού Peg-IFNα-2a και RBV από 24 σε 16 εβδομάδες (χωρίς τροποποιήσεις της δόσεως 6

7 των φαρμάκων) για ασθενείς με HCV γονότυπο 2 ή 3 και προ θεραπείας επίπεδα HCV RNA ορού 800,000 IU/mL οι οποίοι επιτυγχάνουν RVR στις 4 εβδομάδες θεραπείας. Γενικά, διάφορα δεδομένα μελετών φανερώνουν ότι η διάρκεια της θεραπείας μπορεί να βραχυνθεί από 24 σε 12-16 εβδομάδες χωρίς σημαντική ελάττωση της πιθανότητας SVR σε ασθενείς με HCV γονότυπο 2 ή 3 που επιτυγχάνουν RVR. Έτσι, κατευθυντήριες οδηγίες ορισμένων χωρών ήδη συστήνουν βραχύτερα σχήματα θεραπείας διάρκειας 12-16 εβδομάδων για τους ασθενείς με γονότυπο 2 ή 3 που επιτυγχάνουν RVR ανεξαρτήτως των επισήμων εγκρίσεων των φαρμάκων. Επιπρόσθετα, άλλα δεδομένα υποστηρίζουν ότι οι ασθενείς με γονότυπο 3 και υψηλά αρχικά επίπεδα HCV RNA ορού (>800,000 IU/mL) έχουν υψηλότερη SVR αν λάβουν θεραπεία για 48 αντί για 24 εβδομάδες, αλλά δεν υπάρχει προς το παρόν έγκριση για παράταση της διάρκειας θεραπείας σε αυτή την ομάδα ασθενών. Οι ασθενείς με HCV γονότυπο 4, 5, 6 ή μη γονοτυπήσιμα στελέχη του HCV λαμβάνουν τα σχήματα που προτείνονται στους ασθενείς με HCV γονότυπο 1, αφού στις σχετικά περιορισμένες μελέτες τέτοιων ασθενών (κυρίως με γονότυπο 4) έχει παρατηρηθεί σχετικά χαμηλότερη πιθανότητα SVR σε σχέση με ασθενείς με γονότυπο 2 ή 3. Η πιθανότητα SVR σε ασθενείς με γονότυπο 4 κυμαίνεται ευρέως (40-79%), αλλά φαίνεται ότι είναι υψηλότερη από την πιθανότητα SVR ασθενών με γονότυπο 1. Όπως και στους ασθενείς με γονότυπο 1, υπάρχουν σήμερα δεδομένα που υποδεικνύουν ότι θεραπευτικά σχήματα 24 εβδομάδων με συνδυασμό Peg-IFNα- 2a/-2b και RBV προσφέρουν εξίσου υψηλή πιθανότητα SVR με τα ανάλογα σχήματα 48 εβδομάδων σε όλους τους ασθενείς με γονότυπο 4 που επιτυγχάνουν RVR, ανεξάρτητα των αρχικών επιπέδων ιαιμίας. Εντούτοις, δεν υπάρχει προς το παρόν γενική έγκριση για θεραπεία διάρκειας 24 εβδομάδων σε όλους ανεξαιρέτως τους ασθενείς με γονότυπο 4 και RVR. Έγκριση για διάρκεια θεραπείας 24 εβδομάδων σε ασθενείς με γονότυπο 4 έχει μέχρι σήμερα λάβει ο συνδυασμός Peg-IFNα-2a και RBV και μόνον για ασθενείς με γονότυπο 4 και αρχικά επίπεδα HCV RNA ορού <800,000 IU/mL οι οποίοι επιτυγχάνουν RVR στις 4 εβδομάδες θεραπείας. Β4.2. Ασθενείς με αντένδειξη λήψεως RBV Σε όλους τους ασθενείς με αντένδειξη λήψεως RBV, χορηγείται μονοθεραπεία με Peg-IFNα για 48 εβδομάδες ανεξαρτήτως του HCV γονοτύπου. Η χορήγηση RBV αντενδείκνυται σε ασθενείς με υπερευαισθησία στο φάρμακο, αιμοσφαιρινοπάθειες, νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <50 ml/min ή αιμοκάθαρση), κύησηγαλουχία, ασταθή ή μη ελεγχόμενη σοβαρή καρδιακή νόσος τους τελευταίους 6 μήνες. Ειδικά σε ασθενείς με αιμοσφαιρινοπάθεια, χορήγηση RBV ίσως μπορεί να επιχειρηθεί σε ειδικά κέντρα με την προϋπόθεση της πολύ συχνής εργαστηριακής παρακολουθήσεως (δεικτών αιμολύσεως) των ασθενών. Επίσης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, RBV σε χαμηλές δόσεις έχει επιχειρηθεί σε ειδικά κέντρα τα οποία έχουν τη δυνατότητα ελέγχου στάθμης του φαρμάκου στο αίμα. Η συνιστώμενη δόση για μονοθεραπεία με Peg-IFNα-2b είναι 1 μg/kg Β.