Κεφάλαιο 44 Αναστολείς τοποϊσομερασών

Κεφάλαιο 44 Αναστολείς τοποϊσομερασών Χ. Πανόπουλος ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι τοποϊσομεράσες του DNA, αποτελούν μία ομάδα ενζύμων, τα οποία υ πάρχουν τόσο στα ευκαριωτικά όσο και στα προκαριωτικά κύτταρα, όπου δρουν στην τοπολογία του DNA, προκαλώντας ή καταργώντας ρήγματα των ελίκων του DNA. Οι έρευνες από την ανακάλυψή τους από τον Wang το 1971 μέχρι σήμερα έδειξαν ότι είναι απαραίτητα ένζυμα στις διαδικασίες αναπαραγωγής, αντιγραφής, μίτωσης και ανασυνδυασμού του DNA. Έχουν εντοπισθεί πέντε τοποϊσομεράσες (I V), από τις οποίες μόνον οι δύο (I και II) αποτελούν στόχο κυτταροστατικών παραγόντων. Οι δύο τοποϊσομεράσες Ι και ΙΙ, ταξινομούνται έτσι ανάλογα με την ιδιότητά τους να δρουν στη μία ή στις δύο έλικες του DNA αντίστοιχα. Αμφότερες είναι πυρηνικά ένζυμα, υπεύθυνα για την τροποίηση ή την διατήρηση της δομής και της λειτουργίας του DNA. Οι αναστολείς της τοποϊσομεράσης Ι και ΙΙ αποτελούν πολύ ενδιαφέρουσες κατηγορίες αντινεοπλασματικών φαρμάκων με σημαντική δράση σε διάφορες νεοπλασίες 1. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΤΟΠΟΪΣΟΜΕΡΑ ΣΗΣ Ι Τοποϊσομεράση Ι Η τοποϊσομεράση Ι είναι μία πρωτεϊνη 100 kb, το γονίδιο της οποίας έχει εντοπισθεί στο χρωμόσωμα 20q12 13.2. Υ πάρχουν σημαντικές ενδείξεις δράσης της στην αντιγραφή του DNA. Η δράση της δεν εξαρτάται από το ATP. Δεσμεύεται στην διπλή έλικα του DNA και τεμαχίζει μία από τις έλικες του διμερούς, σχηματίζοντας ταυτόχρονα έναν ισοσθενή δεσμό του DNA και του ενζύμου με το κατάλοιπο της τυροσίνης και του τεμαχισμένου DNA. Μέσα από ένα μηχανισμό περιστροφής, η αλυσίδα που δεν έχει τεμαχισθεί, μπορεί να περάσει μέσα από την εντομή, που έχει δημιουργηθεί από το ένζυμο και να απελευθερώσει την δύναμη συστροφής της διπλής έλικας του DNA. Σε πολλές μελέτες έχει διαπιστωθεί ότι οι νεοπλασματικοί ιστοί περιέχουν υψηλότερα επίπεδα τοποϊσομεράσης Ι σε σχέση με τους φυσιολογικούς ιστούς. Το φαινόμενο αυτό παρατηρείται ιδιαίτερα στον κολοορθικό καρκίνο, τον καρκίνο των ωοθηκών, την χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία και το διάχυτο ι στιοκυτταρικό λέμφωμα και οδήγησε στη σκέψη ότι παράγοντες με δράση κατά της τοποϊσομεράσης Ι έχουν ενδεχομένως εκλεκτική αντινεοπλασματική δράση. Η υπόθεση αυτή δεν επιβεβαιώθηκε στην πράξη 1. Καμπτοθεκίνες Η καμπτοθεκίνη απομονώθηκε από το ξύλο του Κινεζικού δένδρου Camptotheca acuminata από τους Wall και συνεργάτες το 1966. Το 1970 τεκμηριώθηκε η αναστολή της μακροκυτταρικής σύνθεσης από την καμπτοθεκίνη. Το 1985 διαπιστώθηκε ότι ο στόχος της καμπτοθεκίνης είναι η τοποϊσομεράση Ι. Η τοποϊ 742

σομεράση Ι εκφράζεται συνεχώς κατά την διάρκεια του κυτταρικού κυκλου και επομένως πιθανολογείται η δράση των αναστολέων της και σε βραδέως αναπτυσσόμενους όγκους. Τα ανάλογα της καμπτοθεκίνηςκαι ιρινοτεκάνη, τα οποία εφαρμόζονται στην θεραπεία του καρκίνου είναι η τοποτεκάνη και η ιρινοτεκάνη, τα οποία χαρακτηρίζονται από μία πεντακυκλική δομή με το ήμισυ μίας λακτόνης (κλειστός δακτύλιος) στον δακτύλιο Ε. Η λακτόνη έχει ιδιαίτερη σημασία για την κυτταροτοξικότητα, καθώς ο ανοικτός δακτύλιος είναι αδρανής 2,3. Τοποτεκάνη Συνώνυμα: Topotecan Hydrochloride Μηχανισμός δράσης Η τοποτεκάνη είναι ημισυνθετικό, υ δροδιαλυτό