Importanţa chiralităţii în farmacologie

MEDICAMETE CIRALE

Importanţa chiralităţii în farmacologie Răspunsul farmacologic în cazul administrării medicamentelor sub formă de amestecuri racemice prezintă variabilitate interindividuală întrucât: enantiomerii au proprietăţi farmacologice şi farmacocinetice diferite; organismul însuşi se comportă ca un mediu chiral, fiind constituit dintr-o serie de structuri chirale: aminoacizi, proteine, nucleozide, enzime, zaharuri, canale ionice, fosfolipide, etc. Dacă într-un mediu achiral enantiomerii unui medicament chiral au proprietăţi fizice şi chimice identice, într-un mediu chiral, aşa cum sunt organismele vii, enantiomerii se comportă ca două medicamente distincte având proprietăţi farmacologice şi farmacocinetice diferite; Desi amestecul racemic se administreaza ca un medicament pur organismul recunoaste doua sau mai multe medicamente diferite, ce se comporta ca entitati farmacologice diferite (actiunea farmacologica, distributia si eliminarea).

Receptorii sunt chirali interacţiunea cu enantiomerii este stereoselectivă şi decurge după un mecanism tip lacăt - cheie Ex. -perceperea diferită a unor enantiomeri cu ajutorul receptorii senzoriali (S)- Carvona (R)-Carvona seminţe de chimen (S)-carvona (R)-carvona frunze de mentă (S)-Carvona cu miros de chimion (R)-Carvona cu miros de mentă

(R)- Limonen (S)-Limonen (R) -Limonen cu miros de portocale (S) -Limonen cu miros de lamâie

3 Aspartam C 3 3 C 3 (S,S) de 160 ori mai dulce decât zaharoza (R,R) gust iute!!!!

Interacţiunea unui medicament chiral cu receptorul specific determină un profil farmacologic diferit întrucât receptorul recunoaşte doar un singur enantiomer (S) sau (R); Pentru ca medicamentul să fie activ farmacologic secvenţetele din structura acestuia notate cu A, B, C, trebuie să interacţioneze cu regiunile corespunzătoare de pe situsul de legare chiral a, b, c; enantiomer (R) - activ enantiomer (S) - inactiv A C C A B B a b c situsuri specifice pe receptor a b c situsuri specifice pe receptor Enantiomerul activ are o conformaţie tridimensională, ce-i permite orientarea favorabilă astfel încât secvenţete A, B, C să interactioneze cu regiunile a, b, c din situsul de legare; Deşi enantiomerul inactiv posedă aceleaşi secvenţe structurale nu poate adopta o structură tridimensională care să-i permită plierea pe regiunile specifice din situsul de legare şi ca urmare este lipsit de efecte biologice

Sunt situaţii când secvenţa din moleculă ce conţine centrul chiral nu are un rol esenţial în interacţiunea cu receptorul. În asemenea condiţii enantiomerii pot prezenta efecte farmacologice asemănătoare sau chiar echivalente dar pot diferi în ce priveşte profilul farmacocinetic sau afinitatea pentru receptori, sisteme transportoare sau enzime. Interacţiunea stereoselectivă cu situsurile specifice stă la baza diferenţei observate în acţiunea farmacologică a diferiţilor enantiomeri: enantiomerul (-)-adrenalina, în care gruparea alcoolică este orientată către situsul specific, este un vasoconstrictor mult mai activ (de 12-15 ori) decat (+)- adrenalina Situs anionic Receptor Situsuri complementare (+)-Adrenalina Situs Receptor Situsuri anionic complementare (-)-Adrenalina

Interacţiunea stereoizomerilor cu receptorii este evidentă în cazul adrenalinei. umai unul din cei doi enantiomeri ai adrenalinei are orientarea grupelor în spaţiu cînd pot contacta cu suprafaţa receptorului în trei poziţii. În acest caz se obţine acţiunea farmacologică maximă caracteristică pentru R(-) adrenalină. C 3 3 C R(-) adrenalina S(+) adrenalina.

