ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ NovoMix 30 100 U/ml, ενέσιμο εναιώρημα σε φιαλίδιο. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Δραστική ουσία Διαλυτή insulin aspart/insulin aspart κρυσταλλικής πρωταμίνης 100 U/ml σε αναλογία 30/70 (προέλευσης ανασυνδυασμένου DNA, Saccharomyces cerevisiae). Μία μονάδα insulin aspart αντιστοιχεί σε 6 nmol, 0,035 mg ελεύθερης άλατος άνυδρης insulin aspart. Για τα έκδοχα, βλ. 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιμο εναιώρημα σε φιαλίδιο. Το NovoMix 30 είναι ένα λευκό εναιώρημα 30% διαλυτής insulin aspart και 70% κρυστάλλων insulin aspart πρωταμίνης. 4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Θεραπεία ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη. 2

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η δοσολογία του NovoMix 30 είναι εξατομικευμένη και καθορίζεται αναλόγως των αναγκών του ασθενούς. Το NovoMix 30 έχει ταχύτερη έναρξη δράσης απ ό,τι η διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη και, γενικά, πρέπει να χορηγείται αμέσως προ του γεύματος. Όταν κριθεί απαραίτητο, το NovoMix 30 μπορεί να χορηγηθεί σύντομα μετά το γεύμα. Οι εξατομικευμένες ανάγκες για ινσουλίνη συνήθως κυμαίνονται μεταξύ 0,5 και 1,0 μονάδων/kg/ημέρα και μπορούν να χορηγηθούν πλήρως ή μερικώς με το NovoMix 30. Η καθημερινή ανάγκη για ινσουλίνη ενδέχεται να είναι υψηλότερη σε ασθενείς με αντοχή στην ινσουλίνη (π.χ. λόγω παχυσαρκίας) και χαμηλότερη σε ασθενείς με υπολειπόμενη ενδογενή παραγωγή ινσουλίνης. Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, ο βέλτιστος μεταβολικός έλεγχος καθυστερεί την έναρξη και επιβραδύνει την πρόοδο των όψιμων διαβητικών επιπλοκών. Συνεπώς, συνιστάται ο βέλτιστος μεταβολικός έλεγχος, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των επιπέδων της γλυκόζης. Αναπροσαρμογή της δοσολογίας μπορεί επίσης να χρειαστεί εάν οι ασθενείς αναλάβουν αυξημένη φυσική δραστηριότητα ή αλλάξουν το συνηθισμένο διαιτολόγιό τους. Η άσκηση αμέσως μετά από ένα γεύμα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Το NovoMix 30 χορηγείται υποδορίως στους μηρούς ή στο κοιλιακό τοίχωμα. Εάν εξυπηρετεί, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η περιοχή των γλουτών ή του δελτοειδούς μυός. Τα σημεία των ενέσεων θα πρέπει να εναλλάσσονται εντός της ίδιας περιοχής. Όπως με όλα τα σκευάσματα ινσουλίνης, η διάρκεια της δράσης ποικίλλει αναλόγως της δόσης, του σημείου της ένεσης, της ροής του αίματος, της θερμοκρασίας και του επιπέδου της φυσικής δραστηριότητας. Η επίδραση διαφορετικών σημείων ένεσης στην απορρόφηση του NovoMix 30 δεν έχει ερευνηθεί. Η διαταραχή της νεφρικής ή της ηπατικής λειτουργίας μπορεί να μειώσει τις ανάγκες σε ινσουλίνη. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με το NovoMix 30 σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών. Το NovoMix 30 δεν πρέπει ποτέ να χορηγείται ενδοφλέβια. 4.3 Αντενδείξεις 3

Υπογλυκαιμία. Υπερευαισθησία στην insulin aspart ή σε κάποιο από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Η ανεπαρκής δόση ή η διακοπή της θεραπείας μπορεί, ειδικά στον διαβήτη Τύπου 1 (ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης), να οδηγήσει σε υπεργλυκαιμία και διαβητική κετοξέωση. Τα πρώτα συμπτώματα υπεργλυκαιμίας συνήθως εμφανίζονται σταδιακά, κατά τη διάρκεια μίας περιόδου ωρών ή ημερών. Περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, υπνηλία, ερυθηματώδη ξηροδερμία, ξηροστομία, αυξημένη ούρηση, δίψα και απώλεια της όρεξης καθώς και αναπνοή με οσμή ακετόνης. Τα υπεργλυκαιμικά συμβάντα, που δεν αντιμετωπίζονται θεραπευτικά, είναι δυνητικά θανατηφόρα. Οι ασθενείς, των οποίων ο έλεγχος των επιπέδων γλυκόζης αίματος βελτιώνεται σημαντικά π.χ. μέσω εντατικοποιημένης θεραπείας με ινσουλίνη, μπορεί να εμφανίσουν μεταβολή των συνήθων συμπτωμάτων υπογλυκαιμίας και θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά. Το NovoMix 30 πρέπει να χορηγείται σε άμεση σχέση με κάποιο γεύμα. Συνεπώς, η ταχεία έναρξη της δράσης θα πρέπει να λαμβάνεται υπ όψη σε ασθενείς με ταυτόχρονη παρουσία άλλων νόσων ή θεραπευτική αγωγή με φάρμακα, όπου αναμένεται ενδεχομένως καθυστερημένη απορρόφηση της τροφής. Η ταυτόχρονη παρουσία άλλων νόσων, ιδίως λοιμώξεων, συνήθως αυξάνει τις ανάγκες των ασθενών για ινσουλίνη. Η παράλειψη κάποιου γεύματος ή η μη προγραμματισμένη λήψη του, η εντατική φυσική άσκηση μπορεί να οδηγήσουν σε υπογλυκαιμία (βλ. παραγράφους 4.8 και 4.9). Σε σύγκριση με τη διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη, το NovoMix 30 ενδέχεται να έχει ισχυρότερη υπογλυκαιμική επίδραση έως 6 ώρες μετά την ένεση, η οποία ενδέχεται να πρέπει να αντισταθμιστεί σε εξατομικευμένη βάση μέσω προσαρμογής της δόσης της ινσουλίνης και/ή της λήψης τροφής. Η μετάταξη ενός ασθενούς σε νέο τύπο ή όνομα προϊόντος ινσουλίνης πρέπει να γίνεται υπό αυστηρή ιατρική παρακολούθηση. Αλλαγές στην ισχύ, το όνομα προϊόντος, τον τύπο, το είδος (ζωική, ανθρώπινη, ανάλογο ανθρώπινης ινσουλίνης) και/ή τη μέθοδο παρασκευής μπορεί να οδηγήσουν σε αλλαγή της δοσολογίας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν NovoMix 30 μπορεί να χρειαστούν αλλαγή της δοσολογίας που ελάμβαναν με τα συνηθισμένα τους σκευάσματα. Εάν απαιτείται κάποια αναπροσαρμογή, αυτή μπορεί να πραγματοποιηθεί κατά την πρώτη δόση ή κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων ή μηνών. Τα εναιωρήματα ινσουλίνης δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε αντλίες έγχυσης ινσουλίνης. 4

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Είναι γνωστό ότι ένας αριθμός φαρμάκων αλληλεπιδρά με το μεταβολισμό της γλυκόζης. Οι ακόλουθες ουσίες μπορεί να μειώσουν τις ανάγκες του ασθενούς σε ινσουλίνη: Από του στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες, οκτρεοτίδη, αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (αναστολείς ΜΑΟ), μη εκλεκτικοί β-αδρενεργικοί αποκλειστές, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αναστολείς του ΜΕΑ), σαλικυλικά, αλκοόλη, αναβολικά στεροειδή και σουλφοναμίδες. Οι ακόλουθες ουσίες μπορεί να αυξήσουν τις ανάγκες του ασθενούς σε ινσουλίνη: Από του στόματος αντισυλληπτικά, θειαζίδες, γλυκοκορτικοειδή, θυρεοειδικές ορμόνες, συμπαθομιμητικά και δαναζόλη. Οι β-αναστολείς ενδέχεται να συγκαλύψουν τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας. Η αλκοόλη ενδέχεται να ενισχύσει και να παρατείνει την υπογλυκαιμική επίδραση της ινσουλίνης. 4.6 Κύηση και γαλουχία Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία από τη χρήση της insulin aspart κατά την εγκυμοσύνη. Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα δεν έχουν αποκαλύψει καμία διαφορά μεταξύ της insulin aspart και της ανθρώπινης ινσουλίνης, όσον αφορά στην εμβρυοτοξικότητα και την τερατογένεση. Ο εντατικός έλεγχος των επιπέδων της γλυκόζης του αίματος και η παρακολούθηση των εγκύων γυναικών με διαβήτη συνιστάται καθ όλη την διάρκεια της εγκυμοσύνης και κατά το διάστημα σχεδιασμού μίας εγκυμοσύνης. Οι ανάγκες σε ινσουλίνη συνήθως μειώνονται κατά το πρώτο τρίμηνο και αυξάνονται εν συνεχεία κατά το δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Μετά τον τοκετό, οι ανάγκες σε ινσουλίνη επανέρχονται γρήγορα στα επίπεδα πριν από την εγκυμοσύνη. Δεν υπάρχουν περιορισμοί όσον αφορά στην θεραπεία με NovoMix 30 κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Η θεραπεία της θηλάζουσας μητέρας με ινσουλίνη δεν ενέχει κανέναν κίνδυνο για το βρέφος. Ενδέχεται, όμως, να χρειαστεί αναπροσαρμογή της δόσης του NovoMix 30. 5

