Αξιολόγηςη, χρήςη, αποζημίωςη και διάχυςη των νέων τεχνικών προςυμπτωματικού ελέγχου του καρκίνου του τραχήλου τησ μήτρασ*

Αξιολόγηςη, χρήςη, αποζημίωςη και διάχυςη των νέων τεχνικών προςυμπτωματικού ελέγχου του καρκίνου του τραχήλου τησ μήτρασ* Αθήνα, Μάιος 2015

* Το παρόν κείμενο αποτελεί μία κζςθ ομοφωνίασ με τα βαςικά βιματα τθσ Ομάδασ Εμπειρογνωμόνων, θ οποία ςυνεκλικθ με πρωτοβουλία του Τομζα Οικονομικών τθσ Υγείασ τθσ Εκνικισ Σχολισ Δθμόςιασ Υγείασ ςτισ 20 Μαρτίου 2015, με ςκοπό τθν αναηιτθςθ τεκμθρίωςθσ για τθν ειςαγωγι νζων τεχνικών ςτον ζλεγχο και τθ διαχείριςθ τθσ διαγνωςτικισ ςτρατθγικισ ςτον προςυμπτωματικό ζλεγχο του καρκίνου του τραχιλου τθσ μιτρασ. Η ομάδα εμπειρογνωμόνων αποτελείται από τα εξισ μζλθ: Αγοραςτόσ Θεόδωροσ, Κακθγθτισ Μαιευτικισ-Γυναικολογίασ Αριςτοτελείου Πανεπιςτθμίου Θεςςαλονίκθσ, Πρόεδροσ τθσ Ελλθνικισ Εταιρείασ Ζρευνασ και Αντιμετώπιςθσ του Ιοφ των Θθλωμάτων (HPV) Αθαναςάκησ Κώςτασ, Οικονομολόγοσ τθσ υγείασ, Εκνικι Σχολι Δθμόςιασ Υγείασ Δαπόντε Αλζξανδροσ, M.D.(Thessaloniki), Dr Med (LMU Munich), FCOG (SA), Διευκυντισ Μαιευτικισ - Γυναικολογικισ Κλινικισ, Αναπλθρωτισ Κακθγθτισ, Πανεπιςτιμιο Θεςςαλίασ Διακομανώλησ Εμμανουήλ, Κακθγθτισ Γυναικολογίασ & Μαιευτικισ Παν. Ακθνών Κολιόπουλοσ Γεώργιοσ, MRCOG PhD, Μαιευτιρασ-Γυναικολόγοσ, Επιμελθτισ Α, ΠΓΝΜ Ζλενα Βενιηζλου Κυριόπουλοσ Γιάννησ, Ομότιμοσ κακθγθτισ Οικονομικών τθσ Υγείασ, Εκνικι Σχολι Δθμόςιασ Υγείασ Κωνςταντινίδησ Θεόδωροσ, Ειδικόσ Ιατρόσ Εργαςίασ και Κακθγθτισ τθσ Ιατρικισ Σχολισ Δθμοκρίτειου Πανεπιςτθμίου Θράκθσ (Δ.Π.Θ.). Πρόεδροσ του Ελλθνικοφ Ινςτιτοφτου Υγιεινισ και Αςφάλειασ τθσ Εργαςίασ (ΕΛ.ΙΝ.Υ.Α.Ε.), κακώσ και Διευκυντισ του Εργαςτθρίου Υγιεινισ και Προςταςίασ Περιβάλλοντοσ ςτθν Ιατρικι Δ.Π.Θ. Μορτάκησ Αλζξανδροσ, Μαιευτιρασ Γυναικολόγοσ, Διδάκτωρ Πανεπιςτθμίου Ακθνών Πανοτοποφλου Ευςταθία, Δρ. Ιολόγοσ, Διευκφντρια Τμιματοσ Ιολογίασ, Ογκολογικό Κζντρο Άγιοσ Σάββασ Ροδολάκησ Αλζξανδροσ, Μαιευτιρασ Γυναικολόγοσ, Αναπλθρωτισ Κακθγθτισ ςτθν Α Μαιευτικι και Γυναικολογικι Κλινικι του Πανεπιςτθμίου Ακθνών ςτο Νοςοκομείο «Αλεξάνδρα», Πρόεδροσ Ελλθνικισ Εταιρείασ Γυναικολογικισ Ογκολογίασ κρουμπζλοσ Αναςτάςιοσ, Health Policy & Health Economics Manager, Roche Pharmaceuticals Hellas Σςαχαλίνα Θάλεια, Γυναικολόγοσ, Ογκολόγοσ Χειρουργόσ 2

1 Ειςαγωγι - Καρκίνοσ του τραχιλου τθσ μιτρασ Ο καρκίνοσ του τραχιλου τθσ μιτρασ είναι ο τζταρτοσ πιο ςυχνά διαγιγνωςκόμενοσ τφποσ καρκίνου για τισ γυναίκεσ παγκοςμίωσ, μετά τον καρκίνο του μαςτοφ, του εντζρου και των πνευμόνων 1. Σο 2008, θ επίπτωςθ τθσ νόςου ανιλκε ςε 529.800 νζα περιςτατικά, αντικατοπτρίηοντασ το 9% τθσ παγκόςμιασ επίπτωςθσ όλων των τφπων καρκίνου ακροιςτικά 2, ενϊ για το 2012 εκτιμάται ότι υπιρξαν 528.000 νζα περιςτατικά και 266.000 κάνατοι από τθ νόςο 1. Ο αναγκαςτικόσ αιτιολογικόσ παράγοντασ για τθν ανάπτυξθ του καρκίνου του τραχιλου τθσ μιτρασ είναι οι παραμζνουςεσ λοιμϊξεισ από ζναν ι περιςςότερουσ ογκογόνουσ τφπουσ του ιοφ των ανκρωπίνων κθλωμάτων HPV 1,3,4 (Human PapillomaVirus), ο οποίοσ μεταδίδεται κυρίωσ μζςω των ςεξουαλικϊν επαφϊν. Οι κυτταρικζσ αλλοιϊςεισ που δθμιουργοφνται διαχωρίηονται ςε ελαφροφ (low-grade, LG) ι ςοβαροφ βακμοφ (highgrade, HG) τραχθλικζσ ενδοεπικθλιακζσ δυςπλαςίεσ (Cervical Intraepithelial Neoplasia - CIN), αναφερόμενεσ και ωσ CIN1 και CIN2/3 αντίςτοιχα. Εάν αυτζσ οι αλλοιϊςεισ δεν αντιμετωπιςτοφν κατάλλθλα, ενδζχεται να εξελιχκοφν ςε καρκίνο, κυρίωσ υπό τθ μορφι καρκινϊματοσ του πλακϊδουσ επικθλίου ι αδενοκαρκινϊματοσ 3,5. τθν Ευρϊπθ καταγράφθκαν 81.000 νζα περιςτατικά καρκίνου του τραχιλου τθσ μιτρασ το 2004, αντιπροςωπεφοντασ το 16,5% του παγκόςμιου φορτίου τθσ νόςου (489.000) και 34.000 κάνατοι, ενϊ εκτιμάται ότι περίπου 463.000 DALY s (Disability Adjusted Life Years) χάκθκαν εξαιτίασ τθσ αςκζνειασ αυτισ 6. 1 IARC International Agency for Research on Cancer (2005) IARC Handbooks of Cancer Prevention, Volume 10, Cervix Cancer Screening. Lyon, France 2 Jemal, A., Bray, F., Center, M.M., et al. (2011) Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 61:69-90 3 IARC International Agency for Research on Cancer (2008) World Cancer Report 2008. Lyon, France 4 Ylitalo, N., Stuver, S., Adami, H.O. (2008) Cervical Cancer. In: Adami HO, Hunter D, Trichopoulos D (eds), Textbook of Cancer Epidemiology, 2 nd Edition. Oxford University Press, New York, pp.446-467 5 Wells, M., Östör, A.G., Crum, C.P., et al. (2003) Epithelial tumours. In: Tavassoli FA, Devilee P (eds), Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. IARC Press, Lyon, France, pp.259-279 6 WHO World Health Organization (2008) The global burden of disease: 2004 update. WHO Press, Switzerland 3

τθν Ελλάδα, για το 2004 καταγράφθκαν 480 νζα περιςτατικά και 280 κάνατοι από καρκίνο του τραχιλου τθσ μιτρασ 7. Σο 2012, θ εκτιμϊμενθ επίπτωςθ τθσ νόςου ιταν 420 περιςτατικά, ο 5ετισ επιπολαςμόσ ιταν 1.470 περιςτατικά ενϊ εκτιμικθκε ότι υπιρξαν 210 κάνατοι γυναικϊν από καρκίνο του τραχιλου τθσ μιτρασ 8,9, γεγονόσ που υποδεικνφει ότι δεν υπάρχει ακόμθ επιτυχισ ζλεγχοσ επί τθσ νόςου. Η κεραπεία και θ πρόγνωςθ του καρκίνου του τραχιλου τθσ μιτρασ εξαρτάται ςε μεγάλο βακμό από το ςτάδιο τθσ νόςου κατά τθ διάγνωςθ 1,8, κακϊσ θ 5ετισ επιβίωςθ ανζρχεται ςτο 90-95% ςτα αρχικά ςτάδια, ενϊ ςε πιο προχωρθμζνα ςτάδια μειϊνεται δραματικά 2. Η δευτερογενισ πρόλθψθ και θ πρϊιμθ διάγνωςθ τθσ προδιθκθτικισ και διθκθτικισ νόςου επιτυγχάνεται μόνο μζςω του προςυμπτωματικοφ ελζγχου. 2 Προςυμπτωματικόσ ζλεγχοσ Οι βαςικζσ μζκοδοι που χρθςιμοποιοφνται ςτθν κλινικι πρακτικι για τον προςυμπτωματικό ζλεγχο του καρκίνου του τραχιλου τθσ μιτρασ είναι θ κυτταρολογικι εξζταςθ τραχθλικοφ επιχρίςματοσ κατά Παπανικολάου (Ρap test) και ο ζλεγχοσ παρουςίασ του γονιδιϊματοσ του HPV ςε κυτταρικό υλικό από τον τράχθλο τθσ μιτρασ (HPV DNA test). 2.1 Κυτταρολογική εξζταςη Ρap testing Η κυτταρολογικι εξζταςθ περιλαμβάνει τθ ςυλλογι κυττάρων από τον τράχθλο τθσ μιτρασ και τθ μικροςκοπικι εξζταςθ αυτϊν των κυττάρων μετά από ειδικι χρϊςθ 1. Η 7 Arbyn, M., Primic-Zakelj, M., Raifu, A.O., et al. (2007) The burden of cervical cancer in South-East Europe at the beginning of the 21 st Century. Coll.Antropol., 31(2):7-10 8 IARC International Agency for Research on Cancer (2012). GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. Available at http://globocan.iarc.fr/pages/fact_sheets_population.aspx 9 Ferlay, J., Steliarova-Foucher, E., Lortet-Tieulent, J., et al. (2013) Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. European Journal of Cancer, 49:1374-1403 4