+ Cl C C 2 Cl + Cl C C 2 Cl Sinteza adrenalinei PCl 3 - Cl PCl 3 - Cl C C 2 Cl C 3 2 - Cl C C 2 C 3 [ 2 ] C C 2 C 3 [ 2 ] C C 2 C 3 C C 2 C 3

Efectele farmacologice ale medicamentelor chirale Eutomer enantiomer cu efect dorit Distomer actiune farmacologică scăzută sau absentă; - efecte antagoniste eutomerului; - toxicitate crescută; - metabolism diferit. Antidepresive Antibiotice Chimioterapice Antihistaminice 1 Anestezice generale Antiparkinsoniene Medicamente chirale Antiulceroase Antiinflamatoare nesteroidiene Antihipertensive Psihostimulante Bronhodilatatoare Sedative - ipnotice Anestezice locale

SEDATIVE-IPTICE TALIDMIDA Lupus eritematos Lepra Mielom multiplu (R)-isomer activ farmacologic * efecte sedativ-hipnotice, imunosupresive, antiinflamatoare * (S)-isomer teratogen Thalix: cps. 50 mg, 100 mg; Thalidomide Pharmion: cps. 50 mg

Astfel S-talidomida are acţiune teratogene pe când R-talidomida posedă proprietăţi hipnotice şi sedative. S-Talidomidă teratogen R- Talidomidă sedativ

SEDATIVE-IPTICE ZPICLE ZPICLUM (DCI) Cl Cl 3 C (R)-zopiclone inactiv C 3 (S)-zopiclone activ hipnotic non-benzodiazepinic; agonist al receptorilor GABA introdus în terapeutică în 1986 ca amestec racemic şi în 2005 ca enantiomer pur activ (S-zopiclone Eszopiclone); Amestec racemic: Als-Zopiclon: cp. film. 7,5mg Imovane: cp. film. 7,5 mg

SEDATIVE-IPTICE Eszopiclone Biotransformarea Eszopiclonei Proprietăţi farmacocinetice: absorbţie digestivă rapidă; concentraţia plasmatică maximă se atinge după 1-1,3 ore; T1/2 de eliminare este de 6 ore; se metabolizeazp hepatic (CYP3A4, CYP2E1) prin -oxidare şi -demetilare; 3 mg de eszopiclone este echivalent cu 7,5 mg amestec racemic şi 10 mg diazepam; Produse farmaceutice: Lunesta: cp. 1 mg, 2 mg, 3 mg C 3 S-zopiclone--oxid Cl C 3 Cl -desmetil-zopiclon Cl

AESTEZICE GEERALE KETAMIA C 3 C 3 Cl S-(+)-Ketamina 4 x mai activă decât R ca anestezic general Cl R-(-)-Ketamina efecte haluginogene

AESTEZICE LCALE BUPIVACAIA C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 (S)-Bupivacaina (Levobupivacaina) efect anestezic local de lungă durată; vasodilataţie redusă; cardiotoxicitate redusă (R)-Bupivacaina neurotoxic (convulsii); cardiotoxic Chirocaine: sol. inj. 0,25%, 0,5%

AESTEZICE LCALE PRILCAIA PRILCAIE YDRCLRIDE C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 (R)-prilocaina anestezic local (S)-prilocaina toxic prin metabolizare la o-toluidină ce induce methemoglobinemie (se tratează cu albastru de metilen) în terapeutică se utilizează amestecul racemic Produse farmaceutice: Citanest sol. inj. 40 mg/ml, crema 3% Xylonest sol. inj. 3%

AALGEZICE PIIDE METRFA METRPAUM (DCI) (-)-3-metoxi-17-metil- (9α,13α,14α)-morfinan Levometorfan - analgezic opioid (+)-3-metoxi-17-metil- (9α,13α,14α)-morfinan Dextrometorfan - antitusiv efecte similare levorfanolului, dar mai puţin activ; se demetilează la forma activă sub acţiunea enzimelor hepatice; nu a fost dezvoltat ca produs farmaceutic UMEX sirop 0,1%, 0,13%; TUSI cp. 10 mg, 20 mg; sirop 0,1%; RBITUSSI sol. orală 3,75 mg/5ml; 7,5 mg/5 ml;

