SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS

Transcript

1 SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir. 1. HEITI LYFS Spiolto Respimat 2,5 míkróg/2,5 míkróg innöndunarlausn 2. INNIHALDSLÝSING Hver gefinn skammtur er 2,5 míkróg tiotropium (sem brómíðeinhýdrat) og 2,5 míkróg olodaterol (sem hýdróklóríð) í hvert sinn sem úðað er. Hver gefinn skammtur er sá skammtur sem farið hefur í gegnum munnstykkið og sjúklingurinn fær. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla LYFJAFORM Innöndunarlausn Tær, litlaus innöndunarlausn 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Spiolto Respimat er ætlað sem berkjuvíkkandi viðhaldsmeðferð til að lina einkenni hjá fullorðnum sjúklingum með langvinna lungnateppu (LLT). 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Skammtar Lyfið er eingöngu ætlað til innöndunar. Rörlykjuna má aðeins setja í og nota með Respimat innöndunartæki. Tvær úðanir úr Respimat innöndunartæki jafngilda einum lyfjaskammti. Fullorðnir Ráðlagður skammtur er 5 míkróg af tiotropiumi og 5 míkróg af olodateroli, gefið með tveimur úðunum úr Respimat innöndunartækinu, einu sinni á sólarhring, á sama tíma sólarhringsins. Ekki má nota stærri skammta en ráðlagðir eru. Aldraðir Aldraðir sjúklingar geta notað Spiolto Respimat í ráðlögðum skömmtum. Skert lifrarstarfsemi og skert nýrnastarfsemi Spiolto Respimat inniheldur tiotropium sem skilst aðallega út um nýru og olodaterol sem umbrotnar aðallega í lifur. 1

2 Skert lifrarstarfsemi Sjúklingar með vægt til miðlungsskerta lifrastarfsemi mega nota Spiolto Respimat í ráðlögðum skömmtum. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um notkun olodaterol hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Skert nýrnastarfsemi Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi geta notað Spiolto Respimat í ráðlögðum skömmtum. Fyrir sjúklinga með miðlungs eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 50 ml/mín.), sjá 4.4 og 5.2. Spiolto Respimat inniheldur olodaterol. Takmörkuð reynsla er af notkun olodaterols hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Börn Notkun Spiolto Respimat á ekki við hjá börnum (undir 18 ára aldri). Lyfjagjöf Til að tryggja rétta lyfjagjöf skal læknir eða faglærður heilbrigðisstarfsmaður sýna sjúklingi hvernig nota eigi innöndunartækið. Notkunarleiðbeiningar Inngangur Spiolto Respimat (tiotropiumbrómíð og olodaterol). Lesið þessar notkunarleiðbeiningar áður en notkun Spiolto Respimat er hafin. Þetta innöndunartæki þarf aðeins að nota EINU SINNI Á SÓLARHRING. Í hvert sinn sem það er notað á að nota TVÆR ÚÐANIR. Ef Spiolto Respimat hefur ekki verið notað í 7 daga eða lengur, skal losa eina úðun meðan tækinu er vísað niður. Ef Spiolto Respimat hefur ekki verið notað í 21 dag eða lengur skal endurtaka skref 4 til 6 í Undirbúningur fyrir fyrstu notkun þar til ský myndast. Endurtakið síðan skref 4 til 6 þrisvar sinnum í viðbót. Ekki snerta götunarbúnaðinn inni í gegnsæja botninum. 2

3 Umhirða Spiolto Respimat Hreinsið munnstykkið þ.á m. málmhlutann inni í munnstykkinu aðeins með rökum klút eða þurrku, að minnsta kosti einu sinni í viku. Smávægileg litabreyting á munnstykkinu hefur ekki áhrif á hvernig Spiolto Respimat innöndunartækið virkar. Ef nauðsyn krefur skaltu þurrka Spiolto Respimat innöndunartækið að utan með rökum klút. Hvenær á að fá nýtt Spiolto Respimat Innihaldið í Spiolto Respimat innöndunartækinu samsvarar 60 úðunum (30 skömmtum) ef það er notað samkvæmt leiðbeiningum (tvær úðanir/einu sinni á sólarhring). Skammtakvarðinn sýnir um það bil hversu margir skammtar eru eftir. Þegar örin fer upp á rauða hluta skammtakvarðans þarf að fá nýjan lyfseðil; það er um það bil 7 daga skammtur (14 úðanir) eftir. Þegar örin er komin að enda rauða hluta skammtakvarðans læsist Spiolto Respimat sjálfkrafa - ekki er hægt að losa fleiri skammta. Á þessi stigi er ekki hægt að snúa gegnsæja botninum frekar. Farga á Spiolto Respimat þremur mánuðum eftir að það var fyrst undirbúið til notkunar, jafnvel þó það hafi ekki verið notað að fullu eða notað yfir höfuð. Undirbúningur fyrir fyrstu notkun 1. Fjarlægið gegnsæja botninn Hafið lokið á tækinu. Þrýstið á öryggislæsinguna meðan gegnsæi botninn er dreginn ákveðið af með hinni hendinni. 2. Setjið rörlykju inn Setjið mjórri enda rörlykjunnar inn í innöndunartækið. Setjið innöndunartækið á fast yfirborð og þrýstið ákveðið niður þar til rörlykjan smellur á sinn stað. Ekki má fjarlægja rörlykjuna eftir að hún hefur verið sett inn í innöndunartækið. 3

