Διερεύνηση ιώσεων στα νεογνά

Ημερίδα Κλινικής Μικροβιολογίας Αθήνα 2010 Διερεύνηση ιώσεων στα νεογνά Β. Παπαευαγγέλου Παιδίατρος-Λοιμωξιολόγος 1

Διερεύνηση ιώσεων στα νεογνά ΣΥΓΓΕΝΕΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ HIV CMV VZV HBV HCV HSV Parvo B19 ερυθρά ΕΠΙΚΤΗΤΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΕΝΤΕΡΟΪΟΙ RSV HSV VZV 2

Διερεύνηση ιώσεων στα νεογνά ΣΥΓΓΕΝΕΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ HIV CMV VZV HBV HCV HSV Parvo B19 ερυθρά ΕΠΙΚΤΗΤΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΕΝΤΕΡΟΪΟΙ RSV HSV VZV 3

Νεογνό με πιθανή κάθετη HIV λοίμωξη Επιδημιολογία κάθετης μετάδοσης Πρόληψη μέσω αντιρετροϊκής αγωγής μητέρας Εργαστηριακή διάγνωση 4

2008 global HIV and AIDS estimates Children (<15 years) Children living with HIV 2.1 million [1.2 2.9 million] New HIV infections in 2008 430 000 [240 000 610 000] Deaths due to AIDS in 2008 280 000 [150 000 410 000] December 2009 UNAIDS

Adults and children estimated to be living with HIV, 2008 North America 1.4 million [1.2 1.6 million] Caribbean 240 000 [220 000 260 000] Latin America 2.0 million [1.8 2.2 million] Western & Eastern Europe Central Europe & Central Asia 850 000 [710 000 970 000] Middle East & North Africa 310 000 [250 000 380 000] Sub-Saharan Africa 22.4 million [20.8 24.1 million] 1.5 million [1.4 1.7 million] East Asia 850 000 [700 000 1.0 million] South & South-East Asia 3.8 million [3.4 Oceania 4.3 million] 59 000 [51 000 68 000] Total: 33.4 million (31.1 35.8 million) December 2009

Estimated adult and child deaths due to AIDS, 2008 North America 25 000 [20 000 31 000] Caribbean 12 000 [9300 14 000] Latin America 77 000 [66 000 89 000] Western & Eastern Europe Central Europe & Central Asia 13 000 [10 000 15 000] Middle East & North Africa 20 000 [15 000 25 000] Sub-Saharan Africa 1.4 million [1.1 1.7 million] 87 000 [72 000 110 000] East Asia 59 000 [46 000 71 000] South & South-East Asia 270 000 [220 000 Oceania 310 000] 2000 [1100 3100] Total: 2.0 million (1.7 2.4 million) December 2009

8

9

10

Περιγεννητική HIV Λοίμωξη Η μετάδοση του ιού HIV από την μητέρα στο παιδί κατά : την κύηση, τον τοκετό και 15 25 % την γαλουχία

Περιγεννητική HIV Λοίμωξη 15% 5-8% 10% Pregnancy Breastfeeding

Σημαντικές εξελίξεις στην πρόληψη και στη διάγνωση της HIV λοίμωξης 1994 Μείωση κάθετης μετάδοσης με χορήγηση Zidovudine (AZT)

Πρόληψη κάθετης μετάδοσης:πρωτόκολλο PACTG 076, 1994

Σημαντική μείωση της επίπτωσης νεογνών με κάθετη HIV-λοίμωξη Σήμερα η πιθανότητα μετάδοσης σε γυναίκες υπό αγωγή σχεδόν μηδενική.

