Επηρεάζεται ο δείκτης κάθαρσης των πνευμόνων (LCI) από τη βαρύτητα της νόσου στην Κυστική Ίνωση;

26 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ Ε ΛΛΑ ΔΟΣ, 25: 26-34, 2013 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25, 1 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ Επηρεάζεται ο δείκτης κάθαρσης των πνευμόνων (LCI) από τη βαρύτητα της νόσου στην Κυστική Ίνωση; Βασιλική Αβραμίδου 1, Ελπίδα Χατζηαγόρου 1, Αστέριος Καμπούρας 1, Βασιλική Γεωργοπούλου 2, Φώτης Κυρβασίλης 1, Αικατερίνη Χαϊδοπούλου 3, Ιωάννης Τσανάκας 1 1 Παιδοπνευμονολογική Μονάδα, 3 η Παιδιατρική Κλινική, Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης 2 Ακτινολογικό Τμήμα, Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης 3 4 η Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Παπαγεωργίου, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Is Lung Clearance Index (LCI) affected by disease severity among patients with Cystic Fibrosis? Vasiliki Avramidou 1, Elpida Hatziagorou 1, Asterios Kambouras 1, Vasisliki Georgopoulou 2, Fotis Kirvassilis 1, Katerina Haidopoulou 3, John Tsanakas 1 1 Paediatric Pulmonology Unit, 3 rd Paediatric Dept, Hippokration General Hospital, Aristotle University of Thessaloniki 2 Radiology Dept, Hippokration General Hospital of Thessaloniki 3 4 th Paediatric Dept, Papageorgiou General Hospital, Aristotle University of Thessaloniki Paediatr Ν Gr 2013, 25: 26-34 Περίληψη: Εισαγωγή: Τα τελευταία χρόνια άρχισε να αναγνωρίζεται η χρησιμότητα του Δείκτη κάθαρσης πνευμόνων (LCI), στην ανίχνευση και παρακολούθηση της πνευμονοπάθειας της κυστικής ίνωσης. Σκοπός: Να εκτιμηθεί εάν η ευαισθησία του LCI στην ανίχνευση δομικών βλαβών του πνεύμονα, επηρεάζεται από τη βαρύτητα της νόσου. Ασθενείς - Μέθοδος: Σαραντα τέσσερεις ασθενείς με ΚΙ συμμετείχαν στη μελέτη με σπιρομέτρηση και τη Μέθοδο Έκπλυσης Αερίων με πολλαπλές αναπνοές (MBW). Μετρήθηκαν αντίστοιχα ο μέγιστος εκπνεόμενος όγκος αέρα το πρώτο δευτερόλεπτο ( ) και ο LCI. Όλα τα παιδιά υποβλήθηκαν σε HRCT, η οποία αξιολογήθηκε με το τροποποιημένο Bhalla score. Ο πληθυσμός της μελέτης χωρίστηκε σε 2 ομάδες: Ομάδα Α: % 85 % (φυσιολογική αναπνευστική λειτουργία) και Ομάδα Β: :40-84% (ήπια και μέτρια πνευμονοπάθεια). Αποτελέσματα: Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 12.9 χρόνια (44.7 % αγόρια) και ο μέσος : 91.2 %. Οι ασθενείς της ομάδας Α είχαν καλύτερο LCI από αυτούς της ομάδας Β (p<0.001). Στο συνολικό πληθυσμό, αλλά και στις δύο ομάδες Α και Β, ο LCI βρέθηκε ότι συσχετίζεται σημαντικά με τον %, (p<0.05), με τη σοβαρότητα και έκταση των βρογχιεκτασιών και τη γενιά προσβεβλημένων βρόγχων (p<0.05). Με την ανάλυση πολλαπλής παλινδρόμησης, Abstract: Background: LCI has recently been assessed as a tool for the detection of lung disease in CF. Aim: To assess whether the LCI sensitivity to detect structural damages is affected by disease severity. Method: Forty-four children and adolescents with CF participated in the study. Spirometry and multiple breath washout tests were performed; FEV1 and LCI were measured respectively. All children had a HRCT scan, which was evaluated using the modified Bhalla score. The study population was divided into two groups, according to % predicted values: Group A: 85 % (normal) and Group B: : 40-84% (mild and moderate disease). Results: The patients mean age was 12.9 (±5.2) years (44.7 % boys), mean : 91.2 % (±24.2). Children of group A had significantly lower LCI, compared to group B (p<0.001). Among the whole study group, as well as among the two sub- groups (A and B), LCI was found to correlate significantly with % (p<0.05), severity and extent of bronchiectasis, generation of bronchial division involved (p<0.05). Multiple regression analysis showed that, LCI was a good predictor for the severity and extent of bronchiectasis, and generation of bronchial division involved, in both study groups (p<0.05). Conclusion: LCI is a reliable, simple and sensitive marker that can predict bronchiectasis of the lung among CF pa-