Σ. εβδομαδιαίως ή για μονοθεραπεία με Peg-IFNα-2a 180 μg εβδομαδιαίως ανεξαρτήτως Β.Σ. Οι δόσεις των φαρμάκων χρειάζονται τροποποίηση σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Η δόση της Peg-IFNα-2a (η οποία δεν αποβάλλεται από τους νεφρούς, σε αντίθεση με την Peg-IFNα-2b) γίνεται 135 μg εβδομαδιαίως σε 7

8 ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <50 ml/min ή σε αιμοκάθαρση. Η δόση της Peg- IFNα-2b πρέπει να μειώνεται κατά 25% σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 30-50 ml/min και κατά 50% σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 15-29 ml/min. Δεν υπάρχουν επαρκή διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση της Peg-IFNα-2b σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <15 ml/min ή σε αιμοκάθαρση. Β5. Θεραπευτικά σχήματα για επαναθεραπευόμενους ασθενείς Επιλεγμένοι ασθενείς στους οποίους δεν έχει επιτευχθεί SVR μετά από προηγούμενη θεραπευτική παρέμβαση με μονοθεραπεία με IFNα ή με συνδυασμό κλασικής IFNα και RBV μπορεί να ωφεληθούν από την επαναθεραπεία τους με σχήμα Peg-IFNα- 2a/-2b και RBV. Επιπρόσθετα, ο συνδυασμός Peg-IFNα-2b και RBV έχει λάβει έγκριση και για επαναθεραπεία σε ασθενείς που δεν είχαν SVR μετά από θεραπεία με συνδυασμό Peg-IFNα και RBV. Οι αποφάσεις για επαναθεραπεία συχνά εξατομικεύονται και θα πρέπει να βασίζονται στις εξής παραμέτρους: 1) Προηγούμενο θεραπευτικό σχήμα 2) Προηγούμενος τύπος θεραπευτικής ανταποκρίσεως 3) Σοβαρότητα της υποκείμενης χρόνιας HCV λοιμώξεως 4) Γονότυπος του HCV και άλλοι πιθανοί προγνωστικοί παράγοντες ανταποκρίσεως 5) Συμμόρφωση και ανοχή του προηγούμενου θεραπευτικού σχήματος Διάφορες μελέτες υποδεικνύουν ότι συνολικά μόνον 15-20% των μη ανταποκρινομένων ασθενών σε συνδυασμό με απλή IFNα και RBV θα εμφανίσει Μ.Ι.Α μετά από επαναθεραπεία με συνδυασμό Peg-IFNα και RBV. Ασθενείς με γονότυπο 2 ή 3 εμφανίζουν συχνότερα SVR μετά επαναθεραπεία με συνδυασμό Peg-IFNα και RBV απ ότι οι ασθενείς με γονότυπο 1. Η σοβαρότητα των ιστολογικών αλλοιώσεων του ήπατος θεωρείται σημαντικός παράγων για την απόφαση επαναθεραπείας. Επαναθεραπεία θα πρέπει να επιχειρείται πιο εύκολα σε ασθενείς χωρίς SVR και σοβαρού βαθμού ίνωση ή κίρρωση. Παράμετροι υπέρ αμέσου επαναθεραπείας σε ασθενείς χωρίς SVR και ηπίου έως μετρίου βαθμού ίνωση μπορεί να είναι η προηγούμενη θεραπεία μόνο με IFNα, η αρχική ανταπόκριση