παράγωγο της καμπτοθεκίνης, η οποία είναι κυτταροτοξικό αλκαλοειδές, που εξάγεται από το φυτό Camptotheca acuminata. Αναστέλει την δράση της τοποϊσομεράσης Ι, η οποία δημιουργεί αναστρέψιμα ρήγματα της α πλής έλικας του DNA, κατά την διάρκεια της ανασύνθεσης του. Αυτά τα ρήγματα της απλής έλικας επιτρέπουν την συνέχιση της διαδικασίας της ανασύνθεσης του DNA. Η τοποτεκάνη αναστέλει αυτή την διαδικασία μέσα από την σύνδεσή της με το σύμπλοκο DNAτοποϊσομεράση Ι, με αποτέλεσμα τον κυτταρικό θάνατο. Αντίθετα από την ι ρινοτεκάνη, η τοποτεκάνη, ευρίσκεται σε αδρανή καρβοξυλιομένη μορφή σε ουδέτερο pη και δεν είναι προφάρμακο. Σαν αποτέλεσμα, η δράση της και η τοξικότητά της διαφέρουν από την ιρινοτεκάνη. Είναι ακτινοευαισθητοποιός παράγοντας και είναι φάρμακο ειδικό της φάσης S του κυτταρικού κύκλου 4,5. 743 Φαρμακοκινητική Η τοποτεκάνη, φθάνει την μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε 1 2 ώρες. Κατανέμεται στους ιστούς κυρίως, περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και δεσμεύεται από τις πρωτεϊνες του πλάσματος κατά 35%. Προβαίνει σε αναστρέψιμη, εξαρτημένη από το pη υδρόλυση της δραστικής λακτόνης στην α δρανή μερφή της σε φυσιολογικό pη. Μικρό μέρος της μεταβολίζεται από τα ηπατικά μικροσωμιακά ένζυμα στον δραστικό μεταβολίτη N demethyltopotecan, αγνώστου κλινικής σημασίας. Α πεκκρίνεται κατά 20 60% από τα ούρα. Έχει τελικό χρόνο ημιζωής 2 3 ώρες, που αυξάνεται έως και 5 ώρες όταν η κάθαρση της κρεατινίνης είναι 20 40ml/ min 6,7,8. Ενδείξεις Ενδείκνυτα κυρίως για την θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών, αλλά και σαν δεύτερης γραμμής θεραπεία του μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Ειδικές προφυλάξεις Αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <20ml/min). Δεν θεωρείται ασφαλής η χορήγησή του κατά την διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας. Ανεπιθύμητες ενέργειες Αιματολογικές: Αναιμία 89%, σοβαρή 37% (ναδίρ σε 15 ημέρες, αποκατάσταση σε 7 ημέρες). Λευκοπενία (97%, σοβαρή 85%). Ουδετεροπενία (σοβαρή 95 97%, ναδίρ σε 12 ημέρες, αποκατάσταση σε 7 ημέρες). Θρομβοπενία (69%, σοβαρή 50%, ναδίρ σε 15 ημέρες, αποκατάσταση σε 5 ημέρες). Εμπύρετη ουδετεροπενία (25 28%). Οργανικά συμπτώματα: Κόπωση (29%), πυρετός (28%) Δερματολογικά: Αλωπεκία (49%)

Γαστρεντερικά: Χαμηλό εμετογόνο. Μπορεί να προκαλέσει ανορεξία, δυσκοιλιότητα, διάρροια (32%), ναυτία (64%), στοματίτιδασ, αύξηση ηπατικών ενζύμωνα. Πόνος: Κοιλιακά άλγη, αρθραλγίεςα, μυαλγίεμς. Αναπνευστικό: Βήχας, δύσπνοιαδ. Νεοπλασίες: Οξείες λευχαιμίες. Αλληλεπιδράσεις Με ταυτόχρονη χορήγηση φαινυτοϊνης αυξάνεται η κάθαρση της τοποτεκάνης, πιθανόν λόγω αύξησης του ηπατικού μεταβολισμού. Τρόπος χορήγησης Χορηγείται σε ενδοφλέβια έγχυση 30 λεπτών, διαλυμένο σε 100ml φυσιολογικού ορού. Δοσολογία Εξαρτάται από το χρησιμοποιούμενο πρωτόκολλο θεραπείας. Η συνιστώμενη δόση είναι για τους ενήλικες: 1,5mg/m 2 (από 0,75 έως 2mg/m 2 ), ενδοφλέβια άπαξ ημερησίως επί 5 συνεχείς ημέρες, ανά 21 ημέρες (συνολική δόση ανά κύκλο 7.5 mg/m 2 ). Μπορεί να χορηγηθεί και σε 24ωρη έγχυση σε δόση 1,25mg/m 2 ανά 3 4 εβδομάδες 9. Πίνακας 1. Τροποποίσεις δόσεων σε νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια Κάθαρση κρεατινίνης Δόση 40 60 100% 20 59 50% <20 Δεν