ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ. Καρδιαγγειακός κίνδυνος στη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. Ανασκόπηση ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΦΟΙΤΗΤΡΙΑ: ΒΑΣΙΛΙΚΗ Ι.

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΚΑΡΔΙΟΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗ ΑΝΑΖΩΟΓΟΝΗΣΗ» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Καρδιαγγειακός κίνδυνος στη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. Ανασκόπηση ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΦΟΙΤΗΤΡΙΑ: ΒΑΣΙΛΙΚΗ Ι. ΠΕΤΤΑ ΑΘΗΝΑ 2017 1

ΠΡΑΚΤΙΚΟ ΚΡΙΣΕΩΣ ΤΗΣ ΣΥΝΕΔΡΙΑΣΗΣ ΤΗΣ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Της Μεταπτυχιακής Φοιτήτριας Πέττα Βασιλικής Εξεταστική Επιτροπή Τσεκούρα Δωροθέα, Επιβλέπουσα Ξάνθος Θεόδωρος Ιακωβίδου Νικολέττα H Τριμελής Εξεταστική Επιτροπή η οποία ορίσθηκε από την ΓΣΕΣ της Ιατρικής Σχολής του Παν. Αθηνών Συνεδρίαση της 16/07/2015 για την αξιολόγηση και εξέταση της υποψηφίου κ. Πέττα Βασιλικής, συνεδρίασε σήμερα 17/03/2017. H Επιτροπή διαπίστωσε ότι η Διπλωματική Εργασία της κ. Πέττα Βασιλικής με τίτλο «Καρδιαγγειακός κίνδυνος στη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. Ανασκόπηση.», είναι πρωτότυπη, επιστημονικά και τεχνικά άρτια και η βιβλιογραφική πληροφορία ολοκληρωμένη και εμπεριστατωμένη. Η εξεταστική επιτροπή αφού έλαβε υπ όψιν το περιεχόμενο της εργασίας και τη συμβολή της στην επιστήμη, με ψήφους... προτείνει την απονομή στον παραπάνω Μεταπτυχιακό Φοιτητή την απονομή του Μεταπτυχιακού Διπλώματος Ειδίκευσης (Μaster's). Στην ψηφοφορία για την βαθμολογία ο υποψήφιος έλαβε για τον βαθμό «ΑΡΙΣΤΑ» ψήφους..., για τον βαθμό «ΛΙΑΝ ΚΑΛΩΣ» ψήφους..., και για τον βαθμό «ΚΑΛΩΣ» ψήφους... Κατά συνέπεια, απονέμεται ο βαθμός «...». Tα Μέλη της Εξεταστικής Επιτροπής Τσεκούρα Δωροθέα, Επιβλέπουσα (Υπογραφή) Ξάνθος Θεόδωρος, (Υπογραφή) Ιακωβίδου Νικολέττα, (Υπογραφή) 2

Ευχαριστίες Ευχαριστώ θερμά τον Πανεπιστημιακό Υπότροφο κ. Αθανάσιο Χαλκιά για τις συμβουλές, την καθοδήγηση και τις πολύτιμες διορθώσεις του, τον κ. Θεόδωρο Ξάνθο, Υπεύθυνο του Μεταπτυχιακού Προγράμματος «Καρδιοαναπνευστική Αναζωογόνηση» για την άριστη συνεργασία, καθώς και τις κ.κ Νικολέτα Ιακωβίδου και Δωροθέα Τσεκούρα για την εμπιστοσύνη και τη συνεργασία. 3

Περιεχόμενα ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ... 0 ΕΙΣΑΓΩΓΗ....5 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ...6 1. ΓΕΝΙΚΑ ΠΕΡΙ ΧΑΠ...6 1.1 Ορισμός....6 1.2 Διάγνωση.....7 1.3 Σταδιοποίηση......9 1.4 Θεραπεία.......10 1.5 Εκτίμηση της δύσπνοιας σε ασθενείς με ΧΑΠ..12 1.6 Αξιολόγηση κινδύνου παροξύνσεων..... 13 1.7 Αιτιολογία-Παθογένεια ΧΑΠ...16 1.8 Παθολογοανατομία και Παθοφυσιολογία ΧΑΠ 18 1.9 Κλινική εικόνα ΧΑΠ..... 25 1.10 Φαινότυποι στη ΧΑΠ....25 2. ΧΑΠ και συνοδά νοσήματα.28 2.1 ΧΑΠ και άσθμα 30 2.2 ΧΑΠ και πνευμονική ίνωση.30 2.3 ΧΑΠ και καρκίνος πνεύμονα 31 2.4 ΧΑΠ και καρδιαγγειακές παθήσεις.35 2.4.1 ΧΑΠ και αρτηριακή υπέρταση.35 2.4.2 ΧΑΠ και αρρυθμίες 35 2.4.3 ΧΑΠ και φλεβική θρομβοεμβολική νόσος.35 2.4.4 ΧΑΠ και πνευμονική υπέρταση.37 2.4.5 ΧΑΠ και στεφανιαία νόσος 38 2.4.6 ΧΑΠ και καρδιακή ανεπάρκεια.39 2.4.7 ΧΑΠ και αγχώδης διαταραχή/κατάθλιψη...40 2.4.8 ΧΑΠ και οστεοπόρωση...42 2.4.9 ΧΑΠ και καχεξία 43 2.4.10 ΧΑΠ και μεταβολικό σύνδρομο/διαβήτης 44 2.4.11 ΧΑΠ και διαταραχή του ύπνου/ σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας ύπνου (ΣΑΑΥ) 45 2.4.12 ΧΑΠ και αναιμία..46 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 48 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ.48 2. ΣΚΟΠΟΣ.49 3. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ 50 4. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 50 4.1 Β-αδρενεργικοί υποδοχείς και β-αναστολείς 50 4.2 Β-αναστολείς σε ασθενείς με ΧΑΠ και καρδιακή ανεπάρκεια..52 4.3 Β-αναστολείς σε ασθενείς με ΧΑΠ ή/και στεφανιαία νόσο και ή/και έμφραγμα μυοκαρδίου.58 4.4 Β-αναστολείς σε ασθενείς με καρδιαγγειακή συννοσηρότητα και οξεία παρόξυνση ΧΑΠ 66 4.5 Β-αγωνιστές σε ασθενείς με ΧΑΠ και συνυπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο...69 5. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 73 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 75 ABSTRACT 76 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 77 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 91 4

ΕΙΣΑΓΩΓΗ H χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) αποτελεί την 3 η αιτία θανάτου [1], σε ποσοστό 5.6% όλων των αιτίων και σχετίζεται με σημαντική επιβάρυνση σε κλινικό, κοινωνικό και οικονομικό επίπεδο. Παρά την πρόοδο που έχει παρατηρηθεί τις τελευταίες δεκαετίες στη θεραπευτική προσέγγιση, τα επιδημιολογικά και στατιστικά δεδομένα δείχνουν μια τάση αύξησης της θνητότητας, σε αντίθεση με άλλα νοσήματα που επίσης αποτελούν κύριες αιτίες θανάτου, όπως ο καρκίνος και οι καρδιαγγειακές παθήσεις [2]. Η έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας, όπως αυτή αποτυπώνεται στη σπιρομέτρηση, αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας, ισχαιμίας μυοκαρδίου και κολπικής μαρμαρυγής και θα πρέπει πάντα να αναζητείται τυχόν συνύπαρξη κάποιων από αυτές σε ασθενείς με ΧΑΠ [3]. Έχει βρεθεί ότι η ΧΑΠ και οι καρδιαγγειακές παθήσεις, μοιράζονται κοινά παθογενετικά μονοπάτια και αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου, όπως το κάπνισμα, η γήρανση, η συστηματική φλεγμονή, ο διαβήτης, η παχυσαρκία, ο ανθυγιεινός τρόπος ζωής, οι αλλαγές στη φλεγμονώδη απάντηση [3,4]. Αναμφίβολα, οι ασθενείς με ΧΑΠ διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για καρδιακές παθήσεις, με τον επιπολασμό της καρδιαγγειακής νόσου να φτάνει σε ποσοστό 13-68% μεταξύ των ασθενών με ΧΑΠ [5]. Επιπρόσθετα, οι καρδιακές 5

παθήσεις έχουν σημαντική επίδραση στην πρόγνωση των ασθενών, αφού αποτελούν κύρια αιτία εισαγωγής στο νοσοκομείο κι ευθύνονται για 1 στους 4 θανάτους [3]. Στο πρώτο (γενικό) μέρος της διπλωματικής εργασίας γίνεται αναφορά στη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια και τις συνυπάρχουσες με αυτή παθήσεις. Πιο συγκεκριμένα, αναλύεται η αιτιοπαθογένεια, παθολογοανατομία, παθοφυσιολογία και κλινική εικόνα της ΧΑΠ, ενώ γίνεται εκτενής αναφορά στα νοσήματα που συχνά συνοδεύουν ασθενείς με ΧΑΠ, όπως ο καρκίνος πνεύμονα, οι καρδιαγγειακές παθήσεις, η πνευμονική υπέρταση, οι αρρυθμίες, οι διαταραχές ύπνου, ο διαβήτης, η οστεοπόρωση, η καχεξία και η κατάθλιψη. Στο δεύτερο (ειδικό) μέρος παρουσιάζονται με λεπτομέρεια τα αποτελέσματα μελετών που συλλέχθηκαν από την εκτενή ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, σχετικά με τις θεραπευτικές επιδράσεις των εισπνεόμενων β2-αγωνιστών και β- αναστολέων σε ασθενείς με ΧΑΠ και καρδιαγγειακή συννοσηρότητα, καθώς και τα συμπεράσματα που εξήχθησαν από την ανασκόπηση αυτή. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΓΕΝΙΚΑ ΠΕΡΙ ΧΑΠ 1.1 Oρισμός: Η GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), ορίζει τη ΧΑΠ ως νόσο των αεραγωγών που χαρακτηρίζεται 6

