Η πρόληψη του οικογενούς γαστρικού καρκίνου ο ρόλος της γαστρεκτομής Xρήστος Καρακόιδας Επιμελητής Γαστρεντερολογικής Κλινικής ΝΝΑ 12 η Διημερίδα ΕΠ.Ε.Γ.Ε., 20 Σεπτεμβρίου 2014
ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ ΟΥΔΕΜΙΑ
καρκίνος στομάχου (γενικά) Ετερογενής πολυπαραγοντική νόσος Ο καρκίνος του στομάχου αποτελεί τον 4 ο σε συχνότητα καρκίνο παγκοσμίως (πνεύμονας, μαστός και παχύ έντερο), αλλά τη 2 η συχνότερη αιτία θανάτου από καρκίνο (5ετής επιβίωση: 20%) 2030: ο θάνατος από γαστρικό καρκίνο θα αποτελεί την 10 η αιτία θανάτου από όλες τις αιτίες (σήμερα 15 η ) Καθοριστική η έγκαιρη διάγνωση και πρώιμη αντιμετώπιση Ατροφία εντερική μεταπλασία επιθηλιακή δυσπλασία αποτελούν προκαρκινωματώδεις καταστάσεις (οι 2 πρώτες) και βλάβες (η 3 η )
Γαστρικός καρκίνος Ταξινόμηση κατά Lauren: εντερικού, διαχύτου και ενδιαμέσου τύπου Αυξημένη επίπτωση γαστρικού καρκίνου: Ιαπωνία, Κίνα, Κορέα, Ανατολική Ευρώπη και περιοχές Κεντρικής και Νότιας Αμερικής Περιβαλλοντικοί παράγοντες: Hp pylori (καρκινογόνο Ιης τάξης, 1994), κάπνισμα, διατροφή σχετίζονται κυρίως με εντερικού τύπου γαστρικό καρκίνο Μείωση της επίπτωσης του εντερικού τύπου γαστρικού καρκίνου παγκοσμίως, ενώ ο διαχύτου τύπου παραμένει σταθερός Chun et al, Cancer J. 2012;18(4):355-63
Δυσπλασία ή ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (WHO Classification 2010) 1. αρνητική για ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία/δυσπλασία 2. ακαθόριστη για ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία/δυσπλασία 3. χαμηλόβαθμη ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία/δυσπλασία 4. υψηλόβαθμη ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία/δυσπλασία 5. διηθητική ενδοβλεννογόνια νεοπλασία/καρκίνωμα Lyon: IARC Press; 2010:48-58
Γαστρική καρκινογένεση (Correa s cascade) Φυσιολογικός γαστρικός βλεννογόνος Χρόνια γαστρίτιδα Ατροφική γαστρίτιδα Εντερική μεταπλασία Επιθηλιακή δυσπλασία Γαστρικός καρκίνος Cancer Res 1988;48:3554-3560, 1992;52:6735-6740
προκαρκινικές καταστάσεις του στομάχου Ατροφική γαστρίτιδα εντερική μεταπλασία- επιθηλιακή δυσπλασία Η.pylori πολυεστιακή ατροφική γαστρίτιδα (MAG) Γαστρικοί (αδενωματώδεις) πολύποδες Σύνδρομο Peutz-Jeghers, σ. Nεανικής Πολυποδίασης Σύνδρομο Οικογενούς Αδενωματώδους Πολυποδίασης (FAP) Μετά μερική γαστρεκτομή Κακοήθης αναιμία αυτοάνοση ατροφική γαστρίτιδα σώματος Νόσος Menetrier
επιδημιολογικά στοιχεία Η πλειοψηφία των ασθενών με γαστρικό καρκίνο: σποραδικές περιπτώσεις 10%: οικογενής προδιάθεση (2-3 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος σε συγγενείς 1 ου βαθμού) 1-3%: κληρονομική προδιάθεση - συχνότερος ιστολογικός τύπος: διάχυτος ή πλαστική λινίτιδα Κληρονομικός Διάχυτος Γαστρικός Καρκίνος (Hereditary Diffuse Gastric Cancer, HDGC)