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Η ικανότητα συγκέντρωσης και αντίδρασης του ασθενούς ενδέχεται να αμβλυνθεί ως αποτέλεσμα της υπογλυκαιμίας. Το γεγονός αυτό μπορεί να αποτελεί κίνδυνο σε καταστάσεις όπου οι ικανότητες αυτές έχουν ιδιαίτερη σημασία (π.χ. οδήγηση αυτοκινήτου ή χειρισμός μηχανήματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ώστε να λαμβάνουν τα μέτρα τους προς αποφυγή των επεισοδίων υπογλυκαιμίας κατά την οδήγηση. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε εκείνους τους ασθενείς, οι οποίοι επιδεικνύουν μειωμένη ή ακόμη και καμία επίγνωση των προειδοποιητικών σημάτων της υπογλυκαιμίας ή οι οποίοι βιώνουν συχνά υπογλυκαιμικά επεισόδια. Θα πρέπει να εξετάζεται το κατά πόσον συνιστάται η οδήγηση στις περιπτώσεις αυτές. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Η υπογλυκαιμία αποτελεί τη συχνότερα αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια της θεραπείας με ινσουλίνη. Τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας συνήθως εμφανίζονται αιφνιδίως. Ενδέχεται να περιλαμβάνουν κρύο ιδρώτα, ψυχρότητα και ωχρότητα του δέρματος, κόπωση, νευρικότητα ή τρόμο, αίσθημα άγχους, ασυνήθη κούραση ή αδυναμία, σύγχυση, δυσκολία στη συγκέντρωση, υπνηλία, υπερβολική πείνα, προσωρινές διαταραχές της όρασης, κεφαλαλγία, ναυτία και αίσθημα παλμών. Η σοβαρή υπογλυκαιμία ενδέχεται να οδηγήσει σε απώλεια των αισθήσεων και/ή σε σπασμούς και μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την παροδική ή μόνιμη διαταραχή της λειτουργίας του εγκεφάλου ή ακόμη και θάνατο. Οίδημα και διαταραχές διάθλασης ενδέχεται να παρατηρηθούν κατά την έναρξη της θεραπείας με ινσουλίνη. Τα συμπτώματα αυτά είναι συνήθως παροδικής φύσης. Τοπικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (ερυθρότητα, εξοίδηση και κνησμός στο σημείο της ένεσης) ενδέχεται να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ινσουλίνη. Οι αντιδράσεις αυτές είναι συνήθως παροδικές και φυσιολογικά υποχωρούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σπανίως ενδέχεται να παρατηρηθούν γενικευμένες αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Οι αντιδράσεις γενικευμένης υπερευαισθησίας είναι δυνητικά απειλητικές για τη ζωή. Στο σημείο ένεσης ενδέχεται να παρουσιαστεί λιποδυστροφία λόγω μη εναλλαγής του σημείου ένεσης εντός της ίδιας περιοχής. 4.9 Υπερδοσολογία 6

Δεν μπορεί να καθοριστεί ειδική υπερδοσολογία για την ινσουλίνη, ενδέχεται όμως να αναπτυχθεί υπογλυκαιμία σε διαδοχικά στάδια: Τα ήπια υπογλυκαιμικά επεισόδια μπορεί να αντιμετωπιστούν θεραπευτικά με χορήγηση γλυκόζης από το στόμα ή σακχαρωδών προϊόντων. Συνεπώς συνιστάται ο διαβητικός ασθενής να κρατά πάντα μαζί του καραμέλες ή ο,τιδήποτε παρέχει ζάχαρη π.χ. μπισκότα. Τα σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια, κατά τα οποία ο ασθενής έχει απωλέσει τις αισθήσεις του, μπορεί να αντιμετωπιστούν με γλυκαγόνη (0,5 έως 1 mg) χορηγούμενη ενδομυϊκά ή υποδόρια από εκπαιδευμένο άτομο, ή με γλυκόζη χορηγούμενη ενδοφλέβια από γιατρό. Εάν ο ασθενής δεν ανταποκριθεί στη χορήγηση γλυκαγόνης εντός 10 έως 15 λεπτών, πρέπει να του χορηγηθεί γλυκόζη ενδοφλέβια. Με την ανάκτηση των αισθήσεων, συνιστάται η χορήγηση υδατανθράκων από το στόμα, ώστε να προληφθούν επόμενες κρίσεις. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Κωδικός ATC A10AD. Το NovoMix 30 είναι ένα διφασικό εναιώρημα insulin aspart (ταχείας δράσης ανάλογο ανθρώπινης ινσουλίνης) και insulin aspart πρωταμίνης (ενδιάμεσης δράσης ανάλογο ανθρώπινης ινσουλίνης). Η δράση της ινσουλίνης στη μείωση των επιπέδων της γλυκόζης του αίματος παρατηρείται όταν τα μόρια διευκολύνουν την πρόσληψη της γλυκόζης δεσμευόμενα στους υποδοχείς της ινσουλίνης στα μυϊκά και λιπώδη κύτταρα - και ταυτόχρονα αναστέλλουν την απελευθέρωση γλυκόζης από το ήπαρ. Το NovoMix 30 είναι μία διφασική ινσουλίνη, η οποία περιέχει 30% διαλυτή insulin aspart. Αυτή προσδίδει μία ταχεία έναρξη της δράσης, επιτρέποντας έτσι τη χορήγηση σε μικρότερη χρονική απόσταση από ένα γεύμα (εντός μηδέν έως 10 λεπτών από το γεύμα) σε σύγκριση με τη διαλυτή ανθρώπινη ινσουλίνη. Η κρυσταλλική φάση αποτελείται από 70% insulin aspart πρωταμίνη, της οποίας το προφίλ δραστηριότητας ομοιάζει με αυτό της ανθρώπινης NPH ινσουλίνης (Εικόνα 1). Όταν το NovoMix 30 χορηγείται υποδόρια, η έναρξη της δράσης παρατηρείται εντός 10 έως 20 λεπτών από την ένεση. Η μέγιστη δράση παρατηρείται μεταξύ 1 και 4 ωρών μετά την ένεση. Η διάρκεια της δράσης είναι έως 24 ώρες. 7

Επίδραση στη Γλυκόζη Ρυθμός Αίματος έγχυσης γλυκόζης 0 3 6 9 12 15 18 21 24 ώρες Εικόνα 1: Προφίλ δραστηριότητας του NovoMix 30 ( ) και της διφασικής ανθρώπινης ινσουλίνης 30 (---) σε υγιή άτομα. Σε μία μελέτη διάρκειας 3 μηνών, σε ασθενείς με διαβήτη Τύπου 1 και Τύπου 2, το NovoMix 30 επέδειξε ισότιμο έλεγχο των επιπέδων της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης σε σύγκριση με τη θεραπεία με διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη 30. Η insulin aspart είναι ισοδύναμη με την ανθρώπινη ινσουλίνη σε μοριακό επίπεδο. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Στην insulin aspart, η αντικατάσταση του αμινοξέος προλίνη με το ασπαρτικό οξύ στη θέση B28 μειώνει την τάση δημιουργίας εξαμερών στο διαλυτό τμήμα του NovoMix 30, σε σύγκριση με τη διαλυτή ανθρώπινη ινσουλίνη. Η insulin aspart στη διαλυτή φάση του NovoMix 30 αποτελεί το 30% της ολικής ινσουλίνης, η οποία απορροφάται ταχύτερα από το υποδόριο στρώμα από ό,τι η συνιστώσα διαλυτής ινσουλίνης στη διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη. Το υπόλοιπο 70% είναι σε κρυσταλλική μορφή ως insulin aspart πρωταμίνη, η οποία έχει προφίλ παρατεταμένης απορρόφησης παρόμοιο με αυτό της ανθρώπινης NPH ινσουλίνης. Η μέγιστη συγκέντρωση ινσουλίνης στον ορό είναι, κατά μέσον όρο, 50% υψηλότερη με το NovoMix 30 απ ό,τι με τη διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη 30. Ο χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση είναι, κατά μέσον όρο, ο ήμισυς αυτού που παρατηρείται με τη διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη 30. Σε υγιείς εθελοντές, η μέση μέγιστη συγκέντρωση στον ορό, της τάξης των 140±32 pmol/l, επιτεύχθηκε σε περίπου 60 λεπτά μετά από υποδόρια χορήγηση 0,20 U/kg βάρους σώματος. Η μέση ημίσεια ζωή (t ½ ) του NovoMix 30, που εκφράζει το ρυθμό απορρόφησης του δεσμευόμενου προς την πρωταμίνη κλάσματος, ήταν περίπου 8-9 ώρες. Τα επίπεδα της ινσουλίνης στον ορό επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα σε 15-18 ώρες μετά από τη χορήγηση της υποδόριας δόσης. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η μέγιστη συγκέντρωση επιτεύχθηκε σε περίπου 95 λεπτά μετά τη δόση και συγκεντρώσεις αρκετά άνω του μηδενός μετρήθηκαν για όχι λιγότερο από 14 ώρες μετά τη δόση. 8