χριςθ τθσ αποφολιδωτικισ κυτταρολογίασ ζχει ωσ ςτόχο τον εντοπιςμό των γυναικϊν με υψθλοφ βακμοφ προκαρκινικζσ βλάβεσ, οι οποίεσ διατρζχουν κίνδυνο ανάπτυξθσ διθκθτικοφ καρκίνου ςτον τράχθλο τθσ μιτρασ. 2.2 HPV DNA testing Η διερεφνθςθ τθσ χριςθσ του HPV DNA test ωσ δυνθτικoφ εργαλείου προςυμπτωματκοφ ελζγχου για τον καρκίνο του τραχιλου τθσ μιτρασ αναπτφχκθκε ςτα τζλθ τθσ δεκαετίασ του 1990, λόγω τθσ ιςχυρισ αιτιολογικισ ςυςχζτιςθσ του ιοφ HPV και τθσ νόςου. Η διαδικαςία τθσ μοριακισ αυτισ εξζταςθσ ζγκειται ςτον εντοπιςμό των γυναικϊν οι οποίεσ ζχουν μολυνκεί από τον ιό μζςω ανίχνευςθσ του ιικοφ γονιδιϊματοσ ςε κυτταρικό υλικό από τον τράχθλο τθσ μιτρασ τουσ, ενϊ πιο εξελιγμζνεσ μορφζσ του HPV DNA test ζχουν τθ δυνατότθτα να αναγνωρίηουν ςυγκεκριμζνα ποιοσ ι ποιοι τφποι του ιοφ υπάρχουν ςτον τράχθλο και κόλπο τθσ εκάςτοτε γυναίκασ, μια ιδιαίτερα χριςιμθ πλθροφορία, κακϊσ θ πλειοψθφία των περιςτατικϊν καρκίνου ςτον τράχθλο τθσ μιτρασ (~70%) προκαλοφνται από τουσ ογκογόνουσ τφπουσ 16 και 18 του ιοφ 3,10. 3 υγκριτικζσ μελζτεσ Ρap test HPV DNA test Σα τελευταία ζτθ, ζχει δοκεί ιδιαίτερθ ζμφαςθ ςτθ ςφγκριςθ μεταξφ τθσ κυτταρολογίασ και του HPV DNA test, κακϊσ αυξάνονται τα ευριματα υπζρ του δεφτερου, ςχετικά με τθν κλινικι του αποτελεςματικότθτα και τθν οικονομικι του αποδοτικότθτα. Αντικείμενο αυτισ τθσ ςφγκριςθσ είναι θ επιλογι τθσ καταλλθλότερθσ μεκόδου ωσ πρϊτθ γραμμι προςυμπτωματικοφ ελζγχου (primary screening) για τον καρκίνο του τραχιλου τθσ μιτρασ. 10 Chan, P.K.S., Picconi, M.A., Cheung, T.H., et al. (2012) Laboratory and clinical aspects of human papillomavirus testing. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences; 49(4):117-136 5

3.1 Κλινική αποτελεςματικότητα Οι βαςικζσ παράμετροι με τισ οποίεσ πραγματοποιείται ςφγκριςθ μεταξφ των 2 μεκόδων είναι: θ ευαιςκθςία, θ ειδικότθτα και θ προςταςία που παρζχει θ εξζταςθ μετά από ζνα αρνθτικό αποτζλεςμα. Η ευαιςκθςία και θ ειδικότθτα παρουςιάηουν ιδιαίτερο ενδιαφζρον ςτθν επιλογι τθσ μεκόδου που κα χρθςιμοποιθκεί ωσ πρϊτθ γραμμι προςυμπτωματικοφ ελζγχου για τον καρκίνο του τραχιλου τθσ μιτρασ τόςο από τθν πλευρά τθσ ιατρικισ κοινότθτασ, όςο και από τθν πλευρά τθσ πολιτικισ υγείασ, ςτα πλαίςια ενόσ οργανωμζνου εκνικοφ προγράμματοσ προςυμπτωματικοφ ελζγχου. Πιο αναλυτικά, θ ευαιςκθςία είναι κφριο ηθτοφμενο ςε επίπεδο τθσ πρωταρχικισ μεκόδου (πρϊτθσ γραμμισ) προςυμπτωματικοφ ελζγχου, ενϊ θ ειδικότθτα ςε επίπεδο διαλογισ (triage), δθλαδι ςτον περαιτζρω ζλεγχο ενόσ κετικοφ ι αμφίςθμου αποτελζςματοσ τθσ πρϊτθσ εξζταςθσ (δεφτερθ γραμμι προςυμπτωματικοφ ελζγχου - secondary screening). Η διεκνισ βιβλιογραφία ζχει δείξει ότι θ ευαιςκθςία του Pap test ςτον εντοπιςμό των CIN2 ι βαρφτερων αλλοιϊςεων (CIN2+) κυμαίνεται από 44% ζωσ 74%, με μζςθ ευαιςκθςία 53%, ενϊ θ ευαιςκθςία του HPV DNA test είναι ςθμαντικά υψθλότερθ, φτάνοντασ το 100% 11,12,13. Επιπρόςκετα, θ ειδικότθτα του Ρap test ανζρχεται ςε 97%, ενϊ του HPV DNA test είναι λίγο χαμθλότερθ, περί το 