Διαχείριση ασθενούς με σοβαρό άσθμα Στέλιος Λουκίδης MD FCCP Ιατρική σχολή ΕΚΠΑ ERS chairman group 5.2
Conflicts [Honorarium fees] AstraZeneca Greece & Bulgaria & Poland Boehringer Ingelheim Greece & Europe Chiesi GlaxoSmithKline Greece & Denmark Elpen Menarini Helllas Novartis Hellas & Europe Pharmaten Hellas Vianex/MSD UCB Greece & Germany
Πόσο συχνό είναι? Δεν υπάρχουν πραγματικά επιδημιολογικά δεδομένα. μήπως είναι μεγαλύτερο του 5-10%?. μήπως είναι μικρότερο του 5-10%? Of asthmatic adults, 3.6% (95% CI, 3.0% to 4.1%) qualified for a diagnosis of severe refractory asthma, representing 10.4 patients per 10,000 inhabitants. The prevalence of severe refractory asthma might be lower than estimated by expert opinion.
Shaw DE et al, Eur Respir J 2015
Το αλλεργικό άσθμα είναι ο πιο συχνός φαινότυπος του σοβαρού άσθματος Ποσοστό ασθενών (%) με αλλεργικό άσθμα σε μελέτες σοβαρού άσθματος 2 3 4 1. ENFUMOSA. Eur Respir J 2003; 2. Moore WC, et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 3. Haselkorn T, et al. J Asthma 2006; 4. U-BIOPRED Study Group ERJ 2015
Ελληνική εμπειρία Tseliou E et al Allergy 2012 & Samitas K et al ERJ 2016
Ορισμός και κριτήρια Σχεδιασμός
Αποκλεισμός παθήσεων Παρακολούθηση 6 μηνών Ορισμός ATS/ERS task force 2014
Ορισμός σοβαρού άσθματος : 5 βασικά διαχειριστικά στοιχεία Σκεφτόμαστε βήματα GINA 4& 5 Η μείωση της ροής των αεραγωγών δεν είναι κύριο κριτήριο. Δόση ICS Παρακολούθηση 6 μηνών Μην θεωρείται το υπο/μη θεραπευόμενο σαν σοβαρό άσθμα
Ορισμός: Τι είναι πραγματικά το σοβαρό άσθμα Τι σημαίνει uncontrolled μη ελεγχόμενο άσθμα? Οποιοδήποτε από τα παρακάτω 4 κριτήρια: Κακός έλεγχος συμπτωμάτων: σταθερά τιμές ACQ >1.5 ή ACT <20 Συχνές παροξύνσεις: 2 ή περισσότερες ώσεις OCS το προηγούμενο έτος Σοβαρές παροξύνσεις: 1 νοσηλεία για παρόξυνση το προηγούμενο έτος Μόνιμη απόφραξη των αεραγωγών: FEV 1 <80% προβλεπόμενης. * Ο ορισμός ERS/ATS δεν περιλαμβάνει το σοβαρό άσθμα που δεν λαμβάνει θεραπεία (WHO) ERS/ATS Guidelines Severe Asthma Eur Respir J. 2014
GINA 2017 Θεραπευτικά βήματα Μείωση Αύξηση Βήμα 1 Βήμα 2 Βήμα 3 Βήμα 4 Βήμα 5 SABA κατ' επίκληση β 2 -διεγέρτης βραχείας δράσης κατ' επίκληση ICS& φορμοτερόλη Επιλέξτε ένα Επιλέξτε ένα Προσθέστε ένα ή περισσότερα Χαμηλή δόση ICS Χαμηλή δόση ICS + LABA Μέτρια ή Υψηλή δόση ICS + LABA Προσθέστε ένα ή και τα δύο Anti-IgE Anti IL-5 Επιλογές ρυθμιστικών φαρμάκων LTRA Μέτρια ή Υψηλή δόση ICS Χαμηλή δόση ICS + LTRA Τιοτρόπιο LTRA Θεοφυλλίνη SR CS από το στόμα (ελάχιστη δόση) Τιοτρόπιο Χαμηλή δόση ICS + Θεοφυλλίνη SR SABA: β 2 -διεγέρτης βραχείας δράσης, LABA: β2-διεγέρτης μακράς δράσης, ICS: εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, LTRA: ανταγωνιστές υποδοχέων λευκοτριενίων, CS: κορτικοστεροειδή, SR: βραδείας αποδέσμευσης Ανακουφιστικά: SABA, anticholinergics, formoterol, short-acting oral β 2 -agonists, short-acting theophylline