από επίμονο και συνήθως προοδευτικό περιορισμό της ροής του αέρα, σχετιζόμενου με έκθεση σε τυπικούς παράγοντες κινδύνου, με κυριότερο εξ αυτών το κάπνισμα [6]. Ο περιορισμός αυτός είναι συνήθως προοδευτικός και συνδέεται με παθολογική φλεγμονώδη απάντηση των πνευμόνων σε ερεθιστικά σωματίδια ή αέρια, κυρίως προερχόμενα από το κάπνισμα. Οι συννοσηρότητες και οι παροξύνσεις συνεισφέρουν στην βαρύτητα της νόσου, με τις μεν συνυπάρχουσες παθήσεις να επηρεάζουν αρνητικά την ποιότητα ζωής των ασθενών με ήπια έως μέτρια ΧΑΠ και τις παροξύνσεις να αυξάνουν τη θνητότητα σε ασθενείς με ΧΑΠ τελικού σταδίου [5, 6]. 1.2 Διάγνωση: Σύμφωνα με τον ορισμό, η διάγνωση της ΧΑΠ θα πρέπει να ερευνάται σε κάθε ασθενή με συμπτώματα χρόνιου βήχα, παραγωγής πτυέλων ή δύσπνοιας και κυρίως αν υπάρχει ιστορικό έκθεσης σε παράγοντες οι οποίοι συνεισφέρουν στην παθογένεια της νόσου, όπως είναι το κάπνισμα και η ατμοσφαιρική ρύπανση. Στη διαγνωστική προσπέλαση της ΧΑΠ εξετάζουμε το ατομικό αναμνηστικό του ασθενούς. Διερευνούμε για την ύπαρξη καπνιστικής συνήθειας καθώς και τη βαρύτητα αυτής, την πιθανή περιβαλλοντική κι επαγγελματική έκθεση αλλά και την παρουσία και τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά των συμπτωμάτων, όπως ο χρόνιος βήχας, η απόχρεμψη και η δύσπνοια. Μετά τη λήψη ιστορικού, διενεργείται κλινική εξέταση και πιο 7

συγκεκριμένα ακρόαση των πνευμόνων, η οποία θα αναδείξει την ύπαρξη αποφρακτικής νόσου των αεραγωγών (εκπνευστικός συριγμός) και υπερδιάταση θώρακα, όπως αυτή αποτυπώνεται από την χαμηλή θέση των διαφραγμάτων και την ελάττωση της έντασης του αναπνευστικού ψιθυρίσματος. Σε όσους εγείρεται η υποψία ύπαρξης ΧΑΠ, διενεργείται σπιρομέτρηση. Η παρουσία λόγου (forced expiratory volume in 1 st sec [FEV1] / forced vital capacity [FVC] <0,70 ή FEV1/FVC < κατώτερα φυσιολογικά όρια (lower limits of normal-lln) μετά βρογχοδιαστολή απαιτείται για τη διάγνωση της ΧΑΠ, καθώς επιβεβαιώνει τον περιορισμό της ροής αέρα. Πρόκειται για μία απλή και μη επεμβατική μέθοδο που χρησιμεύει τόσο για τη διάγνωση της νόσου όσο και για την παρακολούθηση της εξέλιξής της και την ανταπόκριση στη θεραπεία [3, 7]. Στην πιο πρόσφατη αναθεώρηση των κατευθυντήριων οδηγιών της GOLD [6], η συνολική εκτίμηση της βαρύτητας και της επίδρασης της νόσου σε κάθε ασθενή καθορίζεται από το συνδυασμό των ευρημάτων της σπιρομέτρησης, της βαρύτητας των συμπτωμάτων και του κινδύνου εκδήλωσης παροξύνσεων. Το γεγονός αυτό οφείλεται στο ότι το κύριο μειονέκτημα της απλής σπιρομέτρησης είναι ότι δεν σχετίζεται με άλλες παραμέτρους της νόσου, όπως η δύσπνοια, η ικανότητα για άσκηση, η 8

συνολικότερη κατάσταση της υγείας του ασθενούς (performance status) και η συχνότητα των παροξύνσεων. 1.3 Σταδιοποίηση: Στον πίνακα 1 παρουσιάζεται η σταδιοποίηση της ΧΑΠ με βάση την μετά βρογχοδιαστολή τιμή FEV1 Πίνακας 1: Ταξινόμηση της ΧΑΠ κατά GOLD με βάση την μετά βρογχοδιαστολή τιμή FEV1 στη σπιρομέτρηση σε ασθενείς με FEV 1 /FVC<70% Στάδιο Ι: Ήπια ΧΑΠ FEV 1 80% Στάδιο ΙΙ: Μέτρια ΧΑΠ 50% FEV 1 <80% Στάδιο ΙΙΙ: Σοβαρή ΧΑΠ 30 FEV 1 <50% Στάδιο ΙV: Πολύ Σοβαρή ΧΑΠ FEV 1 <30% Όπως γνωρίζουμε οι όγκοι του πνεύμονα επηρεάζονται με την πάροδο της ηλικίας. Για το λόγο αυτό, η χρήση του σταθερού λόγου FEV 1 /FVC έχει ως αποτέλεσμα την υπερδιάγνωση της ΧΑΠ στους ηλικιωμένους και την υποδιάγνωση της σε ενήλικες κάτω των 45 ετών, ιδίως σε ήπια νόσο 9

(πίνακας 2). Η χρήση των κατώτερων ορίων των φυσιολογικών τιμών (LLN) για το λόγο FEV 1 /FVC βασίζεται στην κανονική κατανομή και κατατάσσει το κατώτερο 5% του υγιούς πληθυσμού ως παθολογικό. Ο τρόπος αυτός ελαχιστοποιεί την πιθανότητα για λάθος ταξινόμηση [8]. Ωστόσο, χρειάζονται εξισώσεις αναφοράς και μεγάλες μελέτες για να επικυρώσουν το LLN του μετά βρογχοδιαστολή FEV 1 [9]. Πίνακας 2: 1.4 Θεραπεία Στον πίνακα 3 παρουσιάζεται η θεραπεία της σταθερής ΧΑΠ. 10

Πίνακας 3: Θεραπεία σταθερής ΧΑΠ βάση GOLD 2014 Ασθενής 1 ης εκλογής θεραπεία Εναλλακτική θεραπεία Άλλες πιθανές θεραπείες LAMA SAMA prn ή A ή LABA Θεοφυλλίνη SABA prn ή SABA και SAMA LAMA SABA και/ή SAMA B ή LAMA και LABA Θεοφυλλίνη LABA ICS + LABA LAMA και LABA ή SABA και/ή SAMA C ή LAMA και PDE4-inh. ή Θεοφυλλίνη LAMA LABA και PDE4-inh. ICS + LABA ICS + LABA και LAMA Καρβοκυστεϊνη D Και/ή ή ICS+LABA και PDE4- inh. ή LAMA και LABA ή SABA και/ή SAMA LAMA LAMA και PDE4-inh. Θεοφυλλίνη 11

1.5 Εκτίμηση της δύσπνοιας σε ασθενείς με ΧΑΠ: Για την αξιολόγηση των συμπτωμάτων η GOLD συστήνει τη χρήση της κλίμακας mmrc (modified Medical Research Council) για την εκτίμηση της δύσπνοιας κατά τη διάρκεια της φυσικής δραστηριότητας (πίνακας 4). Η βαθμολογία στην κλίμακα αυτή κυμαίνεται από 0-4, με το 0 να αντιστοιχεί σε εμφάνιση δύσπνοιας μόνο σε έντονη άσκηση και το 4 σε σοβαρού βαθμού δύσπνοια που δεν επιτρέπει τον ασθενή να εκτελέσει δραστηριότητες που συνήθως προκαλούν ελάχιστου βαθμού κόπωση και άρα στην περίπτωση αυτή, ο ασθενής αδυνατεί να αυτοεξυπηρετηθεί [10]. 12

Πίνακας 4: mmrc Τροποποιημένη Κλίμακα Δύσπνοιας [11]. Modified Medical Research Council (mmrc) Dyspnea Scale Βαθμός Περιγραφή της δύσπνοιας 0 Έχω δύσπνοια μόνο στην έντονη άσκηση 1 Έχω δύσπνοια όταν βαδίζω γρήγορα σε επίπεδο έδαφος ή βαδίζω σε μικρή ανηφόρα 2 Σε επίπεδο έδαφος, βαδίζω πιο αργά από άτομα της ίδιας ηλικίας λόγω δύσπνοιας ή πρέπει να σταματήσω για μια ανάσα όταν βαδίζω με το δικό μου ρυθμό 3 Σταματάω για να πάρω μια ανάσα μετά από 100 μέτρα περίπου ή μετά από λίγα λεπτά σε επίπεδο έδαφος 4 Έχω τόσο δύσπνοια που δεν μπορώ να βγω από το σπίτι ή έχω δύσπνοια ακόμη και όταν ντύνομαι Mahler DA. Chest 1988 Mar;93(3):580-6 1.6 Αξιολόγηση κινδύνου παροξύνσεων Η παρόξυνση της ΧΑΠ ορίζεται ως ένα οξύ επεισόδιο που χαρακτηρίζεται από επίμονη επιδείνωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων, πέρα από τη συνήθη φυσιολογική ημερήσια διακύμανση και η οποία απαιτεί τροποποίηση της φαρμακευτικής αγωγής. Η συχνότητα των παροξύνσεων έχει συσχετιστεί με ταχύτερη απώλεια της FEV 1 [12]. Η οξεία παρόξυνση ΧΑΠ απαιτεί εισαγωγή στο νοσοκομείο, όταν υπάρχει σημαντική αύξηση της έντασης των συμπτωμάτων (επίταση δύσπνοιας, βήχα ή αύξηση της ποσότητας απόχρεμψης ή/και αλλαγή της σύστασης των πτυέλων), αποτυχία αντιμετώπισης σε 13

