Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων

Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ 2016-2017 Μάθημα 4 ο 24 Ιανουαρίου 2017 ΕΙΣΗΓΗΤΕΣ. Ευθυμία Γιαννιτσιώτη Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος, Επιμελήτρια Α ΕΣΥ, Δ Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «ΑΤΤΙΚΟΝ» Αικατερίνη Κ. Μασγάλα Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος, Επιμελήτρια Α ΕΣΥ, A Παθολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Νέας Ιωνίας «Κωνσταντοπούλειο» Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας Διοργάνωση: Focus on Health

Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων 4o Μάθημα, 24 1 2017 Λοιμώξεις σε ασθενείς με κακοήθειες και ουδετεροπενία: Γενικές αρχές. Γιαννιτσιώτη Ευθυμία Παθολόγος Λοιμωξιολόγος Επιμελήτρια Α ΕΣΥ, Δ Παθολογική Κλινική Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο ΑΤΤΙΚΟΝ Εισαγωγή Οι λοιμώξεις σε ασθενείς με νεοπλασία σχετίζονται με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα Λοιμώξεις σε ασθενείς με αιματολογική κακοήθεια είναι αιτία θανάτου σε >60% Στο 50% των ασθενών με συμπαγείς όγκους, η λοίμωξη είτε συντελεί, είτε και αποτελεί κ την αιτία θανάτου τους. Σχέση νεοπλασίας λοίμωξης Ποιες λοιμώξεις και σε ποιες νεοπλασίες; Κλινική εικόνα λοιμώξεων σε καρκινοπαθείς Διαγνωστικές ιδιαιτερότητες Ο ρόλος της χημειοθεραπείας στην εμφάνιση λοιμώξεων Γενικές αρχές αντιμετώπισης ασθενούς με λοίμωξη α) νεοπλάσματα συμπαγών όγκων β) αιματολογικές νεοπλασίες 1

Ισορροπία ξενιστή μικροβιακής χλωρίδας Διαταραχή φυσικής και επίκτητης άμυνας σε ασθενή με νεοπλασία Καχεξία και ευπάθεια σε λοιμώξεις Ο αυξημένος καταβολισμός, η απώλεια βάρους και η συνοδός καχεξία σε νεοπλασματικούς ασθενείς οδηγεί σε: Ατροφία βλενογόνων, μείωση IgA, δράσης συμπληρώματος, ανεπάρκεια ιόντων (Fe, Zn,P) και βιταμινών. Μείωση της χημειοτακτικής, φαγοκυτταρικής ικανότητας ουδετεροφίλων ξενιστή. 2

Μέγεθος και όργανο στόχος Οι νεοπλασματικοί όγκοι παραβλάπτουν σημαντικά την φυσιολογική λειτουργία του οργάνου στόχος. Παραδείγματα: Απόφραξη βρογχικού δέντρου αδυναμία αποβολής εκκρίσεων πνευμονικές λοιμώξεις Πυελικό απόστημα σε έδαφος Ca ενδομητρίου Μεσοθωρακίτιδα από διάτρηση οισοφάγου Πνευμονια ΔΕ Μετά τη θεραπεία CT θωρακα.. Δέρμα & λοιμώξεις Σε ασθενείς με νεοπλασία, η φυσική αρχιτεκτονική και συνάφεια του δέρματος, η ικανότητα δράσης αντιμικροβιακών πεπτιδίων και η ανοσολογική του επάρκεια διαταράσσεται λόγω: Χημειοθεραπείας Ακτινοθεραπείας χρήσης ενδαγγειακών καθετήρων, παρακεντήσεων, φλεβοκεντήσεων Μικρόβια που φυσιολογικά ή ευκαιριακά αποικίζουν το δέρμα, διέρχονται ευκολότερα τον δερματικό φραγμό και εισέρχονται στον οργανισμό προκαλώντας τοπικές (κυτταρίτιδα) ή συστηματικές (βακτηριαιμία) λοιμώξεις. 3

Βλεννογόνοι & λοιμώξεις Διαταραχή αρχιτεκτονικής και της φυσιολογικής μικροβιακής χλωρίδας: όγκοι ΧΜΘ/ΑΚΘ Ελάττωση λυσοζύμης, λακτοφερρίνης και άλλων πεπτιδίων με προστατευτικές ιδιότητες Εγκατάσταση παθογόνου χλωρίδας, δημιουργία βλεννογονίτιδας και διαπήδηση ( translocation) στην κυκλοφορία Ο μηχανισμός αυτός αφορά όλους τους βλενογόνους (στόματος, πνεύμονα, ΓΕΣ, ουροποιογεννητικού συστήματος) Μειωμένη ανοσολογική απόκριση στον καρκίνο? Και στις λοιμώξεις! Η αλλαγή των αντιγονικών επιτόπων στα καρκινικά κύτταρα οδηγεί σε ενεργοποίηση T κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων και μακροφάγων με σκοπό την εξουδετέρωσή τους. Όταν το σύστημα ανοσολογικής επιτήρησης εξασθενεί, τα καρκινικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα Η έκκριση αγγειογενετικών παραγόντων, Il 6 Il 10 από τα καρκινικά κύτταρα, η ενεργοποίηση του STAT3 (singletransducer activator of transcription 3) οδηγεί στην παραγωγή ανώριμων αιμοποιητικών πρόδρομων κυττάρων, με αποτέλεσμα αδυναμία δράσης σε CD T λεμφοκύτταρα και μειωμένη ανοσολογική απόκριση στον καρκίνο. Nature Reviews Immunology 7, 41 51 (January 2007) 4

Σχέση ανοσίας ξενιστή με νεοπλασία & λοιμώξης H μη ειδική αλλά και η επίκτητη ανοσιακή αντίδραση του οργανισμού εξασθενεί σημαντικά σε ασθενείς με νεοπλασία και μετά από χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία καθώς και νεώτερες ανοσοθεραπείες με μονοκλωνικά αντισώματα. Ως αποτέλεσμα, ευπάθεια σε ιογενείς και βακτηριακές λοιμώξεις και συχνά άτυπες κλινικές εικόνες. Γενετικοί παράγοντες και προδιάθεση σε λοιμώξεις σε έδαφος χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας Τι είναι η εμπύρετος ουδετεροπενία; Εμπύρετο > 38.3 o C (ή δύο πυρετικά κύματα 38 ο C με διαφορά 2 ωρών εντός 24 ώρου) σε ασθενή με ουδετεροπενία ( <500 ουδετερόφιλα/κκχ ) Σοβαρή ουδετεροπενία (<100/κκχ) Διάρκεια ουδετεροπενίας. <7ημέρες:σε συμπαγείς όγκους & λεμφώματα μετά ΧΜΘ 7 10ημέρες: σε αυτόλογη μεταμόσχευση μυελού >21 ημέρες: λευχαιμίες,ετερόλογη μεταμόσχευση μυελού 5