Η μείωση της ροής αεραγωγών δεν αφορά όλους τους ασθενείς Moore et al AJRCCM 2010
ICS: Η δόση για το σοβαρό άσθμα
Η άποψη της GINA http://ginasthma.org/
Η επίτευξη του ελέγχου απαιτεί 2-6 μήνες Read More: An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Asthma Control and Exacerbations-AJRCCM 2009
Βασική προϋπόθεση Although untreated severe asthma is an enormous problem in many areas where current therapies are not widely available, the definition of severe asthma agreed upon by the 2013 ATS/ERS Task Force focuses on severe asthma refractory or insensitive to currently available medications mainly including ICS &LABA
Ορισμός και κριτήρια Φλεγμονή -Παθογένεια Σχεδιασμός
Είναι η φλεγμονή διαφορετική στο σοβαρό άσθμα? ERS/ATS Guidelines Severe Asthma Eur Respir J. 2014
Airway pathology in severe asthma is related to airflow obstruction but not symptom control Ferreira DS et al Allergy 2017
Ο καταρράκτης της φλεγμονής στο άσθμα Brusselle G et al Nat Med 2013
Shaw DE et al, Eur Respir J 2015
Το κλινικό πρόβλημα: Ασυμφωνία συμπτωμάτων & φλεγμονής στο SRA. Haldar P, AJRCCM 2008
Ορισμός και κριτήρια Φλεγμονή Παθογένεια Διαγνωστικός αλγόριθμος Σχεδιασμός
Αλγόριθμος διάγνωσης Μη ελεγχόμενο άσθμα ή/και 2 παροξύνσεις/χρόνο Ο ασθενής λαμβάνει υψηλές δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών με ή χωρίς συστηματικά κορτικοστεροειδή Η διάγνωση του άσθματος έχει επιβεβαιωθεί Ο ασθενής χρησιμοποιεί σωστά τις συσκευές εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και έχει λάβει επαρκή εκπαίδευση για το ασθμα άσθμα Ο ασθενής συμμορφώνεται με τη θεραπεία του δόσεις ICS και LABA στο max Ενημέρωσε τον ασθενή και έλεγξε την σωστή χρήση των συσκευών ICS Μέτρηση CS στο πλάσμα Αποκλεισμός εναλλακτικής διάγνωσης Αποκλεισμός έκθεσης σε επιβαρυντικούς περιβαλλοντικούς παράγοντες (σε χώρους δουλειάς, σχολείο, σπίτι) -Κάπνισμα Διακοπή φαρμάκων που προκαλούν βρογχόσπασμο Πιθανές συννοσηρότητες έχουν αντιμετωπιστεί κατάλληλα Διακοπή αν είναι δυνατόν των ΜΣΑΦ, β-blockers, θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης Παρακολούθηση και επανεκτίμηση του ασθενούς για τουλάχιστον 6 μήνες Ο ασθενής έχει σοβαρό στη θεραπεία άσθμα Bel EH et al. Thorax 2011
Διαγνωστικός αλγόριθμος: 3 βασικά σημεία Συν-νοσηρότητες Διαφορική διάγνωση Προσεγγίσεις
Συν-νοσηρότητες
ΔΔ ATS/ERS task force 2014
Προσεγγίσεις Bel EH et al. Thorax 2011
Σχεδιασμός Ορισμός και κριτήρια Διαγνωστικός αλγόριθμος Φαινότυποι: Έχουν σημασία?