HDGC: διαγνωστικά κριτήρια 1. 2 ή περισσότερες επιβεβαιωμένες περιπτώσεις διάχυτου γαστρικού καρκίνου σε 1 ου ή 2 ου βαθμού συγγενείς με τον έναν να έχει διαγνωσθεί σε ηλικία μικρότερη των 50 ετών ή 2. 3 ή περισσότερες επιβεβαιωμένες περιπτώσεις διάχυτου γαστρικού καρκίνου σε 1 ου /2 ου βαθμού συγγενείς ανεξάρτητα από την ηλικία αρχικής διάγνωσης Caldas et al, J Med Genet 1999;36:873-80
Clinical criteria for testing for CDH1 germline mutations (διευρυμένα κλινικά κριτήρια) Ένα περιστατικό διάχυτου γαστρικού καρκίνου σε ηλικία <40 ετών χωρίς οικογενειακό ιστορικό ή Δύο περιπτώσεις γαστρικού καρκίνου σε μία οικογένεια εκ των οποίων το ένα είναι διάχυτου τύπου σε ηλικία <50 έτη ή Τρεις επιβεβαιωμένες περιπτώσεις διάχυτου γαστρικού καρκίνου σε 1 ου ή 2 ου βαθμού συγγενείς ανεξάρτητα από την ηλικία ή Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό διάχυτου γαστρικού καρκίνου και λοβώδη καρκίνου μαστού εκ των οποίων το ένα διαγνώσθηκε σε ηλικία <50 ετών The Revised International Criteria, International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC), 2010
HDGC (1) 25-30% των οικογενειών που πληρούν τα διαγνωστικά κριτήρια για HDGC εμφανίζουν μεταλλάξεις του CDH1 κατασταλτικού ογκογονιδίου (E-cadherin πρωτεΐνη), που το καθιστούν ανενεργό Μεθυλίωση, μετάλλαξη, απώλεια ετεροζυγωτίας (πιθανοί μηχανισμοί) >80% κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου στομάχου (έως την ηλικία των 80 ετών, 67% άνδρες 83% γυναίκες) Μέση ηλικία εμφάνισης: 40 έτη 60% κίνδυνος λοβώδους καρκίνου μαστού (γυναίκες έως την ηλικία των 80 ετών)
HDGC (2) Άγνωστη η πιθανότητα καρκίνου στα υπόλοιπα 2/3 οικογενειών χωρίς μετάλλαξη του CDH1 Άλλοι άγνωστοι γενετικοί επίτοποι (loci) μπορεί να σχετίζονται με HDGC (πχ γονίδιο β-catenin-ctnnb1) Απαραίτητη η ύπαρξη διεπιστημονικής ομάδας (multidisciplinary team) (χειρουργός, γαστρεντερολόγος, παθολογοανατόμος, διαιτολόγος, γενετιστής) 2010: δημοσιεύθηκε consensus (ειδικοί από 9 χώρες) που επικαιροποίησαν τις αρχικές κατευθυντήριες οδηγίες (1999) Fitzgerald et al, J Med Genet 2010;47:436-44
HDGC: αντικείμενα ομοφωνίας ειδικών Γενετική συμβουλευτική και έλεγχος Ενδοσκοπική παρακολούθηση και επιτήρηση (screening, surveillance) Προφυλακτική γαστρεκτομή Παθολογοανατομική επεξεργασία του δείγματος και διάγνωση Fitzgerald et al, J Med Genet 2010;47:436-44
Γενετικός έλεγχος (genetic testing) Δεν είναι καθορισμένη η ηλικία έναρξης, προτάθηκε η ηλικία 16/18 ετών (ηλικία λήψης συγκατάθεσης) Σπάνιες περιπτώσεις καρκίνου < 20έτη (<1%) (Ν.Ζηλανδία) Ανάλυση οικογενειακού ιστορικού σε 3 τουλάχιστον γενιές