εξωτερική βάση, εμφάνιση νέων φυσικών σημείων (κυάνωση, περιφερικό οίδημα), έλλειψη υποστήριξης κατ οίκον, αλλαγή διανοητικής κατάστασης, προϋπάρχουσα βαριά ΧΑΠ με χρήση οξυγονοθεραπείας κατ οίκον, εμφάνιση νέων αρρυθμιών και διαγνωστική αβεβαιότητα [6]. Οι παροξύνσεις της νόσου επιδεινώνουν τη συνολική λειτουργική κατάσταση του ασθενούς και την ποιότητα ζωής. Επιπρόσθετα, μειώνουν τη φυσική δραστηριότητα των ασθενών με ΧΑΠ, που αποτελεί τον ισχυρότερο προγνωστικό παράγοντα κινδύνου που συσχετίζεται άμεσα με τη θνητότητα από όλες τις αιτίες [13]. Η εκτίμηση του κινδύνου για συχνές παροξύνσεις βασίζεται είτε στην σταδιοποίηση κατά GOLD βάσει της σπιρομέτρησης, είτε στο προηγούμενο ιστορικό παροξύνσεων του ασθενούς. Σύμφωνα με την ταξινόμηση της βαρύτητας ΧΑΠ με βάση τη σπιρομέτρηση, τα στάδια 3 και 4 υποδεικνύουν μεγαλύτερο κίνδυνο παροξύνσεων [14]. Αλλά και η εμφάνιση 2 ή περισσότερων παροξύνσεων το τελευταίο έτος στο ιστορικό ενός ασθενούς υποδεικνύει αυξημένο κίνδυνο για μελλοντικές παροξύνσεις της νόσου. Εάν ο κίνδυνος που προκύπτει από τη χρήση των δύο παραπάνω μεθόδων δεν είναι ο ίδιος, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί εκείνη η μέθοδος που καταγράφει τον μεγαλύτερο κίνδυνο. 14

Με βάση επομένως τα ευρήματα από το λειτουργικό έλεγχο της αναπνοής, την αξιολόγηση των συμπτωμάτων και του κινδύνου παροξύνσεων προκύπτουν 4 ομάδες ασθενών με ΧΑΠ (Πίνακας 5). Πίνακας 5: Συνδυασμένη αξιολόγηση βαρύτητας της ΧΑΠ, με βάση το βαθμό απόφραξης κατά GOLD, τα συμπτώματα και το μελλοντικό κίνδυνο παροξύνσεων Ομάδα Α: Χαμηλός κίνδυνος, λιγότερα συμπτώματα Τυπικά GOLD 1 ή GOLD 2 (Ήπια ή μέτρια απόφραξη αεραγωγών) και/ή 0-1 παροξύνσεις/έτος και mmrc 0-1 ή CAT<10 15

Ομάδα Β: Χαμηλός κίνδυνος, περισσότερα συμπτώματα Τυπικά GOLD 1 ή GOLD 2 (Ήπια ή μέτρια απόφραξη αεραγωγών) και/ή 0-1 παροξύνσεις/έτος και mmrc 2 ή CAT 10 Ομάδα C: Υψηλός κίνδυνος, λιγότερα συμπτώματα Τυπικά GOLD 3 ή GOLD 4 (Σοβαρή ή πολύ σοβαρή απόφραξη αεραγωγών) και/ή 2 παροξύνσεις/έτος και mmrc 0-1 ή CAT<10 Ομάδα D: Υψηλός κίνδυνος, περισσότερα συμπτώματα Τυπικά GOLD 3 ή GOLD 4 (Σοβαρή ή πολύ σοβαρή απόφραξη αεραγωγών) και/ή 2 παροξύνσεις/έτος και mmrc 2 ή CAT 10 Η παραπάνω προσέγγιση, σε συνδυασμό πάντα με την αξιολόγηση συνοδών νοσημάτων, παρέχει καλύτερη εκτίμηση της βαρύτητας της ΧΑΠ, συγκριτικά με την μονοδιάστατη ανάλυση της απόφραξης των αεραγωγών όπως αυτή αποτυπώνεται στο λειτουργικό έλεγχο της αναπνοής και αποτελεί τη βάση για μία πιο εξατομικευμένη θεραπεία. 1.7 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ-ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΧΑΠ Χρόνια βρογχίτιδα ορίζεται η νόσος που εκδηλώνεται στους ενήλικες με βήχα και απόχρεμψη που παρατηρούνται τις περισσότερες μέρες για τουλάχιστον 3 μήνες το χρόνο και για τουλάχιστον 2 συνεχόμενα χρόνια, όταν άλλα αναπνευστικά ή καρδιαγγειακά αίτια έχουν αποκλειστεί. 16

Η νόσος προκαλείται από την αλληλεπίδραση εισπνεόμενων βλαπτικών παραγόντων, όπως του καπνού του τσιγάρου, της πίπας, του πούρου, είτε ενεργητικά είτε παθητικά, βιομηχανικών ή οικιακών αποβλήτων και ιδιοπαθών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της γενετικής προδιάθεσης και των λοιμώξεων του αναπνευστικού. Το αποτέλεσμα της έκθεσης στους ανωτέρω προδιαθεσικούς παράγοντες είναι η χρόνια φλεγμονή του τοιχώματος των αεραγωγών. Καθώς η νόσος εξελίσσεται, επέρχεται προοδευτική απόφραξη των αεραγωγών, συνήθως σε συνδυασμό με τις παθολογοανατομικές αλλοιώσεις του εμφυσήματος και η κατάσταση αυτή αποκαλείται χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) [15]. Συγκεκριμένες επαγγελματικές ουσίες, όπως κάρβουνο, βιομηχανικές υαλώδεις ίνες, πυρίτιο, πυριτικές ενώσεις, οργανική σκόνη, εξατμίσεις μηχανών, αναθυμιάσεις συγκολλήσεων, καπνός φωτιάς, όσμιο, βανάδιο και εισπνοή καπνού τσιγάρου παθητικά, έχουν συσχετιστεί στη βιβλιογραφία με συμπτώματα απόφραξης των αεραγωγών. Η διάγνωση συνήθως τίθεται από την ανεύρεση ιστορικού έκθεσης σε επιβλαβείς ουσίες στον επαγγελματικό χώρο, σε άτομα που δεν έχουν άλλη εξακριβωμένη αιτία, στην οποία θα μπορούσαν να αποδοθούν τα συμπτώματα, με κυριότερο το βήχα. Αυτό είναι αρκετά δύσκολο, διότι πολλοί εργάτες είναι συγχρόνως και καπνιστές ή εκτίθενται στον καπνό. 17

Η έκθεση σε καύση βιομάζας (ατμοί μαγειρικών ελαίων ή χρήση για θέρμανση) στο οικιακό περιβάλλον αποτελεί επίσης αναγνωρισμένο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη ΧΑΠ [15]. 1.8 ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΑ ΚΑΙ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΧΑΠ Η ΧΑΠ είναι το αποτέλεσμα λειτουργικών διαταραχών που συνίστανται σε απόφραξη των αεραγωγών από εκκρίσεις, πάχυνση του τοιχώματός τους και απώλεια ακτινωτής έλξης, καθώς και της υπερδιάτασης των πνευμόνων, λόγω απώλειας της δύναμης ελαστικής επαναφοράς και της παγίδευσης αέρα [15,16]. Η απάντηση του ξενιστή στη βλαπτική επίδραση του καπνού τσιγάρου βασίζεται σε μηχανισμούς φυσικής κι επίκτητης ανοσίας [16]. Στην έμφυτη ανοσία, η βλεννοκροσσωτή κάθαρση των αεραγωγών δρα συνεργικά με το σύστημα μονοκυττάρων/μακροφάγων, ώστε να απομακρύνει τα σωματίδια που εναποτίθενται στο επιθήλιο των αεραγωγών. Επιπρόσθετα, η ύπαρξη στενών συνδέσεων ανάμεσα στα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα αποτελούν ένα φυσικό εμπόδιο ανάμεσα στον ιστό και στους αεροχώρους. Αυτός ο προστατευτικός φραγμός παύει να υφίσταται με τη χρόνια έκθεση στον καπνό του τσιγάρου και η ασυνέχεια στο επιθήλιο αποτελεί το έναυσμα μιας οξείας φλεγμονώδους απάντησης. Πρωτεΐνες που μεταφέρονται στην 18

εξιδρωματική περιοχή ή παράγονται τοπικά βοηθούν τα μακροφάγα να καταστρέψουν τα ξένα σωματίδια. Κύτταρα που συμμετέχουν στη φυσική ανοσία, είναι τα πολυμορφοπύρηνα, ηωσινόφιλα, μακροφάγα, κύτταρα φυσικοί φονείς και μαστοκύτταρα. Οι αεραγωγοί από το επίπεδο του λάρυγγα και κάτω είναι στείροι μικροβίων. Εισρόφηση από το ανώτερο στο κατώτερο αναπνευστικό παρατηρείται συχνά κατά τη διάρκεια του ύπνου σε υγιείς ανθρώπους, αλλά ένα ακέραιο και λειτουργικό σύστημα ανοσιακής απάντησης του ξενιστή είναι ικανό να απομακρύνει το μικροβιακό αυτό φορτίο και να διατηρήσει στείρο το περιβάλλον του κατώτερου αναπνευστικού. Όμως, η χρόνια έκθεση στον καπνό του τσιγάρου επιτρέπει στο μικροβίωμα να διαπεράσει τους φυσιολογικούς ιστικούς φραγμούς, να υπερκεράσει την άμυνα του ξενιστή και να προκαλέσει λοίμωξη [16]. Η επίκτητη ανοσία διακρίνεται στη χυμική και στην κυτταρομεσολαβούμενη. Η δεύτερη συνιστώσα ευθύνεται για την καταστροφή των μικροβίων από κυψελιδικά μακροφάγα κατά τη διάρκεια της φυσικής ανοσίας. Ένας Th-1 υποπληθυσμός των CD4+ T λεμφοκυττάρων αναγνωρίζει το σύμπλεγμα αντιγόνου αντισώματος στην επιφάνεια των μακροφάγων κι εκκρίνει ιντερφερόνη-γ, η οποία ενεργοποιεί τη φαγοκυτταρική ικανότητα και καταστρέφει τα ξένα μόρια στο εσωτερικό των μακροφάγων. Ένα υποπληθυσμός των CD8+ T 19