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25 1 27 ο LCI φάνηκε καλός προγνωστικός παράγοντας για τη σοβαρότητα βρογχιεκτασιών και τη γενιά των προσβεβλημένων βρόγχων (p<0.05). Συμπεράσματα: Ο LCI αποτελεί αξιόπιστο δείκτη που μπορεί να προβλέψει τις βρογχιεκτασίες του πνεύμονα σε ασθενείς με φυσιολογική και ήπια μέτρια πνευμονοπάθεια, περιορίζοντας το «κόστος» της ακτινοβολίας της αξονικής τομογραφίας θώρακα. tients with normal to moderate lung disease, without the cost of radiation. Λέξεις-Κλειδιά: Δείκτης κάθαρσης πνευμόνων, LCI,, Μέθοδος έκπλυσης αερίων με πολλαπλές αναπνοές, ΜΒW, παιδιά, κυστική ίνωση Key-words: lung clearance index, LCI,, multiple breath washout, MBW test, children, cystic fibrosis Η απόφραξη των αεραγωγών με παχύρρευστες, αφυδατωμένες εκκρίσεις, η χρόνια φλεγμονή και επίμονη λοίμωξη από παθογόνα που αποικίζουν τους πνεύμονες προκαλούν μη αναστρέψιμες δομικές βλάβες στους αεραγωγούς και σημαντική έκπτωση στην αναπνευστική λειτουργία σε ασθενείς με Κυστική Ίνωση (ΚΙ) 1-2. Η προοδευτικά επιδεινούμενη χρόνια πνευμονοπάθεια αποτελεί τη συχνότερη αιτία θανάτου στους ασθενείς αυτούς 3-4. Γι αυτό είναι καθοριστικής σημασίας η έγκαιρη εκτίμηση των δομικών πνευμονικών βλαβών 5, καθώς και η παρακολούθηση της εξέλιξης της πνευμονοπάθειας με αντικειμενικούς δείκτες 6-8. Ο πιο κοινός δείκτης που χρησιμοποιείται μέχρι σήμερα για την παρακολούθηση της πνευμονοπάθειας της ΚΙ είναι ο Μέγιστος Εκπνεόμενος Όγκος αέρα στο πρώτο δευτερόλεπτο (Forced Expiratory Volume in one second, ). Θεωρείται καλός προγνωστικός παράγοντας κυρίως σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νόσο 9-11. Ωστόσο, η σπιρομέτρηση είναι δύσκολο να εφαρμοστεί σε βρέφη και στα περισσότερα παιδιά προσχολικής ηλικίας, λόγω αδυναμίας συνεργασίας τους 12-13. Η Αξονική Τομογραφία Θώρακος Υψηλής Ευκρίνειας αποτελεί τη μέθοδο εκλογής για την ανίχνευση τόσο εγκατεστημένων, όσο και πρώιμων δομικών βλαβών σε ασθενείς με χρόνιες πνευμονοπάθειες 14. Ειδικότερα, σε ασθενείς με ΚΙ η παρουσία δομικών βλαβών έχει συσχετιστεί με τη βαρύτητα και την εξέλιξη της νόσου. Σημαντικό μειονέκτημα αποτελεί η μεγάλη έκθεση σε ακτινοβολία, που δεν επιτρέπει τη συχνή εφαρμογή της στους μικρούς ασθενείς 14-16. Επιπλέον, σε βρέφη και μικρά παιδιά επιβάλλεται να χορηγηθεί ήπια καταστολή, ή γενική αναισθησία προκειμένου να ληφθούν εικόνες υψηλής ευκρίνειας 5. Ο LCI (Lung Clearance Index, Δείκτης Κάθαρσης Πνευμόνων) είναι ο πιο γνωστός δείκτης ανομοιογένειας αερισμού που μετράται με τη μέθοδο Έκπλυσης Αερίων με πολλαπλές αναπνοές (Multiple Breathe Washout, MBW). Η μέθοδος αυτή είναι απλή, μη επεμβατική και με δυνατότητα εφαρμογής από τη βρεφική ηλικία 17. Σημαντικό πλεονέκτημα αποτελεί το γεγονός ότι ο LCI δεν επηρεάζεται από την ηλικία, το φύλο και σωματομετρικές παραμέτρους 17-18. Την τελευταία δεκαετία, ο LCI έχει μελετηθεί και έχει αποδειχτεί ευαίσθητος δείκτης για την ανίχνευση πρώιμων πνευμονικών βλαβών κυρίως σε ασθενείς με φυσιολογική αναπνευστική λειτουργία 19-22. Δεν περιγράφονται μελέτες εκτίμησης της ευαισθησίας του LCI σε ασθενείς με ΚΙ και μέτρια σοβαρή πνευμονοπάθεια. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να εκτιμήσουμε την προγνωστική αξία του LCI στην ανίχνευση δομικών βλαβών του πνεύμονα, σε παιδιά με κυστική ίνωση, με φυσιολογική, ήπια ή μέτρια επηρεασμένη αναπνευστική λειτουργία. Υλικό Μέθοδος Η παρούσα μελέτη ήταν μια προοπτική μελέτη διάρκειας δύο ετών στην οποία συμμετείχαν 48 παιδιά και έφηβοι με ΚΙ. Από τους ασθενείς αυτούς αποκλείστηκαν 4 γιατί είχαν πολύ χαμηλή αναπνευστική λειτουργία ( <40%) και δυσκολεύονταν στη μέτρηση του LCI. Η ηλικία των ασθενών ήταν τουλάχιστον 5 ετών (στη μονάδα μας υποβάλλονται σε HRCT θώρακα ασθενείς ηλικίας 5 ετών, ανά δύο με τρία χρόνια), η διάγνωση ήταν επιβεβαιωμένη με μία θετική δοκιμασία ιδρώτα και μία τουλάχιστον γνωστή μετάλλαξη για ΚΙ ή δύο γνωστές μεταλλάξεις ΚΙ. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε 2 ομάδες ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου, όπως αυτή εκτιμάται από τη σπιρομέτρηση: α) ασθενείς με φυσιολογική

28 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25, 1 αναπνευστική λειτουργία ( 85%), β) ασθενείς με ήπια ή μέτρια επηρεασμένη αναπνευστική λειτουργία ( 85%). Σχεδιασμός μελέτης Όλοι οι ασθενείς εισήχθησαν στην Κλινική στα πλαίσια του ετήσιου ελέγχου, υποβλήθηκαν σε HRCT και εκτιμήθηκαν με σπιρομέτρηση και τη Μέθοδο Έκπλυσης Αερίων με πολλαπλές αναπνοές (Multiple Breathe Washout, MBW) κατά την πρώτη ή τη δεύτερη μέρα της εισαγωγής. Όλοι οι ασθενείς ήταν σε σταθερή κατάσταση, ελεύθεροι πνευμονικής έξαρσης, ή οξείας λοίμωξης του αναπνευστικού. Επιπλέον, λήφθηκαν καλλιέργειες πτυέλων ή φαρυγγικού επιχρίσματος και καταγράφηκαν το ύψος, το βάρος και ο ΒΜΙ. Η