AALGEZICE PIIDE PETAZCIA PETAZCIUM (DCI) 6,11-dimetil-3-(3-metillbut-2- en-1-il)-1,2,3,4,5,6-h exahidro- 2,6-metano-3-benzazocin-8-ol sau 2-dimeti l-alil-5, 9-dimetil-2'- hidr oxibenzom orfan (-)-pentazocina agonist pe receptorii k efecte analgezice (+)-pentazocina agonist pe receptorii (afinitate de10x mai mare efecte antianxioase FRTRAL: cp. 50 mg, sol. inj. 30 mg/ml; FRTWI: sol. inj. 30 mg/ml; SALDRE: sol. inj. 30 mg/ml (Sicomed, Romania)

ATIDEPRESIVE CITALPRAM C C C 2 C 2 C 2 (C 3 ) 2 C 2 C 2 C 2 (C 3 ) 2 F (S) F (R) inhibitor selectiv al recaptării serotoninei depresie majoră tulburări de panică Escitalopram (S) este de 2x mai activ decât (S,R) şi de 40x mai activ decât (R) efectul a 10 mg sau 20 mg escitalopram > 40 mg citalopram efecte adverse reduse/tolerantă crescută CIPRALEX: cp. fil. 5 mg, 10 mg, 20 mg; LEXAPR: cp. fil. 5 mg, 10 mg, 20 mg;

ATIDEPRESIVE FLUXETIA primul antidepresiv din clasa ISRS, introdus în terapeutică în 1986 (Europa Belgia) si in 1987 (SUA); C 3 C 3 F 3 C F 3 C (S)-(+)-Fluoxetina (R)-(-)-Fluoxetina nu determina efecte secundare de tip insomnii, anxietate, nervozitate; are latenţă scurtă; acţiune de lungă durată; rată de răspuns ridicată; acţiune antimigrenoasă eliminare rapidă din organism (de 4x mai mare) datorită metabolizării rapide durată scurtă de acţiune; acţiune antidepresivă şi anorexigenă antidepresiv antimigrenos amestecul racemic = antidepresiv PRZAC: cps. 20 mg

ATIPARKISIEE DPA 2 2 Levodopa (S-DPA) antiparkinsonian (R)-DPA inactiv; toxicitate crescută (granulocitopenie, anorexie, greaţă, vomă)

Medicamentul destinat combaterii bolii Parkinson, levodopa (L-dopa) cu configuraţia (S) este folosit în forma enantiomerică pură deoarece forma D, configuraţia (R), cauzează efecte secundare grave ca granulocitopenia (o scădere a celulelor albe care lasă pacienţii pradă infecţiilor). C C 2 2 S-Dopa Anti-Parkinson R-Dopa efecte secundare

Sinteza enzimatică a L-Dopaminei C 2 C C C 2 C 2 C 2 Fenilalanină Tirozină C C 2 C 2 -C 2 C 2 C 2 2 L-DPA Dofamină

ATIIFLAMATARE ESTERIDIEE IBUPRFE C 3 C 3 C 3 C 3 3 C 3 C (S)-(+)-Ibuprofen Sin: Dexibuprofen; acţiune analgezică si antiinflamatoare intensă; toxicitate gastrică redusă (R)-(-)-Ibuprofen inactiv (R)-(-)-Ibuprofen acetil-coa 60% (S)-(+)-Ibuprofen

Forma S- a ibuprofenului posedă proprietăţi analgezice şi antiinflamatoare mai mari ca R-izomerul. Dar în organismul uman R-izomerul este modificat în S- forma. Fig.3 Metabolizarea (R)-ibuprofenului