λεμφοκυττάρων επίσης αναγνωρίζει αντιγόνα που εκφράζονται στην επιφάνεια των μακροφάγων κι εκκρίνει ιντερφερόνη-γ, συμμετέχοντας με όμοιο τρόπο στη διαδικασία της φαγοκυττάρωσης. Επιπλέον, CD8+ T κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα αναγνωρίζουν όλα τα πυρηνικά κύτταρα που έχουν προσβληθεί από ενδοκυττάρια παθογόνα και τα καταστρέφουν [16]. Δύο σημαντικές κυτταροκίνες, ο παράγων νέκρωσης όγκου (tumor necrosis factor-α/tnf-α) και η ιντερλευκίνη 1β (IL-1β), ευθύνονται για την έναρξη κι ενορχήστρωση της φυσικής ανοσίας κι αποτελούν ερέθισμα που διεγείρει τα Β και Τ-κύτταρα, τα οποία είναι απαραίτητα για την ενεργοποίηση μηχανισμών επίκτητης ανοσίας [16]. Στους αεραγωγούς υγιών καπνιστών, ακόμα και ηλικίας 20-30 ετών, έχει παρατηρηθεί σε βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (bronchoalveolar lavage/βαl) αύξηση του αριθμού των ουδετερόφιλων και των μακροφάγων, που παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαιώνιση της φλεγμονώδους διαδικασίας της χρόνιας βρογχίτιδας. Ενδοβρογχικές βιοψίες πρώην καπνιστών, έδειξαν φλεγμονώδεις αλλοιώσεις παρόμοιες με αυτές των ενεργών καπνιστών, υποδηλώνοντας ότι η φλεγμονή στους αεραγωγούς επιμένει, ακόμα και μετά τη διακοπή του καπνίσματος [16]. Αυξημένες συγκεντρώσεις φλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως των ιντερλευκινών ΙL-8, IL-1, IL-6, TNF-α και της αντιφλεγμονώδους 20

κυτταροκίνης IL-10, έχουν βρεθεί στα πτύελα καπνιστών με χρόνια βρογχίτιδα κι ακόμη πιο αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια των παροξύνσεων. Άλλες δομικές μεταβολές στους αεραγωγούς καπνιστών περιλαμβάνουν υπερπλασία βλεννογόνων αδένων, οίδημα βρογχιολίων, υπερτροφία λείων μυϊκών ινών και περιβρογχική ίνωση. Οι αλλαγές αυτές οδηγούν σε στένωση των μικρών αεραγωγών (<2mm). Όταν συγκρίνονται καπνιστές με ήπια και με πιο σοβαρή ΧΑΠ παρατηρείται προοδευτική επιδείνωση των παθολογοανατομικών αλλοιώσεων [16]. Εικόνα 1. Οι καπνιστές με χρόνια βρογχίτιδα παράγουν μεγαλύτερο όγκο πτυέλων καθημερινά. Η αύξηση του μεγέθους των βλεννογόνων αδένων και η υπερπλασία των καλυκοειδών κυττάρων είναι το κύριο παθολογοανατομικό γνώρισμα της χρόνιας βρογχίτιδας. Τα καλυκοειδή κύτταρα φυσιολογικά απουσιάζουν από τους μικρούς αεραγωγούς και η παρουσία τους εκεί είναι σημαντική στην ανάπτυξη της ΧΑΠ. Στους μεγαλύτερους αεραγωγούς ασθενών με χρόνια βρογχίτιδα, υπάρχει ελάττωση των ορωδών λοβίων των υποβλεννογόνιων αδένων. Αυτό οδηγεί σε καταστολή της τοπικής άμυνας ενάντια στην προσκόλληση βακτηριδίων, καθώς οι αδένες αυτοί είναι υπεύθυνοι για την παραγωγή προστατευτικών ουσιών, όπως η λακτοφερρίνη, οι αντιπρωτεάσες και η λυσοζύμη. Μείωση του αριθμού και του μήκους των κροσσών και 21

πλακώδης μετάπλαση είναι επιθηλιακές μεταβολές που παρατηρούνται επίσης σε ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα και προκαλούν το σχηματισμό ενός συνεχούς στρώματος βλέννας που καλύπτει τους αεραγωγούς, σε αντίθεση με τις διακριτές εναποθέσεις βλέννας που υπάρχουν στους φυσιολογικούς αεραγωγούς. Η κατακράτηση εκκρίσεων παρέχει επίσης μια επιπρόσθετη αιτία βακτηριακής ανάπτυξης, η οποία προκαλεί απελευθέρωση τοξινών που επιδεινώνουν τη βλάβη των κροσσών και των επιθηλιακών κυττάρων. Εξωγενή προϊόντα των βακτηριδίων είναι γνωστό ότι διεγείρουν την παραγωγή βλέννας και προάγουν την καθυστέρηση της σύλληψής της από τους κροσσούς, εξασθενώντας τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος και καταστρέφοντας τις τοπικές ανοσοσφαιρίνες (Igs). Αυτός ο μηχανισμός παρατηρείται ειδικότερα σε ενεργούς καπνιστές, συγκριτικά με πρώην καπνιστές [16]. Η αιτία του βήχα σε ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα, είναι πολυπαραγοντική. Η φλεγμονή των αεραγωγών και η περίσσεια εκκρίσεων πιθανά ενεργοποιούν το προσαγωγό σκέλος του αντανακλαστικού του βήχα. Όταν υπάρχει απόφραξη της ροής αέρα, αυτό συχνά οδηγεί σε αναποτελεσματικό βήχα, ως συνέπεια της μειωμένης εκπνευστικής ροής, η οποία σε συνδυασμό με την ελαττωμένη κάθαρση βλέννας από τους κροσσούς έχουν ως αποτέλεσμα την περαιτέρω κατακράτηση των εκκρίσεων και τη δημιουργία ενός φαύλου 22

κύκλου χρόνιου υποτροπιάζοντος βήχα. Ακόμη κι επί απουσίας απόφραξης της ροής αέρα και με βραχύ ιστορικό καπνίσματος, έχει βρεθεί ελαττωμένη κάθαρση βλέννας μέσω των κροσσών στους νεαρούς καπνιστές. Αυτό οφείλεται στη μη φυσιολογική κάθαρση που επισυμβαίνει στους μικρούς αεραγωγούς. Ασθενείς με προχωρημένη νόσο και απόφραξη αεραγωγών έχουν κατακράτηση βλέννας σε μικρούς περιφερικούς και μεγαλύτερους κεντρικούς αεραγωγούς και ο κύκλος αυτός επιδεινώνεται ακόμα περισσότερο κατά τη διάρκεια επεισοδίων οξέων ιογενών ή βακτηριακών λοιμώξεων, οι οποίες είναι αρκετά συχνές σε ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα [15]. 23

Εικόνα 1: Απόφραξη μικρών αεραγωγών: Α) φυσιολογικοί μικροί αεραγωγοί, Β) μικροί αεραγωγοί με βλέννα και λίγα κύτταρα που παρήγαγαν βλεννογόνοι αδένες μεγάλων αεραγωγών και μεταφέρθηκαν στους μικρούς με εισρόφηση, C) Οξεία φλεγμονή αεραγωγού με πάχυνση τοιχώματος και μερική απόφραξη του αυλού από εξίδρωμα φλεγμονωδών κυττάρων και βλέννας που παρήχθησαν εντός του μικρού αεραγωγού, D) Αεραγωγός που περιβάλλεται από συνδετικό ιστό, ο οποίος περιορίζει τη φυσιολογική μεγέθυνση του αυλού [16]. 24

1.9 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΧΑΠ Τα κυριότερα συμπτώματα ασθενών με ΧΑΠ είναι η δύσπνοια, η απόχρεμψη και ο βήχας, ο οποίος αρχικά είναι διαλείπων και εν συνεχεία καθίσταται καθημερινός και μπορεί να είναι παραγωγικός ή μη. Συχνά θεωρείται ως φυσιολογικό επακόλουθο του καπνίσματος ή της έκθεσης σε περιβαλλοντικούς ρύπους [6]. Η δύσπνοια, σε συνδυασμό με την ύπαρξη βήχα και παραγωγή πτυέλων σε ορισμένους ασθενείς, αποτελεί την κυρίαρχη κλινική εκδήλωση της ΧΑΠ που παρατηρείται συχνά σε ηλικιωμένους καπνιστές ή πρώην καπνιστές [3]. Η συνεχής παραγωγή πτυέλων για περισσότερους από 3 συνεχείς μήνες το χρόνο και για 2 ή περισσότερα συνεχή έτη αποτελεί τον επιδημιολογικό ορισμό της χρόνιας βρογχίτιδας. Μη ειδικά συμπτώματα, η εκδήλωση των οποίων ποικίλλει από μέρα σε μέρα και η απουσία εμφάνισής τους δεν αποκλείει τη διάγνωση ΧΑΠ, αποτελούν ο συριγμός και το συσφιγκτικό αίσθημα βάρους στο στήθος, το οποίο συχνά εκδηλώνεται κατά την άσκηση [6]. 1.10 ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ ΣΤΗ ΧΑΠ Ως φαινότυπος ορίζεται κάθε χαρακτηριστικό που μπορεί να παρατηρηθεί σε έναν οργανισμό. Κλινικοί φαινότυποι ασθενών με ΧΑΠ, είναι εκείνοι που χαρακτηρίζονται από διαφορετική απάντηση σε 25