4 3. Setjið gegnsæja botninn aftur á Setjið gegnsæja botninn aftur á tækið þar til heyrist smellur. Ekki má fjarlægja gegnsæja botninn aftur. 4. Snúið Hafið lokið á tækinu. Snúið gegnsæja botninum í sömu átt og örvarnar á merkimiðanum þar til heyrist smellur (hálfur hringur). 5. Opnið Opnið tækið þannig að lokið sveigist alveg til hliðar. 6. Þrýstið Beinið innöndunartækinu niður á við. Þrýstið á skammtahnappinn. Lokið tækinu með lokinu. Endurtakið skref 4-6 þar til ský myndast. Eftir að ský myndast á að endurtaka skref 4-6 þrisvar sinnum til viðbótar. Innöndunartækið er nú tilbúið til notkunar. Þessi undirbúningur hefur ekki áhrif á fjölda skammta í tækinu. Þegar innöndunartækið er tilbúið til notkunar eru 60 úðanir (30 skammtar) í tækinu. 4

5 Dagleg notkun SNÚIÐ Hafið lokið á tækinu. SNÚIÐ gegnsæja botninum í sömu átt og örvarnar á merkimiðanum þar til heyrist smellur (hálfur hringur). OPNIÐ OPNIÐ tækið þannig að lokið sveigist alveg til hliðar. ÞRÝSTIÐ Andið hægt og alveg frá. Setjið varirnar þétt um munnstykkið án þess að hylja loftinntakið. Beinið innöndunartækinu aftur í kok. Á meðan andað er hægt og djúpt að sér í gegnum munninn á að ÞRÝSTA á skammtahnappinn og anda áfram hægt að sér eins lengi og þægilegt er. Haldið andanum niðri í 10 sekúndur eða eins lengi og er þægilegt. Endurtakið SNÚIÐ, OPNIÐ, ÞRÝSTIÐ í samtals tvær úðanir. Hafið lokið á tækinu þar til nota á innöndunartækið næst. 4.3 Frábendingar Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Saga um ofnæmi fyrir atrópíni eða afleiðum þess, t.d. ipratrópíum eða oxítrópíum. 5