συνιστάται Δόση σε ηπατική ανεπάρκεια Δεν συνιστάται μείωση των δόσεων 10 Ιρινοτεκάνη Συνώνυμα: Irinotecan hydrochloride trihydrate, CPT 11 Μηχανισμός δράσης Η ιρινοτεκάνη, όπως και η τοποτεκάνη, είναι ημισυνθετικό, υδατοδιαλυτό 744 παράγωγο της καμπτοθεκίνης. Η ιρινοτεκάνη και ο δραστικός της μεταβολίτης, SN 38, αναστέλουν την δραση της τοποϊσομεράσης Ι, η οποία προκαλεί αναστρέψιμα ρήγματα της μονής έλικας του DNA κατά την διάρκεια της ανασύνθεσής του. Η ιρινοτεκάνη και το SN 38 δεσμεύονται από το σύμπλεγμα τοποϊσομεράση DNA και αναστέλουν την αναδίπλωση της έλικας του DNA, με αποτέλεσμα πρόκληση ρηγμάτων της διπλής έλικας και κυτταρικό θάνατο. Ο ακριβής ρόλος του SN 38 στην δράση της ιρινοτεκάνης δεν είναι απόλυτα γνωστός. Η ι ρινοτεκάνη είναι ειδικό της φάσης S του κυτταρικού κύκλου 11,12. Φαρμακοκινητική Μεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ, όπου μετατρέπεται σύντομα σε SN 38 από τις ηπατικές καρμποξυεστεράσες. Απεκκρίνεται από τα ούρα κατά 11 20% ως ιρινοτεκάνη και <1% σαν SN 38 και από την χολή ως ιρινοτεκάνη κατά 25% και ως SN 38 κατά 1%. Έχει χρόνο ημιζωής 11,7±1 ώρα με δόση 340mg/m 2. O χρόνος ημιζωής αυξάνεται ανάλογα με την δόση 13,14,151,6,17,18. Ενδείξεις Κολοορθικός καρκίνος, καρκίνος πνεύμονα, καρκίνος παγκρέατος. Ειδικές προφυλάξεις Ασθενείς, οι οποίοι έχουν προγουμένως υποβληθεί σε κοιλιακή ακτινοβολία ή ακτινοβολία στην πύελο, αντιμετωπίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο τοξικότητας και συνιστάται μείωση των δόσεων. Συνιστάται επίσης να μη χορηγείται πριν από την παρέλευση 6 εβδομάδων από την ακτινοβόληση της πυέλου. Έχει περιγραφεί απειλητικό για την ζωή σύνδρομο, που χρακτηρίζεται από δύσπνοια, πυρετό και στοιχεία διάμεσης πνευμονίτιδος στην ακτινογραφία θώ

745 ρακος, κυρίως σε ασθενείς με προϋπάρχοντα καρκίνο του πνεύμονα ή με καλο ήθη πνευμονική νόσο. Μετρίου βαθμού υπερχολερυθριναιμία αυξάνει τον κίνδυνο σοβαρής ουδετεροπενίας. Η χρήση της σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή. Άτομα με σύνδρομο Gilbert, χαρακτηρίζονται από ανεπαρκή δραστηριότητα του ενζύμου διφωσφωρική γλουκουρονοσύλτρανσφεράση, η οποία εμπλέκεται στην αξουδετέρωση του SN 38. Επομένως το σύνδρομο Gilbert, αυξάνει τον κίνδυνο τοξικότητας 19,20,21. Ανεπιθύμητες ενέργειες Αιματολογικές: Αναιμία (61%, σοβαρή 7%), λευκοπενίαλ (63%, σοβαρή 28%), ουδετεροπενία (54%, σοβαρή 26%), θρομβοπενίαθ (7%). Το ναδίρ, σε δόση 125 mg/m 2 εβδομαδιαία, παρατηρείται από την 15η 27η ημέρα, ενώ σε δόση 350 mg/m 2 ανά 3 εβδομάδες την 8η 9η ημέρα. Κυκλοφορικό: Βραδυκαρδία, οίδημαο, υπότασηυ. Οργανικά συμπτώματα: Πυρετός, ρίγηρ, κόπωσηκ, εφιδρώσειςε (58%), απώλεια βάρουςα (37%). Δερματολογικά: Αλωπεκία (61%), ερυθρότητα προσώπου (flushing). Γαστρεντερικό: Μέτρια εμετογόνο. Ανορεξία, δυσκοιλιότηταδ, αφυδάτωσηα, διάρροιαδ πρώϊμη (51%). Μπορεί να προκαλέσει τόσο πρώϊμη όσο και όψιμη διάρροια, οι οποίες μπορεί να είναι σοβαρές και φαίνεται ότι οφείλονται σε διάφορους μηχανισμούς. Η πρώϊμη διάρροια παρατηρείται μέσα στο πρώτο εικοσιτετράωρο χορήγησης. Είναι συνήθως παροδική και σπάνια σοβαρή. Θεωρείται ότι αποτελεί μέρος του χολινεργικού συνδρόμου, το οποίο οφείλεται σε αυξημένη δραστηριότητα της χολινεστεράσης. Μπορεί να συνυπάρχουν και άλλα συμπτώματα, όπως