αξονική τομογραφία εκτιμήθηκε με το score βαρύτητας Bhalla score 23. Κατά την HRCT (Asteion Toshiba CT scanner), λήφθηκαν τομές πάχους 1,5mm ανά διαστήματα 10mm κατά τη διάρκεια της εισπνοής και επιπρόσθετες τομές ανά διαστήματα 20 mm κατά τη διάρκεια της εκπνοής σε μεγαλύτερα, συνεργάσιμα παιδιά. Οι αξονικές όλων των παιδιών εκτιμήθηκαν με το Bhalla score που εκτιμά τις εξής επιμέρους παραμέτρους: βαρύτητα και έκταση βρογχιεκτασιών, σοβαρότητα περιβρογχικής πάχυνσης, γενιά προσβεβλημένων βρόγχων, έκταση της βλεννογονοκήλης, παρουσία αποστημάτων, αερωδών κύστεων, εμφυσήματος, πύκνωσης ή ατελεκτασίας. Κάθε παράμετρος βαθμολογείται με 0 μέχρι 3. H συνολική βαθμολογία κυμαίνεται από 0 (φυσιολογική HRCT), μέχρι 25 (ο χειρότερος βαθμός) 23. Η σπιρομέτρηση πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τις οδηγίες των ATS/ERS( 24 ) με ηλεκτρονικό σπιρόμετρο (Vitalograph 2120, Vitalograph Ltd Ennis, Ireland). Αυτόματα υπολογίστηκαν οι τιμές της, FVC και FEF 25-75 καθώς και το ποσοστό τους (%), ως προς τις προβλεπόμενες τιμές. Οι μετρήσεις των παραμέτρων της MBW πραγματοποιήθηκαν με μία συσκευή μέτρησης ροής, όγκου και μοριακής μάζας (EXHALYZER D, Ecomedics, Switzerland). Η διαδικασία της μέτρησης είναι απλή, χωρίς να απαιτεί ιδιαίτερη συνεργασία του παιδιού. Το παιδί αναπνέει ήρεμα για λίγα λεπτά μέσα από ένα επιστόμιο ή μια μάσκα προσαρμοσμένη στο πρόσωπό του. Αρχικά εισπνέει αέρα, ώσπου να σταθεροποιηθούν οι αναπνευστικοί όγκοι και ροές. Στη συνέχεια εισπνέει καθαρό Ο 2, με αποτέλεσμα η συγκέντρωση του Ν 2 στους πνεύμονες σταδιακά να μειώνεται. Ο LCI (LCI 2,5 ) εκφράζει τον αριθμό των αναπνευστικών κύκλων που χρειάζεται να εκτελέσει το παιδί, μέχρι το Ν 2 να απομακρυνθεί με την εκπνοή πλήρως από τους πνεύμονες. Η διαδικασία της έκπλυσης ολοκληρώνεται όταν η συγκέντρωση του Ν 2 φτάσει στο 1/40 της αρχικής που αντιστοιχεί στο 2,5% αυτής. Έτσι, όσο μεγαλύτερη ανομοιογένεια αερισμού παρουσιάζει ένας ασθενής, τόσες περισσότερες αναπνοές χρειάζονται για να ολοκληρωθεί η κάθαρση των πνευμόνων από το N 2 και επομένως αυξάνει ο LCI. Οι φυσιολογικές τιμές του LCI έχει βρεθεί ότι είναι κάτω από 7 25-28. Πρόσφατα έχει χρησιμοποιηθεί ένας ακόμη δείκτης ανομοιογένειας αερισμού ο LCI 5. O LCI 5 εκφράζει τον αριθμό των αναπνευστικών κύκλων που χρειάζεται να εκτελεστούν, ώσπου η συγκέντρωση του N 2 να φτάσει στο 1/20 της αρχικής και αντιστοιχεί στο 5% αυτής. Για τον υπολογισμό του LCI 5 χρειάζεται λιγότερος χρόνος για την ολοκλήρωση της μέτρησης, οπότε είναι πιο εύκολα εφαρμόσιμος στα παιδιά, ιδιαίτερα στα παιδιά με βαρύτερη πνευμονοπάθεια. Έχει βρεθεί ότι έχει την ίδια ειδικότητα και ευαισθησία με τον LCI 2,5 σε ασθενείς με ΚΙ 29. Στατιστική ανάλυση Οι τιμές των παραμέτρων της μελέτης που αφορούν τα χαρακτηριστικά των ασθενών εκφράστηκαν ως μέση τιμή και εύρος. Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης υπολογίστηκαν με την περιγραφική στατιστική. Ο έλεγχος κανονικότητας έγινε με τη δοκιμασία Kolmogorov Smirnov. Εφαρμόστηκε η ανάλυση συσχέτισης κατά Pearson για να γίνει η συσχέτιση παραμέτρων της Αξονικής (Bhalla score), της σπιρομέτρησης και της MBW. Για τη σύγκριση του LCI μεταξύ διαφόρων ομάδων χρησιμοποιήθηκε Student's t-test. Κατά την εφαρμογή της πολυπαραγοντικής παλινδρόμησης, ως ανεξάρτητες μεταβλητές θεωρήθηκαν οι επιμέρους παράμετροι και το συνολικό Bhalla score και ως εξαρτημένες οι παράμετροι αναπνευστικής λειτουργίας (σπιρομέτρησης και MBW). Ως επίπεδο σημαντικότητας ορίστηκε το p<0,05. Για τη στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε η 20 η έκδοση του προγράμματος SPSS (SPSS IBM Statistics 20). Αποτελέσματα Στον πληθυσμό της μελέτης συμπεριλήφθη-

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25 1 29 Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης Χαρακτηριστικά του πληθυσμού Μέσος όρος Εύρος, ή ποσοστό (%) Αριθμός ασθενών (φύλο) 44 (21 αγόρια) 47.7% Ηλικία (χρόνια) 12.93 5.67-23.25 Ύψος (cm) 144.45 107-174 Ύψος z-score -0.41-4.90:4.07 Βάρος (kg) 39.98 14.5-72.0 Βάρος z-score 0.87-3.91: 3.04 BMI (kg/m 2 ) 18.34 11.6 26.4 BMI z-score -0.105-3.35 3.51 ΔF508 ομόζυγοι 15 34.1% ΔF508 ετερόζυγοι 18 40.9% Αποικισμένοι με Pseudomonas aeruginosa 26 59.1% Παγκρεατική ανεπάρκεια 42 95.5% Bhalla score 3.50 0-9 καν 44 παιδιά και έφηβοι με ΚΙ (21 αγόρια και 23 κορίτσια) μέσης ηλικίας 12,9 χρονών (εύρος: 5,67-23,25). Τα χαρακτηριστικά των ασθενών φαίνονται στον