Η ΕΝΔΟΠΡΟΣΤΑΤΙΚΗ ΕΓΧΥΣΗ ΑΙΘΑΝΟΛΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΚΑΛΟΗΘΟΥΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ Β ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΤΟΥ Α.Π.Θ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Β. ΚΑΤΣΙΚΑΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2007-2008 ΑΡΙΘΜΟΣ 1987 Η ΕΝΔΟΠΡΟΣΤΑΤΙΚΗ ΕΓΧΥΣΗ ΑΙΘΑΝΟΛΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΚΑΛΟΗΘΟΥΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΜΩΥΣΙΔΗ Γ. ΚΥΡΙΑΚΟΥ ΙΑΤΡΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΥ ΟΥΡΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2007

- 2 - ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: ΚΑΤΣΙΚΑΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ,ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΤΖΑΚΑΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΑΤΖΗΧΡΗΣΤΟΥ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: ΚΑΤΣΙΚΑΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΖΑΚΑΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΑΤΖΗΧΡΗΣΤΟΥ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΛΑΖΑΡΙΔΗΣ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ ΤΟΥ ΝΙΚΟΛΑΟΥ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΚΡΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΠΑΔΗΜΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΡΑΔΟΠΟΥΛΟΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Ἡ έγκρισις της διδακτορικής διατριβής υπό του Ιατρικού Τμήματος του Α.Π.Θ., δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως.» (Νόμος 5243/32,άρθρο 202, παρ,2 και νόμος 1268/82, άρθρο 50, παρ.8)

- 3 - ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΜΗΜΑΤΟΣ Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ

- 4 -

- 5 - Τώρα που ήρθε η στιγμή να εκφράσω τις ευχαριστίες μου, και σκέφτομαι όλους αυτούς τους ανθρώπους που δούλεψαν για να ολοκληρωθεί η κλινική αυτή μελέτη, σκέπτομαι πως αποτελεί μία πραγματική συνολική δουλειά που θα ήταν αδύνατον να γεννηθεί, να πραγματοποιηθεί και να τελειώσει χωρίς την συμβολή του κάθε ενός ξεχωριστά. Είμαι πολύ υπερήφανος, για την παρουσίαση αυτής της πραγματικά δύσκολης κλινικής μελέτης, της ιδέας, του σχεδιασμού, του αριθμού των ασθενών που συμμετείχαν, των αποτελεσμάτων, αλλά δεν μπορώ να τα οικειοποιηθώ όλα αυτά. Θέλω να ευχαριστήσω θερμά τον καθηγητή και διευθυντή της Β Oυρολογικής Kλινικής του Α.Π.Θ. κ. Βασίλειο Κατσίκα για την καθοδήγηση και συμπαράστασή του, θέλω όμως να τον ευχαριστήσω από τα βάθη της καρδιάς μου για όλη του την βοήθεια του στην εκπαίδευση μου στην ουρολογία για τα ένδεκα χρόνια που βρισκόμαστε κάτω από την ίδια νοσοκομειακή στέγη. Ένα μεγάλο ευχαριστώ στον κύριο Κωνσταντίνο Τζάκα Αν. Καθηγητή, για την βοήθεια και συμπαράσταση στην εκπόνηση αυτής της δουλειάς, αλλά και γενικότερα στην εκπαίδευσή μου. Ένα μεγάλο ευχαριστώ ξεχωριστά σε κάθε μέλος της επταμελούς επιτροπής που κράτησαν στα χέρια τους αυτήν τη διατριβή και ασχολήθηκαν με την βελτίωση της. Ευχαριστώ τον αείμνηστο καθηγητή Γιαννακογιώργο Κων/νο για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε και την βοήθεια του. Ένα μεγάλο ευχαριστώ στον καθηγητή Ραδόπουλο Δημήτριο για το ότι βρίσκεται στην επταμελή επιτροπή μου και για όλη του την συμβολή στην εκπαίδευση μου, στην πορεία των ετών. Ένα μεγάλο ευχαριστώ στον καθηγητή χειρουργικής κ. Μακρή Ιωάννη, για την αγάπη με την οποία με περιέβαλε και την συμβολή του κατά την εκπαίδευσή μου στην γενική χειρουργική. Ευχαριστώ τον Δημήτρη. Το να βρίσκομαι κοντά του, είναι η μεγαλύτερη τιμή που μου έχει γίνει ποτέ. Θανάση σε ευχαριστώ για όλα και είναι πολλά. Αλέκο σε ευχαριστώ για την αγάπη σου και την ομπρέλα που από την καρδιά σου μου προσέφερες για την διεκπεραίωση των περιστατικών και όχι μόνο. Δάσκαλε σε ευχαριστώ για όλα. Κώστα ένα μεγάλο ευχαριστώ. Αιμιλία, σε ευχαριστώ. Νίκη μου, Βαγγέλη, Ολυμπία, Ιωάννα, δεν θα ξεχάσω ότι δεν μου είπατε ποτέ όχι όταν ερχόντουσαν οι ασθενείς για αλκοόλη. Όλγα μου, Γιάννη μου, Φωτεινή μου, Μαρία μου, Ζωή μου, Βούλα μου, Ανδρέα μου, ευχαριστώ. Σάντυ ευχαριστώ. Βάλια, Γιώργο, Ευδοκία, ευχαριστώ για την υπομονή σας. Χρύσα μου, εάν δεν ήσουν εσύ, οι γραμμές αυτές απλά δεν θα γράφονταν. Τα περισσότερα ονόματα δεν συνοδεύονται από επίθετο, δεν χρειάζεται άλλωστε, οι ίδιοι ξέρουν, και ξέρουν ότι έτσι είναι κατα χωρημένοι και στην καρδιά μου, σκέτοι, χωρίς επίθετο.

- 6 -

- 7 - Η εκπόνηση αυτής της διδακτορικής διατριβής είναι αφιερωμένη στους δύο ανθρώπους που μου έδωσαν τα πάντα. Στους γονείς μου Γεώργιο Μωυσίδη και Ευδοκία Μωυσίδου

- 8 -

- 9 - ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Α. ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΑΔΕΝΑ Α1. ΓΕΝΙΚΑ...15 Α2. ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΚΗ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΑΔΕΝΑ...16 Α3. ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΑΔΕΝΑ...17 Α4. ΖΩΝΕΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ (Αρχιτεκτονική δομή)...20 Α5. ΤΟΠΟΓΡΑΦΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ...23 Α6. ΑΓΓΕΙΩΣΗ ΚΑΙ ΝΕΥΡΩΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ...24 Β. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΑΔΕΝΑ Β1. ΓΕΝΙΚΑ...26 Β2. ΣΥΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΙΚΟΥ ΥΓΡΟΥ...26 Γ. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΚΑΛΟΗΘΟΥΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑΣ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ (ΚΥΠ) Γ1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ...29 Γ2. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ...29 Γ2.1 Γενικά...29 Γ2.2 Υπερπλασία...30 Γ2.2.1 Ο ρόλος των ανδρογόνων...31 Γ2.2.2 Οι ανδρογονικοί υποδοχείς...32 Γ2.2.3 Η διυδροτεστοστερόνη και η 5 α ρεδουκτάση...32 Γ2.2.4 Ο ρόλος των οιστρογόνων...33 Γ2.2.5 Η ρύθμιση του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου...33 Γ2.2.6 Αλληλεπίδραση στρώματος-επιθηλίου...34 Γ2.2.7 Αυξητικοί παράγοντες...35 Γ2.2.8 Ο ρόλος του TGF-b1...36 Γ2.2.9 Ο ρόλος του KGF (FGF 7)...36 Γ2.2.10 Ο ρόλος της INT-2 (FGF 3)...36 Γ2.2.11 Ο ρόλος του bfgf (FGF-2)...37 Γ2.2.12 Ο ρόλος των φλεγμονωδών κυττάρων...37 Γ2.2.13 Ο ρόλος των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων...37 Γ2.2.14 Γενετικοί και οικογενειακοί παράγοντες...37 Γ2.2.15 Άλλοι αιτιολογικοί παράγοντες...38

- 10 - Γ2.2.16 Ο ρόλος της προλακτίνης...38 Γ3. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ (ΚΥΠ)...39 Γ3.1 Ανατομικά στοιχεία...39 Γ3.2 Ιστολογική εικόνα...40 Γ3.3 Η σημασία των λείων μυϊκών ινών του προστάτη...41 Γ3.4 Η ανταπόκριση της κύστης στην απόφραξη...42 Γ4. ΦΥΣΙΚΗ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ...44 Γ4.1 Το μέγεθος του προστάτη...44 Γ4.2 Η απόφραξη...44 Γ4.3 Τα συμπτώματα...44 Γ4.4 Πρόγνωση της νόσου...45 Δ. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΚΑΛΟΗΘΟΥΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑΣ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ (ΚΥΠ) Δ1. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΣ...48 Δ2. ΚΑΛΟΗΘΗΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΚΑΙ ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΖΩΗΣ...52 Ε. ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ Κ.Υ.Π. Ε1. ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΚΑΛΟΗΘΟΥΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑΣ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ...56 Ε2. ΕΡΩΤΗΜΑΤΟΛΟΓΙΑ...56 Ε3. ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ...58 Ε3.1 Φυσική εξέταση του ασθενούς...58 Ε3.2 (DRE) Δακτυλική από το ορθό εξέταση...58 Ε3.3 Ουροροομετρία...59 Ε3.4 Υπέρηχος κύστεως προ και μετά ούρηση...60 Ε3.5 Διορθικός υπέρηχος προστάτου...60 Ε3.6 Ουροδυναμικός έλεγχος...61 Ε3.7 Βιοχημικός έλεγχος...64 Ε3.8 Γενική εξέταση ούρων και καλλιέργεια...65 Ε4. ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΚΥΠ...65 ΣΤ. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤ1. ΦΑΡΜΑΚΑ ΑΠΟ ΣΤΟΜΑ...66 ΣΤ2. ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΤΗΣ Κ.Υ.Π...69 ΣΤ3. ΕΛΑΧΙΣΤΑ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ Κ.Υ.Π....72