και υποτροπή μετά τη διακοπή της προηγούμενης θεραπείας, η πτωχή συμμόρφωση του ασθενούς στην προηγούμενη θεραπεία (όχι λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών) και ίσως ο HCV γονότυπος 2 ή 3. Σύγχρονες κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν επίσης επαναθεραπεία όλων των ασθενών με υποτροπή μετά από προηγούμενη θεραπεία συνδυασμού Peg-IFNα και RBV που χορηγήθηκε για βραχύτερο διάστημα από την κλασική διάρκεια θεραπείας (δηλαδή για 24 εβδομάδες σε γονότυπο 1 ή 4, ή για 12-16 εβδομάδες σε γονότυπο 2 ή 3) λόγω RVR του ασθενούς στο αρχικό σχήμα. Τα σχήματα της επαναθεραπείας με τους συνδυασμούς Peg-IFNα και RBV δεν έχουν σαφώς καθορισθεί. Για τους ασθενείς με HCV γονότυπο 1, (και 4, 5, 6, ή μη γονοτυπήσιμα HCV στελέχη) συστήνεται σχήμα ανάλογο με εκείνο της αρχικής θεραπείας των ασθενών με γονότυπο 1 διάρκειας 48 εβδομάδων. Για τους ασθενείς με HCV γονότυπο 2 ή 3, δεν είναι σαφές αν η διάρκεια των 24 εβδομάδων και η δόση των 800 mg RBV, που συστήνονται στην αρχική θεραπεία, είναι αρκετά για τους ασθενείς που δεν είχαν SVR. μετά από προηγούμενη θεραπευτική παρέμβαση (κυρίως σε αυτούς που προηγουμένως είχαν λάβει συνδυασμό απλής IFNα και RBV). Οι περισσότερες οδηγίες συστήνουν χορήγηση RBV βάσει σωματικού βάρους 8

9 ανεξαρτήτως γονοτύπου σε όλα τα σχήματα επαναθεραπείας. Τέλος, σε περίπτωση επαναθεραπείας ασθενούς με υποτροπή μετά από βραχεία διάρκειας συνδυασμό Peg-IFNα και RBV (λόγω RVR), συστήνεται χορήγηση συνδυασμού Peg-IFNα και RBV για τη συνήθη διάρκεια (48 εβδομάδες για γονότυπο 1 ή 4, 24 εβδομάδες για γονότυπο 2 ή 3) ανεξαρτήτως RVR. Tα μέχρι σήμερα αποτελέσματα πολυκεντρικών μελετών σχετικά με μακροχρόνια θεραπεία συντηρήσεως με σχετικά χαμηλές δόσεις Peg-IFNα σε μη ανταποκρινόμενους ασθενείς με σοβαρή ίνωση ή κίρρωση δεν δικαιολογούν τέτοιου είδους παρέμβαση σε μη ανταποκρινομένους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C. Β6. Παρακολούθηση ασθενών υπό θεραπεία και μετά τη διακοπή της θεραπείας Πριν από την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να γίνονται: 1) Προσδιορισμός του HCV γονοτύπου σε όλους τους ασθενείς. Ο HCV γονότυπος είναι ο βασικός παράγων που καθορίζει το θεραπευτικό σχήμα. 2) Ποσοτικός προσδιορισμός των επιπέδων του HCV RNA. Θα πρέπει να γίνεται υποχρεωτικά σε ασθενείς με γονότυπο 1, 4, 5 ή 6, ενώ δεν είναι υποχρεωτικός για ασθενείς με γονότυπο 2 ή 3, για τους οποίους όμως έχει σημαντική προγνωστική αξία. 3) Έλεγχος επιπέδων ΤSH, T 4, T 3. Η θεραπεία με (Peg-)IFNα μπορεί να επηρεάσει τη λειτουργία του θυρεοειδούς. 4) Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) και/ή βυθοσκόπηση σε ασθενείς ηλικίας >50 ετών και/ή με ιστορικό καρδιοπάθειας (για το ΗΚΓ) και/ή με σακχαρώδη διαβήτη ή αρτηριακή υπέρταση (για τη βυθοσκόπηση). 