SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Fentanil Sandoz 25 transdermalni flaster Fentanil Sandoz 50 transdermalni flaster Fentanil Sandoz 100 transdermalni flaster 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Fentanil Sandoz 25 transdermalni flaster Jedan transdermalni flaster sadržava 4,2 mg fentanila. Brzina otpuštanja fentanila je 25 mikrograma/sat, a površina flastera je 10,5 cm 2. Fentanil Sandoz 50 transdermalni flaster Jedan transdermalni flaster sadržava 8,4 mg fentanila. Brzina otpuštanja fentanila je 50 mikrograma/sat, a površina flastera je 21 cm 2. Fentanil Sandoz 100 transdermalni flaster Jedan transdermalni flaster sadržava 16,8 mg fentanila. Brzina otpuštanja fentanila je 100 mikrograma/sat, a površina flastera je 42 cm 2. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Transdermalni flaster. Prozirni transdermalni flaster izduženog oblika sa zaobljenim uglovima i utisnutom oznakom na gornjoj zaštitnoj foliji: "fentanyl 25 μg/h" "fentanyl 50 μg/h" "fentanyl 100 μg/h" Fentanil Sandoz transdermalni flaster sastoji se od: silikonizirane zaštitne folije koja se uklanja prije uporabe samoljepive matrice s djelatnom tvari (fentanil) gornje zaštitne folije nepropusne za vodu. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Odrasli Fentanil Sandoz transdermalni flaster indiciran je: u terapiji kronične tvrdokorne boli kod karcinoma u terapiji kronične tvrdokorne boli. Djeca dugotrajno liječenje teške kronične boli kod djece od druge godine starosti koja primaju opioide. 1

4.2. Doziranje i način primjene Za transdermalnu primjenu. Fentanil Sandoz transdermalni flaster se mora stavljati na neiritiranu i neozračenu kožu, na ravnim površinama kao što je trup ili nadlaktica. Kod manje djece preporučuje se stavljati flaster na gornji dio leđa, čime se minimizira mogućnost da ga dijete skine. Treba odabrati područje na kojem nema dlaka, a ako to nije moguće, prije primjene flastera treba skratiti dlake na mjestu nanošenja (ne brijati). Ako je mjesto na koje se stavlja Fentanil Sandoz transdermalni flaster potrebno očistiti prije nanošenja flastera, to je potrebno učiniti vodom. Ne smiju se koristiti sapuni, ulja, losioni ili druga sredstva koja mogu iritirati kožu ili promijeniti njezina svojstva. Koža mora biti sasvim suha prije primjene flastera. Flasteri se moraju prije uporabe pregledati. Ako je flaster razrezan, raspolovljen ili oštećen na bilo koji drugi način, ne smije se koristiti. Fentanil Sandoz transdermalni flaster potrebno je izvaditi iz zaštitne folije tako što se prvo preklopi "urez" (nalazi se blizu vrha strelice na etiketi na foliji), a zatim pažljivo poderati foliju. Ako se koriste škare, foliju treba prerezati blizu zapečaćenog kraja da se ne ošteti flaster. Fentanil Sandoz transdermalni flaster se mora primijeniti odmah nakon što se izvadi iz zapečaćene folije. Ne smije se dodirivati ljepljiva strana flastera. Nakon što se uklone oba dijela zaštitne folije, transdermalni je flaster potrebno dlanom čvrsto držati pritisnutim na kožu oko 30 sekundi, pri čemu valja paziti da bude potpuno u kontaktu s kožom, osobito oko rubova. Zatim ruke treba oprati čistom vodom. Fentanil Sandoz transdermalni flaster se mora nositi neprekidno 72 sata. Nakon uklanjanja prethodnog transdermalnog flastera, novi flaster se stavlja na drugo mjesto na koži. Mora proći nekoliko dana prije nego što se na isto mjesto na koži stavi novi flaster. Potreba za kontinuiranim liječenjem se mora procjenjivati u redovitim intervalima. Odabir početne doze Primjerena početna doza Fentanil Sandoz transdermalnog flastera mora se temeljiti na trenutnoj primjeni opioida. Fentanil Sandoz transdermalni flaster preporučuje se primjenjivati u bolesnika za koje se pokazalo da podnose opioide. Drugi čimbenici koje je potrebno razmotriti uključuju trenutno opće stanje i medicinski status bolesnika, uključujući veličinu tijela, dob i stupanj invalidnosti kao i stupanj tolerancije opioida. Odrasli Bolesnici koji podnose opioide Za prijelaz s oralnih ili parenteralnih opioida na fentanil transdermalni flaster u bolesnika koji podnose opioide, pogledati "Preračun ekvianalgetičke jačine" u nastavku teksta. Doza se kasnije, po potrebi, može povećati ili smanjiti za 12 ili 25 mikrograma/h kako bi se ovisno o odgovoru bolesnika na liječenje i dodatnim analgetičkim potrebama dobila najniža primjerena doza fentanil transdermalnog flastera. Prije početka primjene Fentanil Sandoz transdermalnog flastera molimo da pogledate napomenu na kraju dijela 4.2. Bolesnici koji prije nisu liječeni opioidima U bolesnika koji prethodno nisu liječeni jakim opioidima, normalna početna doza fentanil transdermalnog flastera ne smije prijeći 25 mikrograma/h. 2