Ενδοσκοπική παρακολούθηση (screening) & επιτήρηση (surveillance) Ασθενείς χωρίς μετάλλαξη CDH1: screening Ασθενείς με θετική μετάλλαξη: surveillance - ανεξάρτητα από τα ενδοσκοπικά ευρήματα προτείνεται προφυλακτική ολική γαστρεκτομή Ασθενείς που επιλέγουν να μην υποβληθούν σε γαστρεκτομή Ασθενείς με απροσδιόριστης σημασίας μεταλλάξεις Οικογένειες χωρίς αναγνωρίσιμες μεταλλάξεις
Cambridge surveillance protocol Ετήσια γαστροσκόπηση (high definition) Διάρκεια εξέτασης: τουλάχιστον 30 λεπτά Λήψη πολλών βιοψιών (>30): - κύτταρα δίκην σφραγιστήρος δακτυλιδιού - από ορατές βλάβες και 6 θέσεις (άντρο, σώμα, θόλος, καρδία, γωνία, μεταβατική ζώνη) Χρήση βλεννολυτικών (π.χ. ακετυλοκυστεΐνη) Εκρίζωση Hp.pylori Χρωμοενδοσκόπηση? (Blue methylene, red Congo) Confocal microscopy, Spectroscopy, Autofluorescence (μελλοντικές τεχνικές)
Λήψη βιοψιών (χαρτογράφηση) Αναθεωρημένο Σύστημα Sydney (5 βιοψίες) 1. 2 από το άντρο, 3εκ. από τον πυλωρό, έλασσον και μείζον τόξο 2. 1 από τη γωνιαία εντομή 3. 2 από το σώμα, μία από το έλασσον τόξο, 4 εκ. εγγύτερα από τη γωνιαία εντομή και μία από τη μεσότητα του μείζονος τόξου Συνιστάται λεπτομερής χαρτογράφηση του στομάχου και λήψη επιπρόσθετων βιοψιών από κάθε ορατή ενδοσκοπικά βλάβη Η ατροφική γαστρίτιδα και η εντερική μεταπλασία παρουσιάζουν ανομοιόμορφη κατανομή στο στόμαχο Am J Surg Pathol 1994:20;1161-1181
HDGC:Πρόληψη καρκίνου μαστού Μηνιαία αυτοεξέταση μαστού από την ηλικία των 35 ετών Ετήσια μαστογραφία και MRI μαστού Εξαμηνιαία κλινική εξέταση μαστού Προφυλακτική μαστεκτομή σε ορισμένες γυναίκες (ανεπαρκή δεδομένα) Προφυλακτική χρήση ταμοξιφαίνης??? Μελλοντικές κατευθυντήριες οδηγίες
προφυλακτική γαστρεκτομή (1) Ασθενείς με μετάλλαξη CDH1 - διεισδυτικότητα HDGC>80% - καθολική μικροσκοπική εμφάνιση κυττάρων δίκην σφραγιστήρα δακτυλιδιού - Τ1Ν0 καρκίνος σε χειρουργικά παρασκευάσματα Ασθενείς <40 έτη με συμπτωματικό διηθητικό διάχυτο καρκίνο: 90% κακή πρόγνωση Προτείνεται ισχυρά η γαστρεκτομή, αλλά χωρίς να καθορίζεται επακριβώς ο χρόνος
Γαστρεκτομή (2) Σε ανεύρεση signet ring κυττάρων: γαστρεκτομή ανεξάρτητα από την ηλικία (σπάνια η ενδοσκόπηση < 16 ετών) Σε μετάλλαξη CDH1 και φυσιολογικές γαστρικές βιοψίες: γαστρεκτομή >20ετών Ολική γαστρεκτομή με Roux-en-Y αναστόμωση όχι προληπτικός, εκτεταμένος λεμφαδενικός καθαρισμός
HDGC: γαστρεκτομή Χειρουργική επέμβαση σε κέντρο αναφοράς Διεπιστημονική προσέγγιση και παρακολούθηση (Xειρουργός, Γαστρεντερολόγος, Γενετιστής, Διαιτολόγος, Νοσηλευτής, Παθολογοανατόμος) Επιπλοκές: σιδηροπενική αναιμία οστεοπόρωση (γυναίκες), διατροφικά ελλείμματα (Β12,Fe ), δυσαπορρόφηση λίπους-λακτόζης, σ.dumping, βακτηριακή υπερανάπτυξη, κοιλιακό άλγος, μεταγευματική πληρότητα, πολυετής παρακολούθηση (follow-up) Αναγκαία η δημιουργία κεντρικής βάσης δεδομένων (registry) με σχολαστική συλλογή στοιχείων πριν και μετά τη χειρουργική επέμβαση (Cambdridge,UK)
Fitzgerald et al, J Med Genet 2010;47:436-44