Παράγοντες κινδύνου εμπύρετης ουδετεροπενίας Είδος ΧΜΘ Paclitaxel, docetaxel, irinotecan, topotecan and high dose cyclophosphamide, anthracycline, cisplatin, ifosfamide, etoposide, cytarabine Συνδυασμός > 2 μυελοκατασταλτικών φαρμάκων Είδος νεοπλασίας ( πχ λευχαιμίες ) και stem cell μεταμόσχευση συνδέονται σε ποσοστό 85% με ουδετεροπενικό πυρετό. By S Mayor http://www.cancerworld.org/neutropenia in cancer patients2010 Παθογόνα και εστία λοίμωξης σε εμπύρετο ουδετεροπενία Skin and Soft Tissue (Including Catheter Site) Coagulase negative staphylococci Staphylococcus aureus Bacillus spp. Corynebacterium jeikeium Pseudomonas aeruginosa Candida spp., Trichosporon spp., Malassezia furfur Oral Mucositis HSV Oral bacterial flora (viridans Streptococci, Fusabacterium spp,prevotella, Stomatococcus spp., Eikenella corrodens, Leptotrichia, ) Bacteroides spp. (necrotizing gingivitis) Perianal Abcess Polymicrobial (Gram positive cocci, Gram negative bacilli and anaerobes). 6

Παθογόνα και εστία λοίμωξης σε εμπύρετο ουδετεροπενία Primary Bacteremia Viridans Streptococci Enterobacteriacae: E. coli, Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Candida spp. Typhlitis Clostridium septicum Other Clostridia Enterobacteriacae Bacteroides fragilis Candida spp. Pneumonia or Sinusitis Conventional bacteria (frequent concomitant bacteremia) Aspergillus spp. Zygomycetes spp. Fusarium spp Adapted by Mandel & all 8 th Edition Ουδετεροπενία και βλεννογονίτιδα συνήθως εμφανίζονται μετά από μια εβδομάδα από την χημειοθεραπεία. Πυρετός ακολουθείται από συμπτωματολογία λοίμωξης και είτε βακτηριαιμία (συχνά εξαρτώμενη από την παραμονή του αγγειακού καθετήρα, είτε μετά 5 6 μέρες πνευμονία. Η λοίμωξη δέρματοςμαλακών μορίων ενίοτε εμμένει. Η αποκατάσταση του αριθμού των πολυμορφοπυρήνων σηματοδοτεί και το τέλος του αυξημένου κινδύνου για λοιμώξεις 7

Ουδετεροπενία & λοιμώξεις Ειδικές κλινικές εικόνες Γαγγραινώδες έκθυμα Νεκρωτική εντεροκολίτιδα Ασπεργίλλωση πνεύμονα Διηθητική καντιντίαση ήπατος, σπληνός Λοιμώξεις δέρματος μαλακών μορίων σε ουδετεροπενικούς ασθενείς Ιστολογική και μικροβιολογική αναζήτηση παθογόνου! Δυσχερής η κλινική διαφοροδιάγνωση μεταξύ καιροσκοπικού και κοινού παθογόνου. «άτυπες» κλινικές εικόνες. Λεπτομερής, καθημερινή εξέταση επισκόπηση όλου του δέρματος ( συμπεριλαμβανομένων μασχαλών, περινεϊκής περιπρωκτικής περιοχής) 8

Διαχυτή λοίμωξη δακτύλου και μεταταρσίου από Fusarium σε ουδετεροπενικό ασθενή. Συχνά, οι αιμοκαλλιέργειες είναι αρνητικές. Νεκρωτικές βλάβες δέρματος από S. aureus Μικρές ερυθρές βλατιδώδεις διάσπαρτες δερματικές βλά βες σε οπυδετεροπενικό ασθενή με συστηματική καντιντίαση. 9

Εικόνα μουκορμύκωσης σε ουδετεροπενικό ασθενή Παράγοντες που συνδέονται με λοιμώξεις από υφομύκητες σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με νεοπλασία Εν τω βάθει Λοιμώξεις Θώρακος ΓΕΣ/κοιλίας σε ουδετεροπενικούς ασθενείς Νεκρωτική εντεροκολίτιδα τυφλίτιδα (Clostridium septicum) Λοιμώξεις από άλλα κλωστηρίδια (Cl. difficile) Κολίτιδα ( εντεροβακτηριακά, CMV) Ηπατοσπληνική καντιντίαση Ασπεργίλλωση πνεύμονα 10

Κυκλοτερής πάχυνση του τοιχώματος τελικού ειλεού με συνοδό φλεγμονή του περικολλικού λίπους είναι συμβατή εικόνα με ουδετεροπενική εντεροκολίτιδα Ηπατοσπληνική καντιντίαση σε ουδετεροπενικό ασθενή. Οι βλάβες απεικονίζονται εμφανώς στη φάση αποκατάστασης της ουδετεροπενίας Χαρακτηριστική εικόνα halo sign σε CT ασθενούς με πνευμονική ασπεργίλλωση 11

Συνήθη παθογόνα σε ασθενείς με νεοπλασία αιμοποιητικού ιστού ή συμπαγών οργάνων και εικόνα critical ill, χρήζουσα νοσηλεία σε ΜΕΘ Πνευμονία σε ουδετεροπενικούς ασθενείς Παθογόνα πνευμονίας κοινότητας (S.pneumoniae, Mycoplasma, Chlamydia, Moraxella, non typable H. influenza,s.aureus) αλλά και stenotrophomonas, P.aeruginosa Νοσοκομειακή πνευμονία ανάλογα με την επιδημιολογία αντοχής Ασπεργίλλωση ειδικά σε ασθενείς με παρατεταμένη(>7ημέρες) και βαρειά ( <100/κκχ) ουδετεροπενία P.jurovecci ειδικά σε ασθενείς που έχουν λάβει κορτικοειδή ή anti CD 20. 12

Λοιμώξεις κεντρικών ενδαγγειακών γραμμών Νοσοκομειακά παθογόνα (S.aureus MRSA, CoNS, Gram( ), MDR/XDR, P.aeruginosa, Acinetobacter, Klebsiella, E.coli) Δυσχέρεια αφαίρεσης ΚΦΚ ( θρομβοπενία, θρομβώσεις από προηγούμενη χρήση) Τακτικός έλεγχος επισκόπηση και τήρηση μέτρων!!! Στην τοποθέτηση και κυρίως περιποίηση ασθενούς με ουδετεροπενία και νεοπλασία που φέρει ΚΦΚ. Επιδημιολογικά στοιχεία εμπύρετης ουδετεροπενίας 24% 24% 13% 17% 22% N=116 www.antimicrobe.org Διάγνωση λοίμωξης σε ουδετεροπενικό πυρετό Εντόπιση πιθανής εστίας ( κλινικά) Βιοψίες! Καλλιέργειες Gram χρώσεις RT PCR για ιογενείς λοιμώξεις (πχ εντεροϊοι PCP) Ειδικές χρώσεις για μύκητες/μυκοβακτηρίδια Β D glucan Galactomannan Procalcitonin (PCT) 13