ρινίτις, σιαλόρροια, ερυθρότητα και κοιλιακό άλγος. Το χολινεργικό σύνδρομο παρατηρείται συνήθως με υψηλές δόσεις. Έγχυση σε χρόνο <90 λεπτών της ώρας αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης χολινεργικού συνδρόμου. Η πρώϊμη διάρροια και το χολινεργικό σύνδρομο αντιμετωπίζονται με ατροπίνη σε δόση 0,3 0,6mg i.v. ή s.c., ενδεχομένως επαναλαμβανόμενες μέχρι τη μέγιστη δόση του 1,2mg. Η χορήγηση της ατροπίνης πρέπει να γίνεται με παρακολούθηση της καρδιακής συχνότητας και της αρτηριακής πίεσης. Μετά το πρώτο επεισόδιο χοληνεργικού συνδρόμου, η ατροπίνη μπορεί να χορηγηθεί προφυλακτικά. Διάρροια όψιμη (88%, σοβαρή 31%). Παρατηρείται μετά το πρώτο εικοσιτετράωρο και μπορεί να παραταθεί και να προκαλέσει αφυδάτωση και ηλεκτρολυτικές διαταραχές, ενίοτε απειλητικές για την ζωή. Η μέση διάρκεια της διάρροιας είναι 3 ημέρες, η οποία όμως εξαρτάται και από τον τρόπο χορήγησης (εβδομαδιαίο ή τρισεβδομαδιαίο). Η όψιμη διάρροια αντιμετωπίζεται με χορήγηση λοπεραμίδης (4mg άμεσα και κατόπιν 2mg ανά δίωρο μέχρι να σταματήσει η διάρροια για 12 ώρες. Δυσπεψία, ναυτίαν (86%, σοβαρή 17%), σιαλόρροια, στοματίτιδασ, έμετος (67%), αύξηση ηπατικών ενζύμωνα (Αλκαλικής φωσφατάσης, AST). Πόνος: Κοιλιακά άλγη, κεφαλαλγίακ. Αναπνευστικό: Βήχας, δύσπνοιαδ, ρινίτιςρ Σύνδρομα: Χολινεργικό σύνδρομο, αναπνευστικό σύνδρομοα. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Διαλύεται σε 500ml D5W και χορηγείται σε 90 λεπτά της ώρας. Χημικά σταθερή για 24 ώρες, συνιστάται πάντως να

χορηγείται σε 6 ώρες από την διάλυσή του. Οι συνιστώμενες δόσεις είναι: 350 mg/m 2 ανά 21 ημέρες ή 125mg/m 2 εβδομαδιαία επί 4 εβδομάδες, σε κύκλο 6 ε βδομάδων 22,23,24,25,2627. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΤΟΠΟΪΣΟΜΕΡΑ ΣΗΣ ΙΙ Τοποϊσομεράση ΙΙ Αντίθετα με την τοποϊσομεράση Ι, έ χουν εντοπισθεί δύο ομόλογφα της τοποϊσομεράσης ΙΙ, η τοποϊσομεράση ΙΙα και η τοποϊσομεράση ΙΙβ. Οι δύο αυτές πρωτεϊνες είναι ομοδιμερή, τα οποία δεσμεύονται από το DNA, σχηματίζοντας ανεξάρτητη ενεργειακά διακοπή της διπλής έλικας του DNA. Οι δύο πρωτεϊνες συνδέονται ισοσθενώς στις διακεκομένες έλικες του DNA και σχηματίζουν ένα τεμαχισμένο σύμπλεγμα. Το πρωτεϊνικό διμερές σταθεροποιείται και σχηματίζει μία πύλη του DNA μέσα από την οποία ένα δεύτερο άθικτο DNA διπλής έλικας μπορεί να περάσει σε μία ενεργειακά εξαρτώμενη αντίδραση. Ό ταν ολοκληρωθεί η δράση της τοποϊσομεράσης ΙΙ εξαρτάται από το ATP. Όταν η τοποϊσομεράση ΙΙ δεσμεύεται από το διμερές του DNA, διαδοχικές αντιδράσεις προκαλούν τον διχασμό των δύο συμπληρωματικών αλύσεων του DNA και οι φωσφωρυλιωμένοι κλάδοι που προκύπτουν συνδέονται ισοσθενώς σε ένα ζεύγος τυροσινικών κλάδων, προκαλώντας διακοπή της διπλής έλικας. Πολλά αντικαρκινικά φάρμακα σταθεροποιούν τα συμπλέγματα του ενζύμου με το DNA, αναστέλοντας το επόμενο βήμα, που είναι η επανασύνδεση των αλύσεων του DNA, που έχουν υποστεί σχάση. Τα συμπλέγματα αυτά είναι αναστρέψιμα με την απομάκρυνση του φαρμάκου. Δύο παράγωγα της ποδοφυλοτοξίνης, η ετοποσίδη και η τενιποσίδη, έχουν δείξει σημαντική αντινεοπλασματική δράση, μέσω της αναστολής της τοποϊσομεράσης ΙΙ 28,29. Ετοποσίδη Συνώνυμα: VP 16 Μηχανισμός δράσης Η ετοποσίδη είναι ημισυνθετικό παράγωγο της ποδοφυλοτοξίνης, μιάς επιποδοφυλοτοξίνης. Αναστέλει την τοποϊσομεράση