92%. Ιδιαίτερθ ςθμαςία ςτθν αξιολόγθςθ τθσ εξζταςθσ ζχει και θ προςταςία που μπορεί να προςφζρει ζνα αρνθτικό αποτζλεςμα αυτισ ςε μια γυναίκα ςε βάκοσ χρόνου. Σο 2008, οι Cuzick et al. 14 εκτίμθςαν ότι θ πικανότθτα μια γυναίκα να διαγνωςτεί με CIN2+ ςε 1, 11 Whitlock, E.P., Vesco, K.K., Eder, M., et al. (2011) Liquid-based cytology and human papillomavirus testing to screen for cervical cancer: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med, 155(10):687-697 12 Cuzick, J., Arbyn, M., Sankaranarayanan, R., et al. (2008) Overview of human papillomavirus-based and other novel options for cervical cancer screening in developed and developing countries. Vaccine, 26(10):29-41 13 Agorastos, T., Chatzistamatiou, K., Katsamagkas, T., et al. (2015) Primary screening for cervical cancer based on High-Risk Human Papillomavirus (HPV) detection and HPV16 and HPV18 genotyping, in comparison to cytology. PLoS ONE, 10(3): e0119755. doi:10.1371/journal. pone.0119755 14 Cuzick, J., Szarewski, A., Mesher, D., et al. (2008) Long-term follow-up of cervical abnormalities among women screened by HPV testing and cytology results from the Hammersmith study. Int J Cancer; 122:2294-2300 6

5 και 9 ζτθ μετά από μία φυςιολογικι κυτταρολογικι εξζταςθ είναι 0,33%, 0,83% και 2,20% αντίςτοιχα, ενϊ μετά από ζνα αρνθτικό αποτζλεςμα του HPV DNA test θ πικανότθτα εμφάνιςθσ CIN2+ είναι 0,19%, 0,42% και 1,88% αντίςτοιχα. Χαρακτθριςτικό εφρθμα τθσ εν λόγω μελζτθσ είναι ότι το HPV DNA test παρζχει εξαιρετικι προςταςία από CIN2+ για τουλάχιςτον 6 ζτθ μετά το αρνθτικό αποτζλεςμα, ενϊ θ προςταςία που παρζχει θ κυτταρολογικι εξζταςθ αρχίηει να φκίνει μετά τα 3 ζτθ. Επιπλζον, ςυγκριτικζσ μελζτεσ ζχουν διενεργθκεί μεταξφ των 2 μεκόδων και για τθν προςταςία από CIN3+ αλλά και από διθκθτικό καρκίνο 15, όπου τα αποτελζςματα και πάλι ςυγκλίνουν ςτθν υπεροχι του HPV DNA test, δείχνοντασ ότι ο κίνδυνοσ εμφάνιςθσ CIN3+ ι καρκίνου του τραχιλου τθσ μιτρασ είναι τουλάχιςτον διπλάςιοσ μετά από ζνα αρνθτικό αποτζλεςμα Ρap test ςε ςφγκριςθ με ζνα αρνθτικό αποτζλεςμα του HPV DNA test. Ωσ πρόςκετο επιχείρθμα ςτα παραπάνω ευριματα, ςφμφωνα με τισ κατευκυντιριεσ γραμμζσ του Παγκόςμιου Οργανιςμοφ Τγείασ (Π.Ο.Τ.) 16, ορίηεται ότι μετά από ζνα αρνθτικό αποτζλεςμα του Ρap test θ εξζταςθ πρζπει να επαναλαμβάνεται κάκε 3-5 ζτθ, ενϊ ςτθν περίπτωςθ αρνθτικοφ αποτελζςματοσ του HPV DNA test ορίηονται τα 5 ζτθ ωσ ελάχιςτο χρονικό διάςτθμα επανελζγχου. τα πλαίςια τθσ ςφγκριςθσ των παραπάνω μεκόδων, ιδιαίτερο ενδιαφζρον παρουςιάηουν τα αποτελζςματα τθσ κλινικισ δοκιμισ ATHENA 13,17, κατά τθν οποία πραγματοποιικθκε ςφγκριςθ μεταξφ του Ρap test, του HPV DNA test, αλλά και τθσ ςυνδυαςτικισ χριςθσ των 2 αυτϊν μεκόδων ωσ πρϊτθ γραμμι προςυμπτωματικοφ ελζγχου για τον καρκίνο του τραχιλου τθσ μιτρασ. Για τθν ανίχνευςθ του γενετικοφ υλικοφ (DNA) του HPV ιοφ χρθςιμοποιικθκε μία ςυγκεκριμζνθ τεχνικι τθσ εξζταςθσ, θ οποία ζχει τθν ικανότθτα να αναγνωρίηει τθν φπαρξθ των 12 πιο ςυχνά ανευριςκόμενων ςε τραχθλικά καρκινϊματα τφπουσ του HPV (hrhpv) ςυγκεντρωτικά, 15 Huh, W., Ault, K.A., Chelmow, D., et al. (2015) Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: Interim