Kliničko iskustvo s fentanil transdermalnim flasterom ograničeno je u bolesnika koji prije nisu liječeni opioidima. Ako se liječenje Fentanil Sandoz transdermalnim flasterom smatra primjerenim u tih bolesnika, preporučuje se liječenje započeti niskim dozama opioida s trenutnim oslobađanjem (npr. morfinom, hidromorfonom, oksikodonom, tramadolom i kodeinom) kako bi se postigla ekvianalgetička doza u odnosu na fentanil transdermalni flaster s brzinom oslobađanja od 25 mikrograma/h. Bolesnici tada mogu prijeći na liječenje fentanil transdermalnim flasterom 25 mikrograma/h. Doza se naknadno, ovisno o odgovoru bolesnika na liječenje i dodatnim analgetičkim potrebama, može smanjiti ili povećati za 12 ili 25 mikrograma/h kako bi se dobila najniža primjerena doza fentanil transdermalnog flastera (vidjeti također dio 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi: Bolesnici koji prethodno nisu liječeni opioidima i bolesnici koji ne podnose opioide). Prije početka primjene Fentanil Sandoz transdermalnog flastera molimo da pogledate napomenu na kraju dijela 4.2. Preračun ekvianalgetičke jačine 1. Izračunati postojeću 24-satnu dozu analgetika. 2. Preračunati tu količinu u ekvianalgetičku dozu oralnog morfina koristeći tablicu 1. Sve intramuskularne (IM) i oralne doze u ovoj tablici smatraju se ekvivalentnima po analgetičkom učinku dozi od 10 mg IM morfina. 3. Za dobivanje doze fentanil transdermalnog flastera koja odgovara izračunatoj 24-satnoj ekvianalgetičkoj dozi morfina, koristite tablicu 2. ili 3. za preračun doza kako slijedi: Tablica 2. koristi se za odrasle bolesnike koji su tijekom nekoliko tjedana stabilizirani na oralnom morfinu ili nekom drugom opioidu s trenutnim oslobađanjem i u kojih je potrebna rotacija opioida (omjer preračuna oralnog morfina u transdermalni fentanil iznosi približno 150:1). Tablica 3. koristi se za odrasle bolesnike s visokom tolerancijom na opioide koji su duže vrijeme na stabilnom režimu opioidima koji dobro podnose, a u kojih je potrebna rotacija opioida (omjer preračuna oralnog morfina u transdermalni fentanil iznosi približno 100:1). Tablice 2. i 3. ne smiju se koristiti za prijelaz s fentanil transdermalnog flastera na neki drugi opioid. Tablica 1: Preračun ekvianalgetičke jačine Djelatna tvar Morfin 10 Ekvianalgetička doza (mg) IM* oralna Hidromorfon 1,5 7,5 Metadon 10 20 Oksikodon 15 30 Levorfanol 2 4 Oksimorfon 1 10 (rektalno) Diamorfin 5 60 Petidin 75 Kodein 130 200 Buprenorfin 0,4 0,8 (sublingvalno) 30 40 (uz pretpostavku ponovljenog doziranja)** *Temelji se na ispitivanjima s jednokratnom dozom u kojima se IM doza svakog od gore navedenih lijekova uspoređivala s morfinom da bi se odredila njihova relativna jačina. Oralne doze su one preporučene prilikom prijelaza s parenteralne na oralnu primjenu. 3

**Odnos između jačine oralnog i intramuskularnog morfina temelji se na kliničkim iskustvima u bolesnika s kroničnim bolovima. Referenca: prilagođeno prema Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95, s dopunama Tablica 2: preporučena početna doza fentanil transdermalnog flastera na temelju dnevne oralne doze morfina 1 (za bolesnike stabilizirane tijekom nekoliko tjedana na oralnom morfinu ili opioidu s trenutnim oslobađanjem u kojih je potrebna rotacija opioida) Oralni 24-satni morfin (mg/dan) <135 135-224 225-314 315-404 405-494 495-584 585-674 675-764 765-854 855-944 945-1034 1035-1124 Fentanil transdermalni flaster Doza (mikrogram/h) 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 1 U kliničkim su ispitivanjima ti rasponi dnevnih oralnih doza morfina korišteni kao osnova za preračun na Fentanil Sandoz transdermalni flaster. Tablica 3: Preporučena početna doza fentanil transdermalnog flastera na osnovi dnevne oralne doze morfina (za bolesnike koji su duže vrijeme na stabilnoj terapiji opioidima koju dobro podnose i u kojih je potrebna rotacija opioida) Oralni 24-satni morfin (mg/dan) 44 45-89 90-149 150-209 210-269 270-329 330-389 390-449 450-509 510-569 570-629 630-689 690-749 Fentanil transdermalni flaster Doza (mikrogram/h) 12 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 Prethodna terapija analgeticima se mora postupno ukidati od nanošenja prvog flastera do postignuća analgetske učinkovitosti fentanil transdermalnim flasterom. Za bolesnike koji ranije nisu primali snažne opioide i bolesnike koji podnose opioide, početna procjena analgetičkog učinka Fentanil Sandoz transdermalnog flastera se ne smije provoditi prije nego što prođe 24 sata od nanošenja flastera i to zbog postupnog povećanja serumske koncentracije fentanila do tog trenutka. 4

Titriranje doze i terapija održavanja Fentanil Sandoz transdermalni flaster se mora mijenjati svaka 72 sata. Doza se mora individualno titrirati dok se ne postigne ravnoteža između analgetskog učinka i podnošljivosti. U bolesnika u kojih se javi značajno smanjenje u razdoblju od 48 do 72 sata nakon primjene, moglo bi biti potrebno zamijeniti fentanil nakon 48 sati. Ako na kraju razdoblja početne aplikacije analgezija nije dovoljna, doza se može povećati. Doza se normalno podešava kada je potrebno, provodeći slijedeće faze titracije sa 25 mikrograma/h do 75 mikrograma/h: 25 mikrograma/h, 37 mikrograma/h, 50 mikrograma/h, 62 mikrograma /h i 75 mikrograma/h; nakon toga se doza normalno podešava putem povećanja od 25 mikrograma/h, iako se moraju uzeti u obzir dodatne potrebe za analgezijom (oralni morfin 90 mg/dan Fentanil Sandoz transdermalni flaster 25 mikrograma/h), te bolesnikov status boli. Da bi se postigla željena doza, može se upotrijebiti više od jednoga Fentanil Sandoz transdermalnog flastera. Postoji mogućnost da bolesnicima povremeno trebaju dodatne doze analgetika s kratkim djelovanjem zbog "probojne" boli. Kada doza Fentanil Sandoz transdermalnog flastera prijeđe 300 mikrograma/h, potrebno je razmotriti dodatne ili zamjenske metode analgezije. Prekid terapije Fentanil Sandoz transdermalnim flasterom Ako je potrebno prekinuti primjenu Fentanil Sandoz transdermalnog flastera, svaka zamjena s drugim opioidom mora biti postupna, počevši s malim dozama i postupnim povećanjem doza. Razlog tomu je postupno smanjivanje razine fentanila nakon uklanjanja Fentanil Sandoz transdermalnog flastera; potrebno je 17 sati ili više da se koncentracija fentanila u serumu smanji za 50 %. (vidjeti dio 5.2. Farmakokinetička svojstva). Općenito, prekid liječenja opioidima mora biti postupan, kako bi se izbjegla pojava simptoma ustezanja. Simptomi ustezanja nakon prestanka uzimanja opioida (vidjeti dio 4.8. Nuspojave) mogu se pojaviti u nekih bolesnika nakon konverzije ili prilagođavanja doze. Tablice 2 i 3 ne smiju se koristiti za prijelaz s Fentanil Sandoz transdermalnog flastera na druge terapije kako bi se izbjegla pogrešna procjena doze novog analgetika i na taj način uzrokovalo moguće predoziranje. Primjena u starijih bolesnika Podaci iz ispitivanja, u kojima je fentanil primjenjivan intravenski, navode na zaključak da stariji bolesnici mogu imati smanjeni klirens, produženi poluvijek te da na lijek mogu biti osjetljiviji nego mlađi bolesnici. Stariji, kahektični ili oslabljeni bolesnici moraju se pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova toksičnosti fentanila te po potrebi smanjiti dozu (vidjeti dio 5.2. Farmakokinetička svojstva). Pedijatrijska populacija Djeca u dobi od 16 ili više godina: slijediti doziranje kao kod odraslih. Djeca u dobi od 2 do 16 godina Transdermalni flaster Fentanil Sandoz se smije primjenjivati samo u pedijatrijskih bolesnika (starosti od 2 do 16 godina) koji podnose opioide i koji trenutno dobivaju najmanje 30 mg oralnog ekvivalenta morfina na dan. Za prijelaz s oralnih opioida na Fentanil Sandoz transdermalni flaster u pedijatrijskih bolesnika treba koristiti Tablicu 4 Preporučene doze fentanil transdermalnog flastera koje se temelje na dnevnim oralnim dozama morfina. Tablica 4: Preporučene doze fentanil transdermalnog flastera koje se temelje na dnevnim oralnim dozama morfina 1 24-satna doza oralnog morfina(mg/dan) Za pedijatrijske bolesnike 2 Fentanil transdermalni flaster (mikrograma/h) 5