Ανοσοφθορισμός BAL/sputum RT PCR Β d glucan: a negative result excludes PCP Γενικές αρχές αντιμετώπισης ασθενούς με νεοπλασία και λοίμωξη Είναι ο ασθενής μου ουδετεροπενικός; Πότε έλαβε την τελευταία χημειοθεραπεία ( ημερομηνία, είδος φαρμάκων, δοσολογία) Τι κλινικά σημεία συμβατά με λοίμωξη έχει; Προηγούμενο ιστορικό λοιμώξεων με ή χωρίς ουδετεροπενία; Λαμβάνει ή έχει λάβει αντιβιοτικά ως προφύλαξη ή θεραπεία οπυδετεροπενικού πυρετού ή λοίμωξης σε έδαφος νεοπλασίας μετά ΧΜΘ, ΑΚΘ; Βιβλιογραφία Curr Opin Pulm Med 2015;21:260 71 Crit Care 2013;29:411 41 Crit Reviews in Oncol Haematol 2016; in press Annals of Trans Med 2016;4:327 Eur J Cancer 2016;67:200 12 Guidelines for FUO in cancer patients( ECIL, IDSA, ESCMID free full text) Mandel, Principles and Practice in Infectious Diseases, 8 th Ed Infectious complications in cancer patients, vol161, S.T.Rosen ed, Chicago USA,Springer 2014 14

Θεραπεία και προφύλαξη στους ασθενείς με κακοήθειες και ουδετεροπενία Αικατερίνη Κ. Μασγάλα Παθολόγος Λοιμωξιολόγος Κωνσταντοπούλειο ΓΝΝΙ Επιδημιολογία 10 50% των ασθενών με συμπαγείς όγκους αναπτύσσουν πυρετό στη φάση της ουδετεροπενίας μετά από 1 κύκλο ΧΜΘ. >80% των ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες. Κλινικά επιβεβαιωμένες λοιμώξεις στο 20 30% των εμπύρετων επεισοδίων. Συνήθεις θέσεις: πεπτικό, πνεύμονες, δέρμα. Βακτηριαιμία στο 10 25% των ασθενών με τα περισσότερα επεισόδια να συμβαίνουν στη φάση της παρατεταμένης και βαθιάς ουδετεροπενίας (<100 ουδετερόφιλα/mm3) Gram (+) κόκκοι/ gram ( ) βακτήρια (πολυανθεκτικά) Μύκητες μπορεί ταυτοποιηθούν μετά την πρώτη εβδομάδα της ουδετεροπενίας(συνήθως επιπολής λοιμώξεις, πιο σπάνια εν τω βάθει) Ασπέργιλλος: απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις που αφορούν παραρρίνια και πνεύμονες 2 εβδομάδες ουδετεροπενίας. Ορισμοί Πυρετός: Μία μόνο θερμομέτρηση από του στόματος 38.3 ο C ή θερμοκρασία 38.0 ο Cπου επιμένει >1 ώρα. Ουδετεροπενία: ΠΜΝ <500 κυτ/mm 3 ή ΠΜΝ που πρόκειται να μειωθούν <500 κυτ/mm 3 τις επόμενες 48 ώρες. Βαθιά ουδετεροπενία: ΠΜΝ<100 κυτ/mm 3. Λειτουργική ουδετεροπενία: ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες και ποιοτικά ελλείμματα κυκλοφορούντων ΠΜΝ. Ασθενείς ουδετεροπενικοί που δεν πυρέσουν αλλά παρουσιάζουν σημεία ή συμπτώματα ενδεικτικά λοίμωξης, πρέπει να αντιμετωπίζονται με αντιμικροβιακή εμπειρική αγωγή. 15

Αξιολόγηση ασθενών με εμπύρετο και ουδετεροπενία MASCC score Αξιολόγηση του κινδύνου για επιπλοκές από σοβαρή λοίμωξη σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με πυρετό. Βάσει αυτής καθορίζεται η πιθανότητα εισαγωγής του ασθενούς στο νοσοκομείο, ο τύπος της αντιμικροβιακής θεραπείας (IV ή po) και η διάρκεια της θεραπείας. Ασθενείς υψηλού κινδύνου Ασθενείς χαμηλού κινδύνου Neutropenic Patients with Cancer:2010 Update by the IDSA. CID 2011:52 Ασθενείς υψηλού κινδύνου Ασθενείς που πληρούν τα παρακάτω κριτήρια Βαθιά ουδετεροπενία 100 κυτ/mm 3 με αναμονή παράτασης >7 ημέρες Παρουσία μιας από τις παρακάτω καταστάσεις Αιμοδυναμική αστάθεια Στοματική ή oισοφαγική βλεννογονίτιδα που παρεμποδίζει την κατάποση ή προκαλεί σοβαρή διάρροια Διαταραχές επιπέδου συνείδησης ή άλλη νευρολογική σημειολογία που δεν προϋπήρχε Λοίμωξη ενδοαγγειακού καθετήρα ειδικά των καθετήρων με αυλό. Νέα πνευμονικά διηθήματα ή υποξυγοναιμία ή υποκείμενη χρόνια πνευμονοπάθεια Στοιχεία ηπατικής ανεπάρκειας (τρανσαμινάσες με τιμές Χ 5 των φυσιολογικών) ή νεφρικής ανεπάρκειας (νεφρική κάθαρση<30 ml/min) 16

Ασθενείς υψηλού κινδύνου MASCC score<21 Αν και η διάρκεια της ουδετεροπενίας δεν περιλαμβάνεται σαν κριτήριο κινδύνου στο MASCC score, εν τούτοις φαίνεται να είναι καθοριστικής σημασίας. Αυτό αφορά κυρίως ασθενείς με χημειοθεραπεία εφόδου για ΟΜΛ, και ασθενείς σε προετοιμασία για ετερόλογη μεταμόσχευση του μυελού των οστών. Αντίθετα οι ασθενείς σε προετοιμασία για αυτόλογη μεταμόσχευση του μυελού των οστών ή οι ασθενείς με χημειοθεραπεία συντήρησης για ΟΜΛ φαίνεται να έχουν μικρότερο κίνδυνο για σοβαρές λοιμώξεις στη φάση της ουδετεροπενίας Ασθενείς χαμηλού κινδύνου Ουδετεροπενία που αναμένεται να λυθεί μέσα στις επόμενες 7 ημέρες Χωρίς ενεργό συννοσηρότητα Σταθερή και επαρκή νεφρική και ηπατική λειτουργία MASCC score 21 Συνήθως πρόκειται για ασθενείς με συμπαγείς όγκους Ασθενείς που δεν πληρούν τα κριτήρια για την ομάδα του χαμηλού κινδύνου, αντιμετωπίζονται σαν ασθενείς υψηλού κινδύνου. Λήψη ιστορικού Φυσική εξέταση Εργαστηριακός έλεγχος Λεπτομερές ιστορικό που αφορά Το χρόνο έναρξης και τον τύπο των συμπτωμάτων Τυχόν έκθεση του ασθενούς σε λοιμώξεις Χορήγηση ή όχι αντιμικροβιακής χημειοπροφύλαξης Προηγούμενες επιβεβαιωμένες λοιμώξεις ή αποικισμός Συνύπαρξη πυρετού μη λοιμώδους αιτιολογίας (πχ χορήγηση προϊόντων αίματος) Συννοσηρότητες 17