- 11 - ΣΤ3.1 Διαστολή με μπαλόνι (baloon distention prostate - BDP)...72 ΣΤ3.2 Τοποθέτηση νάρθηκα στην προστατική ουρήθρα (Stent)...73 ΣΤ3.3 T.U.N.A. Διουρηθρική δια βελόνης εξάχνωση του προστάτη (transurethral needle ablation of the prostate)...74 ΣΤ3.4 TUMT (transurethral microwave thermotherapy) διουρηθρική μέσω μικροκυμάτων θερμοθεραπεία...75 ΣΤ3.5 HIFU (high intensity focused ultrasound) κατευθυνόμενα κύματα υπερήχων υψηλής έντασης...77 ΣΤ3.6 WIT(Water iduced thermotherapy) θερμοθεραπεία με χρήση του νερού...79 ΣΤ3.7 TUVP (Transurethral vaporisation of the prostate) διουρηθρική εξάχνωση του προστάτη...80 ΣΤ3.8 Η χρήση των Laser στην αντιμετώπιση της καλοήθους υπερπλασίας προστάτη.82 Ζ. ΔΙΟΥΡΗΘΡΙΚΑ ΕΝΔΟΠΡΟΣΤΑΤΙΚΗ ΕΓΧΥΣΗ ΑΛΚΟΟΛΗΣ (Δ.Ε.Ε.Α.) Ζ1. ΓΕΝΙΚΑ...86 Ζ2. ΤΙ ΕΙΝΑΙ Η ΑΛΚΟΟΛΗ...86 Ζ2.1 Ιστορικά στοιχεία εφαρμογής της αιθανόλης...87 Ζ2.2 Φυσικές Ιδιότητες...88 Ζ2.3 Χημικές Ιδιότητες...89 Ζ2.4 Παραγωγή...91 Ζ2.5 Τύποι αιθανόλης...93 Ζ2.6 Χημικά που παράγονται από την αιθανόλη...93 Ζ2.7 Μεταβολισμός και Τοξικολογία...94 Ζ3. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΤΗΣ ΑΛΚΟΟΛΗΣ...96 Ζ3.1 Επίδραση της αλκοόλης στην ΚΥΠ...96 Ζ3.2 Εφαρμογή της αλκοόλης πλην της (ΚΥΠ)...98 Ζ3.3 Μελέτες σε πειραματόζωα...98 Ζ3.4 Μελέτες σε άνδρες ασθενείς με (ΚΥΠ)...100 Ζ3.5 Ποσότητα της αλκοόλης που εγχέεται...103 Ζ3.6 Κλινικές μελέτες, για τον τρόπο εφαρμογής, της μεθόδου...104 Ζ3.7 Ενδείξεις για την διουρηθρικά ενδοπροστατική έγχυση αλκοόλης (Δ.Ε.Ε.Α.)...108 Ζ3.8 Τρόπος εφαρμογής της ενδοπροστατικής έγχυσης αλκοόλης...109 Ζ3.9 Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της διουρηθρικά ενδοπροστατικής έγχυσης αλκοόλης (ΔΕΕΑ)...111 Ζ3.10 Επιπλοκές μετά από εφαρμογή της (ΔΕΕΑ)...112

- 12 - Η. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Η1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ...117 Η2.1 Υλικό και μέθοδος...118 Η3. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ...124 Η3.1 Στατιστική ανάλυση - Μεθοδολογία...124 Η3.2 Αποτελέσματα ανάλυσης...124 Η5. ΣΥΖΗΤΗΣΗ - ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ...135 Ι. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 156 Κ. ΠΕΡΙΛΗΨΗ - RESUME K1. ΠΕΡΙΛΗΨΗ...170 K2. RESUME...171

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ - 13 -

- 14 -

- 15 - Α. ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΑΔΕΝΑ Α1. ΓΕΝΙΚΑ Ο προστάτης αδένας παράγει ένα λεπτόρρευστο αδιαφανές και αλκαλικό έκκριμα. Έχει σχήμα και μέγεθος κάστανου, και βρίσκεται μεταξύ της βάσης της ουροδόχου κύστεως και του εν τω βάθει εγκάρσιου μυ του περινέου. Βρίσκεται περίπου ενάμισι εκατοστό πριν από την ηβική σύμφυση και μπροστά από το ορθό, μέσω και του οποίου ψηλαφείτε. Τον προστάτη αδένα διαπερνά η προστατική μοίρα της ουρήθρας, και οι δύο εκσπερματιστικοί πόροι που εκβάλλουν σε αυτή, στις δύο πλευρές του σπερματικού λοφιδίου (1). Σχήμα 1: Ανατομία του προστάτη αδένα Ο προστάτης αδένας αποτελείται από σαράντα περίπου σωληνοκυψελοειδείς αδένες, που εκβάλλουν στην προστατική μοίρα της ουρήθρας γύρω από το σπερματικό λοφίδιο. Εκτός από τους σωληνοκυψελοειδείς αδένες αποτελείται και από το ινομυώδες στρώμα. Οι αδένες,όπως προαναφέρθηκε, εκβάλλουν συνενωμένοι σε κοινούς πόρους εκατέρωθεν του σπερματικού λοφιδίου. Η ραχιαία μοίρα του προστάτη αποτελείται από έναν αριστερό και ένα δεξιό λοβό και μεταξύ τους υπάρχει ο μέσος λοβός. Μεταξύ των αδένων και γύρω από το όργανο πορεύονται μυϊκές ίνες ολόκληρος ο προστάτης περιβάλλεται από ινομυώδες στρώμα και καλύπτεται από την περιπροστατική περιτονία, μεταξύ τους αναπτύσσεται το περιπροστατικό φλεβώδες πλέγμα (2).

- 16 - Α2. ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΚΗ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΑΔΕΝΑ Ο προστάτης αδένας έχει διπλή προέλευση, ενδοδερμική και μεσεγχυματική. Κατά την εμβρυϊκή ζωή ο προστάτης αδένας διαπλάσσεται από τις προσεκβολές του ουρηθρικού επιθηλίου, πάνω και κάτω από τον πόρο του Wolf. Οι προσεκβολές του ουρηθρικού επιθηλίου αυτής της διάπλασης αποκτούν αυλό περίπου στο τέλος της ενδέκατης εβδομάδας της κύησης, με συγκεκριμένο προσανατολισμό, και αρχίζουν να σχηματίζουν πέντε ομάδες, που παίρνουν την τελική τους μορφή τη δέκατη έκτη εβδομάδα (3). Οι προσεκβολές αυτές του ουρηθρικού επιθηλίου κάνουν πολλές διακλαδώσεις και τελικά σχηματίζουν ένα σωληναριακό σύστημα το οποίο εμπλουτίζεται από διαφοροποιημένα μεσεγχυματικά κύτταρα. Τα μεσεγχυματικά κύτταρα προέρχονται από το μεσέγχυμα, που βρίσκεται γύρω από τον ουρογεννητικό σωλήνα (4). Σχήμα 2: Εμβρυολογική προέλευση του προστάτη αδένα Τα μεσεγχυματικά κύτταρα κάνουν την εμφάνισή τους γύρω από το σωληναριακό σύστημα τη δέκατη έκτη εβδομάδα, και στην περιφέρεια του σωληναριακού συστήματος αρχίζει και σχηματίζεται μία συμπαγέστερη περιοχή,που αποτελεί την αρχέγονη προστατική κάψα. Στην πορεία, τα μεσεγχυματικά κύτταρα διαφοροποιούνται σε μυϊκό και σε συνδετικό υπόστρωμα, και έτσι έχουμε το σχηματισμό του προστατικού στρώματος. Η ανάπτυξη του στρώματος με τη μορφή που περιγράφεται, ολοκληρώνεται την εικοστή δεύτερη εβδομάδα της κύησης. Από τις προσεκβολές του ουρηθρικού επιθηλίου σχηματίζονται πέντε ομάδες ουρηθρικών προεκβολών, οι οποίες αποτελούν και τους πέντε εμβρυϊκούς λοβούς του προστάτη, δηλαδή

- 17 - τον πρόσθιο, τον οπίσθιο, το μέσο και τους δύο πλάγιους. Αρχικά οι λοβοί αυτοί διαχωρίζονται και αναγνωρίζονται ανατομικά, στην πορεία, όμως, συγχωνεύονται και δεν ανευρίσκονται διαχωριστικά διαφράγματα. Αρχικά τα σωληνάρια του πρόσθιου λοβού του προστάτη παρουσιάζουν μία υπέρμετρη ανάπτυξη, σε σχέση με τους υπόλοιπους λοβούς. Στην πορεία, όμως,μέσα σε λίγες εβδομάδες υποστρέφεται η ανάπτυξή τους και κατά τη γέννηση υπάρχουν μόνο μικρές συμπαγείς σωληναριακές προσεκβολές (5). Σχήμα 3: Τελικός σχηματισμός του προστάτη αδένα Τα σωληνάρια του οπίσθιου λοβού αναπτύσσονται και δημιουργούν διακλαδώσεις με τους γειτονικούς λοβούς και έτσι σχηματίζεται ο μέσος και οι πλάγιοι λοβοί. Α3. ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΑΔΕΝΑ Ο προστάτης αποτελείται εξωτερικά από την κάψα, η οποία αποτελείται από μία στιβάδα λείων μυϊκών ινών και ινώδη συνδετικό ιστό. Από την έσω επιφάνεια αυτής της κάψας προσεκβάλλουν προς το εσωτερικό του αδένα ινομυώδη διαφράγματα, ίδιας σύστασης με αυτή της κάψας που τον διαχωρίζουν όπως προαναφέρθηκε σε σαράντα περίπου λόβια ή αλλιώς σωληνοκυψελοειδείς αδένες. Το ινομυώδες αυτό διάφραγμα που περιβάλλει κάθε λόβιο εμβυθίζεται ξανά μέσα σε αυτό και το ξαναδιαιρεί σε άλλους περίπου σαράντα με πενήντα αδένες, οι οποίοι εκκενώνουν το περιεχόμενό τους στην προστατική μοίρα της ουρήθρας (6).