5) Βιοψία ήπατος. Η ανάγκη για βιοψία ήπατος εξαρτάται από την ένδειξη της θεραπευτικής παρεμβάσεως. Η βιοψία ήπατος δεν επηρεάζει τη θεραπευτική απόφαση, εφόσον έχει αποφασισθεί η προσπάθεια εκριζώσεως του HCV. Γενικά, η βιοψία ήπατος είναι περισσότερο απαραίτητη στους ασθενείς με HCV γονότυπο 1 ή 4 και λιγότερο απαραίτητη σε ασθενείς με HCV γονότυπο 2 ή 3. Οι μη επεμβατικές μέθοδοι εκτιμήσεως του βαθμού της ηπατικής βλάβης και κυρίως της ινώσεως, όπως το Fibrotest και το Fibroscan (ελαστογραφία), χρησιμοποιούνται ολοένα και περισσότερο, αλλά η ακριβής θέση τους στην καθημερινή κλινική πράξη χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση. 6) Έλεγχος για τυχόν εγκυμοσύνη σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Ενημέρωση αρρένων και θηλέων ασθενών για ιδιαίτερη προσοχή προς αποφυγή τεκνοποιήσεως κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 6-7 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η παρακολούθηση είναι η ίδια για πρωτοθεραπευόμενους και επαναθεραπευόμενους ασθενείς. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε ανά μήνα κλινική εξέταση και εργαστηριακό έλεγχο με γενική αίματος και ALT/AST. Σε περίπτωση σημαντικής πτώσεως της συγκεντρώσεως της αιμοσφαιρίνης (Ηb), του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων (ουδετεροφίλων) και/ή του αριθμού των αιμοπεταλίων, απαιτείται πιθανόν τροποποίηση της δόσεως και ίσως διακοπή του φαρμάκου ή των φαρμάκων, με βάση τα στοιχεία που περιγράφονται στον Πίνακα 8. Μελέτες έχουν δείξει ότι η μείωση της Hb μπορεί να αντιμετωπισθεί με χορήγηση ερυθροποιητίνης (20000-40000 ΙU υποδορίως την εβδομάδα με στόχο τη διατήρηση Hb 11 g/dl) και η μείωση των ουδετεροφίλων μπορεί να 9

10 αντιμετωπισθεί με χορήγηση αυξητικού παράγοντα αποικιών των κοκκιοκυττάρων (GCSF, granulocyte colony-stimulating factor) (με στόχο τη διατήρηση ουτεροφίλων 800-1000/mm 3 ). Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της χρήσεως αυξητικού παράγοντα των θρομβοκυττάρων, θρομβοποιητίνης, μελετάται σήμερα στα πλαίσια κλινικών δοκιμών φάσεως ΙΙΙ. Παρά το γεγονός ότι τα παραπάνω φάρμακα μπορεί να επιτύχουν αύξηση των μειωμένων συγκεντρώσεων της Hb και/ή των ουδετεροφίλων και να βοηθήσουν στη διατήρηση των κατάλληλων δόσεων Peg- IFNα και/ή RBV, τα δεδομένα των μελετών δεν είναι επαρκή ώστε να δικαιολογούν τη χρήση ερυθροποιητίνης και/ή GCSF σε όλους τους ασθενείς με τις αντίστοιχες παρενέργειες. Τέλος, θα πρέπει να σημειωθεί ότι δεν υπάρχει έγκριση χρήσεως ερυθροποιητίνης ή GCSF για την αντιμετώπιση των παρενεργειών της θεραπείας στη χρόνια ηπατίτιδα C. Οι ιολογικές εξετάσεις στις οποίες θα πρέπει να υποβάλλονται οι ασθενείς