Λήψη ιστορικού Φυσική εξέταση Εργαστηριακός έλεγχος Φυσική εξέταση Λεπτομερής εξέταση ειδικά στα μέρη που προσβάλλονται πιο συχνά όπως Δέρμα (ειδικά σε θέσεις που υπάρχουν ή υπήρχαν φλεβικοί καθετήρες, ή θέση λήψης μυελού των οστών) Στοματοφάρυγγας (συμπεριλαμβανομένου και του περιοδοντίου) Πεπτικό Πνεύμονες Περίνεο Λήψη ιστορικού Φυσική εξέταση Εργαστηριακός έλεγχος Εργαστηριακός έλεγχος Τουλάχιστον 2 σετ αιμοκαλλιέργειες από περιφερικό και κεντρικό καθετήρα. Αν δεν υπάρχει κεντρικός καθετήρας, 2 σετ από διαφορετικές περιφερικές φλέβες (AIII). Αν ο πυρετός επιμένει μετά την εισαγωγή εμπειρικής αντιμικροβιακής αγωγής, καινούριες καλλιέργειες λαμβάνονται για κάθε μια από τις επόμενες 2 ημέρες (AIII). Σε περίπτωση απυρεξίας και επανάκαμψης του πυρετού, λαμβάνονται καινούριες αιμοκαλλιέργειες (AIII). Καλλιέργειες από άλλες θέσεις λαμβάνονται ανάλογα με τα συμπτώματα (κόπρανα, ούρα, ΕΝΥ, δέρμα) (AIII). Καλλιέργειες πτυέλων σε ασθενείς με παραγωγικό βήχα. Σε πνευμονικά διηθήματα BAL. Ρινικό έκπλυμα και BAL για αδενοϊούς, γρίπη, παραινφλουέντζα, RSV (AIII). Λήψη ιστορικού Φυσική εξέταση Εργαστηριακός έλεγχος Απεικονιστικός έλεγχος: Απλή ακτινογραφία±ct Βιοχημικός έλεγχος (ουρία, κρεατινίνη, κάθε 3 ημέρες, ηπατικά κάθε7 ημέρες). Δείκτες φλεγμονής μη αξιόπιστοι (CRP, IL 6, IL 8, προκαλσιτονίνη) Person L et al. Eur J Heamatol 2005. 297 303 Von Lilenfield et al. Sup Care Cancer 2006. 1241 5 Neutropenic Patients with Cancer:2010 Update by the IDSA. CID 2011:52 18

Neutropenic Patients with Cancer:2010 Update by the IDSA. CID 2011:52 Γενικές αρχές θεραπείας Μόνο το 23% των ουδετεροπενικών εμπυρέτων σχετίζονται με βακτηριαιμία. Βακτηριαιμία από gram(+), gram( ) ή πολυμικροβιακή αντιστοιχούν στα ποσοστά 57%, 34% και 9%. Οι βακτηριαιμίες από gram( ) έχουν μεγαλύτερη θνητότητα σε σχέση με εκείνες από gram(+) (18% vs 5%). H κάλυψη της Ps aeruginosa κρίνεται απαραίτητη λόγω της υψηλότατης θνητότητας Ακόμη όμως και αν οι αιμοκαλλιέργειες παραμένουν αρνητικές,η χορήγηση εμπειρικής αντιμικροβιακής θεραπείας θεωρείται απαραίτητη για την αντιμετώπιση συγκεκαλυμένων λοιμώξεων. Γενικές αρχές θεραπείας Το είδος του εμπειρικού αντιμικροβιακού σχήματος που θα χορηγηθεί εξαρτάται από την ομάδα στην οποία ανήκει ο ασθενής (υψηλού/χαμηλού), από τα σημεία και συμπτώματα της λοίμωξης (πνευμονία/κυτταρίτιδα), από την επιδημιολογία των μικροβίων που αφορούν τους ουδετεροπενικούς ασθενείς, την επιδημιολογία του νοσοκομείου αλλά και του ίδιου του ασθενούς. Αν οι αιμοκαλλιέργειες θετικοποιηθούν, τότε το σχήμα γίνεται στοχευμένο. Αν όχι, αυτό συνεχίζεται μέχρι την αποκατάσταση των ΠΜΝ, ή αν αποκαλυφθεί λοίμωξη που χρειάζεται αλλαγή θεραπείας. 19

Γενικές αρχές θεραπείας Οι ασθενείς υψηλού κινδύνου χρειάζονται νοσηλεία για IV θεραπεία. Συστήνεται μονοθεραπεία με αντιψευδομοναδικό αντιβιοτικό (κεφιπίμη, πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη, καρβαπενέμη) μέσα στις 2 πρώτες ώρες (ΑΙ). Τα αντιβιοτικά αυτά προσφέρουν εξαιρετική κάλυψη για streptococcus viridans και θεωρούνται επαρκή για τη θεραπεία της εμπύρετης ουδετεροπενίας στους ασθενείς με στοματική βλεννογονίτιδα. Αμινογλυκοσίδη, φλουοροκινολόνες και/ή βανκομυκίνη μπορεί να προστεθούν στο αρχικό σχήμα για αντιμετώπιση επιπλοκών (πχ υπόταση και πνευμονία), ή αν υπάρχει πιθανότητα ή βεβαιότητα αντιμικροβιακής αντοχής. (ΒΙΙΙ). Γενικές αρχές θεραπείας Η βανκομυκίνη ή άλλα αντιβιοτικά κατά των gram (+) κόκκων (λινεζολίδη, δαπτομυκίνη, τιγεκυκλίνη), δεν συνιστώνται στο αρχικό εμπειρικό αντιμικροβιακό σχήμα (ΑΙ). Τα αντιβιοτικά αυτά χρησιμοποιούνται σε καταστάσεις όπως, πιθανή λοίμωξη που σχετίζεται με τον κεντρικό καθετήρα, λοιμώξεις δέρματος/μαλακών μορίων, αιμοδυναμική αστάθεια,πνευμονία. Αν κάποιο από αυτά προστεθεί στο αρχικό σχήμα για τους παραπάνω λόγους, πρέπει να διακοπεί 2 3 ημέρες μετά αν δεν απομονωθούν αντίστοιχα μικρόβια. Ασθενείς που ενδεχόμενα οφελούνται από την έγκαιρη εμπειρική χορήγηση βανκομυκίνης είναι εκείνοι με γνωστό αποικισμό MRSA, ασθενείς που λαμβάνουν προφύλαξη με φλουοροκινολόνες (ανθεκτικός στην πενικιλλίνη streptococcus viridans) ή πάσχουν από πνευμονία από πνευμονιόκοκκο Ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε ετερόλογη μεταμόσχευση μυελού των οστών, είναι αποικισμένοι με VRE και αναπτύσσουν πυρετό, οφελούνται από την εμπειρική χορήγηση λινεζολίδης, δαπτομυκίνης ή τιγεκυκλίνης. Γενικές αρχές θεραπείας Τροποποίηση στο αρχικό σχήμα μπορεί να γίνει όταν υπάρχει πιθανότητα λοίμωξης από τα ακόλουθα πολυανθεκτικά βακτηρίδια: MRSA: προσθήκη βανκομυκίνης, λινεζολίδης ή δαπτομυκίνης (BIII) VRE: προσθήκη λινεζολίδης ή δαπτομυκίνης (BIII) ESBL : χορήγηση καρβαπενέμης (BIII) KPC: χορήγηση κολυμικίνης ή τυγεκυκλίνης. (CIII) Αν υπάρχει ιστορικό άμεσου τύπου υπερευαισθησίας στην πενικιλλίνη, αποφεύγονται β λακταμικά και καρβαπενέμες, όχι όμως κεφαλοσπορίνες. Συστήνονται συνδυασμοί όπως σιπροφλοξασίνη και κλινδαμυκίνη ή αζτρεονάμη και βανκομυκίνη (ΑΙΙ). Ασθενείς ουδετεροπενικοί χωρίς πυρετό με συμπτώματα ή σημεία ενδεικτικά λοίμωξης πρέπει να αξιολογούνται και να αντιμετωπίζονται σαν υψηλού κινδύνου ασθενείς (ΒΙΙΙ). 20