- 18 - Εάν εξαιρέσουμε τη βασική ιστολογία και τη βασική ανατομία, έχουν περιγραφεί πολλά μοντέλα αρχιτεκτονικής δομής του προστάτη εδώ θα περιγραφούν τα επικρατέστερα της διεθνούς βιβλιογραφίας, τα οποία καταξιώθηκαν και έγιναν αποδεκτά. Οι υποδιαιρέσεις λοιπόν του προστάτη αδένα, κατανέμονται, σε τρεις ομόκεντρους κύκλους γύρω από την ουρήθρα,μελετώντας τους από τα έσω προς τα έξω, δηλαδή προς την κάψα ι έχουν την ακόλουθη κατανομή. Α) Τα έσω περιουρηθρικά αδένια τα οποία είναι μικρότερα, εκβάλλουν απευθείας στην ουρήθρα με πολύ μικρούς πόρους, οι οποίοι δεν είναι πάντα κοινοί πόροι. Πρακτικά η διαδρομή του εκκρίματός τους είναι ανύπαρκτη. Β) Τα έξω περιουρηθρικά αδένια, τα οποία μέσω των πόρων, που είναι κοινοί πόροι, εκβάλλουν στα πλάγια και κατά μήκος του σπερματικού λοφιδίου. Γ) Τα κύρια προστατικά αδένια τα οποία εκβάλλουν με μεγάλους και κοινούς πόρους, επίσης στην προστατική ουρήθρα (7). έξω περιουρηθρικά (υποβλεννογονιά αδένια) πρόσθιο τμήμα λεπτή ινώδης κάψα λείος μυς μέσω περιουρηθρικά (βλεννογονιά αδένια) ουρίθρα διαφράγματα περιφερειακή ζώνη αδενίων στηρικτικό σώμα εκσπερματικοί πόροι Σχήμα 4: Περιουρηθρικές στοιβάδες του προστάτη αδένα Το προστατικό επιθήλιο, αποτελείται ουσιαστικά από τα ακόλουθα τρία είδη κυττάρων: τα κύτταρα της βασικής μεμβράνης τα επιθηλιακά κύτταρα και τα νευροενδοκρινή κύτταρα (8)

- 19 - Τα βασικά κύτταρα αποτελούν τα κύτταρα της βασικής μεμβράνης και είναι, αρχέγονα κύτταρα, τα οποία φυσικά είναι περισσότερο αδιαφοροποίητα από τα άλλα των αδενίων, και από αυτά θα προέλθουν τα επιθηλιακά κύτταρα και τα νευροενδοκρινή. Τα βασικά κύτταρα είναι μικρά και αποτελούν μόλις το 10% του συνόλου των κυττάρων του αδενικού στοιχείου (9). Στα κύτταρα του συνόλου της βασικής μεμβράνης επικάθονται: o o Τα επιθηλιακά κύτταρα που είναι τα περισσότερα και προσφύονται, όπως προαναφέρθηκε, στη βασική μεμβράνη μέσω των υποδοχέων της ιντεγκρίνης. Τα επιθηλιακά κύτταρα είναι θετικά στη χρώση PAS, περιέχουν ένζυμα, με κυριότερα το ειδικό προστατικό αντιγόνο και την όξινη προστατική φωσφατάση (10). Τα νευροενδοκρινή κύτταρα είναι τριών τύπων ανάλογα με τις πρωτεΐνες που παράγουν. Έτσι έχουμε κύτταρα που παράγουν καλσιτονίνη, κύτταρα που παράγουν σωματοστατίνη καθώς και κύτταρα που παράγουν σεροτονίνη και θυρεοειδοτρόπο ορμόνη (11,12). Ουσιαστικά για να μη δημιουργείται παρερμηνεία, όταν αναφερόμαστε στο επιθήλιο του προστάτου, μιλάμε για τις διαδοχικές μορφές των κυττάρων αυτών από την γένεσή τους από τη βασική μεμβράνη έως και την απόπτωσή τους. Όπως πάντα υπάρχει φυσικά το στοιχείο της διαφοροποίησης των κυττάρων, ώστε να επιτελούν συγκεκριμένη κυτταρική λειτουργία. Έτσι έχουμε το διαχωρισμό των επιθηλιακών κυττάρων ως εξής : (α) (β) Σχήμα 5: (α) ψηλά κυλινδρικά ή κυβοειδή κύτταρα, (β) ολιγάριθμα επίπεδα κύτταρα εφαπτόμενα στη βασική μεμβράνη

- 20 - o o o o o Τα αρχέγονα πολυδύναμα κύτταρα της βασικής μεμβράνης, που έχουν την ικανότητα της διαφοροποίησης. Τα άωρα μη εκκριτικά κύτταρα. Τα ώριμα εκκριτικά κύτταρα. Τα κύτταρα πού είναι έτοιμα για απόπτωση. Τα κύτταρα που έχουν υποστεί εκφύλιση. Οι πόροι των προστατικών αδένων είναι ουσιαστικά ένα σύμπλεγμα διακλαδώσεων, το οποίο παροχετεύει κάθε λόβιο του αδένα. Το δίκτυο αυτό στο επίπεδο των λοβίων αποτελείται από υψηλό κυλινδρικό επιθήλιο, το οποίο στο επίπεδο των διακλαδώσεων γίνεται κυβοειδές και τελικά στο σημείο εκβολής του στην προστατική ουρήθρα γίνεται χαμηλό κυλινδρικό (13). Το προστατικό στρώμα αποτελείται από δύο είδη κυττάρων: τα λεία μυϊκά κύτταρα και τους ινοβλάστες. Στο στρώμα του προστάτη βρίσκονται και τα παράγωγα των ινοβλαστών κολλαγόνες και ελαστικές ίνες, που όλα μαζί χαρακτηρίζουν τη σύσταση του στρώματος. Επίσης, βασικό στοιχείο του στρώματος είναι κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος καθώς και η διέλευση των νευριδίων του πλέγματος που νευρώνει τον προστάτη (14). Α4. ΖΩΝΕΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ (Αρχιτεκτονική δομή) Το μοντέλο της αρχιτεκτονικής δομής του προστάτη αδένα, το οποίο ισχύει μέχρι σήμερα και είναι αποδεκτό σχεδόν από όλους, είναι οι ζώνες του McNeal (15). Με βάση τη θεώρηση αυτή για τη δομή του προστάτη, περιγράφονται πέντε ζώνες, οι οποίες έχουν ιδιαίτερα λειτουργικά και μορφολογικά χαρακτηριστικά καθώς και διαφορετική παθοφυσιολογία (16). Η μελέτη της αρχιτεκτονικής δομής του προστάτη από το McNeal έγινε με μεγαλύτερη μεθοδικότητα και λεπτομέρεια σε σχέση με μελέτες προηγούμενων ερευνητών. Η διαφορά στην προσέγγιση της δομής ήταν οι τομές που εφαρμόστηκαν στο όργανο και μελετήθηκαν. Έτσι, εκτός από εγκάρσιες τομές, που εφαρμόζονταν μέχρι τότε, ο McNeal έκανε οβελιαίες και πλάγιες τομές όχι μόνο στο επίπεδο του σπερματικού λοφιδίου αλλά σε όλον τον αδένα. Με αυτόν τον τρόπο κατανοήθηκαν πιο εύκολα οι δομές του αδένα. Το μοντέλο αυτό καταξιώθηκε και έγινε γενικώς αποδεκτό από το 1985. Το καθοδηγητικό στοιχείο ήταν η ουρήθρα, βάσει της οποίας είχαμε το διαχωρισμό σε ένα πρόσθιο ινομυώδες στρώμα και ένα οπίσθιο αδενοματώδες. Ο διαχωρισμός του προστάτη γίνεται στις εξής πέντε ζώνες (18) :

- 21 - Πρόσθια ινομυώδης ζώνη (σχήμα 6): Αποτελεί το σύνολο της πρόσθιας επιφάνειας του προστάτη. Στο φυσιολογικό προστάτη, καταλαμβάνει το 30% της μάζας του και αποτελεί το πρόσθιο ινομυοματώδες στρώμα, το οποίο βρίσκεται ακριβώς πάνω από την ουρήθρα και δεν περιέχει επιθηλιακά κύτταρα. Εκτείνεται ουσιαστικά στην πρόσθια επιφάνεια του προστάτη και έχει σχήμα κώνου, αποτελείται από λείες μυϊκές, κολλαγόνες και ελαστικές ίνες. Οι ίνες αυτές έρχονται σε σχέση και διαπλέκονται με τις ίνες του εξωστήρα μυ της κύστης και προς τα κάτω με τις μυϊκές ίνες του πυελικού διαφράγματος και τον επί πολής και εν τω βάθει εγκάρσιο μύ του περινέου. Στην ουσία, λοιπόν, αποτελεί ένα λειτουργικό σύνδεσμο μεταξύ δύο σφιγκτήρων. Η ζώνη αυτή βρίθει α-αδρενεργικών υποδοχέων όπως επίσης ο προπροστατικός σφιγκτήρας, και όλο το στρώμα του αδένα. Πρόσθια ινομυώδης ζώνη Σχήμα 6 Μεταβατική ζώνη (σχήμα 7): Αποτελεί βασική λειτουργική μονάδα με συγκεκριμένη παθοφυσιολογία. Είναι η περιοχή, όπου αναπτύσσεται το καλόηθες αδένωμα του προστάτη. Η μεταβατική ζώνη βρίσκεται κεντρικά του σπερματικού λοφιδίου και προς τη βάση του αδένα μέχρι τον προπροστατικό σφιγκτήρα, και φυσικά και από τις δύο μεριές της ουρήθρας. Η μεταβατική ζώνη αναπτύσσεται συμμετρικά εκατέρωθεν της ουρήθρας και στο φυσιολογικό προστάτη αποτελεί το 5-10% της συνολικής του μάζας.οι εκφορητικοί πόροι των σωληνοκυψελοειδών αδενίων εκβάλλουν στην περιοχή του σπερματικού λοφιδίου, πίσω ακριβώς από τους εκσπερματιστικούς πόρους. Οι διαφορές της ζώνης αυτής από την περιφερική ζώνη είναι ότι έχει μικρότερο αριθμό κυττάρων, που περιβάλλονται από ισχυρό και παχύ ινομυώδες στρώμα. Μεταβατική ζώνη σε φυσιολογικό Σχήμα 7