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του NovoMix 30 δεν έχουν διερευνηθεί σε ηλικιωμένους, παιδιά ή σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής ή της ηπατικής λειτουργίας. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Σε δοκιμές in vitro, συμπεριλαμβανομένης και της δέσμευσης στους υποδοχείς της ινσουλίνης και της IGF-1 και της επίδρασης επί της κυτταρικής ανάπτυξης, η insulin aspart συμπεριφέρθηκε κατά τρόπο ο οποίος ομοίαζε πολύ με εκείνον της ανθρώπινης ινσουλίνης. Οι μελέτες, επίσης, αποδεικνύουν ότι η αποσύνδεση της insulin aspart από τον υποδοχέα της ινσουλίνης είναι ισοδύναμη με εκείνη της ανθρώπινης ινσουλίνης. Οι μελέτες της οξείας τοξικότητας και της τοξικότητας στον έναν και τους δώδεκα μήνες με insulin aspart δεν έδειξαν ευρήματα τοξικότητας κλινικής σημασίας. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μαννιτόλη Φαινόλη Μετακρεσόλη Ψευδάργυρος (ως χλωριούχος) Χλωριούχο νάτριο Διένυδρο φωσφορικό δινάτριο Θειική πρωταμίνη Υδροξείδιο του νατρίου Υδροχλωρικό οξύ Ενέσιμο ύδωρ 6.2 Ασυμβατότητες Ουσίες οι οποίες προστίθενται στην ινσουλίνη ενδέχεται να προκαλέσουν αποδόμηση της ινσουλίνης, π.χ. εάν το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει θειόλες ή θειώδη. Το NovoMix 30 δεν πρέπει να προστίθεται σε υγρά για έγχυση. 9

6.3 Διάρκεια ζωής 18 μήνες. Ο χρόνος χρήσης είναι 6 εβδομάδες (όχι άνω των 30 C). 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσεται σε θερμοκρασία 2 C 8 C. Μην το καταψύχετε. Φυλάξτε το φιαλίδιο στο εξωτερικό χαρτόνι. Τα φιαλίδια του NovoMix 30, τα οποία είναι εν χρήσει ή φέρονται ως παρακαταθήκη, μπορούν να διατηρηθούν σε θερμοκρασία δωματίου (όχι άνω των 30 C) για διάστημα μέχρι 6 εβδομάδων, μετά το οποίο πρέπει να απορρίπτονται. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Το φιαλίδιο των 10 ml είναι κατασκευασμένο από γυαλί τύπου 1 και σφραγίζεται με ένα δίσκο από καουτσούκ που δεν περιέχει λατέξ. Το φιαλίδιο συσκευάζεται σε κουτί από χαρτόνι. Συσκευασία 1 ή 5 φιαλιδίων. Ενδέχεται να μην διατίθενται όλα τα μεγέθη συσκευασίας. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού, και απόρριψη Τα φιαλίδια NovoMix 30 προορίζονται για χρήση με σύριγγες ινσουλίνης αντίστοιχης κλίμακας μονάδων. Το κουτί από χαρτόνι περιέχει ένα φύλλο οδηγιών με οδηγίες χρήσης και χειρισμού. 10

Η αναγκαιότητα της επαναιώρησης του εναιωρήματος NovoMix 30 αμέσως πριν τη χρήση πρέπει να τονιστεί στον ασθενή. Το επαναιωρημένο υγρό πρέπει να είναι ομοιόμορφα λευκό και θολό. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Δανία 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 11

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ NovoMix 30 Penfill 100 U/ml, ενέσιμο εναιώρημα, σε φυσίγγια. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Δραστική ουσία Διαλυτή insulin aspart/insulin aspart κρυσταλλικής πρωταμίνης 100 U/ml σε αναλογία 30/70 (προέλευσης ανασυνδυασμένου DNA, Saccharomyces cerevisiae). Μία μονάδα insulin aspart αντιστοιχεί σε 6 nmol, 0,035 mg ελεύθερης άλατος άνυδρης insulin aspart. Για τα έκδοχα, βλ. 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιμο εναιώρημα σε φυσίγγιο. Το NovoMix 30 είναι ένα λευκό εναιώρημα 30% διαλυτής insulin aspart και 70% κρυστάλλων insulin aspart πρωταμίνης. 4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Θεραπεία ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη. 12

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η δοσολογία του NovoMix 30 Penfill είναι εξατομικευμένη και καθορίζεται αναλόγως των αναγκών του ασθενούς. Το NovoMix 30 Penfill έχει ταχύτερη έναρξη δράσης απ ό,τι η διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη και, γενικά, πρέπει να χορηγείται αμέσως προ του γεύματος. Όταν κριθεί απαραίτητο, το NovoMix 30 Penfill μπορεί να χορηγηθεί σύντομα μετά το γεύμα. Οι εξατομικευμένες ανάγκες για ινσουλίνη συνήθως κυμαίνονται μεταξύ 0,5 και 1,0 μονάδων/kg/ημέρα και μπορούν να χορηγηθούν πλήρως ή μερικώς με το NovoMix 30 Penfill. Η καθημερινή ανάγκη για ινσουλίνη ενδέχεται να είναι υψηλότερη σε ασθενείς με αντοχή στην ινσουλίνη (π.χ. λόγω παχυσαρκίας) και χαμηλότερη σε ασθενείς με υπολειπόμενη ενδογενή παραγωγή ινσουλίνης. Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, ο βέλτιστος μεταβολικός έλεγχος καθυστερεί την έναρξη και επιβραδύνει την πρόοδο των όψιμων διαβητικών επιπλοκών. Συνεπώς, συνιστάται ο βέλτιστος μεταβολικός έλεγχος, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των επιπέδων της γλυκόζης. Αναπροσαρμογή της δοσολογίας μπορεί επίσης να χρειαστεί εάν οι ασθενείς αναλάβουν αυξημένη φυσική δραστηριότητα ή αλλάξουν το συνηθισμένο διαιτολόγιό τους. Η άσκηση αμέσως μετά από ένα γεύμα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Το NovoMix 30 Penfill χορηγείται υποδορίως στους μηρούς ή στο κοιλιακό τοίχωμα. Εάν εξυπηρετεί, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η περιοχή των γλουτών ή του δελτοειδούς μυός. Τα σημεία των ενέσεων θα πρέπει να εναλλάσσονται εντός της ίδιας περιοχής. Όπως με όλα τα σκευάσματα ινσουλίνης, η διάρκεια της δράσης ποικίλλει αναλόγως της δόσης, του σημείου της ένεσης, της ροής του αίματος, της θερμοκρασίας και του επιπέδου της φυσικής δραστηριότητας. Η επίδραση διαφορετικών σημείων ένεσης στην απορρόφηση του NovoMix 30 δεν έχει ερευνηθεί. Η διαταραχή της νεφρικής ή της ηπατικής λειτουργίας μπορεί να μειώσει τις ανάγκες σε ινσουλίνη. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με το NovoMix 30 σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών. Το NovoMix 30 Penfill δεν πρέπει ποτέ να χορηγείται ενδοφλέβια. 4.3 Αντενδείξεις 13