συγκεκριμένη θεραπευτική παρέμβαση και μας χρησιμεύουν στο να κατατάξουμε τους ασθενείς σε ομάδες με διαφορετική ανταπόκριση στη θεραπευτική στρατηγική και διαφορετική πρόγνωση [17]. Δύο καλά αναγνωρισμένοι φαινότυποι είναι εκείνοι του blue bloater και του pink puffer (εικόνα 2). Ο blue bloater (φαινότυπος της χρόνιας βρογχίτιδας) χαρακτηρίζεται από χρόνια υπερέκκριση παθολογικής συστάσεως βλέννης, αυξημένο σωματικό βάρος, περιφερικό οίδημα, υποξυγοναιμία και υπερκαπνία, πνευμονική υπέρταση και δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια, χωρίς σημαντική δύσπνοια. Εμφύσημα μπορεί να παρατηρηθεί και στους δύο αυτούς τύπους των ασθενών με ΧΑΠ, συχνότερα όμως παρατηρείται στον pink puffer. Ο pink puffer (ο φαινότυπος του πνευμονικού εμφυσήματος) περιλαμβάνει ασθενείς οι οποίοι προσέρχονται με κλινικοεργαστηριακή διάγνωση εμφυσήματος, δύσπνοια, εργώδη αναπνοή, δυσανεξία στην άσκηση, χαμηλό BMI και σχετικά φυσιολογικά αέρια αίματος [18]. Τρεις φαινότυποι έχουν περιγραφεί εκτός από τους δύο προαναφερθέντες και είναι: α) ο «παροξυντής», που χαρακτηρίζεται από την παρουσία τουλάχιστον δύο παροξύνσεων της νόσου τον προηγούμενο χρόνο και χρειάζεται εκτός από LABA (long acting beta agonists) και αντιφλεγμονώδη φάρμακα, β) ο φαινότυπος του άσθματος που αλληλεπικαλύπτεται με ΧΑΠ και παρουσιάζεται με συμπτωματολογία 26

αυξημένης μεταβλητότητας και μη πλήρως αναστρέψιμης απόφραξης της ροής του αέρα και γ) ο εμφυσηματικός φαινότυπος που χαρακτηρίζεται από υπερδιάταση και η θεραπεία με LABA σε συνδυασμό με πνευμονική αποκατάσταση είναι η θεραπεία εκλογής [17]. Rennard SI NEJM 2007 Eικόνα 2: Φαινότυπος blue bloater (αριστερά) και pink puffer (δεξιά) [19]. 27

2. ΧΑΠ ΚΑΙ ΣΥΝΟΔΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Ο καπνός του τσιγάρου αποτελεί κοινό παράγοντα κινδύνου για στεφανιαία νόσο, καρδιακή ανεπάρκεια και καρκίνο πνεύμονα. Μια πλειάδα παθήσεων συνυπάρχουν με ΧΑΠ, όπως η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση και η καχεξία, οι οποίες έχουν άμεση αιτιολογική συσχέτιση με τη ΧΑΠ, ενώ η φλεβική θρομβοεμβολική νόσος, η κατάθλιψη, η αναιμία, η παχυσαρκία, το μεταβολικό σύνδρομο, ο σακχαρώδης διαβήτης, η οστεοπόρωση και οι διαταραχές του ύπνου που συνοδεύουν ασθενείς με ΧΑΠ, δεν έχουν κάποια εμφανή παθοφυσιολογική συσχέτιση με τη νόσο. H χρόνια συστηματική φλεγμονή είναι ο κοινός παρονομαστής που συνδέει τη ΧΑΠ με τα περισσότερα συνοδά με αυτή νοσήματα, τα οποία επηρεάζουν δυσμενώς την πρόγνωση της νόσου, καθώς σχετίζονται με αύξηση της συχνότητας των εισαγωγών στο νοσοκομείο και αύξηση της θνητότητας ανεξάρτητα από την ύπαρξη ή όχι αναπνευστικής ανεπάρκειας [20]. Μια ποικιλία φλεγμονωδών μεσολαβητών από περιφερικούς αεραγωγούς, όπως η ιντερφερόνη-γ, ιντερλευκίνη-1, ιντερλευκίνη-6, ιντερλευκίνη-8, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), ο παράγων νέκρωσης όγκου-α (tumor necrosis factor-α/tnf-α), το ινωδογόνο και η πρωτεΐνη αμυλοειδούς εισέρχονται στη συστηματική κυκλοφορία κι επιδρούν σε πολλαπλά όργανα [5]. 28

Τα επίπεδα CRP και TNF-α αυξάνουν ως συνέπεια της χρόνιας φλεγμονής στη ΧΑΠ, με αποτέλεσμα την πρόοδο της αθηροσκλήρωσης και την ανάπτυξη ισχαιμικής καρδιακής νόσου. Η ίδια η φλεγμονώδης διαδικασία οδηγεί σε αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος και προάγει τη γένεση αρρυθμιών. Η οξεία παρόξυνση ΧΑΠ προκαλεί αύξηση IL-6, η οποία με τη σειρά της προάγει τη σύνθεση ινωδογόνου και την πήξη του αίματος, ενώ ενεργοποιούνται αυξητικοί παράγοντες, όπως ο GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor), που προάγουν τη συσσώρευση ουδετεροφίλων και την περαιτέρω πρόοδο της φλεγμονής στην οξεία φάση (εικόνα 3) [21]. Εικόνα 3: Οξεία και χρόνια φλεγμονή στη ΧΑΠ [21]. 29

2.1 ΧΑΠ και άσθμα Ασθματικοί ασθενείς που εκτίθενται σε εισπνοή βλαπτικών σωματιδίων ή αερίων, όπως ο καπνός του τσιγάρου, ενδέχεται να αναπτύξουν μια σταθερή απόφραξη της ροής αέρα (fixed airflow obstruction) κι ένα συνδυασμό φλεγμονής που μοιάζει με άσθμα και αντίστοιχης που να μοιάζει με ΧΑΠ. Σε ασθενείς που εμφανίζουν χρόνια συμπτώματα από το αναπνευστικό και σταθερή απόφραξη της ροής αέρα δεν είναι εύκολο να διαφοροδιαγνωστεί αν πρόκειται για άσθμα ή ΧΑΠ. Θεωρείται πως αυτή η υποομάδα ασθενών πάσχει από ένα σύνδρομο αλληλεπικάλυψης ΧΑΠ και άσθματος (asthma-copd overlap syndrome=acos), που σχετίζεται με κακή ποιότητα ζωής και συχνότερες και πιο σοβαρές παροξύνσεις, συγκριτικά με τους ασθενείς που πάσχουν μόνο από ΧΑΠ [5]. 2.2 ΧΑΠ και πνευμονική ίνωση Η πνευμονική ίνωση εμφανίζεται σε καπνιστές και σε συνδυασμό με την ύπαρξη εμφυσήματος ταξινομείται ως διακριτή κλινική οντότητα με τον όρο σύνδρομο συνδυασμού πνευμονικής ίνωσης κι εμφυσήματος. Οι ασθενείς με ΧΑΠ και διάμεση πνευμονική ίνωση έχουν συγκεκριμένα χαρακτηριστικά στο λειτουργικό έλεγχο αναπνοής. Εμφανίζουν φυσιολογική σπιρομέτρηση και φυσιολογικούς πνευμονικούς όγκους, αλλά έχουν σοβαρές διαταραχές στην ανταλλαγή των αερίων αίματος, 30

εξαιτίας της πάχυνσης της κυψελιδικής μεμβράνης λόγω ίνωσης και της καταστροφής του αγγειακού δικτύου στα πλαίσια του εμφυσήματος. Και σε αυτή την περίπτωση, η συνύπαρξη και των δύο νοσημάτων συνδέεται με αύξηση της συχνότητας και της σοβαρότητας της πνευμονικής υπέρτασης και χειρότερη πρόγνωση [5]. 2.3 ΧΑΠ και καρκίνος πνεύμονα Η ΧΑΠ και ο καρκίνος πνεύμονα σχετίζονται αιτιολογικά με το κάπνισμα και υπάρχουν ολοένα και αυξανόμενα δεδομένα που υποδηλώνουν ότι οι δύο αυτές νοσολογικές οντότητες μοιράζονται κοινό αιτιοπαθογενετικό υπόβαθρο [22]. Η ΧΑΠ είναι ανεξάρτητος παράγων κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου πνεύμονα, ειδικά για τον πλακώδη υπότυπο και ο καρκίνος πνεύμονα με τη σειρά του έχει 5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανιστεί σε καπνιστές με αποφρακτικό πρότυπο στη σπιρομέτρηση, παρά σε εκείνους με φυσιολογική καμπύλη ροής-όγκου [23]. Ο επιπολασμός καρκίνου πνεύμονα σε ασθενείς με ΧΑΠ εκδηλώνεται σε ποσοστό 40-70% [5]. Ο καρκίνος πνεύμονα εμφανίζεται στο 50% των ασθενών με μέτρια και πολύ σοβαρή νόσο (στάδια GOLD II & IV), ενώ σε καπνιστές χωρίς καρκίνο πνεύμονα, μέτρια και σοβαρή ΧΑΠ εκδηλώνεται μόλις στο 8% των περιπτώσεων. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι ο καρκίνος πνεύμονα παρουσιάζεται αργά στη φυσική ιστορία της ΧΑΠ. Η ετήσια επίπτωση καρκίνου 31