ATIIFLAMATARE ESTERIDIEE KETPRFE C 3 C 3 (S)-(+)-Ketoprofen Sin: Dexketoprofen; acţiune analgezică si antiinflamatoare intensă; toxicitate gastrică redusă (R)-(-)-Ketoprofen inactiv; toxicitate gastrică crescută (R)-(-)-Ketoprofen acetil-coa 10% (S)-(+)-Ketoprofen

ATIIFLAMATARE ESTERIDIEE Dexketoprofen KETPRFE Activ la doze mai mici adm. în doze mai mici; Avantaje: - toleranţă digestivă crescută; - clearence renal mai rapid; Indicaţii terapeutice: - tratament de scurtă durată pentru dureri moderate; - dismenoree; Adm. adulţi - oral 12,5 mg la 4-6 ore sau 25 mg la 8 ore, maxim 75 mg/zi; - nu se recomandă la copii Produse farmaceutice: TADR. cp. film. de 25 mg TADR IJECT: sol. inj./conc. pt sol. perf. 50 mg/2ml (R)-ketoprofen prevenirea bolii parodontale (aditiv in pasta de dinţi)

ATIIFLAMATARE ESTERIDIEE FLURBIPRFE FLURBIPRFEUM (DCI) S-Flurbiprofen inhibitor al CX-1 si Cx-2 R-flurbiprofen inactiv pe CX-1 şi CX-2 (R)-(-)-flurbiprofen acetil-coa (S)-(+)-flurbiprofen 30% - maimuţă; 24% - şoarece; 4% - sobolan; 1,5%- la om

ATIIFLAMATARE ESTERIDIEE FLURBIPRFE FLURBIPRFEUM (DCI) (R,S)-flurbiprofen Acţiune terapeutică: analgezică, antipiretică, antiinflamatoare de 10 mai activ decât ibuprofenul (sare de sodiu) Indicaţii terapeutice: afecţiuni reumatice (osteoartrită, artrită reumatoidă, spondilită anchilozantă); dureri uşoare şi moderate (dismenoree, migrene) Adm.: oral 150 mg-200 mg/zi 300 mg/zi Produse farmaceutice: FRBE: cps. 200 mg; CUFE: cps. 200 mg

ATIIFLAMATARE ESTERIDIEE FLURBIPRFE FLURBIPRFEUM (DCI) (S)-flurbiprofen nu inhibă CX-1 şi CX-2 absenţa reacţiilor toxice la nivel gastro-intestinal; evaluat clinic în tratamentul: cancerului de prostată; cancerului de colon; boala Alzeimer reduce acumulările de beta-amiloid (oprite în iunie 2008); se află în studiu clinic pentru cancerul de prostată metastazat Tarenflurbil

BRDILATATARE SALBUTAML (ALBUTERL) 3 C C 3 C C 3 C 3 C C 3 C 3 (R) (S) Enantiomerul (R) (Levoalbuterol) afinitate pentru receptorii beta 2 de 100 x mai mare comparativ cu (S) efect bronhodilatator Enantiomerul (S) lipsit de efecte bronhodilatatoate (om); agonist pe receptorii muscarinici antag. efectele bronhodilalatoare ale (R); T1/2 mare; induce hiperreactivitate bronsica Xopenex - aerosoli

ATIISTAMIICE 1 CETIRIZIA C 3 C 3 Cl Cl (R)-Cetirizina (Levocetirizina) antagonist puternic şi selectiv pe receptorii 1; afinitate dublă pt. receptori faţă de (R,S); 2,5 mg levocetirizina = 5 mg cetirizina (S)-Cetirizina inactiv Cezera: cp. film. 5 mg Xyzal: cp. film. 5 mg, sol orală 5 mg/ml

ATIULCERASE MEPRAZL C 3 3 C C 3 C 3 3 C C 3 C 3 S (R,S) (S) S C 3 in vitro inhibarea ATP-azei + /K + a fost similară pentru (S) şi (R); in vivo (pe şobolan) (R) mai activ decât (S), biodisponibilitate superioară; la om (S) mai activ decât (R): (S) inhiba secreţia acidă stimulată în proporţie de 90%; (R) inhibă secreţia acidă stimulată în proporţie de 25%; Esomeprazol - EXIUM granule gastrorez. pt. susp. orală 10 mg; cp. film. 20 mg, 40 mg; liof. pt. sol. inj/perf. 40 mg