ΙΙ, αναστέλλοντας κατά συνέπειαν την σύνθεση του DNA. Η ετοποσίδη είναι φάρμακο εξηρτημένο από τον κυτταρικό κύκλο, ειδικό της φάσης του κύκλου, δρώντας κυρίως στις φάσεις S και G2 30,31. Φαρμακοκινητική Μετά την χορήγησή του ανιχνεύεται στον σίελο, το ήπαρ, τον σπλήνα, τους νεφρούς, το μυομήτριο, τον υγιή εγκεφαλικό ιστό και τους εγκεφαλικούς ό γκους, ελάχιστα στο πλευριτικό υγρό. Δεσμεύεται από τις πρωτεϊνες του πλάσματος σε ποσοστό 95% και μεταβολίζεται στο ήπαρ. Απεκκρίνεται από τα ούρα και τα κόπρανα σε ποσοστό 44 60% και 16% αντίστοιχα. Ο μέσος χρόνος ημίσσειας ζωής είναι 7 ώρες 32,33,34. Ενδείξεις Μικροκυτταρικός και μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, όγκοι από γεννητικά κύτταρα, όγκοι κεφαλής και τραχήλου, λεμφώματα, καρκίνος ουροδόχου κύστεως, καρκίνος τραχήλου της μήτρας, λευχαιμίες, νευροβλαστώματα και ραβδομυοσαρκώματα κ.ά. Ανεπιθύμητες ενέργειες Αλλεργικές αντιδράσεις: Αντιδράσεις υπερευαισθησίας τύπου Ιτοξικότητα:, έ χουν παρατηρηθεί, αμέσως μετά την έγ 746

χυση ή κατά την διάρκεια της έγχυσης, σε ποσοστό 1 3%. Είναι σπάνιες αλλά μπορεί να είναι απειλητικές για την ζω ή. Εκδηλώνονται συνήθως 5 10 λεπτά από την έγχυση και αποκαθίστανται πλήρως μετά την διακοπή της έγχυσης. Αναφέρονται πάντως και καθυστερημένες αντιδράσεις, αρκετές ώρες μετά την χορήγηση του φαρμάκου. Αιματολογικές: Λευκοπενία (ναδίρ 7 14 ημέρα), θρομβοπενίαθ (ναδίρ 9 16 ημέρα), ανάκαμψη 20 η ημέρα. Κυκλοφορικό: Καρδιακή ανεπάρκεια, υ πόταυση συνήθως μετά από ταχεία ενδοφλέβια έγχυση, βραδυκαρδίαβ. Οργανικά συμπτώματα: Κόπωση, πυρετός. Δερματολογικά: Αλωπεκία (8 66%), ερεθισμός του πρωκτού και ραγάδεςε, ερύθημα παλαμών πελμάτωνε, υπέρχρωση δέρματοςυ, κνησμόςκ. Γαστρεντερικά: Προκαλεί ανορεξίαα (10 13%), δυσκοιλιότηταδ, διάρροιαδ, βλεννογονίτιδαβ, ναυτίαν εμέτουςέ (31 43%) και στοματίτιδασ. Ηπατοτοξικό στις υ ψηλότερες δόσεις. Νευρολογικά: Περιφερική νευροπάθεια, επιλήπτικές κρίσειςε (σπάνιες), οπτική νευρίτιδαο. Δεύτερα πρωτοπαθή νεοπλάσματα: Ο ξεία λευχαιμία (εμφάνιση μετά 2 3 χρόνια) 35,36,37,38,38,40. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Από του στόματος: 50 100mg καθημερινά επί 3 10 ημέρες ανά 2 3 εβδομάδες. Ενδοφλέβια χορήγηση: 100mg/m 2 επί 3 ημέρες ανά 3 εβδομάδες. Διαλύονται 0,2mg/ml και εγχύεται σε 30 60 min 41,42,43,44. Τενιποσίδη Συνώνυμα: VM 26 Μηχανισμός δράσης Παρόμοιος με της ετοποσίδης. Προκα 747 λεί βλάβη του DNA μέσω της αναστολής της τοποϊσομεράσης ΙΙ. Είναι φάρμακο ειδικό της φάσης του κυτταρικού κύκλου, με δράση κυρίως στις φάσεις S και G2 45,46. Φαρμακοκινητική Παρατηρούνται υψηλές συγκεντρώσεις στο ήπαρ, τους νεφρούς, το λεπτό έντερο και τα επινεφρίδια. Διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και μεταβολίζεται στο ήπαρ (86%). Απεκκρϊνεται από τα ούρα και τα κόπρανα 45,46,47,52,53,. Ενδείξεις Οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία, νευροβλάστωμα, Non Hodgkin λέμφωμα, καρκίνος πνεύμονα. Ειδικές προφυλάξεις Αντενδείκνυται σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην τενιποσίδη και σε άλλα φάρμακα με διαλύτη το cremophor EL. Είναι δυνητικό καρκινογόνο 53,54,55. Ανεπιθύμητες ενέργειες Κυκλοφορικό: Υπόταση με ταχεία έγχυση. Αιματολογικές: Ανοσοκαταστολή (ναδίρ 14 ημέρα). Οργανικά συμπτώματα: Δερματολογικά: Αλωπεκία (31%). Εξαγγείωση. Γαστρεντερικά: Ναυτία έμετος (4 11%), ΝΈδιάρροιαΔ, ανορεξίαα, στοματίτιςσ. Νευρολογικές: Περιφερική νευροπάθεια Καρκινογέννεση: Οξεία μυελογενής λευχαιμία. Παρατηρείται στα παιδιά, συνήθως μετά από 2 4 χρόνια. Ο κίνδυνος είναι περίπου 6% Αντιδράσεις υπερευαισθησίας τύπου Ι: Συχνότητα από 2 11%. Ο κίνδυνος είναι αυξημένος στα παιδιά. Προκαλεί περισσότερες αντιδράσεις από την ετοποσίδη πιθανόν λόγω του cremophor. Οι αντι