πνεύμονα είναι 4 φορές υψηλότερη σε ασθενείς με ΧΑΠ συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό. Η συνυπάρχουσα πνευμονοπάθεια σε ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα επιδρά αρνητικά στη θεραπεία της υποκείμενης κακοήθειας, καθώς ασθενείς με δυνητικά χειρουργήσιμους όγκους δεν είναι κατάλληλοι υποψήφιοι για χειρουργική αφαίρεση της βλάβης, εξαιτίας έκπτωσης πνευμονικής λειτουργίας, όπως αυτή καταγράφεται στη σπιρομέτρηση [5]. Κατά συνέπεια, η συνολική πρόγνωση των ασθενών αυτών είναι χειρότερη σε σχέση με εκείνους που πάσχουν από ΧΑΠ ή καρκίνο πνεύμονα ξεχωριστά. Ο καρκίνος πνεύμονα μαζί με την καρδιαγγειακή συννοσηρότητα είναι οι κύριες αιτίες θανάτου σε ασθενείς με ήπια-μέτρια ΧΑΠ, ενώ η αναπνευστική ανεπάρκεια λόγω απόφραξης των αεραγωγών εκδηλώνεται σε προχωρημένη νόσο. (Εικόνα 4) [24]. 32

Αιτίες θανάτου σε ασθενή με ΧΑΠ Εικόνα 4: Οι καρδιαγγειακές παθήσεις (27%) κι ο καρκίνος πνεύμονα (21%) ευθύνονται για σχεδόν τους μισούς θανάτους (ποσοστό 48%) ασθενών με ΧΑΠ [24]. Είναι γενικά αποδεκτό ότι η χρόνια συστηματική φλεγμονή διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην παθογένεια της ΧΑΠ και του καρκίνου πνεύμονα. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι ασθενείς με ΧΑΠ που λαμβάνουν θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, παρουσιάζουν χαμηλή επίπτωση καρκίνου πνεύμονα και θανάτου, κάτι 33

που υποδηλώνει ότι η αναστολή της φλεγμονής μπορεί να αναχαιτίσει τη διαδικασία της καρκινογένεσης [23]. Αναλύσεις γονιδιώματος ασθενών με ΧΑΠ και καρκίνο πνεύμονα έχουν δείξει αλλαγές σε γονίδια που εδράζονται σε κοινούς τόπους σε αρκετά χρωμοσώματα κι εμπλέκονται στην αναδιαμόρφωση εξωκυττάριου δικτύου (γονίδια που κωδικοποιούν για μεταλλοπρωτεϊνάσες, όπως η ΜΜP-1 [matrix metalloproteinase-1]), στην επιδιόρθωση DNA, στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Μεταβολές έχουν καταγραφεί και σε ογκοκατασταλτικά γονίδια, ενώ υπεύθυνες θεωρούνται κι επιγενετικές τροποποιήσεις, όπως η μεθυλίωση DNA, η αποακετυλίωση ιστονών και η φωσφορυλίωση πρωτεϊνών, οι οποίες συμμετέχουν στην παθογένεια τόσο της ΧΑΠ όσο και του καρκίνου πνεύμονα [20]. Η επιθηλιο-μεσεγχυματική μετάβαση, στην οποία κύτταρα επιθηλιακού τύπου μετατρέπονται σε μεσεγχυματικά, κατέχει κεντρικό ρόλο στην καρκινογένεση, ενώ η φλεγμονή του επιθηλίου των βρόγχων στη ΧΑΠ προάγει και η ίδια τη διαδικασία. Ο πυρηνικός μεταγραφικός παράγων NF-kB είναι πρωτεΐνη-κλειδί στην παθογένεια και ανάπτυξη ΧΑΠ, καθώς ενισχύει την απελευθέρωση προ-φλεγμονωδών μεσολαβητών. Γονίδια που ρυθμίζουν την έκφραση αυτού του μεταγραφικού παράγοντα, εμπλέκονται στην καρκινογένεση και μετάσταση. Αντίθετα, αναστολείς του NF-kB βελτιώνουν την αποτελεσματικότητα της 34

χημειοθεραπείας 1 ης γραμμής σε ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα και ΧΑΠ [20]. 2.4 ΧΑΠ και καρδιαγγειακές παθήσεις 2.4.1 ΧΑΠ και αρτηριακή υπέρταση Είναι συχνό εύρημα σε ασθενείς με ΧΑΠ και σχετίζεται με τη χρόνια φλεγμονή στη ΧΑΠ. Προκαλεί αύξηση του αισθήματος δύσπνοιας, όπως αυτή καταγράφεται στην κλίμακα mmrc, μειωμένη ικανότητα για άσκηση και αύξηση του βαθμού απόφραξης των αεραγωγών, αλλά δεν αυξάνει τη θνητότητα σε ασθενείς με ΧΑΠ [5]. 2.4.2 ΧΑΠ και αρρυθμίες Όσο σοβαρότερη η ΧΑΠ, τόσο μεγαλύτερος ο κίνδυνος για την εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής, κολπικού πτερυγισμού και μη απειλητικής για τη ζωή υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας. Ο επιπολασμός ασθενών με ΧΑΠ και κολπική μαρμαρυγή αγγίζει το 18%, ενώ η ενδονοσοκομειακή θνητότητα ασθενών με ΧΑΠ και συνυπάρχουσα αρρυθμία είναι 31%, συγκριτικά με το 8% που παρατηρείται σε ασθενείς με ΧΑΠ χωρίς αρρυθμίες [5]. 2.4.3 ΧΑΠ και φλεβική θρομβοεμβολική νόσος Η χρόνια συστηματική φλεγμονή που παρατηρείται στη ΧΑΠ αποτελεί τον κυριότερο καθοριστικό παράγοντα για την ανάπτυξη βλάβης στο 35

ενδοθήλιο των πνευμονικών αγγείων και των αγγείων της συστηματικής κυκλοφορίας. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία οδηγεί σε εμφάνιση αγγειακών παθήσεων και καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Ο ακριβής παθοφυσιολογικός μηχανισμός που εμπλέκεται δεν είναι ακόμα γνωστός [20]. Πρόσφατα διαπιστώθηκε ότι ο μηχανισμός της πήξης είναι τροποποιημένος σε ασθενείς με ΧΑΠ. Πιο συγκεκριμένα, η προ-πηκτική ενεργότητα του ιστικού παράγοντα (tissue factor pro-coagulant activity) και τα επίπεδα του συμπλέγματος θρομβίνης-αντιθρομβίνης είναι υψηλότερα σε ασθενείς με ΧΑΠ, συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες, υποδηλώνοντας την παρουσία μιας προ-θρομβωτικής και προφλεγμονώδους κατάστασης που αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου [20]. Ο κίνδυνος αυτός αυξάνει επίσης με την ηλικία, το κάπνισμα και τη συστηματική φλεγμονή και υπάρχει γραμμική συσχέτιση ανάμεσα στην πιθανότητα εγκεφαλικού επεισοδίου και στο βαθμό απόφραξης των αεραγωγών. Περίπου 8% των ασθενών με ΧΑΠ έχουν ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου, ενώ 4% των θανάτων οφείλεται στην επίπτωση ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου [5]. Η τριάδα του Virchow (φλεβική στάση, υπερπηκτικότητα και βλάβη ενδοθηλίου) παρατηρείται σε ασθενείς με ΧΑΠ κι εξηγεί την προδιάθεση 36

τους στην εκδήλωση φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου, που περιλαμβάνει την εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση και την πνευμονική εμβολή. Η υποψία πρέπει να τίθεται σε κάθε ασθενή που παρουσιάζει παρόξυνση ΧΑΠ και συμπτώματα όπως θωρακαλγία, συγκοπτικό επεισόδιο, ή απότομη πτώση της μερικής τάσης του διοξειδίου του άνθρακα στο αρτηριακό αίμα (PaCO2), σε προηγουμένως υπερκαπνικό ασθενή. Η φλεβική θρομβοεμβολική νόσος παρατείνει τη διάρκεια νοσηλείας κατά 4.4 μέρες και αυξάνει τη θνητότητα των ασθενών με ΧΑΠ στο 1 έτος κατά 30%. Η αποτυχία έγκαιρης διάγνωσης κι έναρξης κατάλληλης αντιπηκτικής θεραπείας, αυξάνει τον κίνδυνο θανάτου κατά 25% κατά τη διάρκεια της νοσηλείας του ασθενούς για παρόξυνση ΧΑΠ [20]. 2.4.4 ΧΑΠ και πνευμονική υπέρταση Η αναδιαμόρφωση των πνευμονικών αρτηριών στη ΧΑΠ παρατηρείται νωρίς στη φυσική ιστορία της νόσου και οδηγεί στην εμφάνιση πνευμονικής υπέρτασης. Εκτός από την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και την υπερπηκτικότητα, η αναδιαμόρφωση οφείλεται και σε πολλούς άλλους παράγοντες, όπως η υποξική πνευμονική αγγειοσύσπαση, η καταστροφή του τριχοειδικού πνευμονικού δικτύου από το εμφύσημα, η επαγόμενη από το κάπνισμα φλεγμονώδης διήθηση του αγγειακού τοιχώματος και η διατοιχωματική τάση που οφείλεται στην 37

ανακατανομή της αιματικής ροής. Η παρουσία πνευμονικής υπέρτασης επιδεινώνει την ανταλλαγή αερίων και τη δύσπνοια και προδιαθέτει σε δυσλειτουργία δεξιάς κοιλίας και περιφερικό οίδημα. Η υποψία πνευμονικής υπέρτασης πρέπει να τεθεί σε ασθενή με ΧΑΠ που εμφανίζει δύσπνοια, αποκορεσμό κατά τη διάρκεια της 6-λεπτης δοκιμασίας βάδισης, ή δυσανάλογη μείωση της διαχυτικής ικανότητας των πνευμόνων (χαμηλή DLCO) για το μονοξείδιο του άνθρακα συγκριτικά με το βαθμό της απόφραξης των αεραγωγών, ή κλινικούς ή βιοχημικούς δείκτες (BNP-brain natriuretic peptide) δυσλειτουργίας δεξιάς κοιλίας, που δε δύνανται να εξηγηθούν από την ύπαρξη αριστερής καρδιακής ανεπάρκειας [20]. Για κάθε 10% μείωση FEV1, η θνητότητα αυξάνει κατά 14%, η καρδιαγγειακή θνητότητα κατά 28% και η επίπτωση των μη-μοιραίων καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 20% [20]. 2.4.5 ΧΑΠ και στεφανιαία νόσος Η στεφανιαία νόσος και η ΧΑΠ είναι και οι δύο φλεγμονώδεις νόσοι και μοιράζονται διαταραχές πηκτικότητας. Στη στεφανιαία νόσο, η ενεργοποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος στην αθηρωματική πλάκα επάγει την παραγωγή κυτταροκινών, όπως IFN-γ, IL-6 και πρωτεϊνών οξείας φάσης όπως ινωδογόνου, CRP και πρωτεΐνης αμυλοειδούς. Οι ίδιοι μεσολαβητές εμπλέκονται στη φλεγμονώδη 38