ATIULCERASE LASPRAZL C 3 CF 3 C 3 S F 3 C S (R)-Lansoprazol (Dexlansoprazol) (S)-Lansoprazol R,S-Lansoprazol Inhibitori ai pompei protionice, cu potenţă similară după adm. (R,S) conc. plasmatică de (R) este 80% Indicati terapeutice: boala ulceroasa (formele rezistente la antihistaminice 2); sindromul Zollinger-Ellison; esofagita peptica; tratamentul anti-elicobacter pylori (+ antibiotice) Reactile adverse sunt asemanatoare celor produse de omeprazol; Adm: 30-60 mg/zi (2 prize)

PRPRALL * C 3 C 3 Enantiomerul (S) antihipertensiv, antiaritmic este de 40-50x mai activ ca -blocant decât (R) Enantiomerul (R) contraceptiv C 3 * LABETALL 2 * (R,R) = Dilevalol: beta-blocant; de 4 x mai activ decât amestecul racemic T1/2 = 15 ore; toxicitate hepatica ridicată (S,R) puternic alfa-blocant (R,S), (S,S) - inactivi

ETAMBUTL 3 C * 2 (S,S) tuberculostatic (R,R) provoaca orbire PEICILAMIA 3 C S C 3 * 2 C (S) antiartritic, in tratamentul bolii Wilson (R) - mutagen

Este absolut inadmisibil cazul în care numai unul dintre enantiomerii amestecului racemic are efectul dorit. De exemplu, numai S(-) penicilamina este activă în boala Wilson (un efect al capacităşii organismului de a metaboliza cuprul). Izomerul S(-) este un agent puternic de chelatizare al cuprului, iar izomerul R(+) este toxic provocînd orbirea. 3 C S 2 C 3 C 3 C C3 C S 2 S-Penicilamină antiartric R- Penicilamină mutagen

Stereoizomerul (S,S) al etambutolului are acţiune tuberculostatică, iar forma (R,R) este cauzează nevrita optică care poate duce la orbire. S,S-Etambutol tuberculostatic R,R- Etambutol provoacă orbirea

Sinteza etambutolului din 2-aminobutanol și dicloretan 2 C 3 C 2 C 2 C 2 + Cl C 2 C 2 Cl - 2 Cl C 3 C 2 * C C 2 C 2 * C C 2 C 3 C 2 C 2 2,2 / -(etilendiimino)-di-1-butanol etambutol

CLRAMFEICL * * (R,R) antibiotic (S,S) inactiv 2 Cl Cl METILFEIDAT * * CC 3 (R,R) stimulant psihomotor de 10 x mai puternic decât (S,S)

Ca exemplu de substanţe ce posedă activitate farmacologică poate servi warfarina. Formele farmaceutice ale warfarinei constau din prezenta a S- şi R- enantiomerilor în raport 50/50, dar S- forma este de 4 ori mai activă decât R-Warfarina, şi totodată posedă o toleranţă mai bună. C 3 C 3 C 6 5 5 C 6 S-warfarina R-warfarina S-warfarina în organismul uman este metabolizată de către izoenzima CYP2C9, iar R-warfarina de catre CYP 1A2, CYP3A4.

Sinteza Warfarinei + C C C C 3 3 C C C 3 * C 6 5 4-idroxicumarina Benzalacetona 3-(2-Acetonilbenzil)- 4-hidroxicumarina

Enantiomeri puri aflaţi in studiu clinic Enantiomeri puri (S) Lansoprazol (R) Pantoprazol (S) xibutinin (S) Doxazosin (R,R) Formoterol (S) Amlodipina (S) - Fluoxetina Indicaţii Reflux gastro-esofagian Reflux gastro-esofagian Incontinenţa urinară iperplazia beningă de prostată (R,R) -Astm bronşic TA Profilaxia migrenei