Πίνακα 1. Τα δεδομένα της σπιρομέτρησης και ο μέσος LCI φαίνονται στον Πίνακα 2. Από τους 44 ασθενείς 27 (61,4%) είχαν φυσιολογική σπιρομέτρηση με 85% της προβλεπόμενης και 17 (38,6%) είχαν ήπια ή μέτρια πνευμονοπάθεια με 40-80%. Οι πιο συχνές ανωμαλίες που ανιχνεύτηκαν στην HRCT ήταν οι βρογχιεκτασίες που ανευρέθηκαν σε 35 (79,5%) ασθενείς και η περιβρογχική πάχυνση σε 28 (63,6%) ασθενείς. Περισσότεροι από τους μισούς (54,5%) ασθενείς είχαν εικόνα εμφυσήματος και στοιχεία πύκνωσης ή ατελεκτασίας. (Πίνακας 3). Ο LCI διαφοροποιούνταν σημαντικά ανάλογα με τη βαρύτητα της πάθησης: O μέσος LCI των ασθενών που ήταν αποικισμένοι από pseudomonas aeruginosa 12.28 διέφερε στατιστικά σημαντικά Πίνακας 2. Παράμετροι της αναπνευστικής λειτουργίας (σπιρομέτρηση και μέθοδος έκπλυσης αερίων με πολλαπλές αναπνοές) του πληθυσμού της μελέτης Παράμετροι αναπνευστικής Μέσος όρος Εύρος λειτουργίας LCI 2,5 10.72 5.59-18.13 LCI 5 6.59 2.15-11.31 FVC(L) 2.44 0.65 5.34 FVC % predicted 92.10 53-126 (L) 2.02 0.43 4.30 % predicted 91.22 42-142 FEF 25-75 (L) 2.66 0.27 5.50 FEF 25-75 % predicted 86.56 15-145 από τον μέσο LCI των μη αποικισμένων (LCI:8.90), (p<0.001). Αντίστοιχα, στους ασθενείς με φυσιολογική αναπνευστική λειτουργία ο μέσος LCI βρέθηκε σημαντικά χαμηλότερος (9.1±2.5) συγκριτικά με τον αντίστοιχο των ασθενών με ήπια μέτρια αναπνευστική λειτουργία (13.3±3.3), (p<0.001) (Εικόνα 1). Μελετώντας όλο τον πληθυσμό της μελέτης, βρέθηκε ότι τόσο ο LCI 2,5 όσο και ο LCI 5 συσχετίζονται με τις παραμέτρους της σπιρομέτρησης FVC%, % και FEF 50 % (p<0.001). Είναι αξιοσημείωτο ότι είκοσι ασθενείς (47.6%) με φυσιολογικό παρουσίαζαν παθολογικό LCI (Εικόνα 2). Επιπλέον, ο LCI παρουσιάζει καλή συσχέτιση και με τις περισσότερες παραμέτρους του Bhalla score: τη σοβαρότητα και έκταση των βρογχιεκτασιών, τη γενιά των προσβεβλημένων βρόγχων (p<0.001), την έκταση της βλεννογονοκήλης (p=0,013) και Πίνακας 3. Ευρήματα από την αξονική τομογραφία θώρακα του πληθυσμού της μελέτης Δομική βλάβη εκτιμώμενη με το Bhalla score Επίπτωση Ποσοστό ασθενών (%) Σοβαρότητα βρογχιεκτασιών 35 79.5 Έκταση βρογχιεκτασιών 35 79.5 Γενιά προσβεβλημένων βρόγχων 36 81.8 Περιβρογχική πάχυνση 28 63.6 Κοιλοποίηση ή αποστηματοποίηση 9 20.5 Έκταση βλεννογονοκήλης 17 38.6 Εμφυσηματικές κύστεις 3 6.8 Εμφύσημα 24 54.5 Πύκνωση ή ατελεκτασία 24 54.5

30 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25, 1 Εικόνα 1. Τιμές του LCI σε παιδιά με κυστική ίνωση και φυσιολογική (ομάδα Α) και ήπια- μέτρια επηρεασμένη αναπνευστική λειτουργία (ομάδα Β). Τα παιδιά με φυσιολογική αναπνευστική λειτουργία είχαν σημαντικά χαμηλότερες τιμές LCI, συγκριτικά με τα παιδιά με ήπια μέτρια επηρεασμένη αναπνευστική λειτουργία (p<0.001). Εικόνα 2. Συσχέτιση του LCI με τον. O LCI παρουσιάζει σημαντική συσχέτιση με τον (r 2 : 0.5341). Είκοσι ασθενείς (47.6%) με φυσιολογικό ( 85%) παρουσίαζαν παθολογικό LCI (>7). Εικόνα 3. Συσχέτιση του LCI με το ολικό Bhalla score. O LCI παρουσίαζε σημαντική συσχέτιση με το Bhalla score (r 2 : 0.715). O LCI παρουσίαζε ευαισθησία 92.3%, ειδικότητα 80% και θετική προγνωστική αξία 97.3% στην ανίχνευση δομικών βλαβών στην αξονική τομογραφία θώρακα. το εμφύσημα (p= 0,025). Ο LCI παρουσίαζε σημαντική συσχέτιση με το συνολικό Bhalla score (p<0.001, r 2 : 0.715). Ο LCI παρουσίαζε ευαισθησία 92.3%, ειδικότητα 80% και θετική προγνωστική αξία 97.3% στην ανίχνευση δομικών βλαβών στην αξονική τομογραφία θώρακα (Εικόνα 3). Χωρίζοντας τους ασθενείς στις 2 υποομάδες, ανάλογα με την τιμή του, βρέθηκε ότι: α) Στους ασθενείς με φυσιολογική σπιρομέτρηση (ομάδα Α), ο LCI 2,5 παρουσίασε καλή συσχέτιση με τον (p=0,049), καθώς επίσης και με τη σοβαρότητα και την έκταση των βρογχιεκτασιών, τη γενιά των προσβεβλημένων βρόγχων (p<0,001) και την έκταση της βλεννογονοκήλης (p=0,004), ενώ ο LCI 5 μόνο με τη σοβαρότητα των βρογχιεκτασιών (p=0,004) και τη γενιά των προσβεβλημένων βρόγχων (p=0,005). β) Στους ασθενείς με ήπια και μέτρια πνευμονοπάθεια (ομάδα Β) ο LCI 2,5 παρουσίασε καλή συσχέτιση με τον % (p=0,001) και την FEF 50 % (p=0.017), καθώς επίσης και με τη σοβαρότητα (p=0.013) και την έκταση (p=0.007) των βρογχιεκτασιών και τη γενιά των προσβεβλημένων βρόγχων (p=0,007), ενώ ο LCI 5 παρουσίασε συσχέτιση με την % (p<0,001), FVC% και FEF 50 % (p<0.05) καθώς και με τη σοβαρότητα των βρογχιεκτασιών (p=0,043) και την πύκνωση ή ατελεκτασία (p=0.047). Με την ανάλυση με τη μέθοδο της