Γενικές αρχές θεραπείας Oι ασθενείς χαμηλού κινδύνου μπορούν να λάβουν θεραπεία στο σπίτι αν πληρούν συγκεκριμένα κριτήρια. (ΑΙ) Σιπροφλοξασίνη+ αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό συστήνεται για από του στόματος αγωγή (ΑΙ). Σχήματα όπως μονοθεραπεία με σιπροφλοξασίνη ή λεβοφλοξασίνη, ή σιπροφλοξασίνη+κλινδαμυκίνη έχουν μελετηθεί λιγότερο (ΒΙΙΙ). ΟΙ ασθενείς που λαμβάνουν χημειοπροφύλαξη με φλουοροκινολόνη δεν μπορούν να λάβουν εμπειρικό σχήμα με φλουοροκινολόνη (ΑΙΙΙ). Επανεισαγωγή ή συνεχόμενη νοσηλεία στο νοσοκομείο απαιτείται για τους ασθενείς με εμμένοντα πυρετό, σημεία ή συμπτώματα (ΑΙΙΙ). Παράγοντες κινδύνου για επανεισαγωγή θεωρούνται ηλικία>70 ετών, βαθμός βλεννογονίτιδας>2, κακή κλινική κατάσταση, ΠΜΝ<100 κυτ/mm 3 στο τέλος του πυρετού. Για αυτούς τους ασθενείς απαιτείται στενή καθημερινή παρακολούθηση για τις επόμενες 7 ημέρες. De-escalation approach: ECIL-4 guidelines for indications of initial specific regimens. 2013 by Ferrata Storti Foundation Diana Averbuch et al. Haematologica 2013;98:1826-1835 21

Τροποποίηση θεραπείας κατά τη διάρκεια του πυρετού και της ουδετεροπενίας Τροποποιήσεις στο αρχικό σχήμα πρέπει να υπαγορεύονται από κλινικά και μικροβιολογικά δεδομένα (καθημερινή παρακολούθηση/φυσική εξέταση/καλλιέργειες)(αιιι). Εμμένον εμπύρετο σε ασθενή σταθερό, σπάνια απαιτεί αλλαγή αντιμικροβιακής αγωγής παρά μόνο αν ταυτοποιηθεί μικρόβιο (ΑΙ). Επιβεβαιωμένες λοιμώξεις κλινικά ή/και μικροβιολογικά πρέπει να αντιμετωπισθούν με τα κατάλληλα αντιβιοτικά βάσει ευαισθησιών και της θέσης της λοίμωξης (ΑΙ). Αν στο σχήμα προστεθεί βανκομυκίνη πρέπει να διακοπεί μετά από 2 ημέρες αν δεν υπάρχουν στοιχεία για gram (+) λοιμώξεις (ΑΙΙ). Ασθενείς που παραμένουν αιμοδυναμικά ασταθείς πρέπει να λάβουν διευρυμένα σχήματα για πολυανθεκτικά μικρόβια και μύκητες(αιιι). Ασθενείς χαμηλού κινδύνου που νοσηλεύονται μπορεί να απλοποιήσουν τη θεραπεία τους αν είναι κλινικά σταθεροί (ΑΙ) Τροποποίηση θεραπείας κατά τη διάρκεια του πυρετού και της ουδετεροπενίας Μετατροπή του σχήματος από IV σε po προϋποθέτει ασθενείς σε καλή κλινική κατάσταση και με δυνατότητα γαστρικής απορρόφησης των φαρμάκων (ΑΙ). Ασθενείς που νοσηλεύονται αλλά πληρούν κριτήρια χαμηλού κινδύνου, μπορούν να συνεχίσουν την αγωγή στο σπίτι (ΒΙΙΙ). Σε περίπτωση επιδείνωσης τις επόμενες 48 ώρες, συστήνεται η επανεισαγωγή τους (ΑΙΙΙ). Εμπειρική αντιμυκητιακή κάλυψη συστήνεται στους ασθενείς υψηλού κινδύνου που παρουσιάζουν εμμένον εμπύρετο μετά από 4 7 ημέρες αντιμικροβιακής κάλυψης και στους οποίους δεν αναγνωρίζεται σαφής πηγή λοίμωξης (ΑΙΙ). Τροποποίηση θεραπείας κατά τη διάρκεια του πυρετού και της ουδετεροπενίας Επιβεβαιωμένες λοιμώξεις Βακτηριαιμία από gram( ): Συνδυασμός β λακταμικών ή καρβαπενεμών με αμινογλυκοσίδη ή φλουοροκινολόνη για ευρύτερη κάλυψη πιθανών ανθεκτικών. Αν ο ασθενής είναι σταθερός και είναι γνωστές και οι ευαισθησίες μπορεί να γίνει αποκλιμάκωση σε μονοθεραπεία. Πνευμονία: Αντιμετωπίζεται σαν πνευμονία ιδρυμάτων παροχής φροντίδας. Χρησιμοποιείται συνδυασμός β λακταμικών ή καρβαπενεμών με αμινογλυκοσίδη ή φλουοροκινολόνη και αν υπάρχει σοβαρή υποξυγοναιμία, βαριά κατάσταση ή υποψία για MRSA,προστίθεται βανκομυκίνη ή λινεζολίδη. Όπου είναι δυνατόν, λαμβάνεται υλικό για BAL ή βιοψία. Βακτηριαμία από gram(+) /λοιμώξεις μαλακών μορίων: Άμεση προσθήκη στο σχήμα βανκομυκίνης ή λινεζολίδης Kang CI et al. AAC 2005, 760 6 No authors listed Am J Resp Crit Care Med 2005, 388 416 22