Φαινότυποι SRA Clinical & Experimental Allergy Wenzel S pages n/a-n/a, 18 JAN 2012 DOI: 10.1111/j.1365-2222.2011.03929.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2222.2011.03929.x/full#cea3929-fig-0001
Από τη παιδική ηλικία στην ενήλικο ζωή Fuchs O et al Lancet Respiratory 2017 Just J et al Clinical & Experimental Allergy 2017
Φαινότυποι -Αλληλεπιδράσεις Konstantellou E et al Resp Med 2015
Σχεδιασμός Ορισμός και κριτήρια Διαγνωστικός αλγόριθμος Φαινότυποι: Έχουν σημασία? Βιολογικοί δείκτες
Question 3 ERS/ATS Severe Asthma Guidelines: Βιολογικοί δείκτες: FeNO Should treatment guided by FeNO in addition to clinical criteria, rather than treatment guided by clinical criteria alone, be used in patients with severe asthma? Recommendation 3 We suggest that clinicians do not use FeNO to guide therapy in adults or children with severe asthma (conditional recommendation, very low quality evidence) Chung KF, ERJ 2014 (ERS/ATS Guidelines)
Question 2 ERS/ATS Severe Asthma Guidelines: Βιολογικοί δείκτες: Πτύελα Should treatment guided by sputum eosinophil count, rather than treatment guided by clinical criteria alone, be used in patients with severe asthma? Recommendation 2 In adults with severe asthma, we suggest treatment guided by clinical criteria and sputum eosinophil counts performed in centers experienced in using this technique rather than by clinical criteria alone (conditional recommendation, very low quality evidence) Chung KF, ERJ 2014 (ERS/ATS Guidelines)
Sensitivity Sensitivity Προβλεπτικότητα με ROC curves για FeNO στο SRA A) FeNO-SRA B) 100 100 FeNO-SRA 80 80 60 60 40 40 20 Eosinophils 20 Neutrophils 0 0 20 40 60 80 100 100-Specificity 0 0 20 40 60 80 100 100-Specificity Sputum Eosinophilia FeNO level > 19ppb Sensitivity 0.78 - Specificity 0.73 AUC of 0.8 (95% CI 0.6-0.9, p=0.0001) Sputum Neutrophilia FeNO level <19 ppb Sensitivity 0.63 - Specificity 0.9 AUC 0.79 (95% CI 0.6-0.9, p=0.0009) Tseliou E Chest 2010 2006 by American College of Chest Physicians
Ηωσινόφιλα πτυέλων 63% reduction p = 0.01 Green RΗ, Lancet 2002
Ηωσινοφιλία στο σοβαρό άσθμα: Αεραγωγοί & περιφέρεια Schleich FN, ERJ 2014; Kostikas K, ERJ 2014
Σχεδιασμός Ορισμός και κριτήρια Διαγνωστικός αλγόριθμος Φαινότυποι: Έχουν σημασία? Βιολογικοί δείκτες Θεραπεία
GINA 2017 Θεραπευτικά βήματα Μείωση Αύξηση Βήμα 1 Βήμα 2 Βήμα 3 Βήμα 4 Βήμα 5 SABA κατ' επίκληση β 2 -διεγέρτης βραχείας δράσης κατ' επίκληση ICS& φορμοτερόλη Επιλέξτε ένα Επιλέξτε ένα Προσθέστε ένα ή περισσότερα Χαμηλή δόση ICS Χαμηλή δόση ICS + LABA Μέτρια ή Υψηλή δόση ICS + LABA Προσθέστε ένα ή και τα δύο Anti-IgE Τιοτρόπιο Αντι IL-5 Επιλογές ρυθμιστικών φαρμάκων LTRA Μέτρια ή Υψηλή δόση ICS Χαμηλή δόση ICS + LTRA Τιοτρόπιο LTRA Θεοφυλλίνη SR CS από το στόμα (ελάχιστη δόση) Χαμηλή δόση ICS + Θεοφυλλίνη SR SABA: β 2 -διεγέρτης βραχείας δράσης, LABA: β2-διεγέρτης μακράς δράσης, ICS: εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, LTRA: ανταγωνιστές υποδοχέων λευκοτριενίων, CS: κορτικοστεροειδή, SR: βραδείας αποδέσμευσης Ανακουφιστικά: SABA, anticholinergics, formoterol, short-acting oral β 2 -agonists, short-acting theophylline
H μελέτη GOAL απόδειξη και για τα 2. Eric D. Bateman; Homer A. Boushey; Jean Bousquet; William W. Busse; Tim J. H. Clark; Romain A. Pauwels; Søren E. Pedersen; Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 836-844.