Υπογλυκαιμία. Υπερευαισθησία στην insulin aspart ή σε κάποιο από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Η ανεπαρκής δόση ή η διακοπή της θεραπείας μπορεί, ειδικά στον διαβήτη Τύπου 1 (ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης), να οδηγήσει σε υπεργλυκαιμία και διαβητική κετοξέωση. Τα πρώτα συμπτώματα υπεργλυκαιμίας συνήθως εμφανίζονται σταδιακά, κατά τη διάρκεια μίας περιόδου ωρών ή ημερών. Περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, υπνηλία, ερυθηματώδη ξηροδερμία, ξηροστομία, αυξημένη ούρηση, δίψα και απώλεια της όρεξης καθώς και αναπνοή με οσμή ακετόνης. Τα υπεργλυκαιμικά συμβάντα, που δεν αντιμετωπίζονται θεραπευτικά, είναι δυνητικά θανατηφόρα. Οι ασθενείς, των οποίων ο έλεγχος των επιπέδων γλυκόζης αίματος βελτιώνεται σημαντικά π.χ. μέσω εντατικοποιημένης θεραπείας με ινσουλίνη, μπορεί να εμφανίσουν μεταβολή των συνήθων συμπτωμάτων υπογλυκαιμίας και θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά. Το NovoMix 30 Penfill πρέπει να χορηγείται σε άμεση σχέση με κάποιο γεύμα. Συνεπώς, η ταχεία έναρξη της δράσης θα πρέπει να λαμβάνεται υπ όψη σε ασθενείς με ταυτόχρονη παρουσία άλλων νόσων ή θεραπευτική αγωγή με φάρμακα, όπου αναμένεται ενδεχομένως καθυστερημένη απορρόφηση της τροφής. Η ταυτόχρονη παρουσία άλλων νόσων, ιδίως λοιμώξεων, συνήθως αυξάνει τις ανάγκες των ασθενών για ινσουλίνη. Η παράλειψη κάποιου γεύματος ή η μη προγραμματισμένη λήψη του, η εντατική φυσική άσκηση μπορεί να οδηγήσουν σε υπογλυκαιμία (βλ. παραγράφους 4.8 και 4.9). Σε σύγκριση με τη διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη, το NovoMix 30 ενδέχεται να έχει ισχυρότερη υπογλυκαιμική επίδραση έως 6 ώρες μετά την ένεση, η οποία ενδέχεται να πρέπει να αντισταθμιστεί σε εξατομικευμένη βάση μέσω προσαρμογής της δόσης της ινσουλίνης και/ή της λήψης τροφής. Η μετάταξη ενός ασθενούς σε νέο τύπο ή όνομα προϊόντος ινσουλίνης πρέπει να γίνεται υπό αυστηρή ιατρική παρακολούθηση. Αλλαγές στην ισχύ, το όνομα προϊόντος, τον τύπο, το είδος (ζωική, ανθρώπινη, ανάλογο ανθρώπινης ινσουλίνης) και/ή τη μέθοδο παρασκευής μπορεί να οδηγήσουν σε αλλαγή της δοσολογίας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν NovoMix 30 Penfill μπορεί να χρειαστούν αλλαγή της δοσολογίας που ελάμβαναν με τα συνηθισμένα τους σκευάσματα. Εάν απαιτείται κάποια αναπροσαρμογή, αυτή μπορεί να πραγματοποιηθεί κατά την πρώτη δόση ή κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων ή μηνών. Τα εναιωρήματα ινσουλίνης δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε αντλίες έγχυσης ινσουλίνης. 14

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Είναι γνωστό ότι ένας αριθμός φαρμάκων αλληλεπιδρά με το μεταβολισμό της γλυκόζης. Οι ακόλουθες ουσίες μπορεί να μειώσουν τις ανάγκες του ασθενούς σε ινσουλίνη: Από του στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες, οκτρεοτίδη, αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (αναστολείς ΜΑΟ), μη εκλεκτικοί β-αδρενεργικοί αποκλειστές, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αναστολείς του ΜΕΑ), σαλικυλικά, αλκοόλη, αναβολικά στεροειδή και σουλφοναμίδες. Οι ακόλουθες ουσίες μπορεί να αυξήσουν τις ανάγκες του ασθενούς σε ινσουλίνη: Από του στόματος αντισυλληπτικά, θειαζίδες, γλυκοκορτικοειδή, θυρεοειδικές ορμόνες, συμπαθομιμητικά και δαναζόλη. Οι β-αναστολείς ενδέχεται να συγκαλύψουν τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας. Η αλκοόλη ενδέχεται να ενισχύσει και να παρατείνει την υπογλυκαιμική επίδραση της ινσουλίνης. 4.6 Κύηση και γαλουχία Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία από τη χρήση της insulin aspart κατά την εγκυμοσύνη. Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα δεν έχουν αποκαλύψει καμία διαφορά μεταξύ της insulin aspart και της ανθρώπινης ινσουλίνης, όσον αφορά στην εμβρυοτοξικότητα και την τερατογένεση. Ο εντατικός έλεγχος των επιπέδων της γλυκόζης του αίματος και η παρακολούθηση των εγκύων γυναικών με διαβήτη συνιστάται καθ όλη την διάρκεια της εγκυμοσύνης και κατά το διάστημα σχεδιασμού μίας εγκυμοσύνης. Οι ανάγκες σε ινσουλίνη συνήθως μειώνονται κατά το πρώτο τρίμηνο και αυξάνονται εν συνεχεία κατά το δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Μετά τον τοκετό, οι ανάγκες σε ινσουλίνη επανέρχονται γρήγορα στα επίπεδα πριν από την εγκυμοσύνη. Δεν υπάρχουν περιορισμοί όσον αφορά στην θεραπεία με NovoMix 30 Penfill κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Η θεραπεία της θηλάζουσας μητέρας με ινσουλίνη δεν ενέχει κανέναν κίνδυνο για το βρέφος. Ενδέχεται, όμως, να χρειαστεί αναπροσαρμογή της δόσης του NovoMix 30 Penfill. 15

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Η ικανότητα συγκέντρωσης και αντίδρασης του ασθενούς ενδέχεται να αμβλυνθεί ως αποτέλεσμα της υπογλυκαιμίας. Το γεγονός αυτό μπορεί να αποτελεί κίνδυνο σε καταστάσεις όπου οι ικανότητες αυτές έχουν ιδιαίτερη σημασία (π.χ. οδήγηση αυτοκινήτου ή χειρισμός μηχανήματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ώστε να λαμβάνουν τα μέτρα τους προς αποφυγή των επεισοδίων υπογλυκαιμίας κατά την οδήγηση. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε εκείνους τους ασθενείς, οι οποίοι επιδεικνύουν μειωμένη ή ακόμη και καμία επίγνωση των προειδοποιητικών σημάτων της υπογλυκαιμίας ή οι οποίοι βιώνουν συχνά υπογλυκαιμικά επεισόδια. Θα πρέπει να εξετάζεται το κατά πόσον συνιστάται η οδήγηση στις περιπτώσεις αυτές. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Η υπογλυκαιμία αποτελεί τη συχνότερα αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια της θεραπείας με ινσουλίνη. Τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας συνήθως εμφανίζονται αιφνιδίως. Ενδέχεται να περιλαμβάνουν κρύο ιδρώτα, ψυχρότητα και ωχρότητα του δέρματος, κόπωση, νευρικότητα ή τρόμο, αίσθημα άγχους, ασυνήθη κούραση ή αδυναμία, σύγχυση, δυσκολία στη συγκέντρωση, υπνηλία, υπερβολική πείνα, προσωρινές διαταραχές της όρασης, κεφαλαλγία, ναυτία και αίσθημα παλμών. Η σοβαρή υπογλυκαιμία ενδέχεται να οδηγήσει σε απώλεια των αισθήσεων και/ή σε σπασμούς και μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την παροδική ή μόνιμη διαταραχή της λειτουργίας του εγκεφάλου ή ακόμη και θάνατο. Οίδημα και διαταραχές διάθλασης ενδέχεται να παρατηρηθούν κατά την έναρξη της θεραπείας με ινσουλίνη. Τα συμπτώματα αυτά είναι συνήθως παροδικής φύσης. Τοπικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (ερυθρότητα, εξοίδηση και κνησμός στο σημείο της ένεσης) ενδέχεται να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ινσουλίνη. Οι αντιδράσεις αυτές είναι συνήθως παροδικές και φυσιολογικά υποχωρούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σπανίως ενδέχεται να παρατηρηθούν γενικευμένες αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Οι αντιδράσεις γενικευμένης υπερευαισθησίας είναι δυνητικά απειλητικές για τη ζωή. Στο σημείο ένεσης ενδέχεται να παρουσιαστεί λιποδυστροφία λόγω μη εναλλαγής του σημείου ένεσης εντός της ίδιας περιοχής. 4.9 Υπερδοσολογία 16