απάντηση των βρόγχων στη ΧΑΠ. Αυξημένες τιμές δεικτών φλεγμονής, όπως της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP/C-reactive protein) και διαφόρων κυτταροκινών, έχουν επανειλημμένα σχετιστεί με αθηροσκλήρωση και επακόλουθη εκδήλωση ισχαιμικής καρδιακής νόσου, καρδιακής ανεπάρκειας και κολπικής μαρμαρυγής. Οι ίδιοι φλεγμονώδεις δείκτες είναι αυξημένοι σε ασθενείς με ΧΑΠ [3]. Επιπλέον, η παρουσία ΧΑΠ συμβάλλει στην εκδήλωση καρδιαγγειακής νόσου, μέσω υποξίας, οξειδωτικού στρες, συστηματικής φλεγμονής και επηρεασμένης αγγειοδιασταλτικής ικανότητας [5]. 2.4.6 ΧΑΠ και καρδιακή ανεπάρκεια H καρδιακή ανεπάρκεια και η ΧΑΠ μοιράζονται παρόμοιους παράγοντες κινδύνου, όπως το κάπνισμα, και κοινούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς όπως η φλεγμονή που έχει ήδη προαναφερθεί και οι μεταβολές στους σκελετικούς μυς. Αυτό εξηγεί και το γεγονός ότι οι δύο παθήσεις συχνά συνυπάρχουν και η υποεκτίμηση της μιας, λόγω παρόμοιας συμπτωματολογίας, οδηγεί σε καθυστέρηση διάγνωσης και αναποτελεσματικότητα της θεραπείας. Η μετα-ανάλυση 12 μελετών, στις οποίες η καρδιακή ανεπάρκεια ορίστηκε ως ο συνδυασμός τυπικών κλινικών συμπτωμάτων και κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας <50%, εξήγαγε το συμπέρασμα πως ο επιπολασμός ΧΑΠ και καρδιακής ανεπάρκειας ποικίλλει ανάλογα 39

με τη σταθερότητα της ΧΑΠ. Πιο συγκεκριμένα, ο επιπολασμός καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς με παρόξυνση ΧΑΠ ήταν 46%, ποσοστό σημαντικά υψηλότερο συγκριτικά με ποσοστά 3.8-16% που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με σταθερή ΧΑΠ [20]. Η ΧΑΠ αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα θνητότητας σε ασθενείς με συνυπάρχουσα καρδιακή ανεπάρκεια και η ταυτόχρονη παρουσία ΧΑΠ σε αυτή την κατηγορία ασθενών μπορεί να καθυστερήσει τη διάγνωση της υποκείμενης καρδιαγγειακής νόσου, με προφανείς δυσμενείς συνέπειες. 2.4.7 ΧΑΠ και αγχώδης διαταραχή/κατάθλιψη Η αγχώδης διαταραχή (anxiety) είναι ένας γενικός όρος που περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα καταστάσεων παθολογικού φόβου ή/και άγχους, όπως η γενικευμένη αγχώδης διαταραχή, η διαταραχή πανικού, η αγοραφοβία, η ιδεο-ψυχαναγκαστική διαταραχή και η διαταραχή μετατραυματικού στρες. Ο επιπολασμός αυτής της κατηγορίας διαταραχών στη ΧΑΠ σχετίζεται με μειωμένη λειτουργικότητα και επανεισαγωγές στο νοσοκομείο. Ασθενείς που αναπτύσσουν ΧΑΠ ως επακόλουθο του καπνίσματος, πιθανά βιώνουν υψηλότερα επίπεδα ανησυχίας και άγχους από το γενικό πληθυσμό πριν την εκδήλωση της πνευμονοπάθειας κι έχουν μεγαλύτερη ροπή στον εθισμό και την εξάρτηση, καθώς η απόσυρση από τη νικοτίνη σχετίζεται με εντονότερα συμπτώματα άγχους. Η κατάθλιψη, όπως αυτή ορίζεται κατά DSM-IV 40

επικαλύπτεται με την αγχώδη διαταραχή σε ασθενείς με ΧΑΠ, καθώς μοιράζονται κοινές κλινικές εκδηλώσεις, μεταξύ των οποίων κόπωση, αλλαγή σωματικού βάρους, ευερεθιστότητα, επιθετικότητα, διαταραχές ύπνου και δυσκολία στην συγκέντρωση. Επιπλέον, ασθενείς με ΧΑΠ και καταθλιπτική συνδρομή έχουν 7 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν αγχώδη διαταραχή, συγκριτικά με μη καταθλιπτικούς ασθενείς με ΧΑΠ. Οι ψυχικές διαταραχές στους ασθενείς με ΧΑΠ σχετίζονται με μειωμένη συμμόρφωση στη θεραπεία, χαμηλή ποιότητα ζωής, αυξημένο κίνδυνο νοσηλείας σε νοσοκομείο κι αυξημένη θνητότητα. Η συστηματική φλεγμονή στη ΧΑΠ οδηγεί σε κατάθλιψη κι η ιντερλευκίνη 6 (IL-6) παίζει σημαντικό ρόλο τόσο σε ανθρώπινα όσο και σε ζωϊκά μοντέλα κατάθλιψης. Αυξημένα επίπεδα βιοδεικτών που σχετίζονται με οξειδωτικό στρες καθώς και αλλαγές του μικροπεριβάλλοντος του εγκεφάλου έχουν ανιχνευτεί σε ασθενείς που πάσχουν από ΧΑΠ και κατάθλιψη. Η χρόνια υποξαιμία στους ασθενείς με ΧΑΠ επηρεάζει γνωστικές λειτουργίες και προκαλεί αλλοιώσεις της περικοιλιακής λευκής ουσίας του εγκεφάλου, όμοιες με εκείνες που έχουν περιγραφεί σε ηλικιωμένους ασθενείς με καταθλιπτική συνδρομή. Το κάπνισμα, η χρόνια φλεγμονή κι η υποξία συμμετέχουν στον επιπολασμό της κατάθλιψης μεταξύ των ασθενών με ΧΑΠ, ωστόσο η βαρύτητα των συμπτωμάτων κι η ποιότητα ζωής των ασθενών με ΧΑΠ είναι οι κυριότεροι προγνωστικοί παράγοντες που καθορίζουν την 41

εκδήλωση κατάθλιψης σε αυτούς τους ασθενείς. Η έγκαιρη αναγνώριση και αποτελεσματική αντιμετώπιση των διαταραχών από την ψυχική σφαίρα στους ασθενείς με ΧΑΠ θα μειώσει τη νοσηρότητα και θνητότητα που καταγράφεται σε αυτή την υποομάδα ασθενών [25]. 2.4.8 ΧΑΠ και οστεοπόρωση Μια σειρά από αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου έχουν περιγραφεί για την εμφάνιση οστεοπόρωσης σε ασθενείς με ΧΑΠ. Διακρίνονται σε γενικούς και σε ειδικούς σχετιζόμενους με την υποκείμενη νόσο (ΧΑΠ) παράγοντες. Στους γενικούς περιλαμβάνονται η μεγάλη ηλικία, το κάπνισμα, το χαμηλό σωματικό βάρος και η έλλειψη φυσικής δραστηριότητας, ενώ στους ειδικούς με τη νόσο, η συστηματική φλεγμονή, η έκπτωση πνευμονικής λειτουργίας, η χρήση γλυκοκορτικοειδών και η ανεπάρκεια βιταμίνης D. Η οστεοπόρωση σε ασθενείς με ΧΑΠ υποδιαγιγνώσκεται και υποθεραπεύεται σε υψηλά ποσοστά, γι αυτό είναι αναγκαία η επαγρύπνηση τόσο των πνευμονολόγων όσο και των γενικών γιατρών. Απαραίτητος κρίνεται ο έλεγχος ρουτίνας και η προσεκτική αξιολόγηση του κινδύνου εμφάνισης καταγμάτων σε ασθενείς με ΧΑΠ, ειδικά αυτών της σπονδυλικής στήλης, ώστε να διαγνωστεί η ύπαρξη οστεοπόρωσης σε πρώιμα στάδια [26]. 42

2.4.9 ΧΑΠ και καχεξία Η υποθρεψία στους ασθενείς με ΧΑΠ μειώνει τη μυϊκή μάζα και ως εκ τούτου την ικανότητα για άσκηση, ελαττώνει το δείκτη μάζας σώματος και αποτελεί δυσμενές προγνωστικό σημείο για την έκβαση της νόσου [20]. Η υποθρεψία είναι το αποτέλεσμα διαταραχής στην ισορροπία ανάμεσα στην πρόσληψη τροφής και την κατανάλωση [20]. Οι ασθενείς με ΧΑΠ προσλαμβάνουν μειωμένες ποσότητες τροφής λόγω της δύσπνοιας που προκύπτει κατά το φαγητό κι εξαιτίας διαταραχών στη ρύθμιση της λεπτίνης, μιας ορμόνης που σχετίζεται με ελαττωμένη πρόσληψη τροφής. Η κατανάλωση ενέργειας οφείλεται σε αυξημένο έργο αναπνοής, κάπνισμα και φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων της θεοφυλλίνης και των β-αναστολέων, ενώ ο καταβολισμός πρωτεϊνών ως συνέπεια της υποξίας και της συστηματικής φλεγμονής παίζει επίσης ρόλο [20]. Εκτός από τους κλασικούς προαναφερθέντες φαινότυπους στη ΧΑΠ (pink puffer και blue bloater), πρόσφατα στατιστικά δεδομένα υποστηρίζουν ότι το σωματικό βάρος, καθώς και η σύνθεση του σώματος στα επιμέρους στοιχεία (λίπος, μυϊκή μάζα), διακρίνει ξεχωριστούς φαινοτύπους της νόσου που αποτελούν προγνωστικούς δείκτες της έκβασης. Ο επιπολασμός της απώλειας μυϊκής μάζας στη ΧΑΠ είναι σχετικά υψηλός, καθώς κυμαίνεται από 15-40%, εξαρτώμενος από το 43