κατά τη διάρκεια και μετά τη διακοπή της θεραπείας συνδυασμού Peg-IFNα και RBV εξαρτώνται από τον HCV γονότυπο και τα αρχικά επίπεδα HCV RNA (Σχήμα 1). Ειδικότερα: α) Οι ασθενείς με HCV γονότυπο 1 (ή 4 ή 5 ή 6) και υψηλά αρχικά επίπεδα HCV RNA (>800,000 IU/mL για όσους λαμβάνουν Peg-IFNα-2a και RBV ή >600,000 IU/mL για όσους λαμβάνουν Peg-IFNα-2b και RBV) θα πρέπει να ελέγχονται με ευαίσθητη μέθοδο ποσοτικού προσδιορισμού επιπέδων HCV RNA στις 12 εβδομάδες θεραπείας (EVR). Όσοι δεν επιτυγχάνουν EVR, θα πρέπει να διακόπτουν τη θεραπεία αφού η πιθανότητα επιτεύξεως SVR είναι πολύ χαμηλή ( 3%). Όσοι επιτυγχάνουν EVR θα πρέπει να συνεχίζουν τη θεραπεία για συνολικό διάστημα 48 εβδομάδων. Ειδικά οι ασθενείς που επιτυγχάνουν EVR λόγω πτώσεως των επιπέδων ιαιμίας 2 log 10 IU/mL αλλά εξακολουθούν να έχουν ανιχνεύσιμο HCV RNA, είναι σκόπιμο να ελέγχονται με ευαίσθητη μεθοδολογία ποιοτικού προσδιορισμού του HCV RNA και στο τέλος των 24 εβδομάδων θεραπείας. Στην τελευταία περίπτωση, η θεραπεία διακόπτεται εφόσον υπάρχει ανιχνεύσιμο HCV RNA στις 24 εβδομάδες. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται για επαναθεραπευόμενους ασθενείς με Peg-IFN- 2b και RBV μετά από αποτυχία σε προηγούμενο σχήμα συνδυασμού Peg-IFNα και RBV. Σε αυτή την περίπτωση, η θεραπεία είναι σκόπιμο να συνεχίζεται μετά τις 12 εβδομάδες μόνο σε ασθενείς που επιτυγχάνουν EVR με μη ανιχνεύσιμο HCV RNA και όχι στους ασθενείς που επιτυγχάνουν EVR λόγω πτώσεως των επιπέδων ιαιμίας 2 log 10 IU/mL αλλά εξακολουθούν να έχουν ανιχνεύσιμο HCV RNA. β) Οι ασθενείς με HCV γονότυπο 1 (ή 4 ή 5 ή 6) και χαμηλά αρχικά επίπεδα HCV RNA ορού ( 800,000 IU/mL για όσους λαμβάνουν Peg-IFNα-2a και RBV ή 600,000 IU/mL για όσους λαμβάνουν Peg-IFNα-2b και RBV) θα πρέπει να ελέγχονται με ευαίσθητη μέθοδο ποιοτικού προσδιορισμού HCV RNA στις 4 εβδομάδες θεραπείας (RVR). Όσοι δεν επιτυγχάνουν RVR, θα πρέπει να ελέγχονται πάλι στις 12 εβδομάδες θεραπείας με ευαίσθητη μέθοδο ποσοτικού προσδιορισμού επιπέδων HCV RNA (EVR) και στη συνέχεια να αντιμετωπίζονται όπως οι ασθενείς με παρόμοιο γονότυπο και υψηλά αρχικά επίπεδα ιαιμίας. Αντίθετα, οι ασθενείς που επιτυγχάνουν RVR λαμβάνουν θεραπεία για συνολικό διάστημα 24 εβδομάδων χωρίς να απαιτείται έλεγχος EVR στις 12 εβδομάδες. γ) Οι ασθενείς με HCV γονότυπο 2 ή 3 λαμβάνουν Peg-IFNα και RBV για 24 εβδομάδες ανεξαρτήτως αρχικών επιπέδων HCV RNA και χωρίς να υπάρχει σαφής ένδειξη για επίτευξη RVR ή ΕVR [ΕVR παρατηρείται στην πλειονότητα (>90%) των ασθενών με γονότυπο 2 ή 3). 10