Estimated number of new child infections at current levels of antiretroviral prophylaxis and without antiretroviral prophylaxis, globally, 1996 2008 600 000 500 000 400 000 300 000 200 000 100 000 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 No prevention of mother-to-child transmission At current levels of antiretroviral prophylaxis Figure III

Μετά τον 6ο μήνα ζωής

Δύσκολη χρονοβόρα, Διάγνωση 2 ο -4 ο μήνα ζωής

Ανάπτυξη μοριακών τεχνικών (PCR) ανίχνευσης του ιού HIV

Διάγνωση κάθετης HIV-λοίμωξης με τη χρήση της PCR Εύκολη, ταχεία, αξιόπιστη, τυποποιημένη με τη χρήση kit. Προτείνεται έλεγχος στις: 48 ώρες ζωής 14ηημέραζωής 1 ο -2 ο μήνα ζωής 3 ο 6 ο μήνα ζωής 24

Διάγνωση κάθετης HIV-λοίμωξης με τη χρήση της PCR Εύκολη, ταχεία, αξιόπιστη, τυποποιημένη με τη χρήση kit. Προτείνεται έλεγχος στις: 48 ώρες ζωής 14ηημέραζωής 1 ο -2 ο μήνα ζωής 3 ο 6 ο μήνα ζωής Θέτει τη διάγνωση μέσα στο 1 ο μήνα ζωής. 25

Συγγενής λοίμωξη κυτταρομεγαλοϊού (CMV) Συχνότερη συγγενής λοίμωξης (0.5-2%) Συχνότερα μετά από πρωτοπαθή λοίμωξη αλλά και μετά από αναζωπύρωση λοίμωξης. Μετάδοση καθ όλης τη διάρκεια κύησης. Στο 90% τα νεογνά είναι ασυμπτωματικά και δεν διαγιγνώσκονται. 26

Συγγενής λοίμωξη κυτταρομεγαλοϊού (CMV) 2 ο αίτιο ΨΚΚ μετά το σύνδρομο DOWN Συχνότερο αίτιο: ήπιας ΨΚΚ (μαθησιακών δυσκολιών) και νευροαισθητήριας βαρηκοϊας(νβ) Εως και 15% των παιδιών με ασυμπτωματική λοίμωξη εμφανίζουν ΝΒ και ηπια ΨΚΚ. 27

ΟΡΙΣΜΟΣ ΣΥΓΓΕΝΟΥΣ CMV- ΛΟΙΜΩΞΗΣ Απομόνωση ιού στο αίμα, σάλιοήούρα τις πρώτες 3 εβδομάδες ζωής 28

Διάγνωση CMV-λοίμωξης στην έγκυο Έλεγχος εγκύων με ορολογικό έλεγχο (1 ο τριμηνο) Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας έχουν ανοσία σε ποσοστό 60-95%. Ανά τρίμηνο όταν η μητέρα είναι επίνοση. Αν πρωτολοίμωξη (CMV IgG/IgM +) 40% κάθετη μετάδοση Αμνιοπαρακέντηση και έλεγχος με PCR Θεραπεία εγκύου με υπεράνοσο γ-σφαιρίνη 29

Αλγόριθμος παρακολούθησης εγκύου Ελεγχος CMV -IgG - - + + 30

Διάγνωση CMV-λοίμωξης στο νεογνό Μετά τη γέννηση έλεγχος αίματος ούρων Ορολογικός έλεγχος (CMV IgM +) Ανίχνευση αντιγόνου (pp65) του ιού στα ούρα Ανίχνευση ιού στα ούρα με καλλιέργεια Ανίχνευση ιού στα ούρα με ανεύρεση εγκλείστων Ανίχνευση ιού στο αίμα, ούρα και ΕΝΥ με PCR Θεραπεία νεογνού??? 31

Μαζικός προσυμπτωματικός έλεγχος νεογνών μέσω κάρτας Guthrie ή σάλιου Ανίχνευση CMV-DNA στη σταγόνα αίματος που προσροφάται στη κάρτα Guthrie. Τεχνικά εύκολη όμως χρονοβόρα και ακριβή. Πρόσφατη πολυκεντρική μελέτη από Ιταλία εξέτασε >9,000 παιδιά και η επίπτωση ήταν μόλις 0.18% Μελέτη υπό εξέλιξη στην Αθήνα: 2/760 (0.26%) Πρόσφατη μελέτη από ΝΥ προτείνει έλεγχο με ανίχνευση αντιγόνου σε σάλιο. Barbi et al, PIDJ 2006 Boppana S, et al PAS 2009 32