clinical guidance. Gynecol Oncol, http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2014.12.022 16 WHO World Health Organization (2013) WHO Guidelines for screening and treatment of precancerous lesions for cervical cancer prevention. WHO Publications, South Africa 17 Castle, P.E., Stoler, M.H., Wright, T.C., et al. (2011) Performance of carcinogenic human papillomavirus (HPV) testing and HPV16 or HPV18 genotyping for cervical cancer screening in women aged 25 years and older: a subanalysis of the ATHENA study. The Lancet Oncology; 12(9):880-890 7

αλλά και ειδικά ταυτόχρονα τουσ 2 περιςςότερο ενοχοποιθμζνουσ τφπουσ του ιοφ για πρόκλθςθ καρκίνου ςτον τράχθλο τθσ μιτρασ, ιτοι τουσ τφπουσ 16 και 18. Όπωσ ζδειξε θ εν λόγω μελζτθ (Γράφθμα 1), μετά από μία φυςιολογικι κυτταρολογικι εξζταςθ, ο κίνδυνοσ εμφάνιςθσ CIN2+ είναι υψθλότεροσ όταν θ γυναίκα ζχει κετικό αποτζλεςμα του HPV DNA Test για τουσ 14 hrhpv τφπουσ, ενϊ είναι ζωσ και 13 φορζσ μεγαλφτεροσ όταν το αποτζλεςμα τθσ εν λόγω μεκόδου είναι κετικό για τον τφπο HPV16, εφρθμα που καταδεικνφει τθ διαγνωςτικι αξία του τεςτ ςτον εντοπιςμό γυναικϊν με CIN2+, οι οποίεσ δεν κα εντοπίηονταν μζςω τθσ κυτταρολογικισ εξζταςθσ. Από τθν πλευρά τθσ κλινικισ απόδοςθσ των υπό εξζταςθ μεκόδων, θ ATHENA trial ζδειξε ότι το HPV DNA Test εμφανίηει 38,7% υψθλότερθ ευαιςκθςία από το Ρap test (92% και 53,3% αντίςτοιχα) ςτον εντοπιςμό CIN3+, ενϊ ο ςυνδυαςμόσ και των 2 εξετάςεων ταυτόχρονα (co-testing) αυξάνει τθν ευαιςκθςία μόλισ ςτο 96,7%. Επιπρόςκετα, φάνθκε ότι ο μεμονωμζνοσ ζλεγχοσ για τουσ τφπουσ 16 και 18 του ιοφ μειϊνει τθν ευαιςκθςία τθσ εξζταςθσ HPV DNA test ςτο 59,5%, πλθςιάηοντασ αυτι του Ρap test, παρουςιάηει όμωσ 3 φορζσ μεγαλφτερθ κετικι προβλεπτικι αξία (positive predictive value), γεγονόσ κακοριςτικό για τθ γενικότερθ αξία του τεςτ. 8

Παράλλθλα, τα αποτελζςματα μίασ ακόμθ πιο πρόςφατθσ ανάλογθσ ελλθνικισ πολυκεντρικισ ζρευνασ (HEllenic Real life Multicentric cervical Screening, HERMES), αποδεικνφουν πωσ θ ευαιςκθςία του HPV DNA test ςτον εντοπιςμό CIN2+ να ανζρχεται ςτο 100%, ενϊ του Ρap test μόλισ ςτο 53,7% 13. 3.2 Οικονομική αποδοτικότητα H εκτίμθςθ τθσ οικονομικισ αποδοτικότθτασ παρεμβάςεων υγείασ προκφπτει από τθ ςυγκριτικι ανάλυςθ εναλλακτικϊν διακζςιμων παρεμβάςεων από τθν πλευρά του κόςτουσ και των αποτελεςμάτων. το πλαίςιο αυτό εκτιμϊνται οι πόροι που δφνανται να επενδυκοφν προσ επίτευξθ ενόσ επιπρόςκετου ζτουσ ηωισ ι ενόσ ποιοτικά προςαρμοςμζνου ζτουσ ηωισ (Quality Adjusted Life Years). Η οικονομικι αποδοτικότθτα του HPV DNA test αποδεικνφεται από πλικοσ μελετϊν, οι οποίεσ ςυνθγοροφν ςτο γεγονόσ ότι θ παρζμβαςθ ωσ πρωταρχικι μζκοδοσ (πρϊτθ γραμμι) προςυμπτωματικοφ ελζγχου για καρκίνο του τραχιλου τθσ μιτρασ ςυμβάλλει ςτθν αποδοτικι χριςθ των υγειονομικϊν πόρων. Ειδικότερα, ςε ςχζςθ με τθν κυτταρολογικι εξζταςθ, θ υιοκζτθςθ του HPV DNA test εμφανίηεται ωσ μια οικονομικά αποδοτικι επιλογι και ςε αρκετζσ των περιπτϊςεων εκτιμάται ότι προςδίδει μεγαλφτερο όφελοσ ςε όρουσ υγείασ (ποιοτικά προςαρμοςμζνα ζτθ ηωισ) και ταυτόχρονα απαιτεί ςυνολικά λιγότερουσ υγειονομικοφσ πόρουσ δθμιουργϊντασ ζτςι εξοικονομιςεισ για τα ςυςτιματα υγείασ και τθν κοινωνικι αςφάλιςθ 18,19. φμφωνα με τουσ Vijayaraghavan et al 19, όλεσ και μόνον οι ςτρατθγικζσ προςυμπτωματικοφ ελζγχου με πρωταρχικι μζκοδο το HPV DNA test ανά 3 ζτθ για γυναίκεσ άνω των 30 ετϊν ςε ςφγκριςθ με τθν ετιςια κυτταρολογικι εξζταςθ αποδεικνφονται αποτελεςματικότερεσ (βάςει ποιοτικά προςαρμοςμζνων ετϊν ηωισ) και ταυτόχρονα κοςτίηουν λιγότερο ςτο ςφςτθμα υγείασ. Η ανάλογθ ςφγκριςθ με κυτταρολογικι εξζταςθ ανά 3 ζτθ καταλιγει ςτο ότι θ περιςςότερο οικονομικά 18 Holmes, J., Hemmett, L., Garfield, S. (2005) The cost-effectiveness of human papillomavirus screening for cervical cancer. The European Journal of Health Economics; 6(1):30-37 19 Vijayaraghavan, A., Efrusy, M.B., Mayrand, M.H., et al. (2010) Cost-effectiveness of high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening in Québec, Canada. Can J Public Health; 101(3):220-225 9

αποδοτικι ςτρατθγικι αφορά τον ζλεγχο με πρωταρχικι μζκοδο το HPV DNA test και ςτθ ςυνζχεια κολποςκόπθςθ επί κετικοφ αποτελζςματοσ του πρϊτου. Παρόμοια αποτελζςματα παρουςιάηουν και οι Rosmalen et al. 20, οι οποίοι κατζλθξαν ςτο ςυμπζραςμα ότι θ μζκοδοσ του HPV DNA test ωσ πρϊτθ γραμμι προςυμπτωματικοφ ελζγχου ςε ςφγκριςθ με τθν ςτρατθγικι τθσ κυτταρολογικισ εξζταςθσ και ςτθ ςυνζχεια HPV DNA test είναι μια οικονομικά αποδοτικι επιλογι τθν οποία οφείλει να υιοκετιςει το ολλανδικό ςφςτθμα υγείασ. Σζλοσ, θ οικονομικι αξιολόγθςθ των δεδομζνων τθσ ATHENA trial 21 αποδεικνφει πωσ θ ςτρατθγικι με πρωταρχικι μζκοδο αυτι του HPV DNA test είναι μια οικονομικά αποδοτικι επιλογι ςε ςφγκριςθ με τθν κυτταρολογικι εξζταςθ, ενϊ θ ςφγκριςι τθσ με τισ μεκόδουσ οι οποίεσ περιλαμβάνουν ωσ πρωταρχικι μζκοδο το HPV DNA test χωρίσ δυνατότθτα ταυτόχρονθσ γονοτφπθςθσ ι το ςυνδυαςμό τθσ τελευταίασ με κυτταρολογικι εξζταςθ (co-testing) καταδεικνφει πωσ δφναται να υπερτερεί ςε όρουσ υγείασ ενϊ ταυτόχρονα απαιτεί τθν χριςθ λιγότερων υγειονομικϊν πόρων αποφζροντασ ζτςι ςθμαντικι εξοικονόμθςθ ςτον προχπολογιςμό υγείασ. 4 υμπεράςματα Ο καρκίνοσ του τραχιλου τθσ μιτρασ είναι αναμφίβολα μία χρόνια νόςοσ, τθσ οποίασ θ κεραπεία επιςφρει υψθλό κόςτοσ για το ςφςτθμα υγείασ και τισ γυναίκεσ αςκενείσ, τόςο ςε οικονομικοφσ πόρουσ όςο και ςε απϊλεια παραγωγικότθτασ. Όπωσ ζχει ιδθ αναφερκεί, θ πρϊιμθ διάγνωςθ τθσ νόςου ςε προκαρκινικά ςτάδια ςυμβάλλει κακοριςτικά ςτθν καλφτερθ πρόγνωςθ για τθν αςκενι, ενϊ παράλλθλα μειϊνεται θ επιβάρυνςθ του ςυςτιματοσ υγείασ από τθν πλευρά τθσ κεραπευτικισ 20 Van Rosmalen, J., de Kok, I.M., van Ballegooijen, M. (2012) Cost-effectiveness of cervical cancer screening: cytology versus human papillomavirus DNA testing. BJOG; 119(6):699-709 21 Huh, W.K., Williams, E., Huang, J., Bramley, T., Poulios, N. (2014)Cost Effectiveness of Human Papillomavirus-16/18 Genotyping in Cervical Cancer Screening. Appl Health Econ Health Policy DOI 10.1007/s40258-014-0135-4 10