11 Στο τέλος της θεραπείας, όλοι οι ασθενείς ανεξαρτήτως διάρκειας θεραπείας θα πρέπει να ελέγχονται για πιθανή παρουσία HCV RNA (ΕΟΤ-VR) με ευαίσθητη ποιοτική μέθοδο (ουδός ανιχνεύσεως 50 IU/ml). Στη συνέχεια, όλοι οι ασθενείς με μη ανιχνεύσιμο HCV RNA στο τέλος της θεραπείας, θα πρέπει να ελέγχονται με ALT/AST στις 12 και 24 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας και για παρουσία HCV RNA με ευαίσθητη ποιοτική μέθοδο στις 24 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας προκειμένου να καθορισθεί η επίτευξη ή μη SVR. 11

Πίνακας 6. Ορισμοί ανταποκρίσεως στη θεραπεία χρόνιας HCV λοιμώξεως Ιολογική Ταχεία (RVR, rapid VR): μη ανιχνεύσιμο HCV RNA ορού με ποιοτική PCR (<50 IU/mL) στο τέλος των 4 ανταπόκριση (VR: εβδομάδων θεραπείας virological response) Πρώιμη (EVR, early VR: HCV RNA ορού μη ανιχνεύσιμο με ποσοτική μεθοδολογία ή ελαττωμένο κατά 2 log 10 IU/mL σε σχέση με τα προ θεραπείας επίπεδα στο τέλος των 12 εβδομάδων θεραπείας Τέλους θεραπείας (EOT-VR, end-of-therapy VR): μη ανιχνεύσιμο HCV RNA ορού με ποιοτική PCR (<50 IU/mL) στο τέλος της θεραπείας Μακροχρόνια (SVR, sustained VR): μη ανιχνεύσιμο HCV RNA ορού με ποιοτική PCR (<50 IU/mL) στις 24 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας Bιοχημική ανταπόκριση (μόνον για ασθενείς με αρχικά αυξημένη ALT) Iστολογική ανταπόκριση PCR: αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης Τέλους θεραπείας (EOT-BR, end-of-therapy biochemical response): φυσιολογική ALT στο τέλος της θεραπείας Μακροχρόνια (SBR, sustained biochemical response): φυσιολογική ALT κατά τους πρώτους 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας Ελάττωση νεκροφλεγμονώδους δραστηριότητας κατά 2 βαθμούς (κλίμακας Knodell ή Ishak) χωρίς επιδείνωση ινώσεως σε σύγκριση με τις προ θεραπείας ιστολογικές αλλοιώσεις

14 Πίνακας 7. Εγκεκριμένα θεραπευτικά σχήματα για πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη. Ομάδα ασθενών Τύπος θεραπείας Διάρκεια θεραπείας HCV γονότυπος 1 1 α) Peg-IFNα-2a (180 μg/εβδ.) +RBV (1000 ή 1200 mg) 3 HCV RNA ορού>800,000 ΙU/mL 2 β) Peg-IFNα-2b (1.5 μg/κg/εβδ.) +RBV (800 ή 1000 ή 1200 ή 1400 mg) 3 HCV γονότυπος 1 1 α) Peg-IFNα-2a (180 μg/εβδ.) +RBV (1000 ή 1200 mg) 3 HCV RNA ορού 800,000 ΙU/mL 2 β) Peg-IFNα-2b (1.5 μg/κg/εβδ.) +RBV (800 ή 1000 ή 1200 ή 1400 mg) 3 HCV γονότυπος 2 ή 3 α) Peg-IFNα-2b (1.5 μg/κg/εβδ.) +RBV (800 ή 1000 ή 1200 ή 1400 mg) 3 β) Peg-IFNα-2a (180 μg/εβδ.) +RBV (800 mg) Peg-IFNα: πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη-άλφα, RBV: ριμπαβιρίνη 48 εβδομάδες 24 ή 48 εβδομάδες Με ή χωρίς RVR 4 24 εβδομάδες 1 Οι ασθενείς με HCV γονότυπο 4, 5, 6 ή μη γονοτυπήσιμα στελέχη του HCV συστήνεται να θεραπεύονται όπως οι ασθενείς με γονότυπο 1. 2 HCV RNA > ή 800,000 ΙU/mL για θεραπεία με Peg-IFNα-2a και HCV RNA > ή 600,000 ΙU/mL για θεραπεία με Peg-IFNα-2b. Βράχυνση θεραπείας στις 24 εβδομάδες για ασθενείς με HCV γονότυπο 4 και RVR έχει εγκριθεί μόνο για το συνδυασμό Peg-IFNα-2a και RBV. 3 Ημερήσια δόση RBV: α) σε συνδυασμό Peg-IFNα-2a: 1000 ή 1200 mg για ασθενείς με βάρος σώματος (Β.