- 22 - Ζώνη περιουρηθρικών αδένων (σχήμα 8): Η ζώνη αυτή αποτελεί το 1% και λιγότερο της μάζας του φυσιολογικού προστάτη αδένα. Περιβάλλει την ουρήθρα και περιέχει ελάχιστα αδένια. Ζώνη περιουρηθρικών αδένων Σχήμα 8 Κεντρική ζώνη (σχήμα 9): Έχει σχήμα κώνου και περιβάλλει τους εκσπερματιστικούς πόρους σε όλη τους σχεδόν την πορεία και εκτείνεται από τη βάση του προστάτη, την οποία διαμορφώνει, έως το σπερματικό λοφίδιο. Αποτελεί το ένα τέταρτο της μάζας του φυσιολογικού προστάτη και σχηματίζεται από μεγάλους αδένες ποικίλου μεγέθους. Η ζώνη αυτή έχει κοινή εμβρυολογική προέλευση, από τους πόρους του Wolf, με τις σπερματοδόχες κύστεις και για τον λόγο αυτό έχει ίδια αρχιτεκτονική δομή με αυτές. Στην κεντρική ζώνη αναπτύσσεται το 5-10% των καρκινωμάτων του προστάτη. Κεντρική ζώνη Σχήμα 9 Περιφερική ζώνη: Αυτή καλύπτει τα οπίσθια και πλάγια τμήματα του αδένα, όταν μελετηθεί σε εγκάρσια διατομή. Οι εκφορητικοί πόροι των αδενίων αυτών εκβάλλουν στο τελικό τμήμα της προστατικής ουρήθρας, δηλαδή από το σπερματικό λοφίδιο μέχρι και την κορυφή του προστάτη. Αποτελεί το 75% της μάζας του φυσιολογικού αδένα (19). Η περιφερική ζώνη περιβάλλει την κεντρική ζώνη εκτός από την πρόσθια επιφάνειά της. Αποτελείται από μικρούς αδένες που περιβάλλονται από ινομυώδες στρώμα.. Η περιφερική ζώνη εμφανίζει μεγάλο κλινικό ενδιαφέρον για το λόγο ότι εκεί εμφανίζονται το 70% και κατά άλλους συγγραφείς το 80% των καρκινωμάτων του προστάτη (20).

- 23 - Α5. ΤΟΠΟΓΡΑΦΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Είναι όργανο της ελάσσονος πυέλου και βρίσκεται μέσα στον προστατικό βόθρο. Ο προστάτης αδένας περιβάλλεται ολόκληρος από την προστατική κάψα, η οποία είναι λεπτή και αποτελεί την αληθή κάψα του αδένα και την ενδοπυελική περιτονία που αποτελεί την ψευδή κάψα, αφού τον καλύπτει μόνο με το περισπλάγχνιο πέταλό της. Βρίσκεται στερεά συνδεδεμένος με τα γύρω όργανα και περιτονίες και ουσιαστικά αποτελεί ένα σχετικά ακίνητο όργανο, εάν εξαιρέσει κανείς τη βάση του, που προσφύεται στην ουροδόχο κύστη. Πάνω από την κάψα του προστάτη υπάρχει το φλεβώδες πλέγμα του Santorini και πάνω από αυτό η ηβική σύμφυση (21). Σχήμα 10: Τοπογραφική ανατομία του προστάτη αδένα Η κορυφή του στηρίζεται στην ηβική σύμφυση με τους δύο ηβοπροστατικούς συνδέσμους. Οι ηβοπροστατικοί σύνδεσμοι αποτελούν δύο μικρούς ισχυρότατους τετράπλευρου σχήματος συνδέσμους, οι οποίοι πλην των κολλαγόνων ινών, περιέχουν και λείες μυϊκές ίνες. Από το ορθό ο προστάτης χωρίζεται από τα δύο πέταλα της περιτονίας του Denonvillier. Οι πλάγιες επιφάνειες του προστάτη καλύπτονται από το οπίσθιο τμήμα του ανελκτήρα του πρωκτού και μεταξύ αυτών των πλάγιων επιφανειών του προστάτη και του ανελκτήρα του πρωκτού, υπάρχουν φλεβώδη πλέγματα. Στη βάση του προστάτη υπάρχει εντομή δια μέσου της οποίας διέρχονται οι δύο εκσπερματιστικοί πόροι, οι οποίοι διαχωρίζουν τον προστάτη. Εκατέρωθεν των δύο εκσπερματιστικών πόρων βρίσκονται οι σπερματοδόχες κύστεις, πάνω από τον προστάτη,μεταξύ του πυθμένα της ουροδόχου κύστεως και του απευθυσμένου.στο κατώτερο τμήμα του αδένα,στην οπίσθια επιφάνειά του,υπάρχει μία αβαθής αύλακα η οποία διαχωρίζει τον αδένα σε αριστερό και δεξιό λοβό. Οι δύο αυτοί λοβοί ενώνονται μπροστά σε μία ταινία,η οποία στερείται αδενικών στοιχείων.

- 24 - Α6. ΑΓΓΕΙΩΣΗ ΚΑΙ ΝΕΥΡΩΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Ο προστάτης είναι ένα εξαιρετικά αγγειοβριθές όργανο. Αιματώνεται από τους κλάδους της: o κάτω κυστικής αρτηρίας, που προέρχεται από την έσω λαγόνια αρτηρία και έχει σαν κύριο κλάδο την προστατική o μέσης αιμορροϊδικής η οποία είναι επίσης κλάδος της έσω λαγόνιας αρτηρίας o έσω αιδοιικής, επίσης κλάδος της έσω λαγόνιας (22) Σχήμα 11: Αγγείωση του προστάτη αδένα Η κάτω κυστική αρτηρία πορεύεται στο μέσο επίπεδο του ανελκτήρα μυ, στη βάση της κύστης, και δίνει κλάδους στον ουρητήρα, τις σπερματοδόχες κύστεις, τον σπερματικό πόρο και τον προστάτη. Ο κλάδος της αρτηρίας αυτής ονομάζεται πλέον προστατική αρτηρία και πορεύεται πλάγια κατά μήκος του άνω τμήματος του προστάτη έως τη βάση του, στη συνέχεια έρχεται στους πλάγιους συνδέσμους και καταλήγει στο προστατικό παρέγχυμα, στο μέσο της διαδρομής της οπίσθιας επιφάνειας. Η προστατική αρτηρία διαχωρίζεται σε δύο κλάδους, τον ανερχόμενο και τον κατερχόμενο κλάδο (23). Η μέση αιμορροϊδική αρτηρία είναι κλάδος της υπογάστριας αρτηρίας, μπορεί, όμως, να προέρχεται από την κάτω κυστική ή από την έσω αιδοιική. Τροφοδοτεί εκτός από την οπίσθια επιφάνεια του προστάτη, τις σπερματοδόχες κύστεις και τον σπερματικό πόρο. Οι φλέβες εκβάλλουν στα γύρω από τον προστάτη φλεβικά στελέχη, δηλαδή στο φλεβικό πλέγμα των πλάγιων προστατικών συνδέσμων και στο φλεβικό πλέγμα του Santorini, το

- 25 - οποίο βρίσκεται στον ηβοπροστατικό χώρο και σχηματίζεται από ένωση φλεβών του προστάτη και του πέους. Όλο αυτό το πλέγμα εκβάλλει στην υπογάστρια φλέβα (23). Εκτός από το πλέγμα που περιγράφηκε παραπάνω, υπάρχουν επίσης ελεύθερες αναστομώσεις με τις φλέβες των λαγονίων, των ιερών οστών και των οσφυϊκών σπονδύλων. Αυτές οι αναστομώσεις εξηγούν και τις μεταστάσεις, σε περίπτωση καρκίνου του προστάτη, στα συγκεκριμένα οστά (24). Τα νεύρα του προστάτη προέρχονται από το πυελικό πλέγμα (υπογάστριο ) και μάλιστα τόσο οι εκκριτικές όσο και κινητικές ίνες. Προέρχονται από συμπαθητικές ίνες του υπογάστριου πλέγματος και από σωματικές ίνες του τρίτου και τέταρτου ιερού νεύρου (25). Η λεμφική αποχέτευση αρχίζει μέσα από κάθε αδένιο με ένα σύμπλεγμα λεμφαγγείων. Τα λεμφαγγεία από κάθε λόβιο συναντώνται και σχηματίζουν το ενδοπροστατικό λεμφικό σύστημα. Στο επίπεδο της προστατικής κάψας σχηματίζεται το περιπροστατικό λεμφικό πλέγμα. Κάθε περιοχή του προστάτη παροχετεύεται σε μία διαφορετική ομάδα λεμφαγγείων. Έτσι, το οπίσθιο και άνω τμήμα του προστάτη παροχετεύεται στα έξω λαγόνια λεμφογάγγλια (26). Το οπίσθιο και κάτω παροχετεύεται στα λεμφαγγεία του ακρωτηρίου των μαιευτήρων. Το κάτω τμήμα του αδένα παροχετεύεται στην ομάδα των υπογάστριων λεμφαγγείων, ενώ το πρόσθιο, τμήμα στα υπογάστρια λεμφαγγεία (27).