30 44 12 45 134 25 1 U kliničkim su ispitivanjima ti rasponi dnevnih oralnih doza morfina korišteni kao osnova za preračun na Fentanil Sandoz transdermalni flaster 2 Preračunavanje u doze fentanil transdermalnog flastera veće od 25 mikrograma/h jednako je za odrasle i pedijatrijske bolesnike. U djece koja dnevno primaju više od 90 mg oralnog morfina, dostupni su samo ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja. U pedijatrijskim ispitivanjima, potrebna doza fentanil transdermalnih flastera preračunata je konzervativno: 30 do 44 mg oralnog morfina na dan ili ekvivalentna doza opioida zamijenjena je jednim fentanil transdermalnim flasterom od 12 mikrograma/h. Treba imati u vidu kako se preračun zamjene u djece odnosi samo na zamjenu s oralnog morfina (ili ekvivalenta) na fentanil transdermalne flastere. Preračun zamjene se ne smije koristiti za zamjenu Fentanil Sandoz transdermalnog flastera drugim opioidima, zbog mogućnosti predoziranja. Prije početka primjene Fentanil Sandoz transdermalnog flastera molimo da pogledate napomenu na kraju dijela 4.2. Analgetski učinak prve doze Fentanil Sandoz transdermalnog flastera neće biti optimalan u prva 24 sata. Stoga se bolesniku tijekom prvih 12 sati nakon zamjene prethodne terapije Fentanil Sandoz transdermalnim flasterom treba davati i prethodna regularna doza analgetika. Tijekom sljedećih 12 sati te analgetike potrebno je davati prema kliničkoj potrebi. Budući da se vršne razine fentanila postižu nakon 12 do 24 sata liječenja, preporučuje se pažljivo pratiti bolesnike zbog mogućih nuspojava, koje mogu uključivati hipoventilaciju, najmanje 48 sati nakon uvođenja terapije Fentanil Sandoz transdermalnim flasterom ili nakon povećanja doze titracijom (vidjeti također dio 4.4. Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi). Titracija doze i terapija održavanja Ako je analgetski učinak Fentanil Sandoz transdermalnog flastera nedostatan, potrebno je primijeniti dodatne doze morfina ili nekog drugog opioida kratkog djelovanja. Ovisno o potrebama za dodatnom analgezijom te statusu boli kod djeteta, može se donijeti odluka o povećanju doze. Dozu je potrebno titrirati tako da je se povećava za po 12 mikrograma/h. Prije početka primjene Fentanil Sandoz transdermalnog flastera molimo pogledati napomenu ispod. NAPOMENA: Ukoliko je liječenje fentanil transdermalnim flasterom potrebno započeti s dozom od 12 mikrograma/h ili se doza fentanil transdermalnog flastera mora povećavati ili smanjivati za po 12 mikrograma/h u tom slučaju Fentanil Sandoz transdermalni flasteri nisu prikladni za započinjanje terapije, iz razloga što nije moguće osigurati zamjenjivost različitih vrsta fentanil transdermalnih flastera u pojedinačnih bolesnika. Stoga je potrebno naglasiti da bolesnici ne smiju zamijeniti jednu vrstu fentanil transdermalnih flastera nekom drugom bez specifičnog savjeta svojeg liječnika. 4.3. Kontraindikacije Fentanil Sandoz transdermalni flaster je kontraindiciran u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na fentanil ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Fentanil Sandoz transdermalni flaster je pripravak s produženim otpuštanjem koji se koristi u liječenju kronične tvrdokorne boli, a kontraindiciran je u slučaju akutne ili postoperativne boli zbog nemogućnosti titriranja doze tijekom kratkoročne primjene te zbog moguće pojave ozbiljne ili po život opasne respiratorne depresije. 6

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi BOLESNIKE U KOJIH SU NASTUPILE OZBILJNE NUSPOJAVE MORA SE PROMATRATI NAJMANJE 24 SATA NAKON UKLANJANJA FENTANIL SANDOZ TRANSDERMALNOG FLASTERA ILI DUŽE AKO TO KLINIČKI SIMPTOMI IZISKUJU JER SERUMSKE KONCENTRACIJE FENTANILA POSTUPNO PADAJU I SMANJUJU SE ZA OKO 50% NAKON 17 SATI (RASPON OD 13 22 SATA) (vidjeti dio 5.2. Farmakokinetička svojstva). Nije moguće osigurati zamjenjivost različitih vrsta fentanil transdermalnih flastera u pojedinačnih bolesnika. Stoga je potrebno naglasiti da bolesnici ne smiju zamijeniti jednu vrstu fentanil transdermalnih flastera nekom drugom bez specifičnog savjeta svojeg liječnika. Fentanil Sandoz transdermalni flaster se mora čuvati cijelo vrijeme izvan pogleda i dohvata djece, prije i nakon uporabe. Fentanil Sandoz transdermalni flasteri ne smiju se rezati. Raspolovljen, razrezan ili na bilo koji način oštećen flaster ne smije se koristiti. Upotreba Fentanil Sandoz transdermalnog flastera u bolesnika koji prethodno nisu liječeni opioidima povezana je s vrlo rijetkim slučajevima značajne respiratorne depresije i/ili smrtnim slučajevima ako se flasteri koriste kao početna opioidna terapija. Mogućnost ozbiljne ili po život opasne hipoventilacije postoji čak i pri primjeni najniže doze fentanil transdermalnog flastera kao inicijalne terapije u bolesnika koji prethodno nisu liječeni opioidima. Fentanil Sandoz transdermalne flastere preporučuje se primjenjivati u bolesnika za koje se pokazalo da podnose opioide (vidjeti dio 4.2. Doziranje i način primjene). Kada se Fentanil Sandoz transdermalni flaster primjenjuje za liječenje kronične tvrdokorne boli za koju je potrebno duže liječenje, preporučuje se da liječnik svakako definira ishode liječenja s obzirom na ublažavanje boli i funkcionalno poboljšanje u skladu s lokalno postavljenim smjernicama za provođenje liječenja boli. Liječnik i bolesnik moraju se dogovoriti da će prekinuti terapiju ako se ti ciljevi ne ispunjavaju. Respiratorna depresija Kao u slučaju svih jakih opioida, u nekih bolesnika može uz Fentanil Sandoz transdermalni flaster nastupiti značajna respiratorna depresija; stoga je potrebno bolesnike pažljivo promatrati. Respiratorna depresija može ustrajati i nakon uklanjanja Fentanil Sandoz transdermalnog flastera. Incidencija respiratorne depresije povećava se s povećanjem doze Fentanil Sandoz transdermalnog flastera (vidjeti dio 4.9. Predoziranje). Lijekovi koji djeluju na središnji živčani sustav mogu pojačati respiratornu depresiju (vidjeti dio 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija). Serotoninski sindrom Savjetuje se oprez kod primjene Fentanil Sandoz transdermalnog flastera s drugim lijekovima koji utječu na serotonergičke neurotransmiterske sustave. Tijekom istodobne primjene serotonergičkih lijekova, kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina, kao i tijekom istodobne primjene lijekova koji mogu oslabiti metabolizam serotonina (uključujući inhibitore monoamino oksidaze), može se razviti potencijalno po život opasan serotoninski sindrom. To se može javiti unutar preporučenog doziranja. Serotoninski sindrom može uključivati promjene mentalnog statusa (npr. agitaciju, halucinacije, komu), nestabilnost autonomnog živčanog sustava (npr. tahikardiju, labilni krvni tlak, hipertermiju), neuromuskularne poremećaje (npr. hiper-refleksiju, nedostatak koordinacije, rigidnost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. povraćanje, mučninu, proljev). 7