αντιμετϊπιςθσ. το πλαίςιο αυτό, ουςιϊδθ ρόλο διαδραματίηει ο προςυμπτωματικόσ ζλεγχοσ, ο οποίοσ ςτθν παροφςα ανάλυςθ επικεντρϊνεται ςτισ μεκόδουσ τθσ κυτταρολογίασ και του HPV DNA test. Παρά τθν επί ςειρά ετϊν αποδεδειγμζνθ ςυμβολι τθσ κυτταρολογικισ εξζταςθσ ςτθν διάγνωςθ και τθ μείωςθ τθσ κνθςιμότθτασ τθσ νόςου, πρόςφατεσ μελζτεσ ζχουν δείξει ότι τισ τελευταίεσ δεκαετίεσ δεν ζχει επιτευχκεί περαιτζρω βελτίωςθ ςτον ζλεγχο του καρκίνου του τραχιλου τθσ μιτρασ. Παράλλθλα, θ ανάπτυξθ του HPV DNA test με ςτόχο τον εντοπιςμό του κακοριςτικά αιτιολογικοφ παράγοντα τθσ νόςου αποτελεί μία πρόκλθςθ για τθν ιατρικι κοινότθτα και τθν πολιτεία, οι οποίεσ καλοφνται να αξιολογιςουν τθ νζα μζκοδο ωσ προσ το κλινικό όφελοσ και τθν οικονομικι αποδοτικότθτά τθσ και να επιλζξουν τελικά ποια μζκοδο κα προωκιςουν και κα χρθματοδοτιςουν αντίςτοιχα. Χϊρεσ όπωσ το Ηνωμζνο Βαςίλειο, θ Ιταλία και θ Ιςπανία ζχουν ιδθ αξιολογιςει και επιλζξει το HPV DNA test ωσ πρϊτθ γραμμι προςυμπτωματικοφ ελζγχου, εντάςςοντάσ το ςε πιλοτικά προγράμματα ι/και ςτισ κατευκυντιριεσ οδθγίεσ τουσ, ενϊ θ Ολλανδία από 1/1/2016 κα εφαρμόςει το HPV DNA test ολοκλθρωτικά ωσ πρωταρχικι μζκοδο προςυμπτωματικοφ ελζγχου, ςε αντικατάςταςθ τθσ κυτταρολογικισ εξζταςθσ. Ακόμθ, ο Παγκόςμιοσ Οργανιςμόσ Τγείασ προτείνει ωσ πλζον προτιμότερθ ςτρατθγικι προςυμπτωματικοφ ελζγχου το HPV DNA testing ζναντι όλων των διακζςιμων επιλογϊν που υπάρχουν ςτθν ιατρικι κοινότθτα 16. Με βάςθ τθν πραγματοποιθκείςα ανάλυςθ, θ υπεροχι του HPV DNA test ζναντι τθσ κυτταρολογικισ εξζταςθσ μπορεί να κεωρθκεί δεδομζνθ από τθν πλευρά τθσ ευαιςκθςίασ, θ οποία αποτελεί το κφριο ηθτοφμενο ωσ χαρακτθριςτικό του προςυμπτωματικοφ ελζγχου ςε επίπεδο πρωταρχικισ μεκόδου ελζγχου, ενϊ και από τθν πλευρά τθσ ειδικότθτασ θ διαφορά των δφο μεκόδων υπζρ τθσ κυτταρολογίασ είναι μικρι. Ακόμθ, μετά από ζνα αρχικό αρνθτικό αποτζλεςμα, το HPV DNA test παρζχει μεγαλφτερθ (~διπλάςια) προςταςία ςτισ γυναίκεσ και για μεγαλφτερο (~διπλάςιο) χρονικό διάςτθμα ςε ςφγκριςθ με το Ρap test, όςον αφορά ςτον μελλοντικό κίνδυνο εμφάνιςθσ CIN3+. 11

Επιπρόςκετα, το HPV DNA test αποτελεί μία οικονομικά αποδοτικι παρζμβαςθ κακϊσ ςε αρκετζσ των περιπτϊςεων οδθγεί ςε εξοικονόμθςθ πόρων, ενϊ ταυτόχρονα υπερτερεί ςε κλινικι αποτελεςματικότθτα βάςει των ποιοτικά προςαρμοςμζνων ετϊν ηωισ (QALYs) που προςδίδει. Ειδικότερα και για τθν περίπτωςθ τθσ Ελλάδασ, θ υιοκζτθςθ του HPV DNA test με ταυτόχρονθ γονοτφπθςθ των ςτελεχϊν 16/18 αντί τθσ τρζχουςασ πρακτικισ αποδεικνφεται ότι δφναται να αποφζρει ςθμαντικι εξοικονόμθςθ ςτον προχπολογιςμό του ΕΟΠΤΤ και παράλλθλα να βελτιϊςει τισ εκβάςεισ υγείασ. Ανεξάρτθτα από τθ μζκοδο που θ κάκε χϊρα επιλζγει να χρθςιμοποιιςει ωσ πλζον δόκιμθ μζκοδο προςυμπτωματικοφ ελζγχου, γεγονόσ αποτελεί θ μικρι ςυμμετοχι των γυναικϊν ςε τζτοιου είδουσ ελζγχουσ, ιδιαίτερα ςε χϊρεσ όπωσ θ Ελλάδα (ποςοςτό ςυμμόρφωςθσ 30,3%) 22, όπου ο προςυμπτωματικόσ ζλεγχοσ είναι κατά βάςθ ευκαιριακόσ. Επομζνωσ, κεωρείται αναγκαία θ αφξθςθ τθσ κάλυψθσ του πλθκυςμοφ, βαςικι προχπόκεςθ για τθν οποία αποτελεί θ εκπόνθςθ και διενζργεια από τθν Πολιτεία κεντρικά οργανωμζνων Εκνικϊν Προγραμμάτων Προςυμπτωματικοφ Ελζγχου. 