Τροποποίηση θεραπείας κατά τη διάρκεια του πυρετού και της ουδετεροπενίας Οισοφαγίτις: Πιθανή λοίμωξη από HSV ή Candida spp. Αντιμετωπίζεται με ακυκλοβίρη και/ή φλουκοναζόλη. Ενδοσκόπηση πρέπει να αποφεύγεται στους ουδετεροπενικούς/θρομβοπενικούς ασθενείς. Ουδετεροπενική ενετεροκολίτις: Οξύ κοιλιακό άλγος στο δεξιό κάτω τεταρτημόριο συνιστά έλεγχο για ουδετεροπενική ενετεροκολίτιδα. Πιθανά σχήματα: πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη ή καρβαπενέμη ή αντιψευδομοναδική κεφαλοσπορίνη με μετρονιδαζόλη. Χειρουργική εκτίμηση. Cronin CG et al. Clin Radiol 2009,724 33 Διάρκεια θεραπείας με εμπειρικό αντιμικροβιακό σχήμα Σε ασθενείς με κλινικά ή μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη λοίμωξη, η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από τον μικροοργανισμό που απομονώθηκε και τη θέση της λοίμωξης. Τα αντιβιοτικά πρέπει να συνεχιστούν μέχρι τα ΠΜΝ 500 κυτ/mm 3 ή περισσότερο αν χρειασθεί (ΒΙΙΙ). Οι περισσότερες βακτηριαιμίες, πνευμονίες και λοιμώξεις μαλακών μορίων χρήζουν 10 14 ημέρες θεραπείας. Σε ασθενείς που δεν έχει ταυτοποιηθεί η λοίμωξη τα αντιβιοτικά συνεχίζονται μέχρι να υπάρχουν σαφή σημεία ανάκαμψης του μυελού (ΠΜΝ 500 κυτ/mm 3 ) (ΒΙΙ). Αν πρόκειται για ασθενείς χαμηλού κινδύνου, απυρεξία 3 ημερών ή πρόδρομα σημεία ανάκαμψης του μυελού (καθημερινή αύξηση του απόλυτου αριθμού των φαγοκυττάρων ή μονοκυττάρων) αποτελούν στοιχεία για διακοπή των αντιβιοτικών. 23

Διάρκεια θεραπείας με εμπειρικό αντιμικροβιακό σχήμα Σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, αν το κατάλληλο αντιμικροβιακό σχήμα έχει ολοκληρωθεί και όλα τα σημεία και συμπτώματα μιας επιβεβαιωμένης λοίμωξης έχουν υποχωρήσει, (απυρεξία για 4 5 ημέρες) αλλά ο ασθενής παραμένει ουδετεροπενικός, συστήνεται προφύλαξη με από του στόματος φλουοροκινολόνη μέχρι την ανάκαμψη του μυελού (CIII). Εάν η ουδετεροπενία αναταχθεί και ο πυρετός επιμένει, τα αντιμικροβιακά διακόπτονται μετά την αποκατάσταση της ουδετεροπενίας και ο ασθενής αξιολογείται για παρουσία χρόνιας καντιντίασης. Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση και τη θεραπεία των λοιμώξεων Αντιμικροβιακή χημειοπροφύλαξη Προφύλαξη με φλουοροκινολόνες πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με αναμενόμενη διάρκεια παρατεταμένης και βαθιάς ουδετεροπενίας (ΠΜΝ 100 κυτ/mm 3 για >7 ημέρες) (ΒΙ). Η λεβοφλοξασίνη και η σιπροφλοξασίνη θεωρούνται ισότιμες με μικρή προτίμηση στη λεβοφλοξασίνη για τους ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για βλεννογονίτιδα στόματος από streptococcus viridans.συστήνεται συστηματική παρακολούθηση ανάπτυξης αντοχής των gram( ) παθογόνων στις φλουοροκινολόνες (ΑΙΙ). Προσθήκη αντιβιοτικού κατά των gram(+) στις φλουοροκινολόνες δεν συνιστάται (ΑΙ). Αντιμικροβιακή χημειοπροφύλαξη για τους ασθενείς που θα παραμείνουν ουδετεροπενικοί<7 ημέρες, δεν συστήνεται (ΑΙΙΙ). 24

Αντιμικροβιακή χημειοπροφύλαξη Όσον αφορά την έναρξη ή τη διακοπή της χηεμιοπροφύλαξης δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί. Πολλοί αρχίζουν τη χημειοπροφύλαξη την πρώτη ημέρα της χημειοθεραπείας (συνήθως οι υψηλού κινδύνου ασθενείς) ή την τελευταία και διακόπτουν στο τέλος της ουδετεροπενικής περιόδου, ή στους ασθενείς που αναπτύσσουν πυρετό, με την έναρξη της εμπειρικής αντιμικροβιακής θεραπείας. Ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπευτικά σχήματα που σχετίζονται με >3.5% κίνδυνο για πνευμονία από Pneumonocystis jiroveci, (όπως αυτοί που λαμβάνουν πρεδνιζολόνη 20 mg για διάστημα 1 μήνα, ή σχήματα που περιέχουν ανάλογα της πουρίνης), πρέπει να λάβουν προφύλαξη με τριμεθοπρίμη/σουλφομεθοξαζόλη. S. Neumann et al. Ann Haematol 2013, 433 442 Cristopher R et al. J clin Oncol 2013, 797 810 Εμπειρική ή πρώϊμη αντιμυκητιακή θεραπεία Εμπειρική: Χορήγηση αντιμυκητιακού φαρμάκου με το πρώτο κλινικό στοιχείο μυκητιακής λοίμωξης που είναι συνήθως εμμένον ή υποτροπιάζον εμπύρετο μετά από 4 ημέρες θεραπείας. Πρώϊμη: Πιο στοχευμένη θεραπεία με στενότερου φάσματος αντιμυκητιακά μόνο σε ασθενείς που έχουν ευρήματα ενδεικτικά διεισδυτικής μυκητιασικής λοίμωξης όπως ορολογικά στοιχεία ή απεικονιστικά. Τα είδη Candida αποικίζουν τους βλεννογόνους όποτε και μπορούν να προκαλέσουν μυκηταιμίες όταν διασπασθεί ο βλεννογονικός φραγμός. Η προφύλαξη με αζόλες έχει μειώσει τον κίνδυνο αλλά έχει αυξήσει τις μυκηταιμίες από στελέχη ανθεκτικά στις αζόλες. Διεισδυτική νόσος από ασπέργιλλο, ζυγομύκητες ή fusarium εμφανίζονται σε ασθενείς με ΠΜΝ<100 κυτ/mm 3 και διάρκεια>10 15 ημέρες. Ullmann AJ et al. NEJM 2007, 335 47 Pagano L et al. Hematologica 2006, 1068 75 Εμπειρική ή πρώϊμη αντιμυκητιακή θεραπεία Διαγνωστική προσέγγιση Ορολογικές δοκιμασίες (δεν συνιστώνται για τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου) β (1 3) D γλουκάνη: Ανιχνεύει Candida spp, Aspergillus spp, Pneumonocystis spp, Fusarium spp (όχι zygomycetes και Cryptococcus spp) με ευαισθησία 63 90% και ειδικότητα >95%. Περιορισμένη γνώση για τους ετερόλογα μεταμοσχευμένους. Η γαλακτομαννάνη ανιχνεύει μόνο ασπέργιλλο. Στους ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες ή ετερόλογη μεταμόσχευση η ευαισθησία κυμαίνεται από 58 65% και η ειδικότητα από 65 95%. PCR (ερευνητικό επίπεδο) CT κόλπων προσώπου CT θώρακος: Οζώδεις βλάβες με ή χωρίς halo sign Ostrosky Zeichmer I et al CID 2005, 654 59. Mennick Kensten MA et al. Lancet Infect Dis 2004, 349 57 25