Pri sumnji na serotoninski sindrom mora se razmotriti brzi prekid primjene Fentanil Sandoz transdermalnog flastera. Interakcije s drugim lijekovima Interakcije s CYP3A4 inhibitorima Istodobna primjena Fentanil Sandoz transdermalnog flastera s inhibitorima citokroma P450 3A4 (CYP3A4), (npr. ritonavira, ketokonazola, itrakonazola, troleandomicina, klaritomicina, eritromicina, nelfinavira, nefazodona, verapamila, diltiazema i amiodarona) može rezultirati povećanjem koncentracije fentanila u plazmi, što može povećati ili produžiti terapijske učinke i nuspojave te može dovesti do ozbiljne respiratorne depresije. U takvim situacijama bolesniku je potrebno pružiti posebnu skrb i nadzirati ga. Stoga se, istodobna primjena transdermalnog fentanila i inhibitora citokroma CYP3A4 ne preporučuje osim, ako bolesnik nije pod stalnim nadzorom. Bolesnike, a posebno one koji primjenjuju fentanil transdermalne flastere i CYP3A4 inhibitore, mora se pratiti zbog znakova depresije disanja te prema potrebi prilagoditi dozu. Istodobna uporaba mješovitih agonista/antagonista Istodobna uporaba buprenorfina, nalbufina ili pentazocina se ne preporučuje (vidjeti također dio 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcije). Kronična plućna bolest Kao i drugi opioidi, fentanil može uzrokovati još teže nuspojave u bolesnika s kroničnom opstruktivnom ili drugom bolesti pluća. U takvih bolesnika opioidi mogu smanjiti nagon za disanjem i povećati otpor u dišnim putovima. Ovisnost o lijeku i moguća zloupotreba lijeka Tolerancija te fizička i psihička ovisnost mogu se razviti nakon učestalih primjena opioida kao što je fentanil. Jatrogena ovisnost zbog primjene opioida je rijetka. Bolesnici s ovisnošću o lijekovima/zlouporabom alkohola u anamnezi izloženi su većem riziku od razvoja ovisnosti i zloupotrebe tijekom liječenja opioidima. Bolesnici s povećanim rizikom za zloupotrebu opioida i dalje mogu biti prikladno liječeni opioidima u formulacijama s prilagođenim oslobađanjem, no takve je bolesnike potrebno nadzirati radi znakova pogrešne primjene, zloupotrebe ili ovisnosti. Fentanil se može zloupotrebljavati na sličan način kao i ostali opioidni agonisti. Zloupotreba ili namjerna pogrešna primjena Fentanil Sandoz transdermalnog flastera može rezultirati predoziranjem i/ili smrću. Povišeni intrakranijalni tlak Fentanil Sandoz transdermalni flaster mora se oprezno primjenjivati u bolesnika u kojih postoji mogućnost da su posebno osjetljivi na intrakranijalne učinke retencije CO2, kao što su bolesnici u kojih je dokazan povišeni intrakranijalni tlak, poremećena svijest ili koma. Fentanil Sandoz transdermalni flaster mora se oprezno primjenjivati u bolesnika s tumorima na mozgu. Bolesti srca Fentanil može uzrokovati bradikardiju, zbog čega je potreban oprez kod primjene Fentanil Sandoz transdermalnih flastera u bolesnika s bradiaritmijama. Opioidi mogu uzrokovati hipotenziju, posebno u bolesnika s akutnom hipovolemijom. Podležeća, simptomatska hipotenzija i/ili hipovolemija moraju se korigirati prije početka liječenja fentanil transdermalnim flasterima. Oštećenje jetre Budući da se fentanil metabolizira u neaktivne metabolite u jetri, oštećenje jetre može usporiti njegovu eliminaciju. Ako bolesnici s oštećenom funkcijom jetre koriste Fentanil Sandoz transdermalni flaster mora ih se pažljivo nadzirati radi pojave znakova toksičnosti fentanila, a dozu Fentanil Sandoz transdermalnog flastera smanjiti, ako je potrebno (vidjeti dio 5.2. Farmakokinetička svojstva). 8