Δεν μπορεί να καθοριστεί ειδική υπερδοσολογία για την ινσουλίνη, ενδέχεται όμως να αναπτυχθεί υπογλυκαιμία σε διαδοχικά στάδια: Τα ήπια υπογλυκαιμικά επεισόδια μπορεί να αντιμετωπιστούν θεραπευτικά με χορήγηση γλυκόζης από το στόμα ή σακχαρωδών προϊόντων. Συνεπώς συνιστάται ο διαβητικός ασθενής να κρατά πάντα μαζί του καραμέλες ή ο,τιδήποτε παρέχει ζάχαρη π.χ. μπισκότα. Τα σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια, κατά τα οποία ο ασθενής έχει απωλέσει τις αισθήσεις του, μπορεί να αντιμετωπιστούν με γλυκαγόνη (0,5 έως 1 mg) χορηγούμενη ενδομυϊκά ή υποδόρια από εκπαιδευμένο άτομο, ή με γλυκόζη χορηγούμενη ενδοφλέβια από γιατρό. Εάν ο ασθενής δεν ανταποκριθεί στη χορήγηση γλυκαγόνης εντός 10 έως 15 λεπτών, πρέπει να του χορηγηθεί γλυκόζη ενδοφλέβια. Με την ανάκτηση των αισθήσεων, συνιστάται η χορήγηση υδατανθράκων από το στόμα, ώστε να προληφθούν επόμενες κρίσεις. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Κωδικός ATC A10AD. Το NovoMix 30 Penfill είναι ένα διφασικό εναιώρημα insulin aspart (ταχείας δράσης ανάλογο ανθρώπινης ινσουλίνης) και insulin aspart πρωταμίνης (ενδιάμεσης δράσης ανάλογο ανθρώπινης ινσουλίνης). Η δράση της ινσουλίνης στη μείωση των επιπέδων της γλυκόζης του αίματος παρατηρείται όταν τα μόρια διευκολύνουν την πρόσληψη της γλυκόζης δεσμευόμενα στους υποδοχείς της ινσουλίνης στα μυϊκά και λιπώδη κύτταρα - και ταυτόχρονα αναστέλλουν την απελευθέρωση γλυκόζης από το ήπαρ. Το NovoMix 30 Penfill είναι μία διφασική ινσουλίνη, η οποία περιέχει 30% διαλυτή insulin aspart. Αυτή προσδίδει μία ταχεία έναρξη της δράσης, επιτρέποντας έτσι τη χορήγηση σε μικρότερη χρονική απόσταση από ένα γεύμα (εντός μηδέν έως 10 λεπτών από το γεύμα) σε σύγκριση με τη διαλυτή ανθρώπινη ινσουλίνη. Η κρυσταλλική φάση αποτελείται από 70% insulin aspart πρωταμίνη, της οποίας το προφίλ δραστηριότητας ομοιάζει με αυτό της ανθρώπινης NPH ινσουλίνης (Εικόνα 1). Όταν το NovoMix 30 Penfill χορηγείται υποδόρια, η έναρξη της δράσης παρατηρείται εντός 10 έως 20 λεπτών από την ένεση. Η μέγιστη δράση παρατηρείται μεταξύ 1 και 4 ωρών μετά την ένεση. Η διάρκεια της δράσης είναι έως 24 ώρες. 17

Επίδραση στη Ρυθμός Γλυκόζη έγχυσης Αίματος γλυκόζης 0 3 6 9 12 15 18 21 24 ώρες Εικόνα 1: Προφίλ δραστηριότητας του NovoMix 30 ( ) και της διφασικής ανθρώπινης ινσουλίνης 30 (---) σε υγιή άτομα. Σε μία μελέτη διάρκειας 3 μηνών, σε ασθενείς με διαβήτη Τύπου 1 και Τύπου 2, το NovoMix 30 επέδειξε ισότιμο έλεγχο των επιπέδων της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης σε σύγκριση με τη θεραπεία με διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη 30. Η insulin aspart είναι ισοδύναμη με την ανθρώπινη ινσουλίνη σε μοριακό επίπεδο. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Στην insulin aspart, η αντικατάσταση του αμινοξέος προλίνη με το ασπαρτικό οξύ στη θέση B28 μειώνει την τάση δημιουργίας εξαμερών στο διαλυτό τμήμα του NovoMix 30, σε σύγκριση με τη διαλυτή ανθρώπινη ινσουλίνη. Η insulin aspart στη διαλυτή φάση του NovoMix 30 αποτελεί το 30% της ολικής ινσουλίνης, η οποία απορροφάται ταχύτερα από το υποδόριο στρώμα από ό,τι η συνιστώσα διαλυτής ινσουλίνης στη διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη. Το υπόλοιπο 70% είναι σε κρυσταλλική μορφή ως insulin aspart πρωταμίνη, η οποία έχει προφίλ παρατεταμένης απορρόφησης παρόμοιο με αυτό της ανθρώπινης NPH ινσουλίνης. Η μέγιστη συγκέντρωση ινσουλίνης στον ορό είναι, κατά μέσον όρο, 50% υψηλότερη με το NovoMix 30 απ ό,τι με τη διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη 30. Ο χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση είναι, κατά μέσον όρο, ο ήμισυς αυτού που παρατηρείται με τη διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη 30. Σε υγιείς εθελοντές, η μέση μέγιστη συγκέντρωση στον ορό, της τάξης των 140±32 pmol/l, επιτεύχθηκε σε περίπου 60 λεπτά μετά από υποδόρια χορήγηση 0,20 U/kg βάρους σώματος. Η μέση ημίσεια ζωή (t ½ ) του NovoMix 30, που εκφράζει το ρυθμό απορρόφησης του δεσμευόμενου προς την πρωταμίνη κλάσματος, ήταν περίπου 8-9 ώρες. Τα επίπεδα της ινσουλίνης στον ορό επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα σε 15-18 ώρες μετά από τη χορήγηση της υποδόριας δόσης. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η μέγιστη συγκέντρωση επιτεύχθηκε σε περίπου 95 λεπτά μετά τη δόση και συγκεντρώσεις αρκετά άνω του μηδενός μετρήθηκαν για όχι λιγότερο από 14 ώρες μετά τη δόση. 18

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του NovoMix 30 δεν έχουν διερευνηθεί σε ηλικιωμένους, παιδιά ή σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής ή της ηπατικής λειτουργίας. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Σε δοκιμές in vitro, συμπεριλαμβανομένης και της δέσμευσης στους υποδοχείς της ινσουλίνης και της IGF-1 και της επίδρασης επί της κυτταρικής ανάπτυξης, η insulin aspart συμπεριφέρθηκε κατά τρόπο ο οποίος ομοίαζε πολύ με εκείνον της ανθρώπινης ινσουλίνης. Οι μελέτες, επίσης, αποδεικνύουν ότι η αποσύνδεση της insulin aspart από τον υποδοχέα της ινσουλίνης είναι ισοδύναμη με εκείνη της ανθρώπινης ινσουλίνης. Οι μελέτες της οξείας τοξικότητας και της τοξικότητας στον έναν και τους δώδεκα μήνες με insulin aspart δεν έδειξαν ευρήματα τοξικότητας κλινικής σημασίας. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μαννιτόλη Φαινόλη Μετακρεσόλη Ψευδάργυρος (ως χλωριούχος) Χλωριούχο νάτριο Διένυδρο φωσφορικό δινάτριο Θειική πρωταμίνη Υδροξείδιο του νατρίου Υδροχλωρικό οξύ Ενέσιμο ύδωρ 6.2 Ασυμβατότητες 19

Ουσίες οι οποίες προστίθενται στην ινσουλίνη ενδέχεται να προκαλέσουν αποδόμηση της ινσουλίνης, π.χ. εάν το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει θειόλες ή θειώδη. Το NovoMix 30 Penfill δεν πρέπει να προστίθεται σε υγρά για έγχυση. 6.3 Διάρκεια ζωής 18 μήνες. Ο χρόνος χρήσης είναι τέσσερις εβδομάδες (όχι άνω των 30 C). 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσεται σε θερμοκρασία 2 C 8 C. Μην το καταψύχετε. Φυλάξτε το φυσίγγιο στο εξωτερικό χαρτόνι. Τα NovoMix Penfill, τα οποία είναι εν χρήσει, δεν πρέπει να φυλάσσονται σε ψυγείο. Τα φυσίγγια του NovoMix 30, τα οποία είναι εν χρήσει ή φέρονται ως παρακαταθήκη, πρέπει να διατηρηθούν σε θερμοκρασία δωματίου (όχι άνω των 30 C) για διάστημα μέχρι 4 εβδομάδων, μετά το οποίο πρέπει να απορρίπτονται. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Το NovoMix 30 Penfill είναι ένα φυσίγγιο (1,5 ml και 3 ml) κατασκευασμένο από γυαλί τύπου 1, που περιέχει ένα έμβολο από καουτσούκ και σφραγίζεται με ένα δίσκο από καουτσούκ που δεν περιέχει λατέξ. Το φυσίγγιο περιέχει ένα γυάλινο σφαιρίδιο για να διευκολύνει την επαναιώρηση. Το φυσίγγιο συσκευάζεται σε κουτί από χαρτόνι. Συσκευασία 5 φυσιγγίων (1,5 ml και 3 ml) και 10 φυσιγγίων (3 ml). Ενδέχεται να μην διατίθενται όλα τα μεγέθη συσκευασίας. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού, και απόρριψη 20

Το κουτί από χαρτόνι περιέχει ένα φύλλο οδηγιών με οδηγίες χρήσης και χειρισμού. Η αναγκαιότητα της επαναιώρησης του εναιωρήματος NovoMix 30 Penfill αμέσως πριν τη χρήση πρέπει να τονιστεί στον ασθενή. Το επαναιωρημένο υγρό πρέπει να είναι ομοιόμορφα λευκό και θολό. Το NovoMix 30 Penfill προορίζεται για χρήση μόνο από ένα άτομο. Το NovoMix 30 Penfill δεν πρέπει να ξαναγεμίζεται. Το NovoMix 30 Penfill έχει σχεδιαστεί για χρήση με το σύστημα χορήγησης ινσουλίνης της Novo Nordisk και με τις βελόνες NovoFine. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Δανία 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 21