Εμπειρική ή πρώϊμη αντιμυκητιακή θεραπεία Εμπειρική αντιμυκητιακή θεραπεία και διερεύνηση για διεισδυτική μυκητιασική λοίμωξη συστήνεται για ασθενείς με εμμένον ή υποτροπιάζον εμπύρετο μετά από 4 7 ημέρες αντιμικροβιακής θεραπείας και προσδόκιμο ουδετεροπενίας> 7 ημέρες (ΑΙ). Τα δεδομένα είναι ανεπαρκή για τους ασθενείς που ελάμβαναν χημειοπροφύλαξη για υφομύκητες. Φαίνεται ωστόσο ότι αλλαγή σε άλλη ομάδα αντιμυκητιακών IV πρέπει να εξετάζεται (ΒΙΙΙ). Συστήνονται Ampho B lip/εχινοκανδίνες/βορικοναζόλη (ασπέργιλλος). Πρώϊμη αντιμυκητιακή θεραπεία είναι αποδεκτή αντί της εμπειρικής σε μια ομάδα ουδετεροπενικών ασθενών υψηλού κινδύνου. Οι ασθενείς που μένουν απύρετοι για 4 7 ημέρες υπό αντιβιοτικά, είναι κλινικά σταθεροί, δεν έχουν κλινικά σημεία ή ευρήματα απεικονιστικά, ή έχουν αρνητικά ορολογικά ευρήματα για μύκητες και δεν απομονώνεται μύκητας από οποιοδήποτε σημείο του σώματός τους, δεν χρήζουν αντιμυκητιακής αγωγής (ΒΙΙ). Ασθενείς με ευρήματα ενδεικτικά μυκητιακής λοίμωξης συστήνεται να λαμβάνουν πρώϊμη αντιμυκητιακή θεραπεία Εμπειρική ή πρώϊμη αντιμυκητιακή θεραπεία Οι ασθενείς χαμηλού κινδύνου για διεισδυτική μυκητιασική νόσο δεν χρήζουν εμπειρικής αντιμυκητιακής αγωγής (ΑΙΙΙ). Διάρκεια θεραπείας Αν ο ασθενής είναι απύρετος και τα ουδετερόφιλα έχουν αποκατασταθεί, η θεραπεία μπορεί να διακοπεί. Αν ο ασθενής είναι απύρετος αλλά η ουδετεροπενία, η αγωγή μπορεί να διακοπεί μετά από 2 εβδομάδες. Αν ο ασθενής είναι κλινικά ασταθής και πυρετός επιμένει, η αγωγή συνεχίζεται μέχρι υποχώρησης του πυρετού και αποκατάστασης της ουδετεροπενίας. Σε τεκμηριωμένη συστηματική μυκητίαση, η θεραπεία συνεχίζεται μέχρι πλήρους υποχωρήσεως των κλινικών και παρακλινικών σημείων, διάστημα που μπορεί να παραταθεί για μήνες. Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση και τη θεραπεία των λοιμώξεων 2 η έκδοση Aντιμυκητιακή προφύλαξη Συστήνεται σε ασθενείς όπου ο κίνδυνος διεισδυτικής μυκητιακής νόσου είναι σοβαρός, όπως ασθενείς με αλλογενή μεταμόσχευση, ή ασθενείς που υπόκεινται σε εντατική θεραπεία ύφεσης ή διάσωσης για οξεία λευχαιμία. (ΑΙ). Φλουκοναζόλη, βορικοναζόλη, ποζακοναζόλη, μικαφουγκίνη και κασποφουγκίνη αποτελούν όλα αποδεκτές θεραπείες. Προφύλαξη για διεισδυτικές λοιμώξεις από ασπέργιλλο συστήνεται σε ασθενείς 13 ετών που πρόκειται να υποβληθούν σε εντατικοποιημένο σχήμα για ΟΜΛ/ΜΔΣ όπου ο κίνδυνος διεισδυτικής ασπεργίλλωσης είναι υπαρκτός (ΒΙ).Σύσταση για ποζακοναζόλη. 26

Aντιμυκητιακή προφύλαξη Προφύλαξη κατά του ασπεργίλλου σε ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε μεταμόσχευση με αυτόλογο ή ετερόλογο μόσχευμα, δεν αποδείχθηκε ωφέλιμη. Ωστόσο, αντιμυκητιακό κατά του ασπεργίλλου συστήνεται σε ασθενείς με ιστορικό διεισδυτικής ασπεργίλλωσης (ΑΙΙΙ), με αναμενόμενη διάρκεια ουδετεροπενίας>2 εβδομάδες (CIII), ή μακρά περίοδο ουδετεροπενίας αμέσως πριν την ετερόλογη μεταμόσχευση (CIII). Συστήνονται βορικοναζόλη/ιτρακοναζόλη. Η διάρκεια είναι ακαθόριστη. Συνήθως η διακοπή τους συμπίπτει με την ανάκαμψη του μυελού. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε ετερόλογη μεταμόσχευση πρέπει να λάβουν προφύλαξη σε όλη τη διάρκεια της ουδετεροπενίας και 75 ημέρες μετά την μεταμόσχευση ή μέχρι το τέλος της ανοσοκασταλτικής θεραπείας. Aντιμυκητιακή προφύλαξη δεν συνιστάται σε ασθενείς με αναμενόμενη διάρκεια ουδετεροπενίας<7 ημέρες (ΑΙΙΙ). Αντιϊκή προφύλαξη/θεραπεία Οι ασθενείς που είναι οροθετικοί για HSV και πρόκειται να υποβληθούν σε ετερόλογη μεταμόσχευση πρέπει να λάβουν προφύλαξη με ακυκλοβίρη η οποία συνεχίζεται μέχρι την άνοδο των λευκών ή την αποκατάσταση της βλεννογονίτιδας. (ΑΙ). Αντιϊκή θεραπεία για HSV και VZV (ακυκλοβίρη) ή CMV(γκανσυκλοβίρη) ενδείκνυται μόνο όταν υπάρχουν κλινικά ή εργαστηριακά στοιχεία ενεργού νόσου (CIII). Δοκιμασίες για αναπνευστικούς ιούς (ινφλουένζα, παραινφλουένζα, αδενοϊούς, RSV, ανθρώπινο μεταπνευμονοϊό) ενδείκνυνται όταν υπάρχουν στοιχεία λοίμωξης ανώτερου αναπνευστικού (ΒΙΙΙ). Εμβολιασμός για γρίπη κάθε χρόνο με το αδρανοποιημένο εμβόλιο ενδείκνυται για όλους τους ασθενείς με καρκίνο (ΑΙΙ). Ο ιδανικός χρόνος δεν έχει καθορισθεί αλλά η αντισωματική απάντηση είναι καλύτερη ανάμεσα στους κύκλους της χημειοθεραπείας (>7 ημέρες από την τελευταία θεραπεία) ή > 2 εβδομάδες πριν την έναρξη της χημειοθεραπείας (ΒΙΙΙ). Για τους ετερόλογα μεταμοσχευμένους γίνεται>6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Αντιϊκή προφύλαξη/θεραπεία Η λοίμωξη από τον ιό της γρίπης πρέπει να αντιμετωπίζεται με αναστολείς νευραμινιδάσης αν το στέλεχος είναι ευαίσθητο (ΑΙΙ). Σε περίπτωση έκθεσης στον ιό ή σε επιδημία οι ουδετεροπενικοί ασθενείς που παρουσιάζονται με flu like σύνδρομο, πρέπει να λάβουν θεραπεία εμπειρικά (CIII). Θεραπεία για λοίμωξη από RSV σε ουδετεροπενικούς ασθενείς που παρουσιάζονται με συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό, δεν πρέπει να δίδεται (ΒΙΙΙ). 27