Oštećenje bubrega Manje od 10 % fentanila izlučuje se nepromijenjeno putem bubrega i za razliku od morfina, nema poznatih aktivnih metabolita koji se eliminiraju bubregom. Ako bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega koriste Fentanil Sandoz transdermalni flaster mora ih se pažljivo nadzirati radi pojave znakova toksičnosti fentanila, a dozu Fentanil Sandoz transdermalnog flastera smanjiti, ako je potrebno (vidjeti dio 5.2. Farmakokinetička svojstva). Bolesnici s vrućicom/izloženi vanjskom izvoru topline Farmakokinetički model upućuje da se koncentracija fentanila u serumu može povisiti za otprilike jednu trećinu ako se temperatura kože povisi na 40 C. Stoga se bolesnici s vrućicom moraju pratiti radi nuspojava opioida te doza fentanila prilagoditi prema potrebi. Postoji mogućnost za temperaturno ovisna povećanja fentanila koji se otpušta iz flastera, što može rezultirati mogućim predoziranjem ili smrću. Kliničko farmakološko ispitivanje provedeno na zdravim odraslim ispitanicima pokazalo je da primjena topline preko fentanil transdermalnog flastera povećava srednje AUC vrijednosti fentanila za 120% te srednje C max vrijednosti za 61%. Svim bolesnicima se mora savjetovati da mjesto na kome je primijenjen Fentanil Sandoz transdermalni flaster ne izlažu izravnim vanjskim izvorima topline poput grijanih jastuka, termofora, električnih prekrivača, zagrijanih vodenih kreveta, lampi za grijanje ili sunčanje, intenzivnog sunčanja, dugih kupki u vrućoj vodi, saune i vrućih spa kupki jer se oslobađanje fentanila iz flastera može povećati ovisno o temperaturi. Slučajno izlaganje putem prijenosa flastera Slučajni prijenos fentanil flastera na kožu osobe koja ne nosi flaster (a posebno na kožu djeteta), ako se dijeli krevet ili putem bliskog tjelesnog dodira s nositeljem flastera, može dovesti do predoziranja opioidima u osobe koja ne nosi flaster Bolesnicima se mora savjetovati da se, ako dođe do slučajnog prijenosa flastera, preneseni flaster odmah mora ukloniti s kože osobe koja ga ne koristi (vidjeti dio 4.9. Predoziranje). Primjena u starijih bolesnika Podaci dobiveni u ispitivanjima intravenski primijenjenog fentanila pokazuju da stariji bolesnici mogu imati smanjeni klirens, produženi poluvijek te mogu biti osjetljiviji na lijek nego mlađi bolesnici. Ako se fentanil transdermalni flaster primjenjuje u starijih bolesnika mora ih se pažljivo nadzirati radi pojave znakova toksičnosti fentanila te po potrebi smanjiti dozu (vidjeti dio 5.2. Farmakokinetička svojstva). Probavni sustav Opioidi povećavaju tonus i smanjuju propulzivne kontrakcije glatkog mišića probavnog sustava. Posljedično produženje vremena prolaska kroz probavni sustav može dovesti do konstipacije uzrokovane fentanilom. Bolesnike je potrebno savjetovati o mjerama za sprječavanje konstipacije te razmotriti uporabu profilaktičkih laksativa. Poseban je oprez potreban u bolesnika s kroničnom konstipacijom. Ako je prisutan ili se sumnja na paralitički ileus, liječenje Fentanil Sandoz transdermalnim flasterima mora se prekinuti. Primjena u pedijatrijskih bolesnika Fentanil Sandoz transdermalni flaster se ne smije primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika koji ranije nisu primali opioide (vidjeti dio 4.2 Doziranje i način primjene). Postoji mogućnost ozbiljne i po život opasne hipoventilacije, neovisno o dozi primijenjenog fentanil transdermalnog flastera (vidjeti tablicu 2. u dijelu 4.2. Doziranje i način primjene). Primjena Fentanil Sandoz transdermalnog flastera nije ispitivana u djece mlađe od 2 godine i stoga se ne smije primjenjivati u te djece. Fentanil Sandoz transdermalni flaster smije se primjenjivati samo u djece u dobi od 2 godine i starije koja podnose opioide (vidjeti dio 4.2. Doziranje i način primjene). 9

Kako bi se dijete zaštitilo od slučajnog gutanja, neophodan je oprez kod odabira mjesta primjene Fentanil Sandoz transdermalnog flastera (vidjeti dio 4.2. Doziranje i način primjene) i pažljivog nadziranja prianjanja flastera. Zbrinjavanje upotrijebljenih flastera Upotrijebljeni flasteri mogu sadržavati značajne rezidualne količine djelatne tvari. Zbog toga se, nakon uklanjanja s kože, upotrijebljeni flasteri moraju preklopiti tako da ljepljivi dio bude s unutarnje strane. Nakon toga, na siguran način i izvan dohvata djece, upotrijebljeni flasteri moraju se zbrinuti u skladu s uputama na pakiranju. Dojenje Budući da se fentanil izlučuje u majčino mlijeko, dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja Fentanil Sandoz transdermalnim flasterom (vidjeti također dio 4.6. Trudnoća i dojenje). Bolesnici s mijastenijom gravis Mogu se javiti ne-epileptičke miokloničke reakcije. Oprez je potreban kod liječenja bolesnika s mijastenijom gravis. 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Istodobna uporaba drugih depresora SŽS-a, uključujući opioide, sedative, anksiolitike, hipnotike, opće anestetike, fenotiazine, trankvilizatore, antipsihotike, relaksanse skeletnog mišićja, sedativne antihistaminike i alkoholna pića, može dovesti do dodatnog depresivnog učinka; hipoventilacije, hipotenzije, duboke sedacije, kome ili smrti. Zbog toga, kod istodobne primjene bilo kojeg od gore spomenutih lijekova potreban je poseban oprez i nadzor. Fentanil, lijek s visokim klirensom, brzo se i opsežno metabolizira ponajviše putem izoenzima CYP3A4. Istodobna primjena fentanil transdermalnih flastera s inhibitorima citokroma P4503A4 (CYP3A4) (npr. ritonavira, ketokonazola, itrakonazola, flukonazola, vorikonazola, troleandomicina, klaritromicina, nelfinavira, nefazodona, verpamila, diltiazema i amiodarona) može dovesti do povećanja koncentracije fentanila u plazmi što može pojačati ili produžiti i terapijski učinak i nuspojave te dovesti do ozbiljne respiratorne depresije. U ovakvim je slučajevima bolesniku potrebno pružiti posebnu skrb i nadzirati ga. Istodobna primjena transdermalnog fentanila i CYP3A4 inhibitora se ne preporučuje, osim ako bolesnik nije pod stalnim nadzorom (vidjeti dio 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). Istodobna primjena induktora CYP3A4 (npr. rifampicina, karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina) može dovesti do smanjenja koncentracije fentanila u plazmi i smanjenog terapijskog učinka. To može iziskivati podešavanje doze transdermalnog fentanila. Nakon prekida liječenja induktorom CYP3A4, učinci induktora postupno opadaju, što može dovesti do porasta koncentracije fentanila u plazmi i posljedičnog povećanja ili produženja i terapijskih učinaka i nuspojava, te uzrokovati ozbiljnu respiratornu depresiju. U tom je slučaju potrebno pažljivo nadzirati bolesnika i po potrebi prilagoditi dozu. Inhibitori monoaminooksidaze (MAO inhibitori) Fentanil Sandoz transdermalni flasteri ne preporučuju se bolesnicima kod kojih je potrebna istodobna primjena MAO inhibitora. Prijavljene su teške i nepredvidljive interakcije s MAO inhibitorima koje uključuju potenciranje opijatnog ili serotonergičnog učinka. Stoga se Fentanil Sandoz transdermalni flasteri ne smiju primjenjivati unutar 14 dana nakon prestanka uzimanja MAO inhibitora. Serotonergični lijekovi Istodobna primjena transdermalnog fentanila sa serotonergičnim lijekovima, kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina, mogu povećati rizik od serotoninskog sindroma, stanja potencijalno opasnog po život. 10