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ NovoMix 30 NovoLet 100 U/ml, ενέσιμο εναιώρημα σε προγεμισμένη σύριγγα. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Δραστική ουσία Διαλυτή insulin aspart/insulin aspart κρυσταλλικής πρωταμίνης 100 U/ml σε αναλογία 30/70 (προέλευσης ανασυνδυασμένου DNA, Saccharomyces cerevisiae). Μία μονάδα insulin aspart αντιστοιχεί σε 6 nmol, 0,035 mg ελεύθερης άλατος άνυδρης insulin aspart. Για τα έκδοχα, βλ. 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιμο εναιώρημα σε προγεμισμένη σύριγγα. Το NovoMix 30 NovoLet είναι ένα λευκό εναιώρημα 30% διαλυτής insulin aspart και 70% κρυστάλλων insulin aspart πρωταμίνης. 4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Θεραπεία ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη. 22

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η δοσολογία του NovoMix 30 NovoLet είναι εξατομικευμένη και καθορίζεται αναλόγως των αναγκών του ασθενούς. Το NovoMix 30 NovoLet έχει ταχύτερη έναρξη δράσης απ ό,τι η διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη και, γενικά, πρέπει να χορηγείται αμέσως προ του γεύματος. Όταν κριθεί απαραίτητο, το NovoMix 30 NovoLet μπορεί να χορηγηθεί σύντομα μετά το γεύμα. Οι εξατομικευμένες ανάγκες για ινσουλίνη συνήθως κυμαίνονται μεταξύ 0,5 και 1,0 μονάδων/kg/ημέρα και μπορούν να χορηγηθούν πλήρως ή μερικώς με το NovoMix 30 NovoLet. Η καθημερινή ανάγκη για ινσουλίνη ενδέχεται να είναι υψηλότερη σε ασθενείς με αντοχή στην ινσουλίνη (π.χ. λόγω παχυσαρκίας) και χαμηλότερη σε ασθενείς με υπολειπόμενη ενδογενή παραγωγή ινσουλίνης. Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, ο βέλτιστος μεταβολικός έλεγχος καθυστερεί την έναρξη και επιβραδύνει την πρόοδο των όψιμων διαβητικών επιπλοκών. Συνεπώς, συνιστάται ο βέλτιστος μεταβολικός έλεγχος, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των επιπέδων της γλυκόζης. Αναπροσαρμογή της δοσολογίας μπορεί επίσης να χρειαστεί εάν οι ασθενείς αναλάβουν αυξημένη φυσική δραστηριότητα ή αλλάξουν το συνηθισμένο διαιτολόγιό τους. Η άσκηση αμέσως μετά από ένα γεύμα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Το NovoMix 30 NovoLet χορηγείται υποδορίως στους μηρούς ή στο κοιλιακό τοίχωμα. Εάν εξυπηρετεί, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η περιοχή των γλουτών ή του δελτοειδούς μυός. Τα σημεία των ενέσεων θα πρέπει να εναλλάσσονται εντός της ίδιας περιοχής. Όπως με όλα τα σκευάσματα ινσουλίνης, η διάρκεια της δράσης ποικίλλει αναλόγως της δόσης, του σημείου της ένεσης, της ροής του αίματος, της θερμοκρασίας και του επιπέδου της φυσικής δραστηριότητας. Η επίδραση διαφορετικών σημείων ένεσης στην απορρόφηση του NovoMix 30 δεν έχει ερευνηθεί. Η διαταραχή της νεφρικής ή της ηπατικής λειτουργίας μπορεί να μειώσει τις ανάγκες σε ινσουλίνη. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με το NovoMix 30 σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών. Το NovoMix 30 NovoLet δεν πρέπει ποτέ να χορηγείται ενδοφλέβια. 4.3 Αντενδείξεις 23

Υπογλυκαιμία. Υπερευαισθησία στην insulin aspart ή σε κάποιο από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Η ανεπαρκής δόση ή η διακοπή της θεραπείας μπορεί, ειδικά στον διαβήτη Τύπου 1 (ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης), να οδηγήσει σε υπεργλυκαιμία και διαβητική κετοξέωση. Τα πρώτα συμπτώματα υπεργλυκαιμίας συνήθως εμφανίζονται σταδιακά, κατά τη διάρκεια μίας περιόδου ωρών ή ημερών. Περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, υπνηλία, ερυθηματώδη ξηροδερμία, ξηροστομία, αυξημένη ούρηση, δίψα και απώλεια της όρεξης καθώς και αναπνοή με οσμή ακετόνης. Τα υπεργλυκαιμικά συμβάντα, που δεν αντιμετωπίζονται θεραπευτικά, είναι δυνητικά θανατηφόρα. Οι ασθενείς, των οποίων ο έλεγχος των επιπέδων γλυκόζης αίματος βελτιώνεται σημαντικά π.χ. μέσω εντατικοποιημένης θεραπείας με ινσουλίνη, μπορεί να εμφανίσουν μεταβολή των συνήθων συμπτωμάτων υπογλυκαιμίας και θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά. Το NovoMix 30 NovoLet πρέπει να χορηγείται σε άμεση σχέση με κάποιο γεύμα. Συνεπώς, η ταχεία έναρξη της δράσης θα πρέπει να λαμβάνεται υπ όψη σε ασθενείς με ταυτόχρονη παρουσία άλλων νόσων ή θεραπευτική αγωγή με φάρμακα, όπου αναμένεται ενδεχομένως καθυστερημένη απορρόφηση της τροφής. Η ταυτόχρονη παρουσία άλλων νόσων, ιδίως λοιμώξεων, συνήθως αυξάνει τις ανάγκες των ασθενών για ινσουλίνη. Η παράλειψη κάποιου γεύματος ή η μη προγραμματισμένη λήψη του, η εντατική φυσική άσκηση μπορεί να οδηγήσουν σε υπογλυκαιμία (βλ. παραγράφους 4.8 και 4.9). Σε σύγκριση με τη διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη, το NovoMix 30 ενδέχεται να έχει ισχυρότερη υπογλυκαιμική επίδραση έως 6 ώρες μετά την ένεση, η οποία ενδέχεται να πρέπει να αντισταθμιστεί σε εξατομικευμένη βάση μέσω προσαρμογής της δόσης της ινσουλίνης και/ή της λήψης τροφής. Η μετάταξη ενός ασθενούς σε νέο τύπο ή όνομα προϊόντος ινσουλίνης πρέπει να γίνεται υπό αυστηρή ιατρική παρακολούθηση. Αλλαγές στην ισχύ, το όνομα προϊόντος, τον τύπο, το είδος (ζωική, ανθρώπινη, ανάλογο ανθρώπινης ινσουλίνης) και/ή τη μέθοδο παρασκευής μπορεί να οδηγήσουν σε αλλαγή της δοσολογίας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν NovoMix 30 NovoLet μπορεί να χρειαστούν αλλαγή της δοσολογίας που ελάμβαναν με τα συνηθισμένα τους σκευάσματα. Εάν απαιτείται κάποια αναπροσαρμογή, αυτή μπορεί να πραγματοποιηθεί κατά την πρώτη δόση ή κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων ή μηνών. Τα εναιωρήματα ινσουλίνης δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε αντλίες έγχυσης ινσουλίνης. 24

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Είναι γνωστό ότι ένας αριθμός φαρμάκων αλληλεπιδρά με το μεταβολισμό της γλυκόζης. Οι ακόλουθες ουσίες μπορεί να μειώσουν τις ανάγκες του ασθενούς σε ινσουλίνη: Από του στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες, οκτρεοτίδη, αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (αναστολείς ΜΑΟ), μη εκλεκτικοί β-αδρενεργικοί αποκλειστές, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αναστολείς του ΜΕΑ), σαλικυλικά, αλκοόλη, αναβολικά στεροειδή και σουλφοναμίδες. Οι ακόλουθες ουσίες μπορεί να αυξήσουν τις ανάγκες του ασθενούς σε ινσουλίνη: Από του στόματος αντισυλληπτικά, θειαζίδες, γλυκοκορτικοειδή, θυρεοειδικές ορμόνες, συμπαθομιμητικά και δαναζόλη. Οι β-αναστολείς ενδέχεται να συγκαλύψουν τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας. Η αλκοόλη ενδέχεται να ενισχύσει και να παρατείνει την υπογλυκαιμική επίδραση της ινσουλίνης. 4.6 Κύηση και γαλουχία Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία από τη χρήση της insulin aspart κατά την εγκυμοσύνη. Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα δεν έχουν αποκαλύψει καμία διαφορά μεταξύ της insulin aspart και της ανθρώπινης ινσουλίνης, όσον αφορά στην εμβρυοτοξικότητα και την τερατογένεση. Ο εντατικός έλεγχος των επιπέδων της γλυκόζης του αίματος και η παρακολούθηση των εγκύων γυναικών με διαβήτη συνιστάται καθ όλη την διάρκεια της εγκυμοσύνης και κατά το διάστημα σχεδιασμού μίας εγκυμοσύνης. Οι ανάγκες σε ινσουλίνη συνήθως μειώνονται κατά το πρώτο τρίμηνο και αυξάνονται εν συνεχεία κατά το δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Μετά τον τοκετό, οι ανάγκες σε ινσουλίνη επανέρχονται γρήγορα στα επίπεδα πριν από την εγκυμοσύνη. Δεν υπάρχουν περιορισμοί όσον αφορά στην θεραπεία με NovoMix 30 NovoLet κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Η θεραπεία της θηλάζουσας μητέρας με ινσουλίνη δεν ενέχει κανέναν κίνδυνο για το βρέφος. Ενδέχεται, όμως, να χρειαστεί αναπροσαρμογή της δόσης του NovoMix 30 NovoLet. 25