Πολλές οικογένειες με εντερικού τύπου γαστρικό καρκίνο εμφανίζουν ένα αυτοσωμικό, κυρίαρχο μοντέλο κληρονομικότητας χωρίς να έχουν ανευρεθεί υπεύθυνες γονιδιακές μεταλλάξεις Άλλα κληρονομικά σύνδρομα εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου (εντερικό και διάχυτο) Ο συνολικός κίνδυνος ποικίλει (αυξημένος σε χώρες με αυξημένη επίπτωση γαστρικού καρκίνου), αλλά είναι αρκετά χαμηλός συνολικά Στα περισσότερα σύνδρομα δεν υπάρχουν κατευθυντήριες οδηγίες επιτήρησης
Γαστρικοί πολύποδες Κυστικοί πολύποδες αδενίων θόλου σώματος (fundic gland polyps) Υπερπλαστικοί Αδενωματώδεις Σύνδρομα πολυποδίασης 1. αμαρτωματώδεις (Peutz-Jeghers, Cowden, νεανική πολυποδίαση) 2. οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση (FAP)
Gut 2010;59:1270-1276
γαστρικός καρκίνος & σύνδρομα σ.lynch (γονίδια επιδιόρθωσης DNA και μικροδορυφορική αστάθεια) σ.peutz-jeghers (STK11 γονίδιο) Οικογενής Αδενωματώδης Πολυποδίαση (FAP), (APC γονίδιο) σ.cowden σ. νεανικής πολυποδίασης (juvenile polyposis) (SMAD4 και BMPR1A γονίδια) Κληρονομικός καρκίνος μαστού και ωοθηκών (BRCA1 και BRCA2 γονίδια) Li-Fraumeni (p53 γονίδιο) MUTYH- associated adenomatous polyposis (MAP) Chun et al, Cancer J. 2012;18(4):355-63
Σύνδρομα πολυποδίασης Ιστολογία εντόπιση Οικογενής Αδενωματώδης Πολυποδίαση (FAP) Αδενώματα στο κόλον Κυστικοί αδενικοί πολύποδες Κόλον 100% Στόμαχος 20-100% 12λο 50-90% Νήστιδα 50% Ειλεός 20% Σύνδρομο Gardner αδενώματα Κόλον, στόμαχος, 12λο Σύνδρομο Νεανικής Πολυποδίασης αμαρτώματα επίσης αδενώματα και υπερπλαστικοί πολύποδες Συνήθως στο κόλον, μπορεί και στο στόμαχο λεπτό έντερο Σύνδρομο Peutz-Jeghers αμαρτώματα Λεπτό έντερο 96% Κόλον 27% Ορθό 24% Στόμαχος 24% Σύνδρομο Cowden αμαρτώματα Κόλον 66% Στόμαχος 75% 12λο 37% Οισοφάγος 66% Σύνδρομο Cronkite-Canada αμαρτώματα Από το στόμαχο έως τον πρωκτό
Σύνδρομα πολυποδίασης Κίνδυνος γαστρικού καρκίνου Ενδοσκόπηση επιτήρησης Οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση (FAP) 0,5% - Γαστροσκόπηση κάθε 1-3 έτη - Έναρξη μετά την κολεκτομή ή μετά την ηλικία των 20 ετών Σύνδρομο Peutzh-Jeghers 2-13% (όλοι οι καρκίνοι του πεπτικού) - Γαστροσκόπηση κάθε 2 έτη - Έναρξη μετά την ηλικία των 10 ετών Σύνδρομο Νεανικής Πολυποδίασης σπάνιος - Γαστροσκόπηση κάθε 3 έτη - Έναρξη στην εφηβική ηλικία (18 έτη) Σύνδρομο Cowden σπάνιος - Εκρίζωση Hp.Pylori - Δεν απαιτείται ενδοσκόπηση Gut 2010;59:1270-1276
συμπεράσματα Μετάλλαξη του γονιδίου CDH1 έχει συσχετισθεί ισχυρά με την εμφάνιση του HDGC και προτείνεται ολική γαστρεκτομή 2/3 οικογενειών με HDGC: άγνωστο γενετικό αίτιο και προτείνεται ετήσια γαστροσκόπηση Άγνωστη η παθογένεια των οικογενών περιπτώσεων με εντερικού τύπου γαστρικό καρκίνο Η μελλοντική πιθανή ανεύρεση γονιδίων που σχετίζονται με τον γαστρικό καρκίνο θα βοηθήσει καθοριστικά στην πρόληψή του
Σας Ευχαριστώ