748 δράσεις υπερευαισθησίας αντιμετωπίζονται με την διακοπή της έγχυσης και την χορήγηση αντισταμινικών και κορτικοειδών 56,57,58. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Είναι συμβατό με δεξτρόζη και με φυσιολογικό ορό. Η τελική διάλυση πρέπει να έχει συγκέντρωση 1mg/ml και το διάλυμα πρέπει να χορηγείται εντός 4 ω ρών. Δεν αναμιγνύεται με άλλα φάρμακα. Οι δόσεις εξαρτώνται από το πρωτόκολλο θεραπείας. Η συνήθης δόση είναι 150 200mg/m 2 δις εβδομαδιαίως 46 50,59,60. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Abang AM. The clinical pharmacology of topoisomerase I inhibitors. Seminars in Hematology 1998;35(3 Suppl 4):13 21 2. Health Canada Therapeutic Products Programme. Notices of compliance (NOC) Drugs. Available from http://www.hcsc.gc.ca/hpb dgps/therapeutic/htmleng/no c drugs.html. Accessed 04 December, 2000 3. Health Canada Therapeutic Products Programme. Patent register. Available from http://www.hc sc.gc.ca/hpb dgps/therape ut/htmleng/patents.html. Accessed 04 December, 2000 4. Topotecan. USP DI. Volume 1. Drug information for the health care professional. Update monographs. Englewood, Colorado: Micromedex, Inc.; 24 August 2000 5. Cersosimo RJ. Topotecan: a new topoisomerase I inhibiting antineoplastic agent. Ann Pharmacotherapy 1998;32(12):1334 43 6. Dennis MJ, Beijnen JH, Grochow LB, et al. An overview of the clinical pharmacology of topotecan. Seminars in Oncology 1997; 24 (1 Suppl 5):S5 12 S5 8 7. van Warmerdam LJ, Verweij J, Schellens JH, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of topotecan administered daily for 5 days every 3 weeks. Cancer Chemotherapy & Pharmacology 1995;35(3):237 45 8. Kollmannsberger C, Mross K, Jakob A, et al. Topotecan A novel topoisomerase I inhibitor: pharmacology and clinical experience. Oncology 1999;56(1):1 12 9. SmithKline Beecham Pharma. Hycamtin product monograph. Oakville, Ontario; 23 April 1999 10. OʹReilly S, Rowinsky E, Slichenmyer W, et al. Phase I and pharmacologic studies of topotecan in patients with impaired hepatic function. J Nat Cancer Inst 1996;88 (12):817 24 11. Pharmacia and Upjohn. Camptosar product monograph. Mississauga, Ontario; 26 August 1999 12. Irinotecan. USP DI. Volume 1. Drug information for the health care professional. 2Oth ed. Englewood, Colorado: Micromedex, Inc.; 2000 13. Drengler RL, Kuhn JG, Schaaf LJ, et al. Phase I and pharmacokinetic trial of oral irinotecan administered daily for 5 days every 3 weeks in patients with solid tumors. J Clin Oncol 1999;17(2):685 96 14. Abigerges D, Chabot GG, Armand JP, et al. Phase I and pharmacologic studies of the camptothecin analog irinotecan administered every 3 weeks in cancer patients. J Clin Oncol 1995;13(1):210 21 15. Chabot GG. Clinical pharmacokinetics of irinotecan. Clin Pharmacokinet 1997;33(4): 245 59 16. Slatter JG, Schaaf LJ, Sams JP, et al. Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of irinotecan (CPT 11) following I.V. infusion of [(14)C]CPT 11 in cancer patients. Drug Metab Dispos 2000;28(4):423 33 17. Chabot GG, Abigerges D, Catimel G, et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of irinotecan (CPT 11) and active metabolite SN 38 during phase I trials. Ann Oncol 1995;6(2):141 51 18. Ma MK, Zamboni WC, Radomski KM, et al. Pharmacokinetics of irinotecan and its metabolites SN 38 and APC in children with recurrent solid tumors after protracted low dose irinotecan. Clin Cancer Res 2000;6(3):813 9 19. Rich TA, Kirichenko AV. Camptothecin radiation sensitization: mechanisms, schedules, and timing. Oncology (Huntington)

1998;12(8 Suppl 6):114 20 20. Wasserman E, Myara A, Lokiec F, et al. Severe CPT 11 toxicity in patients with Gilbertʹs syndrome: two case reports. Ann Oncol 1997;8(10):1049 51 21. Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP glucuronosyltransferase 1 in Gilbertʹs syndrome. N Engl J Med 1995;333(18):1171 5 22. Cersosimo RJ. Irinotecan: a new antineoplastic agent for the management of colorectal cancer. Ann Pharmacother 1998;32 (12):1324 33 23. Bozec L, Bierling P, Fromont P, et al. Irinotecan induced immune thrombocytopenia. Ann Oncol 1998;9(4):453 5 24. Berg D. Irinotecan hydrochloride: drug profile and nursing implications of a topoisomerase I inhibitor in patients with advanced colorectal cancer. Oncol Nurs Forum 1998;25(3):535 43 25. Saliba F, Hagipantelli R, Misset JL, et al. logical attempts to improve the bioavailability of oral etoposide. Cancer Chemother Pharmacol 1995;37(1 2):125 33. 32. Dorr RT, Von Hoff DD. Cancer chemotherapy handbook. 2nd ed. Norwalk, Connecticut: Appleton & Lange; 1994. p. 459 68. 33. McEvoy GK, editor. AHFS 2004 Drug Information. Bethesda (MD): American Society of Health System Pharmacists, Inc.; 2004. p. 985 92. 34. Mayne Pharma. Injectable etoposide product monograph. Montreal: Mayne Pharma Canada Inc; 2002. 35. Siderov J, Prasad P, De Boer R, et al. Safe administration of etoposide phosphate after hypersensitivity reaction to intravenous etoposide. Br J Cancer 2002;86(1):12 3. 36. B.C. Cancer Agency Provincial Systemic Therapy Program. Provincial Systemic Therapy Program Policy III 20: Prevention and management of extravasation of chemotherapy. Vancouver, British Columbia: BC Cancer Agency; 1 February 2004. Pathophysiology and therapy of irinotecan induced 37. Marigny K AF, Burgot G, Le Gall E, GandemerV. delayed onset diarrhea in patients with advanced colorectal cancer: a prospective assessment. J Clin Oncol Particular cutaneous side effects with etoposide containing courses: is VP 16 or etoposide phosphate responsible? 1998;16(8):2745 51 Cancer Chemotherapy Pharmacology 26. Abigerges D, Armand JP, Chabot GG, et al. Irinotecan (CPT 11) high dose escalation using intensive high dose loperamide to control diarrhea. J Natl Cancer Inst 1994;86(6):446 9 27. Pharmacia Canada Inc. Camptosar Package Insert. Mississauga, Ontario; May 2002 28. USPDI. Volume 1. Drug Information for the Health Care Professional. 22nd ed. Englewood, Colorado: Micromedex, Inc.; 2002. p. 1426 30. 29. Perry MC. The Chemotherapy Source Book. Williams and Wilkins Company. Second Edition 1997 30. Bristol Laboratories of Canada. Vepesid product monograph. Montreal, Quebec: Bristol Myers Squibb Canada Inc.; March 2000. 31. Joel SP, Clark PI, Heap L, et al. Pharmaco 2005;(55):244 50. 38. B.C. Cancer Agency. SCNAUSEA Protocol Summary. Vancouver, British Columbia: BC Cancer Agency; May 1999. 39. Siderov J, Zalcberg J. Safe administration of oral etoposide after hypersensitivity reaction to intravenous etoposide. Anticancer Drugs 1994;5(5):602 3. 40. Etoposide. Drug interaction facts, [book on CD ROM]. In. St Louis, Missouri: Facts and Comparisons; 2003. 41. Trissel LA. Handbook on Injectable Drugs. 13th ed. Bethesda, MD: American Society of Health System Pharmacists, Inc.; 2004. p. 590 6. 42. Jobet Hermelin I, Mallevais M, Jacquot C, et al. Proposal of an acceptable limit concentration of released plasticizer from polyvinyl chloride in aqueous infusions. J Pharm Clin 1996;15:132 6. 749

43. The Ottawa Hospital. Parenteral Drug Therapy Manual; 2005. 44. Aronoff G, Berns J, Brier M, et al. Drug Prescribing in Renal Failure Dosing Guidelines for Adults. fourth ed. Philadelphia, Pennsylvania: American College of Physicians; 1999 45. Clark PI, Slevin ML. The clinical pharmacology of etoposide and teniposide. Clin Pharmacokin 1987;12:223 52. 46. Reynolds JEF, ed. Martindale: The extra pharmacopoeia, 28th ed. London: Pharmaceutical Press, 1982:227. 47. Pinedo HM, Chabner BA, eds. Cancer chemotherapy/7: The EORTC cancer chemotherapy annual. New York: Elsevier Science Publishing Co Inc, 1985:98 104. 48. Knoben JE, Anderson PO, eds. Handbook of clinical drug data, 5th ed. Hamilton: Drug Intelligence Publications Inc, 1984:363. 49. Krogh CME, ed. Compendium of pharmaceuticals and specialties, 28th ed. Ottawa: Canadian Pharmaceutical Association, 1993:1334. 50. Budman DR. Investigatinal drugs. In: Perry MC, ed. The chemotherapy source book. Baltimore: Williams & Wilkins, 1992:374 6,439 96,556 7. 51. Chabner B. Pharmacologic principles of cancer treatment. Philadelphia: WB Saunders Co, 1982:259,445. 52. Knoester PD, Underberg WJM, Beijnen JH. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of anticancer agents in pediatric patients (review). Anticancer Res 1993;13: 1795 1808. 53. Crom WR, Glynn Barnhart AM, Rodman JH, et al. Pharmacokinetics of anticancer drugs in children. Clin Pharmacokin 1987; 12:168 213. 54. Murphy SB. Secondary acute myeloid leukemia following treatment with epipodophyllotoxins (editorial). J Clin Oncol 1993; 11:199 201. 55. Pui CH, Ribeiro RC, Hancock ML, et al. Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1989;321:136 42. 56. Siddall SJ, Martin J, Nunn AJ. Anaphylactic reactions to teniposide. Lancet 1989;1:394. 57. Kellie SJ, Crist WM, Pui C, et al. Hypersensitivity reactions to epipodophyllotoxins in children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1991;67:1070 75. 58. OʹDwyer PJ, King SA, Fortner CL, et al. Hypersensitivity reactions to teniposide (VM 26): An analysis. J Clin Oncol 1986;4:1262 69. 59. Trissel LA. Handbook on injectable drugs, 7th ed. Bethesda: American Society of Hospital Pharmacists, 1992. 60. Bristol Laboratories of Canada. Vumon package insert. Candiac, Quebec. 750