- 26 - Β. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΑΔΕΝΑ Β1. ΓΕΝΙΚΑ Ο προστάτης αδένας έχει ως κύρια αποστολή την προστασία των σπερματοζωαρίων τόσο σε αριθμό όσο και σε ποιότητα, για την εξασφάλιση της γονιμοποιητικής τους ικανότητας. Άλλωστε το ποσοστό συμμετοχής στο εκσπερμάτισμα από τον προστάτη αδένα είναι γύρω στο 50%, και ο συνολικός όγκος του προστατικού υγρού είναι 0.5-1.5 ml. Συνεπώς, η κύρια λειτουργία του προστάτη είναι η διατήρηση της γονιμοποιητικής ικανότητας των σπερματοζωαρίων, παράλληλα με τη ρευστοποίηση του σπέρματος αλλά και τη μεταφορά του. Με μία πρόταση θα μπορούσαμε να πούμε πως το προστατικό υγρό αποτελεί το (απαραίτητο) περιβάλλον των σπερματοζωαρίων. Επίσης, ο προστάτης αδένας αποτελεί κομμάτι της διόδου του σπέρματος, μιας και οι εκσπερματιστικοί πόροι περνάνε μέσα από αυτόν. Αποτελείται από το αδενικό στοιχείο και από το στρώμα το αδενικό στοιχείο παίζει ένα στατικό ρόλο στον επηρεασμό της διόδου των ούρων, και το στρώμα, το οποίο αποτελείται από λείες μυϊκές ίνες και συνδετικό ιστό, που βρίθει α-αδρενεργικών υποδοχέων και παίζει ένα λειτουργικό ρόλο στην αποχέτευση των ούρων. Οι δύο παραπάνω παράγοντες προφανώς δίνουν στον προστάτη και έναν άλλο ρόλο συμμετοχής στην εγκράτεια των ούρων. (28). Β2. ΣΥΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΙΚΟΥ ΥΓΡΟΥ Ποια είναι λοιπόν η σύσταση του προστατικού εκκρίματος και ποια η φυσιολογική λειτουργία του εξωκρινή αυτού αδένα ; Ειδικό προστατικό αντιγόνο Αποτελεί μία γλυκοπρωτείνη με μοριακό βάρος 33ΚD, η οποία δημιουργείται από μία αλληλουχία 240 αμινοξέων και παράγεται σχεδόν αποκλειστικά από τα επιθηλιακά κύτταρα του προστάτη. Η δράση του ειδικού προστατικού αντιγόνου είναι παρόμοια με τη δράση της χυμοθρυψίνης. Η συγκέντρωσή του στο πλάσμα του σπέρματος είναι χίλιες φορές μεγαλύτερη από αυτήν του ορού.

- 27 - Η λειτουργική δράση της πρωτεΐνης αυτής είναι η ρευστοποίηση του σπέρματος. Αυτό επιτυγχάνεται με την ενζυματική διάσπαση των πρωτεϊνών της σπερμοζελίνης και της φιμπρονεκτίνης (29,30). Όξινη προστατική φωσφατάση Αποτελεί πρωτεΐνη με μοριακό βάρος 102 ΚD, που παράγεται στα λυσσοσώματα των επιθηλιακών κυττάρων. Η όξινη προστατική φωσφατάση είναι ένζυμο που υδρολύει τους μονοφωσφορικούς οργανικούς εστέρες, με αποτέλεσμα την παραγωγή ανόργανου φωσφόρου (31,32). Λευκίνη αμινοπεπτιδάση Το ένζυμο αυτό παράγεται από τα επιθηλιακά κύτταρα του προστάτη και υδρολύει το άζωτο μικρών πεπτιδίων. Κλινικές μελέτες έδειξαν ότι ασθενείς με καρκίνο του προστάτη είχαν το ένζυμο αυτό σε μικρότερη περιεκτικότητα από τι άνδρες χωρίς κακοήθεια (33). Ανοσοσφαιρίνες, C3 συμπλήρωμα και τρανσφερίνη Τα αντισώματα IgG που παράγονται στον προστάτη βρέθηκε ότι κυμαίνονται από 7 με 22 mg\ 100ml και της IgA από 0-6 mg\100ml, και έχουν σχέση με την αντιμετώπιση της λοίμωξης, ενώ της IgM δεν ανιχνεύονται (34). Η ύπαρξη του C3 συμπληρώματος στο προστατικό έκκριμα έχει άμεση σχέση με τον έλεγχο της λοίμωξης. Η συγκέντρωση του C3 συμπληρώματος διπλασιάζεται σε περίπτωση λοίμωξης του αδένα (35). Η τρανσφερίνη είναι μία πρωτεΐνη που περιέχει σίδηρο. Όταν υπάρχει καρκίνος του προστάτη, η τιμή της τρανσφερίνης στο έκκριμα, σχεδόν δεκαπλασιάζεται. Πολυαμίνες Είναι η σπερμίνη και η σπερμιδίνη παράγονται από τον προστάτη και εκκρίνονται στο σπερματικό πλάσμα. Οι πολυαμίνες με την δράση της διαμινοοξειδάσης οξειδώνονται σε αλδεΰδες. Οι αλδεΰδες δίνουν την χαρακτηριστική οσμή στο σπέρμα. Οι πολυαμίνες γενικώς δεν βρίσκονται σε υψηλές συγκεντρώσεις μόνο στο σπέρμα αλλά και σε άλλους ιστούς. Παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη των κυττάρων, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό αλλά και την αντιβακτηριδιακή τους δράση (36).

- 28 - Προσταγλανδίνες Πήραν το όνομά τους,επειδή πιστεύονταν ότι παράγονται αποκλειστικά στον προστάτη. Σήμερα, όμως, γνωρίζουμε ότι παράγονται κυρίως στις σπερματοδόχες κύστεις. Στο σπέρμα έχουν βρεθεί δεκαπέντε διαφορετικοί τύποι προσταγλανδινών. Οι προσταγλανδίνες μάλλον παίζουν κάποιο ρόλο στην καρκινογένεση (37). Λιπίδια Το σπέρμα έχει υψηλές συγκεντρώσεις σε λιπίδια αλλά και σε χοληστερόλη. Τα λιπίδια μάλλον προστατεύουν τα σπερματοζωάρια από τις αλλαγές της θερμοκρασίας (38). Ψευδάργυρος Ο ψευδάργυρος ως ιχνοστοιχείο βρίσκεται σε πολύ υψηλότερες συγκεντρώσεις στον προστάτη παρά σε οποιοδήποτε άλλο όργανο. Επίσης, αποτελεί βασικό καταλύτη στον μεταβολισμό και τη λειτουργία των σπερματοζωαρίων. Είναι ακόμη σίγουρο ότι ο ψευδάργυρος δρα ως αντιμικροβιακός παράγοντας (39). Τέλος,ο προστάτης παράγει και μία σειρά ουσιών των οποίων η δράση πάνω στον ίδιο ή και γενικότερα στο σπέρμα είναι άγνωστη. Αυτές οι ουσίες είναι: το κιτρικό οξύ, η φωσφορυλχολίνη, η ειδική προστατική πρωτεΐνη-94, η Zn-a2 γλυκοπρωτείνη και η γαλακτική δεϋδρογονάση (40,41).

- 29 - Γ. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΚΑΛΟΗΘΟΥΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ (ΚΥΠ) Γ1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η Καλοήθης Υπερπλασία του Προστάτη (ΚΥΠ) είναι ιστολογικό εύρημα. Αποτελεί την συχνότερη καλοήθη υπερπλασία στον άνδρα. Η παρουσία της μπορεί να συνοδεύεται από κλινικά συμπτώματα στο κατώτερο ουροποιητικό, τα οποία μπορούν να τεκμηριώσουν κλινική διάγνωση. Παρά τη συνεχή έρευνα, μέχρι στιγμής,δεν έχει βρεθεί η αιτία της ΚΥΠ. Είναι γνωστό ότι απαραίτητη προϋπόθεση για την εμφάνισή της είναι η ύπαρξη ανδρογόνων και η πάροδος της ηλικίας. Οι παραπάνω προϋποθέσεις, όμως, δεν τεκμηριώνουν σχέση αιτιατούαποτελέσματος. Τα συμπτώματα του κατώτερου ουροποιητικού,σε ένα μεγάλο μέρος τους δεν οφείλονται στην καλοήθη υπερπλασία του προστάτη αλλά στη συνυπάρχουσα δυσλειτουργία του εξωστήρα μυ της κύστεως, η οποία μπορεί να είναι αποτέλεσμα είτε της γήρανσης είτε της απόφραξης του κατώτερου ουροποιητικού. Κατά συνέπεια, ο όρος προστατισμός, ο οποίος έχει χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν για να περιγράψει τα συμπτώματα αυτά, είναι αδόκιμος. Γ2. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Γ2.1 Γενικά Η (ΚΥΠ) χαρακτηρίζεται από αύξηση των επιθηλιακών όπως και των κυττάρων του στρώματος στην περιουρηθρική περιοχή του προστάτη. Η δημιουργία νέων επιθηλιακών αδενίων παρατηρείται φυσιολογικά μόνο κατά την εμβρυϊκή ζωή (42). Η ακριβής αιτιολογία για τη δημιουργία αυτής της υπερπλαστικής διεργασίας δεν είναι γνωστή.υπάρχουν δύο γενικές υποθέσεις σύμφωνα με τις οποίες η παρατηρούμενη αύξηση του κυτταρικού πληθυσμού μπορεί να είναι: o το αποτέλεσμα του πολλαπλασιασμού του στρώματος και των κυττάρων