Istodobna primjena mješovitih agonista/antagonista Istodobna primjena buprenorfina, nalbufina ili pentazocina se ne preporučuje. Oni imaju visok afinitet prema opioidnim receptorima s relativno niskom intrinzičnom aktivnošću, te stoga djelomično antagoniziraju analgetski učinak fentanila i mogu izazvati simptome ustezanja kod bolesnika koji su ovisni o opioidima (vidjeti također dio 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi) 4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni fentanil flastera kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su do određene mjere reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene). Mogući rizik za ljude nije poznat, iako je utvrđeno da fentanil u drugoj formulaciji, kao intravenski anestetik, prolazi posteljicu u ranoj trudnoći. U novorođenčadi čije su majke kronično upotrebljavale fentanil flaster u trudnoći prijavljen je neonatalni sindrom ustezanja. Fentanil Sandoz transdermalni flaster ne smije se koristiti u trudnoći osim ako to nije neophodno. Primjena fentanil flastera tijekom porođaja se ne preporučuje jer se ne smije primjenjivati za liječenje akutne ili postoperativne boli (vidjeti dio 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). Budući da fentanil prolazi kroz posteljicu, primjena fentanil flastera tijekom porođaja može rezultirati respiratornom depresijom kod novorođenčeta. Fentanil se izlučuje u majčino mlijeko i u dojenčeta može izazvati sedaciju i respiratornu depresiju. Dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja Fentanil Sandoz trandermalnim flasterom te se ne smije dojiti najmanje 72 sata nakon uklanjanja flastera. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Fentanil Sandoz transdermalni flaster može smanjiti mentalne i/ili fizičke sposobnosti koje su potrebne za izvršavanje potencijalno opasnih zadataka kao što je upravljanje vozilima i rad sa strojevima. Bolesnika se mora upozoriti da tijekom liječenja Fentanil Sandoz transdermalnim flasterima ne smije upravljati vozilima i raditi sa strojevima dok god njegova osobna reakcija na ovaj lijek nije poznata. 4.8. Nuspojave Sigurnost fentanil transdermalnog flastera ispitana je u 1854 odraslih i pedijatrijskih ispitanika koji su sudjelovali u 11 kliničkih ispitivanja (dvostruko-slijepa ispitivanja [placebo ili aktivna kontrola] i/ili otvorena ispitivanja [bez kontrole ili aktivne kontrole]) u liječenju kronične maligne ili nemaligne boli. Ispitanici su primijenili barem jednu dozu fentanil transdermalnog flastera, iz čega su dobiveni podaci o sigurnosti primjene. Na temelju udruženih podataka o sigurnosti iz tih kliničkih ispitivanja, najčešće prijavljene nuspojave (odnosno nuspojave incidencije 10%) bile su: mučnina (35,7%), povraćanje (23,2%), konstipacija (23,1%), somnolencija (15,0%), omaglica (13,1%), glavobolja (11,8%) i nesanica (10,2%). U Tablici A navedene su nuspojave iz tih kliničkih ispitivanja, uključujući gore spomenute nuspojave, te nuspojave prijavljene nakon stavljanja fentanil transdermalnog flastera u promet. Prikazane su kategorije učestalosti prema sljedećim smjernicama: vrlo često ( 1/10) često ( 1/100 i <1/10) manje često ( 1/1000 i <1/100) rijetko ( 1/10 000 i <1/1000) vrlo rijetko (<1/10 000) nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). 11

TABLICA A: Nuspojave u odraslih i pedijatrijskih ispitanika Nuspojave Klasifikacija prema organskim sustavima imunološkog sustava metabolizma i prehrane Psihijatrijski poremećaji živčanog sustava oka uha i labirinta Srčani poremećaji Krvožilni poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja probavnog sustava kože i potkožnog tkiva Učestalost vrlo često ( 1/10) nesanica, somnolencija omaglica, glavobolja mučnina, povraćanje, konstipacija često ( 1/100 <1/10) preosjetljivost anoreksija depresija, anksioznost, stanje konfuzije, halucinacije tremor, parestezija vrtoglavica Palpitacije, tahikardija hipertenzija dispneja proljev, suha usta, bol u abdomenu, bol u gornjem abdomenu, dispepsija hiperhidroza, pruritus, osip, eritem i manje često ( 1/1000 <1/100) agitacija, dezorijentiranost, euforično raspoloženje hipoestezija, konvulzije (uključujući kloničke i grand mal konvulzije) amnezija, smanjena razina svijesti, gubitak svijesti zamagljen vid bradikardija, cijanoza hipotenzija respiratorna depresija, respiratorni distres ileus ekcem, alergijski dermatitis, poremećaj kože, dermatitis, kontaktni 12 i rijetko ( 1/10 000 i <1/1000) mioza apneja, hipoventilacija subileus nepoznato anafilaktički šok, anafilaktička reakcija, anafilaktoidna reakcija bradipneja

mišićnokoštanog sustava i vezivnog tkiva bubrega i mokraćnog sustava reproduktivnog sustava i dojki Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene mišićni spazmi retencija urina umor, periferni edemi, astenija, malaksalost, osjećaj hladnoće dermatitis trzanje mišića erektilna disfunkcija, seksualna disfunkcija reakcija na mjestu primjene, bolest slična gripi, osjećaj promjene temperature tijela, preosjetljivost na mjestu primjene, sindrom ustezanja od lijeka, pireksija dermatitis na mjestu primjene, ekcem na mjestu primjene Pedijatrijski ispitanici Profil nuspojava u djece i adolescenata liječenih fentanil transdermalnim flasterom sličan je onom koji je primijećen u odraslih. U pedijatrijskoj populaciji nije zabilježen rizik izvan očekivanog uz primjenu opioida za uklanjanje boli povezane s ozbiljnom bolesti te se stoga čini da ne postoji specifičan pedijatrijski rizik primjenjuju li se fentanil transdermalni flasteri u skladu s uputom u djece u dobi od 2 godine. U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima vrlo često prijavljene nuspojave bile su vrućica, povraćanje i mučnina. Sigurnost fentanil transdermalnog flastera ispitana je kod 289 pedijatrijskih ispitanika (<18 godina) koji su sudjelovali u 3 klinička ispitivanja u kojima je flaster primijenjen za liječenje kronične ili stalne boli malignog ili nemalignog porijekla. Ispitanici su primijenili barem jednu dozu fentanil transdermalnog flastera, iz čega su dobiveni podaci o sigurnosti. Iako su kriteriji za uključivanje pedijatrijskih bolesnika u ispitivanje bili minimalno 2 godine starosti, 2 ispitanika u tim ispitivanjima primila su svoju prvu dozu fentanil transdermalnog flastera u dobi od 23 mjeseca. Na temelju udruženih podataka o sigurnosti iz ova 3 klinička ispitivanja u pedijatrijskih ispitanika, najčešće prijavljene nuspojave (odnosno nuspojave incidencije 10%) bile su: povraćanje (33,9%), mučnina (23,5%), glavobolja (16,3%), konstipacija (13,5%), proljev (12,8%) i svrbež (12,8%). Tablica B prikazuje sve nuspojave primijećene u pedijatrijskih ispitanika liječenih fentanil transdermalnim flasterima u prije spomenutim kliničkim ispitivanjima. Kategorije učestalosti za nuspojave primijećene u pedijatrijskih bolesnika i prikazane u Tablici B utvrđene su na osnovi istih kriterija kao i one u Tablici A. TABLICA B: Nuspojave u pedijatrijskih ispitanika u kliničkim ispitivanjima Klasifikacija prema organskim Nuspojave Učestalost 13