παλινδρόμησης, βρέθηκε ότι ο LCI 2,5 αποτελεί σημαντικό προγνωστικό παράγοντα για τις επιμέρους παραμέτρους της αξονικής στο συνολικό πληθυσμό. Ειδικότερα, ο LCI 2,5 βρέθηκε ότι μπορεί να προβλέψει τη σοβαρότητα (r 2 =0,575, p<0.001) και την έκταση των βρογχιεκτασιών (r 2 =0,376, p<0.001), την περιβρογχική πάχυνση (r 2 =0,395, p<0.001), τη γενιά των προσβεβλημένων βρόγχων (r 2 =0.694, p<0.001) την έκταση της βλεννογονοκήλης (r 2 =0,343, p<0.001), και την παρουσία κοιλοποίησης ή αποστηματοποίησης (r 2 =0.0,279, p<0.001). Στην ομάδα Α, ο LCI 2,5 βρέθηκε καλός προγνωστικός δείκτης για τη σοβαρότητα (r 2 =0,688, p<0.001) και την έκταση των βρογχιεκτασιών (r 2 =0,687, p<0.001), την περιβρογχική πάχυνση (r 2 =0,657, p<0.001) και τη γενιά των προσβεβλημένων βρόγχων (r 2 =0.744, p<0.001). Στην ομάδα Β, ο LCI 2,5 βρέθηκε καλός προγνωστικός δείκτης για τη σοβαρότητα των βρογχιεκτασιών (r 2 =0,349, p=0,013), και τη γενιά των προσβεβλημένων βρόγχων (r 2 =0.391, p=0.007).

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25 1 31 Συζήτηση Στην παρούσα μελέτη εκτιμήθηκε η συσχέτιση του LCI 2.5 και ενός νεώτερου δείκτη, του LCI 5 με τις παραμέτρους της σπιρομέτρησης και του Bhalla score, όπως απεικονίζονται στην Αξονική Τομογραφία Θώρακα Υψηλής Ευκρίνειας. Βρέθηκε ότι ο LCI σχετίζεται σημαντικά με τη FVC%, τον % και την FEF 50 %, καθώς επίσης και την σοβαρότητα και έκταση των βρογχιεκτασιών, τη γενιά των προσβεβλημένων βρόγχων, και το εμφύσημα. Τα νεώτερα δεδομένα της μελέτης αυτής είναι: 1) ο χωρισμός των ασθενών σε δύο ομάδες, ανάλογα με τη βαρύτητα της πνευμονοπάθειας και η διερεύνηση συσχετίσεων στην καθεμιά από αυτές και 2) η εκτίμηση της σημασίας του LCI 5 στις παραπάνω συσχετίσεις. Φάνηκε ότι οι πνευμονικοί δείκτες LCI 2.5 και LCI 5 σχετίζονται σημαντικά με τις δομικές και λειτουργικές πνευμονικές βλάβες, σε παρόμοιο βαθμό σε ασθενείς με φυσιολογική και ήπια- μέτρια επηρεασμένη αναπνευστική λειτουργία. Επιπλέον, βρέθηκε ότι ο δείκτης κάθαρσης των πνευμόνων αποτελεί σημαντικό προγνωστικό δείκτη των δομικών βλαβών του πνεύμονα, με υψηλή ευαισθησία και θετική προγνωστική αξία σε ασθενείς με φυσιολογική, αλλά και ήπια μέτρια επηρεασμένη σπιρομέτρηση. Η εκτίμηση και παρακολούθηση της αναπνευστικής λειτουργίας είναι καθοριστικής σημασίας για τους ασθενείς με ΚΙ, διότι αντικατοπτρίζει τη βαρύτητα της νόσου και σχετίζεται με την εξέλιξή της 30. Η σπιρομέτρηση και συγκεκριμένα ο έχει παραδοσιακά χρησιμοποιηθεί για την παρακολούθηση της πνευμονοπάθειας της ΚΙ. Έχει φανεί καλός προγνωστικός παράγοντας σε μέτρια προς βαριά νόσο 9-10, δεν έχει όμως ευαισθησία στα πρώιμα στάδια της νόσου, καθώς παραμένει φυσιολογικός, ακόμα και στις περιπτώσεις που οι πρώτες δομικές βλάβες έχουν γίνει εμφανείς στην Αξονική τομογραφία 16, 31. Η Αξονική τομογραφία (HRCT) αποτελεί πολύ πιο ευαίσθητη μέθοδο από τη σπιρομέτρηση για την ανίχνευση της πνευμονοπάθειας της ΚΙ και φυσικά πιο αξιόπιστο δείκτη παρακολούθησης αυτών των ασθενών στα πρώιμα στάδια της νόσου 16, 32. Βέβαια, με την HRCT ο ασθενής εκτίθεται σε υψηλή δόση ακτινοβολίας και για αυτό συνεκτιμώντας κινδύνους και οφέλη, δεν μπορεί να επαναλαμβάνεται σε μικρά χρονικά διαστήματα, ιδιαίτερα σε μικρά ασυμπτωματικά παιδιά με κυστική ίνωση 33-34. Τα τελευταία χρόνια έχει σημειωθεί μεγάλο ενδιαφέρον για τη μέθοδο MBW σε ασθενείς με ΚΙ 1-2, 32-33, 35-36. Η μέθοδος MBW παρουσιάζει σημαντικά πλεονεκτήματα: είναι μη επεμβατική και εύκολα εφαρμόσιμη. Έχουν διεξαχθεί αρκετές μελέτες που αποδεικνύουν την υπεροχή του LCI συγκριτικά με την στην ανίχνευση πρώιμων πνευμονικών βλαβών 20-21, 37-38. Ο LCI πλεονεκτεί ακόμη ως προς τον, γιατί δεν απαιτεί ενεργητική συνεργασία των παιδιών και μπορεί να εφαρμοστεί και σε μικρές ηλικίες. Στη μελέτη μας παρατηρήθηκε ότι περίπου μισοί από τους ασθενείς της πρώτης ομάδας, ενώ είχαν φυσιολογικό % παρουσίαζαν παθολογικό LCI. Αυτό εκφράζει τη μεγαλύτερη ευαισθησία του LCI στην ανίχνευση πρώιμων πνευμονικών βλαβών, πριν ακόμη αυτές προλάβουν να επηρεάσουν τη σπιρομέτρηση. Μικρές μεταβολές στους περιφερικούς αεραγωγούς (>8η γενιά) προκαλούν ανομοιογένεια αερισμού που αντανακλάται στις τιμές του LCI, αλλά συνεισφέρουν ελάχιστα στις συνολικές αντιστάσεις και στους συνολικούς όγκους και συνεπώς αφήνουν ανεπηρέαστο τον % στις πρώιμες βλάβες 18, 38. Μία πρόσφατη μελέτη 29 εξέτασε την ευαισθησία και την ειδικότητα του LCI 5 συγκριτικά με τον κλασικό LCI (LCI 2,5 ) στους ασθενείς με ΚΙ. Έδειξαν ότι ο LCI 5 αποτελεί καλό προγνωστικό δείκτη για τον LCI 2,5. Πρότειναν έτσι, τη χρήση του LCI 5 για την εκτίμηση ασθενών με βαριά νόσο, στους οποίους η ολοκλήρωση της κλασικής μέτρησης είναι χρονοβόρα και πιο δύσκολη. Στην δική μας μελέτη, φάνηκε ότι στο σύνολο των ασθενών, καθώς και στην A ομάδα που διατηρούσε φυσιολογική αναπνευστική λειτουργία, τόσο ο LCI 2,5 όσο και ο LCI 5 παρουσίαζαν καλή συσχέτιση με τον %. Επιπλέον, βρέθηκε ο LCI 2,5 και ο LCI 5 συσχετιστήκαν καλά με τις παραμέτρους του Bhalla score. Τέλος, ο LCI παρουσίαζε υψηλή ευαισθησία (92.3%) και θετική προγνωστική αξία (97.3%) στην ανίχνευση δομικών βλαβών στην αξονική τομογραφία θώρακα (Εικόνα 3). Φάνηκε έτσι, ότι σε ασθενείς με φυσιολογική σπιρομέτρηση, παθολογικές τιμές LCI προβλέπουν με μεγάλη ευαισθησία τις δομικές βλάβες του πνεύμονα. Επιπλέον, η θετική συσχέτιση με το Bhalla score και σημαίνει ότι όσο πιο παθολογικός είναι ο LCI, τόσο αυξάνονται οι δομικές και λειτουργικές βλάβες του πνεύμονα. Άρα, ο LCI αποδεικνύεται αξιόπιστος δείκτης παρακολούθησης της αναπνευστικής δομής και λειτουργίας. Στην ομάδα A των ασθενών με φυσιολογική ανα-

32 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25, 1 πνευστική λειτουργία, η συσχέτιση του LCI με τις παραμέτρους του Bhalla score ήταν καλύτερη συγκριτικά με την συσχέτιση της % με τις παραμέτρους του Bhalla score. Τα ευρήματα συμφωνούν με μελέτες που έδειξαν ότι 4/5 ασθενείς με φυσιολογική % είχαν αποδεδειγμένες δομικές βλάβες στην Αξονική και παθολογικό LCI 39 και ότι ο LCI είχε μεγαλύτερη ευαισθησία (85-94%) από την % (19-26%) στην ανίχνευση βρογχιεκτασιών και άλλων δομικών βλαβών 22. Στην ομάδα Β με ήπια και μέτρια επηρεασμένη αναπνευστική λειτουργία ο LCI 2,5 και ο LCI 5 παρουσίαζαν καλή συσχέτιση με τον % (p<0,001) και την FEF 50 % (p<0.05). Μάλιστα στην ομάδα αυτή, βρέθηκε καλύτερη η συσχέτιση του LCI με τις σπιρομετρικές παραμέτρους, συγκριτικά με την Α ομάδα. Αυτό εξηγείται διότι στους ασθενείς, στους οποίους έχει συμβεί έκπτωση της αναπνευστικής λειτουργίας, αντίστοιχα θα είναι σημαντικά επηρεασμένοι και οι δείκτες ανομοιογένειας αερισμού. Οι συσχετίσεις του LCI 2,5 με τη σοβαρότητα και την έκταση των βρογχιεκτασιών και γενιά των προσβεβλημένων βρόγχων βρέθηκαν σημαντικές (p<0.05) Σημαντική για την πρόγνωση της κυστικής ίνωσης είναι η δυνατότητα πρώιμης ανίχνευσης πνευμονικών βλαβών. Έγιναν προσπάθειες να χρησιμοποιηθεί ο LCI ως εργαλείο για τον σκοπό αυτό, αφού η μέτρησή του είναι απλή, εύκολη και μη επιβλαβής στους μικρούς ασθενείς που βρίσκονται στα αρχικά στάδια της νόσου. Οι Gustafsson et al εκτιμώντας 44 παιδιά ηλικίας 5-19 χρονών έδειξαν ότι φυσιολογικός LCI αποτελεί ένδειξη απουσίας πνευμονικών βλαβών στην HRCT 22. Τα ευρήματα της δικής μας μελέτης συμφωνούν με την μελέτη των Gustafsson et al, αφού βρήκαμε ότι ο LCI προβλέπει τις βρογχιεκτασίες και τη γενιά των προσβεβλημένων βρόγχων, στο σύνολο των ασθενών και στις 2 υποομάδες ανεξάρτητα από τη βαρύτητα της νόσου. Συνεπώς, η τακτική μέτρηση του LCI μπορεί να παρακολουθήσει την πρόοδο της νόσου στα πρώιμα στάδια και να καθυστερήσει την ανάγκη για διενέργεια αξονικής τομογραφίας σε ασθενείς με φυσιολογικό LCI, κερδίζοντας το κόστος της ακτινοβολίας και εξασφαλίζοντας τη δυνατότητα συχνής παρακολούθησης. Υπάρχουν περιορισμοί που πιθανόν έχουν επηρεάσει τα αποτελέσματα της μελέτης: 1) Το δείγμα του πληθυσμού της δεύτερης ομάδας με ήπια μέτρια επηρεασμένη αναπνευστική λειτουργία είναι μικρότερο και περιλαμβάνει ασθενείς με μεγάλο εύρος στην αναπνευστική λειτουργία. Περαιτέρω μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό παιδιών σε δύο χωριστές ομάδες ήπιας και μέτριας αναπνευστικής λειτουργίας θα ισχυροποιήσει περισσότερο τα ευρήματά μας. 2) Η εκτίμηση ασθενών με μέτρια - βαριά αναπνευστική λειτουργία με τη χρήση του κλασικού LCI (LCI 2,5 ) είναι δύσκολη, γιατί οι ασθενείς δυσκολεύονται να ολοκληρώσουν τη μέτρηση. Η μελέτη μας επιβεβαίωσε την αξιοπιστία του LCI 5 που έδειξαν οι Yamminne και συν. 29 Επιπλέον μελέτες χρειάζονται για να επιβεβαιώσουν την αξιοπιστία του LCI 5 στην παρακολούθηση ασθενών με σοβαρή πνευμονοπάθεια. Συνοψίζοντας, στο σύνολο του πληθυσμού ο LCI παρουσίασε σημαντική συσχέτιση με τις παραμέτρους της σπιρομέτρησης και επομένως αποτελεί ευαίσθητο και αξιόπιστο δείκτη για την εκτίμηση της αναπνευστικής λειτουργίας. Παρουσίασε επίσης, καλή