Κάθετη μετάδοση HBV λοίμωξης Μεταδίδεται εύκολα (20-90%) ιδιαίτερα από γυναίκες HBeAg(+). Πρόληψη με προγεννητικό έλεγχο για HBsAg. Σε νεογνά μητέρων με χρόνια HBV λοίμωξη, χορηγείται στον τοκετό παθητική (HBIG) και ενεργητική ανοσοποίηση. Στη συνέχεια ολοκληρώνεται ο εμβολιασμός με 2 ακόμα δόσεις. Στην Ελλάδα σε μελέτη (2003) σε 3,760 γυναίκες μόλις το 81.29% είχε ελεγχθεί. Η επίπτωση HBV λοίμωξης ήταν 2.89% (Ελλ: 1.7%, Αλβαν: 9.8%) Έλεγχος των βρεφών με HBsAg/Anti-HBs Papaevangelou et al, BMC ID 2007 33

Αν η μητέρα δεν έχει ελεγχθεί? Αν υπάρχει δυνατότητα ελέγχου για HBsAg χορηγείται άμεσα η πρώτη δόση του μονοδύναμου εμβολίου ηπατίτιδας Β και στη συνέχεια άν η μητέρα βρεθεί HBsAg(+) χορηγείται HBIG (< 7 η μέρα ζωής). Ολοκληρώνεται ο εμβολιασμός ηπατίτιδας. Οταν δεν υπάρχει δυνατότητα ελέγχου για HBsAg, ιδιαίτερα σε γυναίκες υψηλού κινδύνου να χορηγείται άμεσα και παθητική ανοσοπροφύλαξη 34

ΚΑΘΕΤΗ ΜΕΤΑΔΟΣΗ HCV Υπολογίζεται ότι ο HCV μεταδίδεται κάθετα με συχνότητα ~ 5 %. Παράγοντες που 1. Αυξημένοιϊκόφορτίομητέρας 2. Συλλοίμωξη ΗIV/HCV μητέρας κίνδυνο: Δεν υπάρχουν συστάσεις για καισαρική τομή, ούτε για αποφυγή θηλασμού Αναδρομική μελέτη 441 κυήσεων: Μειωμένος κίνδυνος μετά προγραμματισμένη ΚΤ (p=0.04). Gibb DM et al. Lanvet 2000.

ΚΑΘΕΤΗ ΜΕΤΑΔΟΣΗ HCV ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ Α. Νεογνά HCV-RNA (-) μητέρων Έλεγχος αμινοτρανσφερασών και αντι-hcv αντισωμάτων σε ηλικία 18-24 μηνών. Β. Νεογνά HCV-RNA (+) μητέρων Έλεγχος σε ηλικία 3 μηνών (SGOT/SGPT, HCV- RNA) 1. HCV-RNA (+) κάθετη λοίμωξη 2. HCV-RNA (-), SGOT/SGPT έλεγχος 6-12 μήνες μετά 3. HCV-RNA (-), SGOT/SGPT κφ έλεγχος αντισωμάτων 24 μην 4. Αντι-HCV (+) > 18 μηνών παλιά λοίμωξη

Διάγνωση κάθετης μετάδοσης HCV-RNA PCR μετά το πρώτο μήνα αφού ευαισθησία PPV Γέννηση 22% 33 1 μήνα 90% 75 European Pediatric Hepatitis C Network. J Med Virol 2006

Μετάδοση VZV από μητέρα στο νεογνό Αν <20 η εβδ. κύησης Κατά τη κύηση 2% συγγενής λοίμωξη Αν > 20 η εβδ. κύησης υποκλινική νόσηση εμβρύου. Ανάπτυξη ΕΖ μετά από έκθεση στον VZV στη παιδική ηλικία 38