sustavima imunološkog sustava metabolizma i prehrane Psihijatrijski poremećaji živčanog sustava oka uha i labirinta Srčani poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja probavnog sustava kože i potkožnog tkiva mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva bubrega i mokraćnog sustava Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često ( 1/10) često ( 1/100 i <1/10) preosjetljivost anoreksija nesanica, somnolencija depresija, anksioznost, halucinacije glavobolja omaglica, tremor, hipoestezija povraćanje, mučnina, konstipacija, proljev svrbež respiratorna depresija bol u abdomenu, bol u gornjem abdomenu, suha usta osip, hiperhidroza, eritem mišićni spazmi retencija urina periferni edemi, umor, reakcija na mjestu primjene, astenija manje često ( 1/1000 i <1/100) stanje konfuzije parestezija mioza vrtoglavica cijanoza kontaktni dermatitis, poremećaj kože, alergijski dermatitis, ekcem sindrom ustezanja od lijeka, bolest slična gripi Kao i kod drugih opioidnih analgetika, uz ponovljenu uporabu Fentanil Sandoz transdermalnog flastera može se javiti tolerancija, fizička i psihička ovisnost (vidjeti dio 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). Simptomi ustezanja opioida (poput mučnine, povraćanja, proljeva, anksioznosti i drhtanja) mogući su kod nekih bolesnika nakon prelaska s prethodnih opioidnih analgetika na Fentanil Sandoz transdermalne flastere ili ukoliko je terapija naglo prekinuta (vidjeti dio 4.2. Doziranje i način primjene). Prijavljeni su slučajevi neonatalnog sindroma ustezanja kod novorođenčadi čije su majke kronično primjenjivale fentanil transdermalne flastere tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.6. Trudnoća i dojenje). 14

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenja omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: Agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) Odsjek za farmakovigilanciju Roberta Frangeša Mihanovića 9 10 000 Zagreb Republika Hrvatska Fax: + 385 (0)1 4884 119 Website: www.halmed.hr e-mail: nuspojave@halmed.hr 4.9. Predoziranje Simptomi Predoziranje fentanilom manifestira se njegovim jače izraženim farmakološkim učincima, pri čemu je najozbiljniji učinak respiratorna depresija. Liječenje Za liječenje respiratorne depresije moraju se odmah poduzeti protumjere, uključujući uklanjanje Fentanil Sandoz transdermalnog flastera te fizički ili verbalno stimuliranje bolesnika. Nakon toga se bolesniku daje specifični opioidni antagonist, kao što je nalokson. Respiratorna depresija nakon predoziranja može trajati dulje od djelovanja opioidnog antagonista. Interval između doza IV antagonista mora se pažljivo odabrati (zbog moguće renarkotizacije nakon uklanjanja flastera); može biti potrebno višekratno davanje ili kontinuirana infuzija naloksona. Prestanak narkotičkog učinka može rezultirati pojavom akutne boli i oslobađanjem kateholamina. Ako klinički znaci na to upozoravaju, potrebno je uspostaviti i održavati prohodnost dišnih putova moguće pomoću orofaringealnog ili endotrahealni tubusa te je potrebno dati kisik. Disanje se potpomaže ili kontrolira, već prema tome što je prikladno. Potrebno je održavati odgovarajuću tjelesnu temperaturu i unos tekućine. Ako se pojavi teška ili perzistentna hipotenzija, treba uzeti u obzir hipovolemiju, te je liječiti odgovarajućim parenteralnim unosom tekućine. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: opioidi: derivati fenilpiperidina ATK oznaka: N02AB03 Fentanil je opioidni analgetik s visokim afinitetom za µ-opioidne receptore. Pedijatrijska populacija Sigurnost primjene transdermalnog fentanila ocjenjivana je u tri otvorena klinička ispitivanja u 293 pedijatrijska bolesnika s kroničnom boli, u dobi od 2 do 18 godina, od kojih je 66 djece bilo u dobi od 2 do 6 godina. U ovim je ispitivanjima oralno primijenjen morfin u dozi od 30 mg do 44 mg na dan bio zamijenjen jednim fentanil 12 mikrograma/sat transdermalnim flasterom. Početne doze od 25 mikrograma/sat i više primijenjene su u 181 bolesnika koji su prethodno bili na dnevnoj opioidnoj terapiji od najmanje 45 mg po dozi oralnog morfina. 15

5.2. Farmakokinetička svojstva Odrasli Fentanil Sandoz transdermalni flasteri omogućavaju kontinuirano sustavno oslobađanje fentanila tijekom 72 sata. Fentanil se oslobađa uz relativno konstantnu brzinu. Gradijent koncentracije između matriksa i niže koncentracije u koži potiče oslobađanje lijeka. Nakon prve primjene fentanil transdermalnog flastera, koncentracije fentanila u serumu postupno se povećavaju, obično se ustaljuju između 12. i 24. sata i ostaju razmjerno stalne u ostatku 72-satne primjene. Koncentracije fentanila u serumu proporcionalne su veličini fentanil transdermalnog flastera. Do sljedeće 72-satne primjene postižu se koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže i zadržavaju tijekom narednih primjena flastera iste veličine. Farmakokinetički model upućuje na zaključak da se koncentracije fentanila u serumu mogu povećati za 14% (raspon od 0 do 26%) ako se novi flaster stavi nakon 24 sata umjesto nakon preporučene 72- satne primjene. Distribucija Oko 84% fentanila veže se na bjelančevine plazme. Metabolizam Fentanil je lijek s visokim klirensom i ekstenzivno se metabolizira, prvenstveno putem CYP3A4 u jetri. Glavni metabolit, norfentanil, je neaktivan. Ne čini se da koža metabolizira transdermalno primijenjen fentanil. To je utvrđeno u ispitivanju humane keratinocitne stanice i u kliničkim ispitivanjima u kojima je 92% doze iz transdermalnog flastera bilo prisutno u obliku nepromijenjenog fentanila koji se pojavio u sustavnom krvotoku. Eliminacija Nakon uklanjanja fentanil transdermalnog flastera, koncentracije fentanila u serumu se postupno smanjuju za otprilike 50 % u otprilike 17 sati (raspon 13 22h) nakon 24-satne primjene. Nakon 72- satne primjene, srednji poluvijek kreće se u rasponu od 20 do 27 sati. Kontinuirana apsorpcija fentanila iz kože usporava eliminaciju lijeka iz seruma u odnosu na intravensku infuziju gdje je poluvijek oko 7 sati (raspon 3 12 sati). U roku od 72 sata nakon intravenske primjene fentanila oko 75% fentanila izlučuje se mokraćom uglavnom u obliku metabolita, a manje od 10% u nepromijenjenom obliku. Oko 9% doze izlučuje se stolicom uglavnom u obliku metabolita. Procjenjuje se da su srednje vrijednosti nevezanih frakcija fentanila u plazmi između 13 i 21%. Posebne populacije Starije osobe Podaci iz ispitivanja, u kojima je fentanil primjenjivan intravenski, navode na zaključak da stariji bolesnici mogu imati smanjeni klirens, produženi poluvijek, te da na lijek mogu biti osjetljiviji nego mlađi bolesnici. U ispitivanju provedenom s fentanil transdermalnim flasterom, farmakokinetika fentanila u zdravih starijih ispitanika nije se značajno razlikovala od one u zdravih mladih ispitanika, iako su vršne koncentracije u serumu obično bile niže, a srednji poluvijek produžen na oko 34 sata. Starije bolesnike potrebno je pažljivo pratiti radi pojave znakova toksičnosti fentanila te po potrebi smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2. Doziranje i način primjene). Pedijatrijski bolesnici Klirens (L/h/kg) u pedijatrijskih bolesnika, prilagođen tjelesnoj težini, 82% je veći u djece u dobi od 2 do 5 godina te 25% veći u djece u dobi od 6 do 10 godina, u usporedbi sa djecom od 11 do 16 godina u kojih je klirens vjerojatno isti kao u odraslih. Ovi su podaci uzeti u obzir kod određivanja preporučenog doziranja u pedijatrijskih bolesnika. 16