Patients with at least one severe asthma exacerbation (%) Σημαντική μείωση στο χρόνο έως την πρώτη σοβαρή παρόξυνση άσθματος pooled 50 40 HR=0.79; Risk reduction of 21% (P=0.03) Tiotropium Respimat n=122 (26.9%), Placebo Respimat n=149 (32.8%) Tiotropium Respimat : 282 days; Placebo Respimat : 226 days (25th percentile) 30 20 10 Placebo Respimat Number needed to treat: 15 Add-on to ICS+LABA Tiotropium Respimat 0 0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 Time (days) Patients at risk Placebo 454 435 412 388 379 367 356 339 332 319 303 290 282 272 Respimat Tiotropium 453 430 409 401 389 378 363 353 348 339 331 319 308 298 Respimat Kerstjens et al. NEJM 2012;367:1198-1207. HR, hazard ratio; ICS, inhaled corticosteroid; LABA, long-acting β 2 -agonist; OR, odds ratio
Αντι-IgE: μηχανισμός δράσης
Τι είναι και πώς δρα το mepolizumab;
Υπάρχει φλεγμονώδης φαινότυπος ανταπόκρισης? Th2? Hanania N et al AJRCCM 2013
Anti-IL-5: Δείκτης ανταπόκρισης τα ηωσινόφιλα αίματος Ortega H et al Lancet Resp Med 2016
Φαινοτυπικός αλγόριθμος Ηωσινοφίλων Antoine Froidure et al. Eur Respir J 2016;47:304-319
Θεραπευτικά θέματα Step-wise increases in the dose of ICS, in combination with a LABA, improve the prospect of control compared with the use of ICS alone, including in some patients with severe asthma. The routine use of nebulisers is discouraged owing to their relative inefficiency in drug delivery and because their use has been associated with deaths in severe asthma. However, no such studies have been performed in children or adults with severe asthma Addition of a LTRA has shown some efficacy on lung function when added to ICS in 3 studies of adults with moderate-to-severe asthma who were not taking LABAs. In contrast, in a study of 72 severe adult asthmatics receiving LABA and ICS, some of whom are also on OCS, the addition of montelukast did not improve clinical outcomes over 14 days. ERS/ATS Guidelines Severe Asthma Eur Respir J. 2014
Βρογχική θερμοπλαστική 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 PPS = 95.5% * PPS = 99.9% Severe Unscheduled Emergency Hospitalisations Exacerbations physician office room visits visits Pretolani M et al Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017 Castro M et al AJRCCM 2010
Νέα δεδομένα για τις μακρολίδες? Gibson PG eta l Lancet 2017
Zervas E et al ERJ open 2018
Μηνύματα Νέος κοινός αποδεκτός - ορισμός του σοβαρού άσθματος Μια νόσος με πολλά πρόσωπα ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ - ΕΝΔΟΤΥΠΟΙ Σημαντικό στοιχείο η σωστή διάγνωση έλεγχος ΣΥΝΟΣΗΡΟΤΗΤΩΝ Θεραπεία με μέγιστες δόσεις ICS + LABA, μικρή αποτελεσματικότητα άλλων φαρμάκων (θεοφυλλίνη LTRAs)-Θετικά στοιχεία από το τιοτρόπιο-cs per os: αποτελούν επιλογή αλλά πλέον 2 ης γραμμής 1 η επιλογή στο σοβαρό άσθμα Βιολογικοί δείκτες Θεραπευτικό κενό στο μη ηωσινοφιλικό μη αλλεργικό άσθμα Νέοι βιολογικοί δείκτες και φαινότυποι στο μέλλον