Αυξητικοί παράγοντες Προφυλακτική χρήση αυξητικών αιμοποιητικών παραγόντων συστήνεται σε ασθενείς με αναμενόμενο κίνδυνο πυρετού και ουδετεροπενίας 20% (ΑΙΙ).Ιδιαίτερα συστήνεται σε ηλικιωμένους ασθενείς ή αν η παρουσία επιπλέον παραγόντων κινδύνου όπως, προηγούμενο εμπύρετο και ουδετεροπενία, πτωχή κλινική κατάσταση, απουσία αντιμικροβιακής προφύλαξης, συνοσηρότητα ή άλλες καταστάσεις, καταδεικνύουν σοβαρό κίνδυνο για σοβαρή λοίμωξη κατά τη διάρκεια της ουδετεροπενίας. Οι αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες δεν συνιστώνται γενικά σε εγκατεστημένο πυρετό και ουδετεροπενία (ΒΙΙ) CL Bennett et al NEJM 2013, 1131 39 Μικροβιαιμίες που σχετίζονται με τον καθετήρα στους ουδετεροπενικούς Αιμοκαλλιέργεια από τον κεντρικό καθετήρα που θετικοποιείται 120 λεπτά νωρίτερα από αυτήν που ελήφθη από την περιφερική, είναι ενδεικτική βακτηριαιμίας από τον καθετήρα (ΑΙΙ). Για βακτηριαιμίες που σχετίζονται με τον καθετήρα και προκαλούνται από S.aureus, Ps. aeruginosa, μύκητες ή μυκοβακτηρίδια, συστήνεται αφαίρεση του καθετήρα και αντιμικροβιακή θεραπεία για τουλάχιστον 14 ημέρες. (ΑΙΙ). Αφαίρεση του καθετήρα συστήνεται για λοιμώξεις καθετήρων με αυλό ή port, σηπτική θρόμβωση, ενδοκαρδίτιδα, σήψη με αιμοδυναμική αστάθεια ή μικροβιαιμία που επιμένει 72 ώρες παρά τη χορήγηση αντιβιοτικών (ΑΙΙ). Για επιβεβαιωμένες λοιμώξεις που προκαλούνται από Staph CNS ο καθετήρας μπορεί να παραμείνει στη θέση του με συστηματική χορήγηση αντιμικροβιακής θεραπείας με ή χωρίς lock therapy. (BII) Μικροβιαιμίες που σχετίζονται με τον καθετήρα στους ουδετεροπενικούς Παρατεταμένη θεραπεία (4 6 εβδομάδες) συνιστάται σε επιπεπλεγμένες λοιμώξεις όπως ενδοκαρδίτιδα, σηπτική θρόμβωση ή εμμένουσα βακτηριαιμία ή μυκηταιμία>72 ώρες μετά την αφαίρεση του καθετήρα και ενώ ο ασθενής έχει λάβει τα κατάλληλα αντιβιοτικά (ΑΙΙ για S.aureus, CIII για άλλα παθογόνα). Υγιεινή των χεριών, ατομικά μέτρα προφύλαξης και αντισηψία με χλωρεξιδίνη κατά τη διάρκεια τοποθέτησης του καθετήρα συστήνεται για όλα τα είδη των κεντρικών καθετήρων (ΑΙ). 28

Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν στο περιβάλλον για τους ουδετεροπενικούς ασθενείς Υγιεινή των χεριών (ΑΙΙ) Ατομικά μέτρα προφύλαξης επαφής για όλους τους ασθενείς και μόνωση για εκείνους που παρουσιάζουν συγκεκριμένα σημεία και συμπτώματα (ΑΙΙΙ). Οι ασθενείς που υπόκεινται σε μεταμόσχευση πρέπει να νοσηλεύονται σε μόνωση (ΒΙΙ). Οι ασθενείς που υπόκεινται σε αλλογενή μεταμόσχευση πρέπει να νοσηλεύονται σε θάλαμο με >12 ώρες αλλαγές αέρα ανά ώρα και φίλτρα HEPA(AIII). Φυτά και αποξηραμένα ή φρέσκα λουλούδια δεν επιτρέπονται στο θάλαμο (ΒΙΙΙ). Τροφή: Καλά βρασμένα φαγητά ωμά φρούτα και λαχανικά πολύ καλά πλυμμένα. Για επαγγελματίες υγείας και συνοδούς που έρχονται σε επαφή με τους ασθενείς συστήνεται εμβολιασμός κατά της γρίπης, ιλαράς, παρωτίτιδας, ανεμευλογιάς, ερυθράς καθώς και αυστηρά μέτρα προφύλαξης σε περίπτωση συμπτωματικής λοίμωξης. Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν στο περιβάλλον για τους ουδετεροπενικούς ασθενείς Δεν υπάρχει ανάγκη για ενεργητική επιτήρηση με καλλιέργειες από το περιβάλλον ή τις συσκευές που χρησιμοποιούνται, εκτός αν υπάρχει επιδημία. Τα κέντρα που νοσηλεύουν ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης διεισδυτικής νόσου από ασπέργιλλο (ασθενείς με αλλογενή μεταμόσχευση ή λευχαιμία) πρέπει να παρακολουθούν τον αριθμό περιπτώσεων ασπεργίλλωσης. Διπλασιασμός των περιπτώσεων ασπεργίλλωσης σε 6 μήνες χρήζει έλεγχο περιβάλλοντος, των επεμβάσεων που επιτελούνται και του συστήματος εξαερισμού (φίλτρα HEPA). Guidelines for preventing opportunistics infections among haematopoietic stem cell transplant recipients. MMWR Recomm Rep 2000, 1 125 Yokoe DS et al. 2008, 29(Suppl) S12 21 Συμπεράσματα Όλοι οι ασθενείς με εμπύρετο ουδετεροπενία πρέπει να αξιολογηθούν ως προς την ομάδα κινδύνου, να ληφθεί καλό ιστορικό και να υποβληθούν σε ενδελεχή κλινική εξέταση. Αφού ληφθούν καλλιέργειες και γίνει απεικονιστικός έλεγχος, σχήμα με ευρέος φάσματος αντιβιοτικά τίθεται στον ασθενή. Τροποποιήσεις ή προσθήκες στο αρχικό εμπειρικό σχήμα πρέπει βασίζονται σε κλινικά, απεικονιστικά ή μικροβιολογικά στοιχεία λοίμωξης και όχι σε εμμένον εμπύρετο εφ όσον ο ασθενής είναι κλινικά σταθερός. Εξαίρεση αποτελεί η χορήγηση εμπειρικής αντιμυκητιακής αγωγής εάν μετά 4 7 ημέρες αντιμικροβιακής αγωγής ο ασθενής δεν απυρετεί Οι ασθενείς χαμηλού κινδύνου στους οποίους η ουδετεροπενία δεν αναμένεται να είναι >7 ημέρες, δεν χρειάζεται να λάβουν αντιμικροβιακή χημειοπροφύλαξη. Προφυλακτική χρήση αυξητικών αιμοποιητικών παραγόντων συστήνεται σε ασθενείς με αναμενόμενο κίνδυνο πυρετού και ουδετεροπενίας 20% 29

30

Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας