ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ Σπύρος Ασλανίδης Ρευµατολόγος Ιπποκράτειο ΓΝΘεσσαλονικης
Η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) αναγνωρίζεται σαν σηµαντικό πρόβληµα δηµόσιας υγείας 11% του γενικού πληθυσµού στις ΗΠΑ Το προσδόκιµο επιβίωσης στους ασθενείς µε ΧΝΝ είναι περιορισµένο, λόγω Οστικής απώλειας και καταγµάτων Καρδιαγγεικών νοσηµάτων Ανοσοκαταστολής Αυξηµένης θνητότητας Οι διαταραχές του µεταβολισµού των µετάλλων και η νεφρική οστεοδυστροφία στη ΧΝΝ καθώς και η σύνδεσή τους µε εξωοστικές/αγγειακές επασβεστώσεις αποτελούν πεδία εντατικής έρευνας Sprague, Curr Opin Endocrinol, Diabetes, Obesity, 2010
Στη ΧΝΝ διαταράσσονται σηµαντικά τόσο η οστική κατασκευή (bone modelling) όσο και η οστική ανακατασκευή (bone remodelling) Διαταραχές στο µεταβολισµό των µετάλλων, διαταραχές ορµονών και κυτταροκινών που ρυθµίζουν τα επίπεδα Ca και Ρ και άλλων ιόντων, άµεση επίδραση στα οστά Χαρακτηριστικό εύρηµα της ΧΝΝ είναι οι εξωσκελετικές επασβεστώσεις Μπορεί να επιβαρύνονται από θεραπευτικές παρεµβάσεις Αλληλεπιδράσεις µεταξύ των διαταραχών µεταβολισµού Ca και Ρ, οστικών διαταραχών και εξωσκελετικών επασβεστώσεων συµβάλλουν στη νοσηρότητα και θνητότητα των ασθενών µε ΧΝΝ Sprague, Curr Opin Endocrinol, Diabetes, Obesity, 2010
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KIDGO): Ορισµός ΝΕΦΡΙΚΗ ΟΣΤΕΟΔΥΣΤΡΟΦΙΑ Ο όρος «νεφρική οστεοδυστροφία» αναφέρεται στις αλλαγές στη µορφολογία του οστού που οφείλονται στη ΧΝΝ Ιστοµορφοµετρικά ευρήµατα Πολυπαραγοντική αιτιολογία Ανεπάρκεια βιταµίνης D, υπερπαραθυρεοειδισµός, διαταραχές µεταβολισµού Ca και Ρ, αύξηση FGF23 Moe, Kidney Int, 2006
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KIDGO): Ορισµός ΝΕΦΡΙΚΗ ΟΣΤΕΟΔΥΣΤΡΟΦΙΑ Moe, Kidney Int, 2006
ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ-ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΟΣΤΩΝ ΚΑΙ ΜΕΤΑΛΛΩΝ (CKD-MBD) NΕΦΡΙΚΗ ΟΣΤΕΟΔΥΣΤΡΟΦΙΑ Moe, Kidney Int, 2006
Moe, Kidney Int, 2006
Β Π ΥΠΕΡΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ Παραθυρεοειδείς: έλεγχος οµοιοστασίας Ca Έκκρσιη ΡΤΗ Έλεγχος εξωκυττάριου Ca µέσω CaR, VDR Υπερβολική έκκριση ΡΤΗ στη ΧΝΝ? ελάττωση έκφρασης CaR, VDR Υπερβολική έκκριση ΡΤΗ λόγω υπασβεστιαιµίας Υπερτροφία παραθυρεοειδών Διατηρεί την ικανότητα να αποκρίνεται σε Ca, P, FGF23 Υπερβολική έκκριση ΡΤΗ λόγω υπασβεστιαιµίας Υπερτροφία παραθυρεοειδών
ΙΣΟΖΥΓΙΟ ΙΟΝΤΩΝ ΣΤΗ ΧΝΝ Ρύθµιση του οστικού µεταβολισµού: κυρίως µε ΡΤΗ, Cs, P, FGF23, vit D ΧΝΝ: Αύξηση FGF23 διαταραχές λειτουργικότητας νεφρού µείαση α-1 υδροξυλάσης-ελάττωση σύνθεσης calsitriol Μείωση εντερικής απορρόφησης Ca Υπασβεστιαιµία και υπερέκκριση ΡΤΗ Εκλυση Ca-P από τα οστά Επαναρρόφηση Ca- αποβολή Ρ στους νεφρούς Αύξηση της σύνθεσυς α1 υδροξθλάσης-σύνθεση καλσιτριόλης Αύξηση απορρόφησης απορρόφησης Ca-P από το έντερο Αύξηση Ca-ελάττωση Ρ
ΙΣΟΖΥΓΙΟ ΙΟΝΤΩΝ ΣΤΗ ΧΝΝ Η προοδευτική έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας επηρεάζει την απορρόφηση Ρ από τους νεφρούς Αυξηµένα επίπεδα στο αίµα Αύξηση FGF23 από τα οστεοκύτταρα Αναστολή επαναρρόφησης Ρ FGF23 Ενεργοποιεί οδό MAPK Συνδέεται µε υποδοχεις FGFR1 και 3 και KLOTHO KLOTHO Διαµεµβρανική πρωτεϊνη Η έλλειψη σε πειραµατόζωα συνδέεται µε εικόνα πρώιµης γήρανσης
ΡΥΘΜΙΣΗ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑΣ ΤΟΥ Ρ John, Am J Kidney Dis, 2011
ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑΣ ΤΟΥ Ρ ΣΤΗ ΧΝΝ John, Am J Kidney Dis, 2011
ΠΟΛΛΑΠΛΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΣΥΝΔΕΔΕΜΕΝΗΣ ΚΑΙ ΕΚΚΡΙΝΟΜΕΝΗΣ KLOTHO ΕΞΑΣΦΑΛΙΣΗ (-) ΙΣΟΖΥΓΙΟΥ Ρ John, Am J Kidney Dis, 2011
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ Β Π ΥΠΕΡΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΥ ΣΤΗ ΧΝΑ ΤΕΛΙΚΟΥ ΣΤΑΔΙΟΥ Bardin, Current Opin Rheumatol, 2009
ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ ΣΕ ΧΝΝ Στάδιο 1-3 Κριτήρια WHO (Τ: <-2.5) Κάταγµα ευθραυστότητας! Απουσία βιοχηµικών ενδείξεων CKD-BMD Στάδιο 4-5 Στο στάδιο 5 5x κίνδυνος κατάγµατος ισχίου Δεν υπάρχουν πλήρως αποδεκτά κριτήρια Ιστοµορφοµετρία (βιοψία)
ΛΥΤΙΚΗ ΒΛΑΒΗ (ΦΑΙΟΣ ΟΓΚΟΣ) ΕΙΚΟΝΑ «ΑΛΑΤΟΠΙΠΕΡΟΥ»
ΥΠΟΠΕΡΙΟΣΤΙΚΕΣ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΕΙΣ ΜΕ ΕΠΑΣΒΕΣΤΩΣΕΙΣ ΑΓΓΕΙΩΝ
ΑΔΥΝΑΜΙΚΗ ΟΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Η οστική βλάβη χαρακτηρίζεται απο εικόνα οστού µε χαµηλή οστική εναλλαγή και διατήρηση φυσιολογικής επιµετάλλωσης Απουσία συσσώρευσης οστεοειδούς Ο ρυθµός σύνθεσης κολλαγόνου από τους ΟΒ και η επακόλουθη επιµετάλλωση είναι µη φυσιολογική Πολυπαραγοντική αυξητικών παραγόντων, ουραιµικές τοξίνες, σχετικά χαµηλή ΡΤΗ Μπορεί να συνυπάρχει µε ΣΔ, µεγάλη ηλικία Οξειδωτικό stress απόπτωση ΟΒ
Moe, Kidney Int, 2006
ΑΔΥΝΑΜΙΚΗ ΟΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Αυξηµένη επίπτωση καταγµάτων ευθραυστότητας Μπορεί να οφείλεται σε αναστρέψιµους παράγοντες Υπερβολική καταστολή ΡΤΗ από χορήγηση vit D, ασβεστιοµιµητικών (cinacalcet), παραθυρεοειδεκτοµή Σε ασθενείς µε χαµηλή BMD και κατάγµατα µπορεί να χρειαστεί επιβεβαίωση µε οστική βιοψία Πρόσφατα έχει συσχετισθεί µε αυξηµένη επασβέστωη των αγγείων Ο θεραπευτικός στόχος είναι η µείωση του φορτίου Ca και vit D Αποκατάσταση της δραστηριότητας της ΡΤΗ Τα διφωσφονικά αντενδείκνυνται
ΟΣΤΕΟΜΑΛΑΚΙΑ Χαρακτηρίζεται από την παρουσία περίσσειας οστεοειδούς και διαταραχής της επιµετάλλωσης Παλιότερα αποτέλεσµα τοξικής επίδρασης αλουµινίου Σπανιότερη τώρα, µετά τη χρήση καθαρµένου νερού και αποφυγή χρήσης φωσφοροδεσµευτικών µε Αl Δεν είναι συχνή, σχετίζεται µε λανθάνουσα έκθεση σε Al, βαρειά ανεπάρκεια vit D, βαρειά υποφωσφαταιµία, χρήση διφωσφονικών Προσοχή στη χρήση διφωσφονικών σε σοβαρή ΧΝΝ
Σ. FANCONI Βλάβη του εγγύς σωληναρίου Αποβολή γλυκόζης, αµινοξέων, φωσφορικών, και διτανθρακικών (µεταβολική οξέωση) Κληρονοµική ή επίκτητη διαταραχή Επίκτητο Σ. Fanconi Βαρέα µέταλλα (Pb), τετρακυκλίνες (ληγµένες), αντιρετροϊικά (ιδίως σε πληθυσµούς HIV), µονοκλωνική γαµµαπάθεια, πολλαπλούν µυέλωµα Προκαλεί οστεοµαλακία