στάδιο νόσου. Η ελάττωση μυϊκής μάζας (μάζα ελεύθερη λίπους-fat free mass) σε όλο το μήκος του σώματος είναι περισσότερο έκδηλη στους εμφυσηματικούς ασθενείς, ενώ μειωμένη μυϊκή μάζα στα άκρα παρατηρείται σε όλους τους ασθενείς με ΧΑΠ, ανεξαρτήτως φαινοτύπου. Η απώλεια μυϊκής μάζας συμβάλλει, εκτός από την μείωση μυϊκής ισχύος και της λειτουργικότητας των μυών, στην ελαττωμένη ικανότητα για άσκηση κι έκπτωση της συνολικής κατάστασης υγείας του ασθενούς και αποτελεί καθοριστικό παράγοντα θνητότητας, ανεξάρτητα από το βαθμό της απόφραξης των αεραγωγών στη ΧΑΠ [27]. 2.4.10 ΧΑΠ και μεταβολικό σύνδρομο/διαβήτης Μελέτες έχουν δείξει ότι η μέτρια-σοβαρή ΧΑΠ αυξάνει τον κίνδυνο για διαβήτη τύπου 2. Η συστηματική φλεγμονή οδηγεί σε αύξηση σωματικού βάρους και παχυσαρκία και παίζει σημαντικό ρόλο τόσο στην πρόοδο της ΧΑΠ, όσο και στην εμφάνιση συνδρόμου υποαερισμού παχυσαρκίας και στην ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη. Ένας καταρράκτης ενζύμων που ξεκινά από το λιπώδη ιστό, ως απάντηση στο ερέθισμα της ιστικής υποξίας, του καπνού τσιγάρου και του βαθμού απόφραξης των βρόγχων έχει ως αποτέλεσμα την άνοδο των επιπέδων φλεγμονωδών δεικτών (CRP, TNF-α, IL-6) και την εμφάνιση μεταβολικού συνδρόμου [20]. 44

2.4.11 ΧΑΠ και διαταραχή του ύπνου/σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας ύπνου (ΣΑΑΥ) Μια σειρά από αιτίες, όπως η δύσπνοια, ο βήχας και η απόχρεμψη, που είναι συχνά συμπτώματα σε ασθενείς με ΧΑΠ, προκαλούν αφυπνίσεις και κατακερματισμό του ύπνου και η ποιότητα του ύπνου είναι τόσο χειρότερη όσο σοβαρότερη είναι η πνευμονοπάθεια [20]. Η κακή ποιότητα ύπνου μπορεί να είναι και το επακόλουθο συνδρόμου αποφρακτικής υπνικής άπνοιας (ΣΑΑΥ), οι παράγοντες κινδύνου του οποίου σε ασθενείς με ΧΑΠ δε διαφέρουν από το γενικό πληθυσμό. Οι επιπτώσεις της συνύπαρξης ΧΑΠ και άπνοιας ύπνου περιλαμβάνουν αύξηση της συχνότητας της νυχτερινής υποξαιμίας και των επεισοδίων αποκορεσμού το βράδυ, ημερήσια υπερκαπνία, πνευμονική αρτηριακή υπέρταση και μεγαλύτερο κίνδυνο για εμφάνιση δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας, συγκριτικά με ασθενείς με ΧΑΠ χωρίς ΣΑΑΥ. Επιπλέον ασθενείς με ΧΑΠ και ΣΑΑΥ διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο παροξύνσεων και εισαγωγής στο νοσοκομείο, υψηλότερο κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάντα, εξαιτίας της συστηματικής φλεγμονής και του αυξημένου οξειδωτικού στρες και μεγαλύτερη πιθανότητα θανάτου. Για τους λόγους αυτούς, θεραπεία του ΣΑΑΥ με εφαρμογή μη επεμβατικού μηχανικού αερισμού (μάσκα συνεχούς θετικής πίεσης αεραγωγών-cpap) θεωρείται επιβεβλημένη. Η προσθήκη οξυγονοθεραπείας στη χρήση 45

CPAP όπου κρίνεται αναγκαίο, βελτιώνει την υποξαιμία και ανακουφίζει από το αίσθημα δύσπνοιας [20]. 2.4.12 ΧΑΠ και αναιμία Παρά το γεγονός ότι καπνιστές ασθενείς με ΧΑΠ και υποξαιμία θα έπρεπε να εμφανίζουν πολυερυθραιμία, εντούτοις μελέτες έχουν δείξει ότι η αναιμία είναι συχνότερη σε ασθενείς με ΧΑΠ. Η συστηματική φλεγμονή και η αύξηση δεικτών που έχουν ήδη αναφερθεί (CRP, TNF-α, IL-6), ασκούν αρνητική επίδραση στη διαδικασία ερυθροποίησης. Η μεγάλη ηλικία, η υποθρεψία που συνοδεύεται από ανεπάρκεια σιδήρου, φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β12 είναι συμπαράγοντες υπεύθυνοι για την εμφάνιση αναιμίας σε ασθενείς με ΧΑΠ. Η καρδιακή ανεπάρκεια μέσω συστηματικής φλεγμονής κι ενεργοποίησης του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης προκαλεί κάποιου βαθμού αιμοαραίωση και συμβάλλει επίσης στην εκδήλωση αναιμίας στην υποομάδα ασθενών με ΧΑΠ που πάσχουν από καρδιακή ανεπάρκεια [20]. Η αναιμία σε ασθενείς με ΧΑΠ σχετίζεται με χαμηλότερους ρυθμούς επιβίωσης, καθώς επιδεινώνει τη δύσπνοια, τη δοκιμασία 6-λεπτης βάδισης και την ικανότητα για άσκηση. Επιπλέον, λειτουργεί ανασταλτικά για τη συμμετοχή ασθενών σε προγράμματα πνευμονικής 46

αποκατάστασης, για το λόγο αυτό, θεραπεία της αναιμίας θα βελτιώσει την πρόγνωση αυτών των ασθενών [20]. 47

ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Σύμφωνα με τον πιο πρόσφατο ορισμό, καρδιακή ανεπάρκεια ορίζεται ως το κλινικό σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από τυπικές δομικές ή/και λειτουργικές διαταραχές της καρδιάς, που οδηγούν σε ελάττωση καρδιακής παροχής και αύξηση πιέσεων εντός των καρδιακών κοιλοτήτων. Διακρίνεται ανάλογα με το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας, σε καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα (ejection fraction/ef 50%) και με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (EF<40%), με την περιοχή μεταξύ 40-49% να θεωρείται γκρίζα ζώνη [28]. Η επίπτωση κι ο επιπολασμός της καρδιαγγειακής νόσου σε ασθενείς με ΧΑΠ είναι υψηλός. Το κάπνισμα και η χαμηλού βαθμού συστηματική φλεγμονή συνιστούν τους συνηθέστερους παράγοντες κινδύνου που οδηγούν στη συνύπαρξη των δύο νοσημάτων, τα οποία επιπλέον χαρακτηρίζονται από μη ειδικά και πολύ κοινά συμπτώματα, όπως η δύσπνοια και το αίσθημα κόπωσης [29]. Η διαθέσιμη έως τώρα φαρμακευτική αγωγή για τη ΧΑΠ στοχεύει στη μείωση των συμπτωμάτων από το αναπνευστικό, καθώς και των παροξύνσεων της νόσου, όπως επίσης και στην αύξηση ικανότητας για 48

άσκηση [6]. Τα βρογχοδιασταλτικά είναι η θεραπεία εκλογής με τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα φάρμακα να είναι οι β2-αγωνιστές και τα αντιχολινεργικά [6]. Οι β-αναστολείς έχουν λάβει ένδειξη για ασθενείς με ΧΑΠ και συνυπάρχουσα καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς και μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου [30] και έχουν σημαντικό θεραπευτικό ρόλο, εξαιτίας της προστατευτικής δράσης τους στο μυοκάρδιο [31]. Ωστόσο, ο ανταγωνισμός των β2-αδρενεργικών υποδοχέων και ο σχετιζόμενος με αυτόν σπασμός των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων δημιουργεί ακόμα ερωτηματικά και σκεπτικισμό μεταξύ των κλινικών γιατρών, όσον αφορά τη χρήση αυτών των φαρμάκων σε ασθενείς με ΧΑΠ και καρδιαγγειακή νόσο. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με τα υπάρχοντα έως τώρα επιστημονικά δεδομένα που αναφέρουν ότι οι β- αναστολείς παρέχουν όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και η χορήγησή τους, ειδικά καρδιοεκλεκτικών β1 αναστολέων, είναι ασφαλής σε ασθενείς με συνυπάρχουσα ΧΑΠ [3]. 2. ΣΚΟΠΟΣ Η διερεύνηση των θεραπευτικών επιδράσεων του συνδυασμού εισπνεόμενων β2-αγωνιστών και β-αναστολέων σε ασθενείς με ΧΑΠ και καρδιαγγειακή νόσο. 49