συσχέτιση με τις παραμέτρους του Bhalla score της Αξονικής τομογραφίας και μπορεί να προβλέψει τις δομικές βλάβες πριν ακόμη αρχίσει η έκπτωση του. Η συσχέτιση του LCI με τις παραμέτρους του Bhalla score και τον ήταν επίσης σημαντική και στις δύο υπο-ομάδες του πληθυσμού της μελέτης μας. Τέλος, ο LCI 5 φάνηκε να συσχετίζεται καλά τόσο με τη σπιρομέτρηση όσο και με τις δομικές βλάβες της Αξονικής στο σύνολο του πληθυσμού. Συμπερασματικά, ο LCI αποτελεί απλό, ευαίσθητο και χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες εργαλείο, που μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αξιόπιστος δείκτης για την πρόβλεψη δομικών βλαβών του πνεύμονα, τόσο σε πρώιμα στάδια, όσο και σε προχωρημένα στάδια της νόσου και να συμβάλλει στην καλύτερη και ακριβέστερη παρακολούθηση της πνευμονοπάθειας της ΚΙ. Βιβλιογραφία 1. Davis SD, Fordham LA, Brody AS, Noah TL, Retsch- Bogart GZ, Qaqish BF, et al. Computed Tomography Reflects Lower Airway Inflammation and Tracks Changes in Early Cystic Fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2007 May 1, 2007;175(9):943-50. 2. Martínez TM, Llapur CJ, Williams TH, Coates C, Gunderman R, Cohen MD, et al. High-Resolution Computed Tomography Imaging of Airway Disease in Infants with Cystic Fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2005 November 1, 2005;172(9):1133-8. 3. Courtney JM BJ, McCaughan J, O connor TM, Shortt C,

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25 1 33 Bredin CP et al. Predictors of mortality in adults with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2007;42:525e32. 4. Dodge JA LP, Stanton M, Wilsher J. Cystic fibrosis mortality and survival in the United Kingdom, 1947e2003. Eur Respir J. 2007;29:522e6. 5. Hall GL, Logie KM, Parsons F, Schulzke SM, Nolan G, Murray C, et al. Air Trapping on Chest CT Is Associated with Worse Ventilation Distribution in Infants with Cystic Fibrosis Diagnosed following Newborn Screening. PLoS ONE. [doi:10.1371/journal.pone.0023932]. 2011;6(8):e23932. 6. Amin R, Subbarao P, Jabar A, Balkovec S, Jensen R, Kerrigan S, et al. Hypertonic saline improves the LCI in paediatric patients with CF with normal lung function. Thorax. 2010 May 1, 2010;65(5):379-83. 7. Amin R, Subbarao P, Lou W, Jabar A, Balkovec S, Jensen R, et al. The effect of dornase alfa on ventilation inhomogeneity in patients with cystic fibrosis. European Respiratory Journal. 2011 April 1, 2011;37(4):806-12. 8. Hall GL, Stocks J. Intervention trials and ventilation distribution in mild cystic fibrosis lung disease: will it all come out in the wash? European Respiratory Journal. 2011 April 1, 2011;37(4):757-9. 9. Aurora P, Wade A, Whitmore P, Whitehead B. A model for predicting life expectancy of children with cystic fibrosis. European Respiratory Journal. 2000 December 1, 2000;16(6):1056-60. 10. Hayllar KM WS, Wise AE, et al. A prognostic model for the prediction of survival in cystic fibrosis. Thorax. 1997;52:313-7. 11. Sharma R FV, Bolger AP, et al. Wasting as an independent predictor of mortality in patients with cystic fibrosis. Thorax 2001;56:746 50. Thorax. 2001;56:746-50. 12. Eigen H BH, Grant D, et al. Spirometric pulmonary function in healthy preschool children. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:619-23. 13. Stocks J SP, Morris MG, et al. Standards for infant respiratory function testing: what(ever) next?. Eur Respir J. 2000;16:581-4. 14. de Jong PA LA, Rubin L, et al. Progression of lung disease on computed tomography and pulmonary function tests in children and adults with cystic fibrosis. Thorax. 2006;61:80-5. 15. Brody AS SH, Campbell JD, et al. Computed tomography correlates with pulmonary exacerbations in children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:1128-32. 16. de Jong PA NY, Lequin MH, et al. Progressive damage on high resolution computed tomography despite stable lung function in cystic fibrosis. Eur Respir J. 2004;23:93-7. 17. Gustafsson P. Inert gas washout in preschool children. Paediatr Respir Rev. 2005;6:239-45. 18. Robinson PD GM, Gustafsson PM. Inert gas washout: theoretical background and clinical utility in respiratory disease. Respiration. 2009;78:339-55. 19. Kraemer R BA, Schibler A, et al. Ventilation inhomogeneities in relation to standard lung function in patients with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:371-8. 