Μετάδοση VZV από μητέρα στο νεογνό κατά τη περιγεννητική περίοδο Νόσηση της μητέρας: 5 μέρες προ -2 μέρες μετά τον τοκετό. Αιματογενής διασπορά του ιού στο νεογνό. Υψηλή θνητότητα (>30%) Άμεση χορήγηση VZIG και ακυκλοβίρης 39

Neonatal HSV Infection

Νεογνά και ερπητική λοίμωξη (HSV) Ετήσια επίπτωση: 1:3,000 1:20,000 γεννήσεις Αυξημένος κίνδυνος αν η μητέρα εμφανίζει πρωτοπαθή λοίμωξη (33-50%). Συνήθως HSV-2. SEM CNS Γενικευμένη Ποσοστό (%) 40 35 25 Ημέρα έναρξης νόσου Συμπτώματα Φυσαλίδες επιπεφυκίτις 7-14 14-21 5-10 Υπνηλία, πυρετός, ευερεθιστότητα, σπασμοί αναπν. δυσχέρεια, ηπατομεγαλία, ίκτερος, shock Θνητότητα (%) * 0 15 54 Επιπλοκές (%) * 5 54 38 * Μετά από έγκαιρη θεραπεία

High Dose Acyclovir CNS Disease: Mortality Proportion Surviving 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Months 30mg/kg/d (n=35)* 45mg/kg/d (n=5) 60mg/kg/d (n=23) * historical cohort Whitley et al Pediatrics 2001

High Dose Acyclovir Disseminated Disease: Mortality Proportion Surviving 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Months 30mg/kg/d (n=18)* 45mg/kg/d (n=7) 60mg/kg/d (n=34) * historical cohort Whitley et al Pediatrics 2001

1. Γενική ΕΝΥ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΙΟΓΕΝΟΥΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑΣ λευκών (<200 /mm 3 ) Ερυθρά +/- 3 5% λευκώματος (50-100mg/dl) φυσιολογικό Φυσιολογικό σάκχαρο ΕΝΥ 2. Αναζήτηση ιού με PCR στο ΕΝΥ. 3. Ορολογικός έλεγχος (αίμα και ΕΝΥ). 4. ΗΕΓ, νευροαπεικόνιση.

Ευαισθησία και ειδικότητα PCR Biopsy Positive Biopsy Negative PCR Positive 53 3 PCR Negative 1 44 Sensitivity 98% Specificity 94% Positive Predictive Value 95% Negative Predictive Value 98% Whitley et al

Διάρκεια ανίχνευσης Duration of Positive HSV-DNA PCR στο (Day 0, brain biopsy and initiation of therapy) ΕΝΥ μετά την έναρξη θεραπείας 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% <Day0 Day 0-7 Day 8-14 >Day15 Περιπτώσεις με επιβεβαιωμένη Days Post Therapy Whitley et al διάγνωση μέσω βιοψίας

Μελλοντικές χρήσεις της PCR Κατανόηση της παθογένειας της βλενογονοδερματικής νόσου. Διάρκεια θεραπείας? Ποσοτική PCR? Επανάληψη εξέτασης ΕΝΥ στο τέλος θεραπείας!!

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Σημαντική μείωση της επίπτωσης της κάθετης HIV λοίμωξης μετά το 1994. Η χρήση της PCR θέτει ή αποκλείει λοίμωξη μέσα στο 1 ο μήνα ζωής. Η συγγενής λοίμωξη από CMV συχνή και ασυμπτωματική αλλά με σημαντική θνησιμότητα. Η PCR θέτει τη διάγνωση προγεννητικά ή στη γέννηση. Χρήσιμη στη παρακολούθηση κατά τη θεραπεία. Προσυμπτωματικός έλεγχος?? Πρόληψη ηπατίτιδας Β. Κάθετη HCV λοίμωξη σπάνια. Έλεγχος παιδιών που γεννιούνται από μητέρες με HCV-RNA (+). Ανεμευλογιά : συγγενής σπάνια, περιγεννητική : θνητότητα Ερπητική λοίμωξη καταστροφική. Έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία βελτιώνει τη πρόγνωση. 48