ΟΣΤΕΟΜΑΛΑΚΙΑ Αρθραλγίες Mυαλγίες, µυϊκή αδυναµία Ψευδοκατάγµατα (looser) Χαρακτηριστική εικόνα σε scan οστών Αποκατάσταση επιπέδων vit D
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ CKD-BMD Ο θεραπευτικός στόχος πρέπει να είναι η πρόληψη Πρώιµη ανίχνευση των διαταραχών µεταβολισµού των µετάλλων Η αντιµετώπιση της κυστικής οστεϊτιδας Πρόληψη και διίρθωση των παραγόντων που οδηγούν σε δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισµο Βελτιστοποίηση αιµοκάθαρσης Χρήση φωσφοροδεσµευτικών, vit D ή αναλόγων, χρήση Caµιµητικών (cinacalcet)
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ Β Π ΥΠΕΡΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΥ ΣΤΗ ΧΝΑ ΤΕΛΙΚΟΥ ΣΤΑΔΙΟΥ Bardin, Current Opin Rheumatol, 2009
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ
ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ ΣΤΗ ΧΝΝ
Στάδια ΧΝΝ GFR ml/min/1.73m21slight 1 2 3 4 5 (5D) 90 60-89 30-59 15-29 <15 (αιµοκάθαρση)
ΕΠΑΣΒΕΣΤΩΣΕΙΣ ΜΑΛΑΚΩΝ ΜΟΡΙΩΝ ΚΑΙ ΑΓΓΕΙΩΝ Οι επασβεστώσεις µαλακών µορίων στη ΧΝΝ είναι γνωστές από τον 19 ο αιώνα Προσβάλλονται αγγεία, πνεύµονες, νεφροί, µυοκάρδιο, στεφανιαία αγγεία, ΚΝΣ, γαστρικός βλεννογόνος Υποδόριες επασβεστώσεις Πολυπαραγοντική αιτιολογία Υπερβολικές δόσεις καλσιτριόλης, κάπνισµα, ΑΥ, ΣΔ, υπερδοσολογία Ca, υπερφωσφαταιµία Οι επασβεστώσεις αγγείων συχνά σε αθηρωµατικές πλάκες Φαινοτυπική διαφοροποίηση των αγγειακών λείων µυϊκών κυττάρων
ΟΓΚΟΜΟΡΦΕΣ ΑΣΒΕΣΤΩΣΕΙΣ ΚΑΙ ΧΟΝΔΡΑΣΒΕΣΤΩΣΕΙΣ
Κεντρικός ρόλος του Ρ στη µετατροπή των VSMC σε ΟΒ Cannata-Andia, Nephrol Dial Transplant, 2011
Cannata-Andia, Nephrol Dial Transplant, 2011
ΜΥΪΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ Μυϊκή προσβολή µε ατροφία, µυαλγίες, αδυναµία, συγκάµψεις Συχνές οι µυϊκές κράµπες, καταβολή, εύκολη κόπωση?ρόλος δίαιτας χαµηλής σε πρωτεϊνες?ρόλος διαταραχών θρέψης Απώλεια µυϊκής µάζας µέσω ενεργοποίησης µεσολαβητών ενεργοποίησης του συστήµατος UPS Διαταραχές µετάδοσης σήµατος IGF-1 Μεταβολική οξέωση, φλεγµονή
ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ATP-UPS Workeneh, am J Clin Nutr, 2009
ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ Εµφανίζειται σε µακροχρόνια αιµοκάθαρση Προκαλεί διάφορες µυοσκελετικές εκδηλώσεις µε συχνότερο το ΣΚΣ Θεωρείται γενικότερα εκδήλωση της CKD MBD και ανιχνεύεται σε ασθενείς σταδίου 5 Yamamoto, Bone, 2009
ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗΣ ΤΗΣ ΧΝΝ Yamamoto, Bone, 2009
ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗΣ ΤΗΣ ΧΝΝ Yamamoto, Bone, 2009
ΕΝΑΠΟΘΕΣΗ ΑΜΥΛΟΕΙΔΟΥΣ
Οι µυοσκελετικές εκδηλώσεις στη ΧΝΝ είναι συχνές και ποικίλες Η παθοφυσιολογία περιλαµβάνει διαταραχές του µεταβολισµού Ca, P, vit D Υπερπαραθυρεοειδισµός, FGF23 H θεραπευτική παρέµβαση περιλαµβάνει αποφυγή κατακράτησης Ρ, αποκατάσταση επιπέδων Ca και vit D, αποτελεσµατική αιµοκάθαρση Στόχευση µιάς παραµέτρου µπορεί να µεταβάλει κάποια άλλη Υπάρχει ακόµη διχογνωµία για τα επίπεδα-στόχο της PTH