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre U ispitivanju provedenom u bolesnika s cirozom jetre, procjenjivana je farmakokinetika jednokratne primjene 50 mikrograma/h fentanil transdermalnog flastera. Iako vrijednosti t max i t 1/2 nisu promijenjene, srednje vrijednosti C max u plazmi i AUC vrijednosti povisile su se za oko 35%, odnosno oko 73% u tih bolesnika. Bolesnike s oštećenom funkcijom jetre mora se pažljivo promatrati radi znakova toksičnosti fentanila, a dozu Fentanil Sandoz transdermalnog flastera po potrebi smanjiti (vidjeti dio 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega Podaci dobiveni iz ispitivanja intravenske primjene fentanila u bolesnika s transplantacijom bubrega upućuju na zaključak da klirens fentanila može biti smanjen u toj populaciji. Bolesnike s oštećenom funkcijom bubrega koji koriste Fentanil Sandoz transdermalne flastere mora se pažljivo promatrati radi znakova toksičnosti fentanila, a dozu Fentanil Sandoz transdermalnog flastera po potrebi smanjiti (vidjeti dio 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Kao i drugi opioidni analgetici, in vitro fentanil je pokazao, mutageni učinak na uzorak stanične kulture sisavaca jedino pri citotoksičnim koncentracijama i uz metaboličku aktivaciju. Fentanil nije pokazao mutagenost nakon in vivo ispitivanja kod glodavaca i bakterijskih ispitivanja stanica. U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti kod štakora, fentanil nije bio povezan s povećanom incidencijom tumora pri supkutanim dozama do 33 µg/kg/danu kod mužjaka ili 100 µg/kg/danu kod ženki. Ukupna izloženost AUC 0 24 postignuta u ovom ispitivanju iznosila je < 40% od moguće kliničke izloženosti kod najveće doze fentanil flastera od 100 µg/h s obzirom na maksimalno podnošljive koncentracije u plazmi štakora. Ispitivan je učinak fentanila na fetalni razvoj u štakora i kunića. Neka ispitivanja na ženkama štakora pokazala su smanjenu plodnost kao i smrtnost embrija i prolazno zaostajanje u razvoju. Ovi nalazi su bili povezani s toksičnošću za majku, a ne s izravnim učinkom lijeka na razvoj embrija. Ove promjene su uočene u stanju dinamičke ravnoteže koncentracija u plazmi ekvivalentnoj (Css, štakori/css ljudi = 1,1) i dnevnoj izloženosti nešto većoj (AUC 0 24, štakori/ AUC 0 24, ljudi = 1,5) od uočene u kliničkoj izloženosti nakon primjene fentanil flastera od 100 µg/h. Nisu primijećeni učinci u kunića gdje je maksimalna koncentracija u plazmi bila 6,6 puta veća od koncentracije fentanila u plazmi ljudi postignute u stanju dinamičke ravnoteže. Omjer dnevne izloženosti (AUC 0 24, kunića/auc 0 24, ljudi = 1,1) bio je ekvivalentan onom uočenom u kliničkoj izloženosti nakon primjene fentanil flastera od 100 µg /h. Teratogeni učinak nije dokazan. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Zaštitni sloj: poli(etilentereftalat) folija, silikonizirana Samoljepljiva matrica: kopoli(akrilat/vinilacetat) Gornja zaštitna folija: poli(etilentereftalat) folija boja za tisak 6.2. Inkompatibilnosti Kako bi se izbjeglo međudjelovanje s prijanjajućim svojstvima Fentanil Sandoz transdermalnog 17

flastera, na područje kože na koje će se staviti flaster ne smije se stavljati kremu, ulje, losion ili puder. 6.3. Rok valjanosti 2 godine. 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Lijek treba čuvati u originalnom pakiranju. 6.5. Vrsta i sadržaj spremnika Jedan transdermalni flaster Fentanil Sandoz 25 u sigurnosnoj vrećici za djecu (PET/Al/PE), 5 flastera u kutiji Jedan transdermalni flaster Fentanil Sandoz 50 u sigurnosnoj vrećici za djecu (PET/Al/PE), 5 flastera u kutiji Jedan transdermalni flaster Fentanil Sandoz 100 u sigurnosnoj vrećici za djecu (PET/Al/PE), 5 flastera u kutiji. 6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje Za način primjene flastera vidjeti dio 4.2. Ne postoje sigurnosni i farmakokinetički podaci za druga mjesta primjene. Nakon uklanjanja s kože upotrjebljeni flaster se mora čvrsto preklopiti na pola, tako da se adhezivna strana slijepi, vratiti u originalnu zaštitnu vrećicu, te odstraniti na siguran način izvan pogleda i dohvata djece. Neupotrebljeni flasteri se moraju vratiti u ljekarnu. Nakon stavljanja ili uklanjanja flastera potrebno je ruke oprati vodom. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Hrvatska. 8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Fentanil Sandoz 25 transdermalni flaster: UP/I-530-09/10-01/305 Fentanil Sandoz 50 transdermalni flaster: UP/I-530-09/10-01/306 Fentanil Sandoz 100 transdermalni flaster: UP/I-530-09/10-01/307 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA 19. srpanj 2011/ 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Veljača, 2015. 18