20. Aurora P BA, Gustafsson P, Oliver C, Wallis C, Price J, et al. Multiple-breath washout is a marker of lung disease in preschool children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:249-56. 21. Gustafsson PM AP, Lindblad A. Evaluation of ventilation maldistribution as an early indicator of lung disease in children with cystic fibrosis. Eur Respir J. 2003;22(6):972-9. 22. Gustafsson PM DJP, Tiddens HA, et al. Multiple-breath inert gas washout and spirometry versus structural lung disease in cystic fibrosis. Thorax. 2008;63:129-34. 23. Bhalla M, Turcios N, Aponte V, Jenkins M, Leitman BS, McCauley DI, et al. Cystic fibrosis: scoring system with thin-section CT. Radiology. 1991 June 1, 1991;179(3):783-8. 24. Beydon N DS, Lombardi E, Allen JL, Arets HG, Aurora P, Bisgaard H, Davis GM, Ducharme FM, Eigen H, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: pulmonary function testing in preschool children. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1304 45. 25. Fuchs O, Latzin P, Thamrin C, Stern G, Frischknecht P, Singer F, et al. Normative data for lung function and exhaled nitric oxide in unsedated healthy infants. European Respiratory Journal. 2011 May 1, 2011;37(5):1208-16. 26. Fuchs SI, Eder J, Ellemunter H, Gappa M. Lung clearance index: Normal values, repeatability, and reproducibility in healthy children and adolescents. Pediatric Pulmonology. 2009;44(12):1180-5. 27. Fuchs SI, Gappa M. Lung clearance index: clinical and research applications in children. Paediatric respiratory reviews. 2011;12(4):264-70. 28. Hülskamp G, Lum S, Stocks J, Wade A, Hoo AF, Costeloe K, et al. Association of prematurity, lung disease and body size with lung volume and ventilation inhomogeneity in unsedated neonates: a multicentre study. Thorax. 2009 March 1, 2009;64(3):240-5. 29. Yammine S, Singer F, Abbas C, Roos M, Latzin P. Multiplebreath washout measurements can be significantly shortened in children. Thorax. 2013 June 1, 2013;68(6):586-7. 30. Davies JC, Cunningham S, Alton EWFW, Innes JA. Lung clearance index in CF: a sensitive marker of lung disease severity. Thorax. 2008 February 1, 2008;63(2):96-7. 31. de Jong PA, Lindblad A, Rubin L, Hop WCJ, de Jongste JC, Brink M, et al. Progression of lung disease on

34 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25, 1 computed tomography and pulmonary function tests in children and adults with cystic fibrosis. Thorax. 2006 January 1, 2006;61(1):80-5. 32. Brody AS, Klein JS, Molina PL, Quan J, Bean JA, Wilmott RW. High-resolution computed tomography in young patients with cystic fibrosis: distribution of abnormalities and correlation with pulmonary function tests. The Journal of pediatrics. 2004;145(1):32-8. 33. Cooper P, MacLean J. High-resolution computed tomography (HRCT) should not be considered as a routine assessment method in cystic fibrosis lung disease. Paediatric respiratory reviews. 2006;7(3):197-201. 34. Young C, Owens C. To CT or not to CT? That is the question : outcome surrogates for surveillance in childhood cystic fibrosis. Thorax. 2012 June 1, 2012;67(6):471-2. 35. Demirkazık FB, Arıyürek OM, Özçelik U, Göçmen A, Hassanabad HK, Kiper N. High resolution CT in children with cystic fibrosis: correlation with pulmonary functions and radiographic scores. European journal of radiology. 2001;37(1):54-9. 36. Loeve M, Krestin GP, Rosenfeld M, de Bruijne M, Stick SM, Tiddens HA. Chest computed tomography; a validated surrogate endpoint of cystic fibrosis lung disease? European Respiratory Journal. 2012 December 20, 2012. 37. Aurora P SS, Wade A, et al. Lung clearance index at 4 years predicts subsequent lung function in children with cystic fibrosis.. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:752-8. 38. Horsley AR, Gustafsson PM, Macleod KA, Saunders C, Greening AP, Porteous DJ, et al. Lung clearance index is a sensitive, repeatable and practical measure of airways disease in adults with cystic fibrosis. Thorax. 2008 February 1, 2008;63(2):135-40. 39. Ellemunter H FS, Unsinn KM, et al. Sensitivity of lung clearance index and chest computed tomography in early CF lung diseases. Respir Med. 2010;104:1834-42. Αλληλογραφία Ελπίδα Χατζηαγόρου Πλουτάρχου 6, 552 36 Θεσσαλονίκη τηλ 6972851721 e-mail: elpcon@otenet.gr Corresponding author Elpida Chatziagorou 6 Ploutarchou Str. 552 36 Thessaloniki Mob.: 6972851721 E-mail: elpcon@otenet.gr