- 30 - o η συσσώρευση κυττάρων λόγω βλάβης του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου Ανδρογόνα, οιστρογόνα, αυξητικοί παράγοντες, νευροδιαβιβαστές και η αλληλεπίδραση των κυττάρων και του στρώματος παίζουν τον ρόλο τους στην ΚΥΠ είτε ως μεμονωμένοι παράγοντες είτε στα πλαίσια συνδυασμού και αλληλεπίδρασης (43,44). Γ2.2 Υπερπλασία Σε πειραματικά μοντέλα, τα ανδρογόνα και οι αυξητικοί παράγοντες προκαλούν διέγερση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Στον άνθρωπο δεν υπάρχει σαφής ένδειξη μίας ενεργούς διαδικασίας πολλαπλασιασμού. Αν και είναι πιθανόν η αρχική φάση της ΚΥΠ να συνοδεύεται από ταχύ κυτταρικό πολλαπλασιασμό, κατά την εγκατάσταση της νόσου ο κυτταρικός διπλασιασμός φαίνεται να είναι σταθερός ή μειωμένος (45). -Τα ανδρογόνα αναστέλλουν τον κυτταρικό θάνατο (46).Η ΚΥΠ μπορεί να προκληθεί πειραματικά σε μοντέλο σκύλου με τη χορήγηση ανδρογόνων και οιστραδιόλης (47). Παρά την αύξηση του μεγέθους του προστάτη αδένα παρατηρείται στην πραγματικότητα μείωση του ρυθμού σύνθεσης του DNA σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Με βάση την παραπάνω παρατήρηση τέθηκε η άποψη, σύμφωνα με την οποία τόσο τα ανδρογόνα όσο και τα οιστρογόνα αναστέλλουν τον κυτταρικό θάνατο (48). -Η (ΚΥΠ) μπορεί να αποτελεί νόσο των βασικών κυττάρων. Φυσιολογικά τα αδρανή βασικά κύτταρα του προστάτη σπάνια διαιρούνται. Σε περίπτωση όμως που διαιρεθούν μεταπίπτουν σε ένα μεταβατικό τύπο πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων, τα οποία είναι σε θέση να παράγουν DNA και να πολλαπλασιάζονται διατηρώντας έτσι τον αριθμό των κυττάρων του προστάτη. Από την στιγμή, όμως, που τα κύτταρα φθάσουν στο τελικό στάδιο διαφοροποίησης αδρανοποιούνται πριν καταλήξουν σε κυτταρικό θάνατο. Εάν η ωρίμανση των κυττάρων ανασταλεί σε κάποιο σημείο πριν την τελική ωρίμανση, μειώνεται αντίστοιχα και ο ρυθμός του κυτταρικού θανάτου (49). Αυτή η υπόθεση μπορεί να υποστηριχθεί από την έμμεση παρατήρηση, σύμφωνα με την οποία η έκκριση των επιθηλιακών κυττάρων του προστάτη μειώνεται με την ηλικία. Αυτό σημαίνει ότι πιθανόν τα πλήρως διαφοροποιημένα κύτταρα, τα οποία έχουν δυνατότητα έκκρισης, μειώνονται.

- 31 - Σε μία έρευνα ανθρώπινων κυττάρων(κυπ) για μια σήμανση της γήρανσης των κυττάρων (SA-beta-gal) κατέδειξε μεγαλύτερο ποσοστό από γηρασμένα επιθηλιακά κύτταρα σε μεγάλους προστάτες, θέτοντας την υποψία ότι η συγκέντρωση αυτών των κυττάρων ευθύνεται για την υπερπλασία (50). Οι ορμόνες μπορεί να αυξάνουν την επίδρασή τους στα βασικά κύτταρα όχι μόνο κατά το γήρας αλλά και την εμβρυϊκή ζωή και την νεογνική ανάπτυξη. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν ισχυροποιήσει την υπόθεση, σύμφωνα με την οποία, η πρώιμη έκθεση του προστατικού ιστού μετά την γέννηση σε ανδρογόνα είναι βασική για την επακόλουθη ορμονικά εξαρτημένη αύξηση του μεγέθους του προστάτη. Γ2.2.1 Ο ρόλος των ανδρογόνων Η ΚΥΠ απαιτεί την παρουσία ανδρογόνων που προέρχονται από τους όρχεις κατά την διάπλαση του προστάτη στην εφηβεία και τη διαδικασία της ενηλικίωσης. Οι ασθενείς,που ευνουχίθηκαν πριν την εφηβεία ή που πάσχουν από γεννετικές ασθένειες, οι οποίες παρεμποδίζουν τη δράση ή την παραγωγή των ανδρογόνων, δεν αναπτύσσουν ΚΥΠ (51). Είναι γνωστό ότι τα προστατικά επίπεδα της διυδροτεστοστερόνης (DHT), όπως επίσης και των ανδρογονικών υποδοχέων (AR), παραμένουν υψηλά με το γήρας παρά το γεγονός ότι τα περιφερικά επίπεδα τεστοστερόνης μειώνονται. Επίσης είναι γνωστό ότι η φαρμακευτική ή χειρουργική στέρηση των ανδρογόνων οδηγεί σε υποστροφή της ΚΥΠ (52). Σε αντίθεση με τους άλλους ιστούς, όπως ο εγκέφαλος, οι σκελετικοί μύες και το σπερματικό επιθήλιο, όπου η τεστοστερόνη έχει άμεση δράση, στον προστάτη το ένζυμο 5α ρεδουκτάση, που βρίσκεται συνδεδεμένο στην πυρηνική μεμβράνη του προστάτη τη μετατρέπει σε διυδροτεστοστερόνη (DHT), η οποία είναι το κυρίαρχο ανδρογόνο στον ιστό (53). Το 90% των ανδρογόνων στον ιστό είναι με τη μορφή της DHT, η οποία προέρχεται κυρίως από την ορχική τεστοστερόνη. Η τεστοστερόνη, η οποία προέρχεται από τα επινεφρίδια, αποτελεί λιγότερο του 10% και φαίνεται να έχει μικρό ρόλο στην ανάπτυξη του ΚΥΠ.Μέσα στο κύτταρο τόσο η DHT όσο και η τεστοστερόνη δεσμεύονται από τον ίδιο ανδρογονικό υποδοχέα AR, ο οποίος έχει υψηλή συγγένεια. Η DHT δεσμεύεται ισχυρότερα από τον AR και το σύμπλεγμα είναι σταθερότερο σε σχέση με το σύμπλεγμα τεστοστερόνη/ar. Ο AR στη συνέχεια συνδέεται σε συγκεκριμένες θέσεις δέσμευσης του DNA στον πυρήνα, με αποτέλεσμα την αυξημένη μεταγραφή ανδρογονικά εξαρτημένων γονιδίων και με τελικό αποτέλεσμα τη σύνθεση πρωτεϊνών.

- 32 - Η στέρηση των ανδρογόνων οδηγεί στην αδρανοποίηση ανδρογονικά εξαρτημένων γονιδίων αλλά και στην δραστηριοποίηση ειδικών γονιδίων, τα οποία λαμβάνουν μέρος στον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Η μέχρι σήμερα έρευνα έδειξε ότι τόσο η τεστοστερόνη όσο και DHT δεν έχουν μιτογόνο δράση. Από την άλλη μεριά, όμως,πολλοί αυξητικοί παράγοντες και οι υποδοχείς τους ρυθμίζονται από τα ανδρογόνα. Η δράση των ανδρογόνων στον προστάτη ρυθμίζεται έμμεσα μέσω αυτοκρινικών και παρακρινικών οδών. Γ2.2.2 Οι ανδρογονικοί υποδοχείς Ο προστάτης σε αντίθεση με τα άλλα όργανα διατηρεί την ικανότητά του να ανταποκρίνεται στα ανδρογόνα καθ όλη την διάρκεια της ζωής. Στο πέος για παράδειγμα ο AR μειώνεται μέχρι εξαλείψεως μετά την εφηβεία. Υπάρχουν ενδείξεις ότι στους ασθενείς με ΚΥΠ η συγκέντρωση του AR στην πυρηνική μεμβράνη είναι μεγαλύτερη. Αυτό μπορεί να οφείλεται στην αύξηση των οιστρογόνων με την πάροδο της ηλικίας, όπως επίσης και σε άλλους παράγοντες (54). Γ2.2.3 Η διυδροτεστοστερόνη και η 5 α ρεδουκτάση Η ενδοπροστατική συγκέντρωση της DHT διατηρείται σταθερή κατά τη ΚΥΠ (Walsh et al 1983). Οι αρχικές μελέτες προστατικού ιστού από υλικό διουρηθρικής προστατεκτομής έδειξαν ότι επί ΚΥΠ τα επίπεδα DHT είναι μεγαλύτερα αυτών της ομάδας ελέγχου, η οποία αποτελούνταν από νεκροτομικό υλικό (55). Ο συνεχιζόμενος, όμως, μεταβολισμός της DHT μετά τον θάνατο μειώνει τα επίπεδα των ανδρογόνων. Ο γηράσκων προστάτης διατηρεί υψηλά επίπεδα DHT όπως επίσης και AR. Κατά συνέπεια ο μηχανισμός της αδρογονικά εξαρτώμενης κυτταρικής ανάπτυξης διατηρείται. Είναι μη αμφισβητήσιμο το γεγονός ότι τα ανδρογόνα έχουν, αν μη τη άλλο, επιτρεπτικό ρόλο στην ΚΥΠ. Δύο τύποι ενζύμου της 5α ρεδουκτάσης έχουν ανακαλυφθεί και το καθένα κωδικοποιείται από διαφορετικό γονίδιο. Ο τύπος 1 της 5α ρεδουκτάσης, το οποίο είναι το προεξάρχον ένζυμο στο δέρμα και το ήπαρ, εκφράζεται στον προστάτη - κατά τη παρουσία του συνδρόμου ανεπάρκειας της 5α ρεδουκτάσης. Ο τύπος αυτός ελάχιστα αναστέλλεται από την φιναστερίδη.