5 Προτάςεισ και μζτρα πολιτικισ Με βάςθ τα παραπάνω ςυμπεράςματα, θ παροφςα ομάδα εμπειρογνωμόνων κατακζτει τισ ακόλουκεσ προτάςεισ: (α) Τιοκζτθςθ και αποηθμίωςθ από το Εκνικό φςτθμα Τγείασ του HPV DNA test ωσ εξζταςθσ πρϊτθσ γραμμισ προςυμπτωματικοφ ελζγχου για τον καρκίνο του τραχιλου τθσ μιτρασ ςτθ κζςθ τθσ κυτταρολογικισ εξζταςθσ. (β) Ανάπτυξθ πιλοτικοφ προγράμματοσ εφαρμογισ τθσ μεκόδου HPV DNA test ωσ εξζταςθσ πρϊτθσ γραμμισ προςυμπτωματικοφ ελζγχου ςε αντιπροςωπευτικό 22 Agorastos T, Chatzistamatiou K, Zafrakas M, Siamanta V, Katsamagkas T, Constantinidis TC, Lampropoulos AF; LYSISTRATA study group (2014). Epidemiology of HPV infection and current status of cervical cancer prevention in Greece: final results of the LYSISTRATA cross-sectional study.eur J Cancer Prev.23(5):425-31 12

δείγμα του ελλθνικοφ πλθκυςμοφ, με αρχικό διάςτθμα επανελζγχου τα 3 ζτθ, προκειμζνου να εντοπιςτοφν οι ιδιαιτερότθτεσ τθσ χϊρασ και του πλθκυςμοφ, με ςτόχο να επεκτακεί ςτθ ςυνζχεια ςτο ςφνολο τθσ χϊρασ υπό τθ μορφι Εκνικοφ Προγράμματοσ Προςυμπτωματικοφ Ελζγχου για τθν πρόλθψθ του καρκίνου του τραχιλου τθσ μιτρασ, ςφμφωνα πάντα με τισ διεκνείσ κατευκυντιριεσ οδθγίεσ για τθ διαςφάλιςθ ποιότθτασ του προςυμπτωματικοφ ελζγχου 1, 23. (γ) Κακοριςτικισ ςθμαςίασ είναι θ οργανωμζνθ από το κράτοσ ενθμζρωςθ του πλθκυςμοφ για τθ χριςθ τθσ εξζταςθσ HPV DNA test μζςα ςτο πλαίςιο του Εκνικοφ Προγράμματοσ Προςυμπτωματικοφ Ελζγχου για τθν πρόλθψθ του καρκίνου του τραχιλου τθσ μιτρασ. (δ) Επιπροςκζτωσ, προχπόκεςθ αποτελεί θ οργανωμζνθ από τισ αντίςτοιχεσ Επιςτθμονικζσ Ιατρικζσ Εταιρείεσ ενθμζρωςθ και εκπαίδευςθ των γυναικολόγων ιατρϊν και άλλων επαγγελματιϊν υγείασ όςον αφορά ςτισ νζεσ προδιαγραφζσ εφαρμογισ ενόσ Εκνικοφ Προγράμματοσ Προςυμπτωματικοφ Ελζχου για τθν πρόλθψθ του καρκίνου του τραχιλου τθσ μιτρασ. (ε) υνοπτικά, το ανταποκρινόμενο και ςτισ διεκνείσ οδθγίεσ υπόδειγμα ςτρατθγικισ που προτείνεται να ακολουκθκεί ςτα πλαίςια τθσ λειτουργίασ του Εκνικοφ Προγράμματοσ Προςυμπτωματικοφ Ελζγχου περιλαμβάνει τθν διαχείριςθ των αποτελεςμάτων του HPV DNA test, όπωσ παρουςιάηεται ςτο Γράφθμα 2. Γράφημα 2. Τπόδειγμα ςτρατθγικισ για τθ διαχείριςθ των αποτελεςμάτων του HPV DNA test. 23 IARC - International Agency for Research on Cancer (2008) European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening - 2 nd edition. European Communities, Belgium 13

(ςτ) τα πλαίςια τθσ λειτουργίασ του Εκνικοφ Προγράμματοσ Προςυμπτωματικοφ Ελζγχου, προτείνεται θ ςυγκζντρωςθ όλων των αποτελεςμάτων του HPV DNA test (κετικϊν και αρνθτικϊν) ςε μία υπθρεςία Δθμόςιασ Τγείασ, για τθ δθμιουργία εκνικοφ αρχείου καταγραφισ των περιςτατικϊν τθσ νόςου και τθν παραγωγι ςτατιςτικϊν και επιδθμιολογικϊν ςτοιχείων για τθ χϊρα. Παράλλθλα, ςυςτινεται αυςτθρι επιτιρθςθ τθσ διαχείριςθσ των αρνθτικϊν αποτελεςμάτων τθσ εξζταςθσ, προκειμζνου να προλαμβάνεται και να αντιμετωπίηεται θ κατάχρθςθ ι/και λανκαςμζνθ χριςθ τθσ εξζταςθσ από τουσ αντίςτοιχουσ επαγγελματίεσ υγείασ. (η) Με ςτόχο τθν καλφτερθ αποτελεςματικότθτα του προτεινόμενου Προγράμματοσ, προτείνεται θ κάλυψθ του γυναικείου πλθκυςμοφ με διενζργεια του HPV DNA test από τθν θλικία των 30 ετϊν, ενϊ για τισ γυναίκεσ μικρότερθσ θλικίασ να διατθρθκεί θ τρζχουςα πρακτικι (κυτταρολογικι εξζταςθ). (θ) Σζλοσ, ςυνιςτάται μζριμνα για τισ γυναίκεσ που δεν κα προςζρχονται για να ςυμμετάςχουν ςτο Εκνικό Πρόγραμμα Προςυμπτωματικοφ Ελζγχου για τθν πρόλθψθ του καρκίνου του τραχιλου τθσ μιτρασ. 14