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Η ικανότητα συγκέντρωσης και αντίδρασης του ασθενούς ενδέχεται να αμβλυνθεί ως αποτέλεσμα της υπογλυκαιμίας. Το γεγονός αυτό μπορεί να αποτελεί κίνδυνο σε καταστάσεις όπου οι ικανότητες αυτές έχουν ιδιαίτερη σημασία (π.χ. οδήγηση αυτοκινήτου ή χειρισμός μηχανήματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ώστε να λαμβάνουν τα μέτρα τους προς αποφυγή των επεισοδίων υπογλυκαιμίας κατά την οδήγηση. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε εκείνους τους ασθενείς, οι οποίοι επιδεικνύουν μειωμένη ή ακόμη και καμία επίγνωση των προειδοποιητικών σημάτων της υπογλυκαιμίας ή οι οποίοι βιώνουν συχνά υπογλυκαιμικά επεισόδια. Θα πρέπει να εξετάζεται το κατά πόσον συνιστάται η οδήγηση στις περιπτώσεις αυτές. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Η υπογλυκαιμία αποτελεί τη συχνότερα αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια της θεραπείας με ινσουλίνη. Τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας συνήθως εμφανίζονται αιφνιδίως. Ενδέχεται να περιλαμβάνουν κρύο ιδρώτα, ψυχρότητα και ωχρότητα του δέρματος, κόπωση, νευρικότητα ή τρόμο, αίσθημα άγχους, ασυνήθη κούραση ή αδυναμία, σύγχυση, δυσκολία στη συγκέντρωση, υπνηλία, υπερβολική πείνα, προσωρινές διαταραχές της όρασης, κεφαλαλγία, ναυτία και αίσθημα παλμών. Η σοβαρή υπογλυκαιμία ενδέχεται να οδηγήσει σε απώλεια των αισθήσεων και/ή σε σπασμούς και μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την παροδική ή μόνιμη διαταραχή της λειτουργίας του εγκεφάλου ή ακόμη και θάνατο. Οίδημα και διαταραχές διάθλασης ενδέχεται να παρατηρηθούν κατά την έναρξη της θεραπείας με ινσουλίνη. Τα συμπτώματα αυτά είναι συνήθως παροδικής φύσης. Τοπικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (ερυθρότητα, εξοίδηση και κνησμός στο σημείο της ένεσης) ενδέχεται να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ινσουλίνη. Οι αντιδράσεις αυτές είναι συνήθως παροδικές και φυσιολογικά υποχωρούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σπανίως ενδέχεται να παρατηρηθούν γενικευμένες αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Οι αντιδράσεις γενικευμένης υπερευαισθησίας είναι δυνητικά απειλητικές για τη ζωή. Στο σημείο ένεσης ενδέχεται να παρουσιαστεί λιποδυστροφία λόγω μη εναλλαγής του σημείου ένεσης εντός της ίδιας περιοχής. 4.9 Υπερδοσολογία 26

Δεν μπορεί να καθοριστεί ειδική υπερδοσολογία για την ινσουλίνη, ενδέχεται όμως να αναπτυχθεί υπογλυκαιμία σε διαδοχικά στάδια: Τα ήπια υπογλυκαιμικά επεισόδια μπορεί να αντιμετωπιστούν θεραπευτικά με χορήγηση γλυκόζης από το στόμα ή σακχαρωδών προϊόντων. Συνεπώς συνιστάται ο διαβητικός ασθενής να κρατά πάντα μαζί του καραμέλες ή ο,τιδήποτε παρέχει ζάχαρη π.χ. μπισκότα. Τα σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια, κατά τα οποία ο ασθενής έχει απωλέσει τις αισθήσεις του, μπορεί να αντιμετωπιστούν με γλυκαγόνη (0,5 έως 1 mg) χορηγούμενη ενδομυϊκά ή υποδόρια από εκπαιδευμένο άτομο, ή με γλυκόζη χορηγούμενη ενδοφλέβια από γιατρό. Εάν ο ασθενής δεν ανταποκριθεί στη χορήγηση γλυκαγόνης εντός 10 έως 15 λεπτών, πρέπει να του χορηγηθεί γλυκόζη ενδοφλέβια. Με την ανάκτηση των αισθήσεων, συνιστάται η χορήγηση υδατανθράκων από το στόμα, ώστε να προληφθούν επόμενες κρίσεις. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Κωδικός ATC A10AD. Το NovoMix 30 NovoLet είναι ένα διφασικό εναιώρημα insulin aspart (ταχείας δράσης ανάλογο ανθρώπινης ινσουλίνης) και insulin aspart πρωταμίνης (ενδιάμεσης δράσης ανάλογο ανθρώπινης ινσουλίνης). Η δράση της ινσουλίνης στη μείωση των επιπέδων της γλυκόζης του αίματος παρατηρείται όταν τα μόρια διευκολύνουν την πρόσληψη της γλυκόζης δεσμευόμενα στους υποδοχείς της ινσουλίνης στα μυϊκά και λιπώδη κύτταρα - και ταυτόχρονα αναστέλλουν την απελευθέρωση γλυκόζης από το ήπαρ. Το NovoMix 30 NovoLet είναι μία διφασική ινσουλίνη, η οποία περιέχει 30% διαλυτή insulin aspart. Αυτή προσδίδει μία ταχεία έναρξη της δράσης, επιτρέποντας έτσι τη χορήγηση σε μικρότερη χρονική απόσταση από ένα γεύμα (εντός μηδέν έως 10 λεπτών από το γεύμα) σε σύγκριση με τη διαλυτή ανθρώπινη ινσουλίνη. Η κρυσταλλική φάση αποτελείται από 70% insulin aspart πρωταμίνη, της οποίας το προφίλ δραστηριότητας ομοιάζει με αυτό της ανθρώπινης NPH ινσουλίνης (Εικόνα 1). Όταν το NovoMix 30 NovoLet χορηγείται υποδόρια, η έναρξη της δράσης παρατηρείται εντός 10 έως 20 λεπτών από την ένεση. Η μέγιστη δράση παρατηρείται μεταξύ 1 και 4 ωρών μετά την ένεση. Η διάρκεια της δράσης είναι έως 24 ώρες. 27

Επίδραση στη Ρυθμός έγχυσης Γλυκόζη γλυκόζης Αίματος 0 3 6 9 12 15 18 21 24 ώρες Εικόνα 1: Προφίλ δραστηριότητας του NovoMix 30 ( ) και της διφασικής ανθρώπινης ινσουλίνης 30 (---) σε υγιή άτομα. Σε μία μελέτη διάρκειας 3 μηνών, σε ασθενείς με διαβήτη Τύπου 1 και Τύπου 2, το NovoMix 30 επέδειξε ισότιμο έλεγχο των επιπέδων της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης σε σύγκριση με τη θεραπεία με διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη 30. Η insulin aspart είναι ισοδύναμη με την ανθρώπινη ινσουλίνη σε μοριακό επίπεδο. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Στην insulin aspart, η αντικατάσταση του αμινοξέος προλίνη με το ασπαρτικό οξύ στη θέση B28 μειώνει την τάση δημιουργίας εξαμερών στο διαλυτό τμήμα του NovoMix 30, σε σύγκριση με τη διαλυτή ανθρώπινη ινσουλίνη. Η insulin aspart στη διαλυτή φάση του NovoMix 30 αποτελεί το 30% της ολικής ινσουλίνης, η οποία απορροφάται ταχύτερα από το υποδόριο στρώμα από ό,τι η συνιστώσα διαλυτής ινσουλίνης στη διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη. Το υπόλοιπο 70% είναι σε κρυσταλλική μορφή ως insulin aspart πρωταμίνη, η οποία έχει προφίλ παρατεταμένης απορρόφησης παρόμοιο με αυτό της ανθρώπινης NPH ινσουλίνης. Η μέγιστη συγκέντρωση ινσουλίνης στον ορό είναι, κατά μέσον όρο, 50%υψηλότερη με το NovoMix 30 απ ό,τι με τη διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη 30. Ο χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση είναι, κατά μέσον όρο, ο ήμισυς αυτού που παρατηρείται με τη διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη 30. Σε υγιείς εθελοντές, η μέση μέγιστη συγκέντρωση στον ορό, της τάξης των 140±32 pmol/l, επιτεύχθηκε σε περίπου 60 λεπτά μετά από υποδόρια χορήγηση 0,20 U/kg βάρους σώματος. Η μέση ημίσεια ζωή (t ½ ) του NovoMix 30, που εκφράζει το ρυθμό απορρόφησης του δεσμευόμενου προς την πρωταμίνη κλάσματος, ήταν περίπου 8-9 ώρες. Τα επίπεδα της ινσουλίνης στον ορό επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα σε 15-18 ώρες μετά από τη χορήγηση της υποδόριας δόσης. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η μέγιστη συγκέντρωση επιτεύχθηκε σε περίπου 95 λεπτά μετά τη δόση και συγκεντρώσεις αρκετά άνω του μηδενός μετρήθηκαν για όχι λιγότερο από 14 ώρες μετά τη δόση. 28