- 33 - Ο τύπος 2 είναι το προεξάρχον ένζυμο στον προστάτη, αν και εκφράζεται και σε άλλους ιστούς. Η μετάλλαξη του ενζύμου αυτού είναι υπεύθυνη για την εμφάνιση του συνδρόμου της ανεπάρκειας της 5α ρεδουκτάσης (56). Η 5α ρεδουκτάση εντοπίζεται κυρίως στο στρώμα. Τα επιθηλιακά κύτταρα δεν έχουν την πρωτεΐνη τύπου 2,ενώ τα βασικά κύτταρα μπορεί να βαφούν με ειδικά αντισώματα για την πρωτεΐνη. Η τύπου 1 πρωτεΐνη δεν ανιχνεύεται σε ΚΥΠ ή προστατικό καρκίνο. Σε φυσιολογικούς προστάτες μπορεί να ανιχνευθούν ίχνη του messager RNA της πρωτεΐνης. Από τα παραπάνω γίνεται φανερό ότι το στρώμα παίζει κεντρικό ρόλο στην ανδρογονικά εξαρτώμενη ανάπτυξη του προστάτη. Το αποτέλεσμα της στέρησης των ανδρογόνων μπορεί μερικώς να οφείλεται σε αγγειακά αίτια. Ο ευνουχισμός προκαλεί οξεία και δραστική αγγειοσύσπαση στο μοντέλο ποντικού. Το φαινόμενο δε ρυθμίζεται μέσω αυξητικών παραγόντων του αγγειακού επιθηλίου. Γ2.2.4 Ο ρόλος των οιστρογόνων Ο ρόλος των οιστρογόνων στην δημιουργία της ΚΥΠ δεν είναι σαφής. Στο πειραματικό μοντέλο σκύλου τα οιστρογόνα φαίνεται να προκαλούν αύξηση του AR. Προφανώς ο ρόλος τους σε αυτό το μοντέλο είναι η ευαισθητοποίηση του προστάτη του σκύλου στα ανδρογόνα (57). Τα επίπεδα οιστρογόνων αυξάνουν με την αύξηση της ηλικίας τόσο σε απόλυτες τιμές όσο και σε σχέση με τα επίπεδα των ανδρογόνων. Υπάρχουν ενδείξεις ότι τα ενδοπροστατικά επίπεδα οιστρογόνων αυξάνουν επί ΚΥΠ. Οι ασθενείς με μεγαλύτερους όγκους προστάτη τείνουν να έχουν μεγαλύτερα επίπεδα οιστραδιόλης στην περιφερική κυκλοφορία. Η συγκέντρωση των υποδοχέων οιστρογόνων στον προστάτη είναι μικρή αλλά αρκετή για να υποτεθεί ότι έχουν βιολογικό ρόλο (58). Η προγεστερόνη ανιχνεύεται σε υψηλά επίπεδα τόσο σε φυσιολογικούς προστάτες όσο και σε ΚΥΠ.Ο ρόλος, όμως, της προγεστερόνης στον φυσιολογικό προστάτη και στην ΚΥΠ δεν είναι διευκρινισμένος (59,60). Γ2.2.5 Η ρύθμιση του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου

- 34 - Η απόπτωση είναι βασικός φυσιολογικός μηχανισμός για τη διατήρηση της ομοιόστασης του αδένα. Κατά την απόπτωση τα κύτταρα εκφυλίζονται και κατακερματίζονται. Στη συνέχεια, φαγοκυτταρώνονται από γειτονικά κύτταρα και διασπώνται από λυσοσωματικά ένζυμα (61). Το ανοσοποιητικό σύστημα δε μετέχει στην απόπτωση. Για την απόπτωση προαπαιτείται σύνθεση RNA και πρωτεϊνών. Στον προστάτη του ποντικού ενεργός κυτταρικός θάνατος λαμβάνει χώρα στο εγγύς τμήμα των προστατικών σωληναρίων, εφόσον υπάρχει παρουσία ανδρογόνων. Μετά από ευνουχισμό η απόπτωση λαμβάνει χώρα στον επιθηλιακό πληθυσμό του αυλού και στο άπω τμήμα του σωληναρίου. Έχει, λοιπόν, υποτεθεί ότι η δράση των ανδρογόνων προκαλεί περιοχικό έλεγχο στην ανταπόκριση του επιθηλίου (62). Στη διαδικασία πιθανόν συμμετέχουν μέλη της ομάδας του TGF-B ( transforming growth factor b). Ο ευνουχισμός στο μοντέλο του ποντικού προκαλεί ενεργοποίηση τουλάχιστον 25 γονιδίων (63). Γ2.2.6 Αλληλεπίδραση στρώματος-επιθηλίου Το στρώμα του προστάτη και τα επιθηλιακά κύτταρα διατηρούν μια πολύπλοκη επικοινωνία παρακρινικού τύπου. Καλλιέργειες επιθηλιακών προστατικών κυττάρων σκύλου επί πλαστικού και επί προστατικού κολλαγόνου έδειξαν τελείως διαφορετική συμπεριφορά. Στις καλλιέργειες επί του αδρανούς υλικού τα κύτταρα αναπτύσσονται ταχύτατα και χάνουν όχι μόνο την εκκριτική τους ικανότητα αλλά διαφοροποιούν και την δομή τους. Αντιθέτως τα κύτταρα που καλλιεργήθηκαν στο προστατικό κολλαγόνο δεν αναπτύσσονται γρήγορα και διατηρούν τη δομή τους. Το πειραματικό αυτό μοντέλο στηρίζει την υπόθεση, σύμφωνα με την οποία μία κλάση των εκκρινόμενων από τα στρωματικά κύτταρα πρωτεϊνών ρυθμίζει μερικώς τη διαφοροποίηση των επιθηλιακών κυττάρων. Με βάση τα παραπάνω η ΚΥΠ θα μπορούσε να οφείλεται σε βλάβη κάποιου στοιχείου του στρώματος, το οποίο φυσιολογικά αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Από τις εμβρυολογικές μελέτες του Cunha, όσον αφορά την διάπλαση του ουροποιητικού, είναι γνωστή η σημασία του προστατικού μεσεγχύματος στη διαφοροποίηση του ουρογεννητικού κόλπου. Με βάση την παραπάνω γνώση έχει διατυπωθεί η υπόθεση σύμφωνα με την οποία η διαδικασία της δημιουργίας νέων αδενίων στην ΚΥΠ υποδηλώνει αφύπνιση της διαδικασίας, κατά την οποία το υποκείμενο προστατικό στρώμα προκαλεί ανάπτυξη των επιθηλιακών κυττάρων. Η αλληλεπίδραση του στρώματος επιθηλίου στη

- 35 - φυσιολογική ανάπτυξη αλλά και στην ΚΥΠ μπορεί να ρυθμίζεται από διαλυτούς αυξητικούς παράγοντες ή από το εξωκυττάριο matrix, το οποίο με τη σειρά του έχει ιδιότητες ανάλογες των αυξητικών παραγόντων. Αυτό το μοντέλο είναι ακόμη περισσότερο ελκυστικό λαμβάνοντας υπόψη την θέση της 5α ρεδουκτάσης στο στρώμα (64). Γ2.2.7 Αυξητικοί παράγοντες Οι αυξητικοί παράγοντες είναι μικρά πεπτιδικά μόρια, τα οποία διεγείρουν ή σε μερικές περιπτώσεις αναστέλλουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση. Η δράση τους επιτυγχάνεται, αφού πρώτα συνδεθούν σε ειδικούς για κάθε παράγοντα και κύτταρο υποδοχέα. Οι υποδοχείς με τη σειρά τους συνδέονται με μία ποικιλία μηχανισμών signaling, οι οποίοι εντοπίζονται είτε ενδοκυτταρικά είτε στις μεμβράνες. Στην ΚΥΠ η αλληλεπίδραση μεταξύ αυξητικών παραγόντων και στεροειδών ορμονών μπορεί να αλλάξει την ισορροπία μεταξύ του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και του κυτταρικού θανάτου. Η πρώτη αναφορά προήλθε από την παρατήρηση ότι εκχύλισμα ιστού από ΚΥΠ,όταν προστεθεί σε καλλιέργειες κυττάρων, διεγείρει την κυτταρική ανάπτυξη. Επακολούθησε η ανακάλυψη ότι ο ινοβλαστικός αυξητικός παράγοντες (bfgf) ήταν ο αιτιολογικός παράγοντας της παραπάνω παρατήρησης. Στη συνέχεια, μια πλειάδα αυξητικών παραγόντων έχει χαρακτηριστεί στον φυσιολογικό, τον υπερπλαστικό και τον νεοπλασματικό προστάτη. Έτσι, επιπρόσθετα του bfgf μπορούμε να αναφέρουμε τον acidic FGF. INT-2 και ceratinocyte growth factor (KFG), τον transforming growth factor (TGF-β) και τον epidermal growth factor (EGF). Ο TGF-β είναι ισχυρός αναστολέας του πολλαπλασιασμού των φυσιολογικών επιθηλιακών κυττάρων σε μια ποικιλία ιστών. Τα καρκινικά προστατικά κύτταρα είναι γνωστό ότι δεν επηρεάζονται από τον παράγοντα αυτό. Αντίστοιχος μηχανισμός πιθανολογείται και στην ΚΥΠ. Οι αυξητικοί παράγοντες επίσης μπορούν να επηρεάσουν τον φαινότυπο των μυϊκών κυττάρων του προστάτη. Εάν υποθέσουμε ότι ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός μετέχει στην ΚΥΠ, τότε διεγερτικοί αυξητικοί παράγοντες όπως οι b FGF, EGF, KGF και IGF, με την DHT να αυξάνει ή να ρυθμίζει τη δράση τους, μπορεί να θεωρηθούν ότι παίζουν κάποιο ρόλο (65).