Σ.)<75 ή Β.Σ. 75 Kg αντίστοιχα και β) σε συνδυασμό Peg-IFNα-2b: 800 ή 1000 ή 1200 ή 1400 mg για ασθενείς με B.Σ. <65 ή 65-85 ή 86-105 ή >105 Kg αντίστοιχα. 4 RVR (rapid virological response ή ταχεία ιολογική ανταπόκριση): απουσία ανιχνεύσιμου HCV RNA ορού ( 50 IU/ml) στο τέλος των 4 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. 14

Πίvακας 8. Μείωση δόσεωv ή διακοπή φαρμάκωv χρόνιας ηπατίτιδας C για αιματoλoγικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Διακοπή Μείωση Δόσης* φαρμάκου** Αιμοσφαιρίνη & δόση RBV -ασθενείς χωρίς καρδιακή <10 ( 8.5) g/dl <8.5 g/dl νόσο Μείωση 2 g/dl σε 4 <12 g/dl -ασθενείς με καρδιακή νόσο εβδ. Ουδετερόφιλα & δόση Peg- <750 ( 500) /mm 3 # <500/mm 3 # IFNα Αιμοπετάλια & δόση Peg- <50000 ( 25000) /mm 3 # <25000/mm 3 # IFNα RBV: ριμπαβιρίνη, Peg-IFNα: πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη-άλφα. *Εφόσον απαιτηθεί μείωση δόσεως φαρμάκου, η RBV χορηγείται σε δόση 600 mg ημερησίως και η Peg-IFNα στα 3/4 ή συνηθέστερα στο 1/2 της αρχικής δόσεως ανάλογα με τον ασθενή και τη σοβαρότητα της ανεπιθύμητης ενέργειας. Εφόσov η αvεπιθύμητη αvτίδραση παραμέvει, αλλά δεν εμπίπτει στα όρια διακοπής της θεραπείας, η χορήγηση του φαρμάκου σε μειωμένη δόση μπορεί να συνεχισθεί. Εάν υποχωρήσει η ανεπιθύμητη ενέργεια, επιχειρείται σταδιακή αύξηση της δόσεως του φαρμάκου με στόχο την αρχική δόση, εάν αυτό είναι εφικτό. **Σε διακοπή RBV, συνεχίζεται η θεραπεία μόνο με Peg-IFNα. Αντίθετα, σε διακοπή Peg-IFNα δεν έχει νόημα η συνέχιση θεραπείας μόνο με RBV. # Η ελάττωση του αριθμού των ουδετεροφίλων και αιμοπεταλίων είναι συνήθως χωρίς κλινικές συνέπειες και γι αυτό πρόσφατες οδηγίες προτείνουν μείωση δόσεων Peg-IFNα και διακοπή φαρμάκων για αριθμούς ουδετεροφίλων <500/mm 3 και <300/mm 3 και αριθμούς αιμοπεταλίων <30000/mm 3 και <20000/mm 3, αντίστοιχα.

16 Σχήμα 1. Αλγόριθμος θεραπευτικών σχημάτων σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με χρόνια ΗCV λοίμωξη. ΕΟΤ: end-of-therapy (τέλος θεραπείας), SVR: sustained virological response (μακροχρόνια ιολογική ανταπόκριση). Προ θεραπείας 4-εβδ. 12-εβδ. 24-εβδ. 48-εβδ. 72-εβδ. ΗCVRNA-ποσοτικό ΗCVRNA-ποιοτ. HCVRNA-ποσοτικό ΗCVRNA-ποιοτικό ΗCVRNA-ποιοτ. ΗCVRNA-ποιοτικό ΗCV γονότυπος Όχι 2 log 10 =ΕΟΤ (+)=ΕΟΤ Γονότυπος 1,4 HCVRNA (+)- 2 log 10 HCV RNA HCVRNA>800,000* (-) HCVRNA-EOT HCVRNA-SVR (-) Γονότυπος 1,4 HCVRNA 800,000* HCVRNA-EOT Γονότυπος 2,3 HCVRNA-ΕΟΤ (Επίπεδα HCVRNA) HCVRNA HCVRNA-SVR HCVRNA-SVR (+) (-) *HCV RNA > ή 800,000 ΙU/mL για θεραπεία με Peg-IFNα-2a και HCV RNA > ή 600,000 ΙU/mL για θεραπεία 16