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του NovoMix 30 δεν έχουν διερευνηθεί σε ηλικιωμένους, παιδιά ή σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής ή της ηπατικής λειτουργίας. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Σε δοκιμές in vitro, συμπεριλαμβανομένης και της δέσμευσης στους υποδοχείς της ινσουλίνης και της IGF-1 και της επίδρασης επί της κυτταρικής ανάπτυξης, η insulin aspart συμπεριφέρθηκε κατά τρόπο ο οποίος ομοίαζε πολύ με εκείνον της ανθρώπινης ινσουλίνης. Οι μελέτες, επίσης, αποδεικνύουν ότι η αποσύνδεση της insulin aspart από τον υποδοχέα της ινσουλίνης είναι ισοδύναμη με εκείνη της ανθρώπινης ινσουλίνης. Οι μελέτες της οξείας τοξικότητας και της τοξικότητας στον έναν και τους δώδεκα μήνες με insulin aspart δεν έδειξαν ευρήματα τοξικότητας κλινικής σημασίας. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μαννιτόλη Φαινόλη Μετακρεσόλη Ψευδάργυρος (ως χλωριούχος) Χλωριούχο νάτριο Διένυδρο φωσφορικό δινάτριο Θειική πρωταμίνη Υδροξείδιο του νατρίου Υδροχλωρικό οξύ Ενέσιμο ύδωρ 6.2 Ασυμβατότητες 29

Ουσίες οι οποίες προστίθενται στην ινσουλίνη ενδέχεται να προκαλέσουν αποδόμηση της ινσουλίνης, π.χ. εάν το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει θειόλες ή θειώδη. Το NovoMix 30 NovoLet δεν πρέπει να προστίθεται σε υγρά για έγχυση. 6.3 Διάρκεια ζωής 18 μήνες. Ο χρόνος χρήσης είναι τέσσερις εβδομάδες (όχι άνω των 30 C). 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσεται σε θερμοκρασία 2 C 8 C. Μην το καταψύχετε. Τα NovoMix 30 NovoLet, τα οποία είναι εν χρήσει, δεν πρέπει να φυλάσσονται σε ψυγείο. Τα NovoMix 30 NovoLet, τα οποία είναι εν χρήσει ή φέρονται ως παρακαταθήκη, πρέπει να διατηρηθούν σε θερμοκρασία δωματίου (όχι άνω των 30 C) για διάστημα μέχρι 4 εβδομάδων, μετά το οποίο πρέπει να απορρίπτονται. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Το NovoMix 30 NovoLet είναι μία προγεμισμένη σύριγγα που αποτελείται από ένα στυλό έγχυσης με ένα φυσίγγιο. Το φυσίγγιο είναι κατασκευασμένο από γυαλί τύπου 1, περιέχει ένα έμβολο από καουτσούκ και σφραγίζεται με ένα δίσκο από καουτσούκ που δεν περιέχει λατέξ. Το φυσίγγιο περιέχει ένα γυάλινο σφαιρίδιο για να διευκολύνει την επαναιώρηση. Το στυλό έγχυσης είναι κατασκευασμένο από πλαστικό. Η προγεμισμένη σύριγγα πολλαπλών δόσεων είναι αναλώσιμη (μιας χρήσης). Η προγεμισμένη σύριγγα συσκευάζεται σε κουτί από χαρτόνι. Συσκευασία 5 προγεμισμένων συριγγών (1,5 ml). 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού, και απόρριψη Το κουτί από χαρτόνι περιέχει ένα φύλλο οδηγιών με οδηγίες χρήσης και χειρισμού. 30

Η αναγκαιότητα της επαναιώρησης του εναιωρήματος NovoMix 30 αμέσως πριν τη χρήση πρέπει να τονιστεί στον ασθενή. Το επαναιωρημένο υγρό πρέπει να είναι ομοιόμορφα λευκό και θολό. Για χρήση μόνο από ένα άτομο. Το NovoMix 30 NovoLet δεν πρέπει να ξαναγεμίζεται. Οι βελόνες NovoFine έχουν σχεδιαστεί για χρήση με το NovoLet. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Δανία 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 31

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ NovoMix 30 NovoLet 100 U/ml, ενέσιμο εναιώρημα σε προγεμισμένη σύριγγα. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Δραστική ουσία Διαλυτή insulin aspart/insulin aspart κρυσταλλικής πρωταμίνης 100 U/ml σε αναλογία 30/70 (προέλευσης ανασυνδυασμένου DNA, Saccharomyces cerevisiae). Μία μονάδα insulin aspart αντιστοιχεί σε 6 nmol, 0,035 mg ελεύθερης άλατος άνυδρης insulin aspart. Για τα έκδοχα, βλ. 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιμο εναιώρημα σε προγεμισμένη σύριγγα. Το NovoMix 30 NovoLet είναι ένα λευκό εναιώρημα 30% διαλυτής insulin aspart και 70% κρυστάλλων insulin aspart πρωταμίνης. 4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Θεραπεία ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη. 32

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η δοσολογία του NovoMix 30 NovoLet είναι εξατομικευμένη και καθορίζεται αναλόγως των αναγκών του ασθενούς. Το NovoMix 30 NovoLet έχει ταχύτερη έναρξη δράσης απ ό,τι η διφασική ανθρώπινη ινσουλίνη και, γενικά, πρέπει να χορηγείται αμέσως προ του γεύματος. Όταν κριθεί απαραίτητο, το NovoMix 30 NovoLet μπορεί να χορηγηθεί σύντομα μετά το γεύμα. Οι εξατομικευμένες ανάγκες για ινσουλίνη συνήθως κυμαίνονται μεταξύ 0,5 και 1,0 μονάδων/kg/ημέρα και μπορούν να χορηγηθούν πλήρως ή μερικώς με το NovoMix 30 Novolet. Η καθημερινή ανάγκη για ινσουλίνη ενδέχεται να είναι υψηλότερη σε ασθενείς με αντοχή στην ινσουλίνη (π.χ. λόγω παχυσαρκίας) και χαμηλότερη σε ασθενείς με υπολειπόμενη ενδογενή παραγωγή ινσουλίνης. Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, ο βέλτιστος μεταβολικός έλεγχος καθυστερεί την έναρξη και επιβραδύνει την πρόοδο των όψιμων διαβητικών επιπλοκών. Συνεπώς, συνιστάται ο βέλτιστος μεταβολικός έλεγχος, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των επιπέδων της γλυκόζης. Αναπροσαρμογή της δοσολογίας μπορεί επίσης να χρειαστεί εάν οι ασθενείς αναλάβουν αυξημένη φυσική δραστηριότητα ή αλλάξουν το συνηθισμένο διαιτολόγιό τους. Η άσκηση αμέσως μετά από ένα γεύμα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Το NovoMix 30 NovoLet χορηγείται υποδορίως στους μηρούς ή στο κοιλιακό τοίχωμα. Εάν εξυπηρετεί, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η περιοχή των γλουτών ή του δελτοειδούς μυός. Τα σημεία των ενέσεων θα πρέπει να εναλλάσσονται εντός της ίδιας περιοχής. Όπως με όλα τα σκευάσματα ινσουλίνης, η διάρκεια της δράσης ποικίλλει αναλόγως της δόσης, του σημείου της ένεσης, της ροής του αίματος, της θερμοκρασίας και του επιπέδου της φυσικής δραστηριότητας. Η επίδραση διαφορετικών σημείων ένεσης στην απορρόφηση του NovoMix 30 δεν έχει ερευνηθεί. Η διαταραχή της νεφρικής ή της ηπατικής λειτουργίας μπορεί να μειώσει τις ανάγκες σε ινσουλίνη. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με το NovoMix 30 σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών. Το NovoMix 30 NovoLet δεν πρέπει ποτέ να χορηγείται ενδοφλέβια. 4.3 Αντενδείξεις 33