- 36 - Γ2.2.8 Ο ρόλος του TGF-b1 Ο TGF-b1 αποτελεί ισχυρό μιτογόνο για τους ινοβλάστες και άλλα μεσεγχυματικά κύτταρα. Παράλληλα είναι ισχυρός αναστολέας του πολλαπλασιασμού των επιθηλιακών κυττάρων. Ρυθμίζει τη σύνθεση του εξωκυττάριου matrix και την αποδομή του. Μπορεί να προκαλέσει απόπτωση. Ρυθμίζει προς τα πάνω τη συγκέντρωση του bfgf-2, ο οποίος είναι γνωστό ότι είναι αυτοκρινινικός αυξητικός παράγοντας για τα κύτταρα του προστατικού στρώματος. Πιθανώς να ρυθμίζει την έκφραση πρωτεϊνών στα μυϊκά κύτταρα του προστάτη. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η παρατήρηση σύμφωνα με την οποία τα στρωματικά κύτταρα από δείγματα ΚΥΠ παρουσιάζουν διαφοροποίηση της ανταπόκρισης στον TGF-b σε σχέση με τα φυσιολογικά.η παρατήρηση αυτή φαίνεται να οφείλεται σε μείωση της αύξησης που προκαλεί ο TGF στην έκφραση της πρωτεΐνης που δεσμεύει τον IGF (IGF binding protein-3) (66) Γ2.2.9 Ο ρόλος του KGF (FGF 7) O KGF είναι μέλος της οικογένειας των FGF (χαρακτηρίζεται ως FGF 7). Παράγεται από τα στρωματικά κύτταρα του προστάτη. Υποδοχείς του KGF υπάρχουν αποκλειστικά στα επιθηλιακά κύτταρα. Κατά συνέπεια ο KGF ή ομόλογά του θεωρούνται ως ο κύριος παράγοντας ορμονικής ρύθμισης του επιθηλίου από το στρώμα. Υπάρχουν άμεσες ενδείξεις ότι ο KGF συμμετέχει στη διάπλαση των σπερματοδόχων κύστεων μέσω της αλληλεπίδρασης των ανδρογόνων του μεσεγχύματος. Ανωμαλία στην παραγωγή του KGF ή από το στρώμα ή ανωμαλία στους υποδοχείς του KGF στο επιθήλιο πιθανόν να προκαλούν την ΚΥΠ.Έμμεση στήριξη αυτής της υπόθεσης προέρχεται από πειραματικό μοντέλο ποντικού με υπερέκφραση του KGF, το οποίο αναπτύσσει άτυπη υπερπλασία του προστάτη (67). Γ2.2.10 Ο ρόλος της INT-2 (FGF 3) Μοντέλο ποντικού, που προέρχεται από μεταφορά γονιδίων στο οποίο εκφράζεται ο ΙΝΤ-2 αυξητικός παράγοντας,παρουσιάζει υπερπλασία του επιθηλίου, η οποία είναι ευαίσθητη στα ανδρογόνα και η οποία ιστολογικά είναι παρόμοια με αυτή που παρατηρείται στην ΚΥΠ στον άνθρωπο και στον σκύλο (68).

- 37 - Γ2.2.11 Ο ρόλος του bfgf (FGF-2) O BFGF είναι ο μόνος αυξητικός παράγοντας ο οποίος έχει καταδειχθεί σε μία μελέτη ότι εμφανίζει 2 έως 3 φορές μεγαλύτερη συγκέντρωση σε ανθρώπινο ιστό με ΚΥΠ σε σχέση με τον φυσιολογικό προστατικό ιστό. Γ2.2.12 Ο ρόλος των φλεγμονωδών κυττάρων Μία επιπλέον πηγή αυξητικών παραγόντων στην ΚΥΠ μπορεί να είναι τα φλεγμονώδη κύτταρα, τα οποία παρατηρούνται σχεδόν μόνιμα να διηθούν τον προστάτη με ΚΥΠ. Γ2.2.13 Ο ρόλος των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων Τα Τ κύτταρα διηθούν εκτεταμένα τον ανθρώπινο προστατικό ιστό με ΚΥΠ. Τα Τ κύτταρα του περιφερικού αίματος καθώς και αυτά τα οποία διηθούν τους όγκους είναι γνωστό ότι εκφράζουν τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα, ο οποίος είναι ισχυρό μιτογόνο των επιθηλίων. Τα Τ κύτταρα είναι γνωστό επίσης ότι εκφράζουν μια ποικιλία αυξητικών παραγόντων περιλαμβανομένων των HB-EEGF και bfgf (69) Γ2.2.14 Γενετικοί και οικογενείς παράγοντες Υπάρχουν πολλές ενδείξεις ότι η ΚΥΠ έχει στοιχεία κληρονομικότητας. Σε μία αναδρομική μελέτη ασθενών του νοσοκομείου John Hopkins το 1994 συγκρίθηκαν ασθενείς που υποβλήθηκαν σε προστατεκτομή σε νεαρή ηλικία και είχαν μεγάλα αδενώματα προστάτη με ομάδα ελέγχου. Από την μελέτη αυτή προκύπτει ότι οι άρρενες συγγενείς πρώτου βαθμού των ασθενών αυτών είχαν 4,2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να υποβληθούν σε χειρουργική θεραπεία για ΚΥΠ σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων αυτής της μελέτης υποδεικνύει αυτοσωμικό κυρίαρχο κληρονομικό στοιχείο στην ομάδα αυτή. Με βάση το υποθετικό μοντέλο που προέκυψε κάθε άνδρας, ο οποίος υποβάλλεται σε προστατεκτομή σε ηλικία μικρότερη των 60 ετών, έχει πιθανότητα 50% να πάσχει από κάποια μορφή κληρονομικής ΚΥΠ. Αντίθετα για τους ασθενείς άνω των 60 ετών ο κίνδυνος αυτός είναι μικρότερος του 9%. Οι μονοζυγωτικοί δίδυμοι παρουσιάζουν αρμονικότερο ρυθμό εμφάνισης ΚΥΠ μεταξύ τους σε σχέση με τους ετερόζυγους (70). Η ανάλυση των αποτελεσμάτων των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη της φιναστερίδης στις Ηνωμένες Πολιτείες αναγνώρισε 69 ασθενείς οι οποίοι είχαν τρία ή περισσότερα μέλη στην οικογένειά τους με ΚΥΠ. Οι ασθενείς με

- 38 - οικογενή ΚΥΠ είχαν μεγάλους προστάτες με μέσο όγκο 82,7 ml σε αντίθεση με τους ασθενείς, οι οποίοι ανήκαν στην κατηγορία της σποραδικά εμφανιζόμενης νόσου,που είχαν μέσο όγκο 55,5 ml. Η ανταπόκριση στη φιναστερίδη δε διέφερε για τις δύο ομάδες ασθενών, όπως επίσης και τα επίπεδα 5α ρεδουκτάσης στον ορό. Σε μία επιδημιολογική μελέτη από τον γενικό πληθυσμό με 2000 άτομα βρέθηκε ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να έχουν συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικά άνδρες με οικογενειακό ιστορικό ΚΥΠ. Αυτές οι μελέτες καταδεικνύουν την ύπαρξη μιας οικογενούς μορφής ΚΥΠ και οδηγούν στην υπόθεση ότι υπάρχει κάποιο γονίδιο, το οποίο συμμετέχει στην παθογένεση της νόσου (71). Υπάρχουν μελέτες οι οποίες σε ανθρωπινό ιστό ΚΥΠ,καταδεικνύουν μεταλλάξεις του DNA, υπομεθηλίωση του DNA, διάφορους γενετικούς πολυμορφισμούς, ανωμαλίες στην έκφραση του πυρηνικού matrix, ανώμαλη έκφραση του γονιδίου του όγκου του Wilms. Μέχρι στιγμής, όμως,το υπεύθυνο γονίδιο μέλλει να οριστεί. Γ2.2.15 Άλλοι αιτιολογικοί παράγοντες Είναι σαφές ότι τα ανδρογόνα και οι αυξητικοί παράγοντες δεν είναι οι μόνοι υπεύθυνοι αιτιολογικοί παράγοντες. Υπάρχουν σε όλα τα θηλαστικά αλλά ΚΥΠ εμφανίζει μόνο ο άνθρωπος και ο σκύλος. Επίσης οι σπερματοδόχες κύστεις, οι οποίες παραμένουν ευαίσθητες στα ανδρογόνα καθ όλη τη διάρκεια της ζωής δεν εμφανίζουν ποτέ υπερπλασία. Οι όρχεις ενδεχομένως να παίζουν κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη της ΚΥΠ. Παράγοντες που δεν είναι ανδρογόνα και παράγονται στον όρχι, μεταφέρονται στον προστάτη είτε μέσω του σπέρματος είτε μέσω των επιχώριων αγγείων ενδεχομένως να παίζουν κάποιο ρόλο. Μοντέλο ποντικού αναπτύσσει σε μεγαλύτερο ποσοστό υπερπλασία του προστάτη ύστερα από χορήγηση ανδρογόνων, αν συγκριθεί με όμοιό του που έχει υποστεί προηγουμένως ορχεκτομή. Αντίστοιχα αποτελέσματα έχουν αναφερθεί και σε μοντέλο σκύλου. Το υγρό ανθρώπινης σπερματοκήλης έχει μιτογόνο δράση σε καλλιέργειες ανθρώπινων επιθηλιακών προστατικών κυττάρων αλλά και στα κύτταρα του στρώματος (72,73). Γ2.2.16 Ο ρόλος της προλακτίνης Τα επιθηλιακά κύτταρα του προστάτη έχουν υποδοχείς προλακτίνης. Σε μοντέλο ποντικού με υπερέκφραση του γονιδίου της προλακτίνης παρατηρήθηκε διόγκωση του προστάτη (74).