6 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Astmi Spiolto Respimat á ekki að nota við astma. Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á verkun og öryggi Spiolto Respimat við astma. Ekki við bráðaeinkennum Spiolto Respimat á ekki að nota til meðferðar við bráðum berkjukrampa, þ.e.a.s. ekki sem neyðarlyf. Óvæntur berkjukrampi Eins og við á um önnur lyf til innöndunar getur Spiolto Respimat valdið óvæntum berkjukrampa sem getur verið lífshættulegur. Ef óvæntur berkjukrampi kemur fram skal hætta notkun Spiolto Respimat tafarlaust og veita aðra meðferð í staðinn. Andkólínvirk verkun tengd tiotropiumi Þrönghornsgláka, blöðruhálskirtilsstækkun eða þrengsli í blöðruhálsi Vegna andkólínvirkrar verkunar tiotropiums á að nota Spiolto Respimat með varúð hjá sjúklingum með þrönghornsgláku, blöðruhálskirtilsstækkun eða þrengsli í blöðruhálsi. Augneinkenni Sjúklingar skulu áminntir um að varast að úðinn berist í augu. Þeim skal sagt að það geti valdið útfellingu eða því að þrönghornsgláka versni, valdið verk eða óþægindum í auga, tímabundinni þokusýn, áru umhverfis ljós (visual halos) eða litmengun sjónar (coloured images) í tengslum við roða í augum vegna tárubólgu og bjúgs á glæru. Ef eitthvert sambland þessara augneinkenna kemur fram, eiga sjúklingar að hætta notkun Spiolto Respimat og hafa strax samband við augnlækni. Tannskemmdir Munnþurrkur, sem hefur komið fram við notkun andkólínvirkra lyfja, getur tengst tannskemmdum sé hann langvarandi. Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi Vegna þess að plasmaþéttni tiotropiums hækkar við skerta nýrnastarfsemi hjá sjúklingum með miðlungs eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 50 ml/mín.) á aðeins að nota Spiolto Respimat ef væntur ávinningur er meiri en hugsanleg áhætta. Engin reynsla er af langtímanotkun hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (sjá 5.2). Áhrif á hjarta og æðakerfi Takmörkuð reynsla er af Spiolto Respimat hjá sjúklingum með sögu um hjartadrep árið áður, óstöðuga eða lífshættulega hjartsláttaróreglu, sem höfðu verið lagðir inn á sjúkrahús á síðasta ári vegna hjartabilunar eða verið greind með hraðsláttarköst (> 100 slög á mínútu) þar sem þeir voru útilokaðir frá þátttöku í klínískum rannsóknum. Gæta skal varúðar við notkun Spiolto Respimat hjá þessum sjúklingahópum. Eins og á við um aðra beta 2-adrenvirka örva getur olodaterol haft klínískt mikilvæg áhrif á hjarta og æðakerfi hjá sumum sjúklingum, samkvæmt mælingum á aukinni hjartsláttartíðni, blóðþrýstingi og/eða einkennum. Í slíkum tilvikum gæti þurft að hætta meðferð. Auk þess hefur verið greint frá því að beta-adrenvirkir örvar hafi valdi breytingum á hjartalínuriti svo sem flatari T-bylgju og ST-lækkun, þó að klínískt mikilvægi þessara niðurstaðna sé ekki þekkt. Gæta skal varúðar við gjöf langvirkra beta 2-adrenvirkra örva hjá sjúklingum með hjarta- og æðasjúkdóma, sérstaklega ef um er að ræða blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta, alvarlega hjartabilun, hjartsláttaróreglu, ofvaxtarhjartavöðvakvilla með teppu, háþrýsting, og æðagúlp, hjá sjúklingum með krampasjúkdóma eða skjaldvakaeitrun, hjá sjúklingum með þekkta lengingu á QT-bili (t.d. QT> 0,44 s) eða ef grunur er um slíkt og hjá sjúklingum með óeðlilega kröftuga svörun við adrenvirkum amínum. 6

7 Blóðkalíumlækkun Hjá sumum sjúklingum geta beta 2-adrenvirkir örvar valdið verulegri kalíumlækkun í blóði, sem getur leitt til aukaverkana á hjarta og æðakerfi. Kalíumlækkun í sermi er venjulega tímabundin og krefst ekki uppbótarmeðferðar. Hjá sjúklingum með alvarlega langvinna lungnateppu er hugsanlegt að súrefniskortur og samhliðameðferð stuðli að blóðkalíumlækkun (sjá kafla 4.5), sem getur aukið tilhneigingu til hjartsláttaróreglu. Blóðsykurshækkun Innöndun stórra skammta beta 2-adrenvirkra örva getur valdið hækkun á glúkósa í plasma. Svæfing Gæta skal varúðar þegar áætluð er skurðaðgerð þar sem nota á halógeneruð kolvetni til svæfingar vegna aukinnar næmni fyrir aukaverkunum sem berkjuvíkkandi lyf hafa á hjarta. Spiolto Respimat á ekki að nota samhliða öðrum lyfjum sem innihalda langvirka beta 2-adrenvirka örva. Sjúklingum sem hafa reglulega (t.d. fjórum sinnum á sólarhring) notað stuttverkandi beta 2-adrenvirka örva ætti að gefa fyrirmæli um að nota þá aðeins við bráðum öndunarfæraeinkennum. Spiolto Respimat á ekki að nota oftar en einu sinni á sólarhring. Ofnæmi Eins og á við um öll lyf geta skyndileg ofnæmisviðbrögð komið fram eftir notkun Spiolto Respimat. 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Þrátt fyrir að engar formlegar in vitro milliverkanarannsóknir hafi verið gerðar á Spiolto Respimat og öðrum lyfjum hefur Spiolto Respimat innöndunarlausn verið notuð samtímis öðrum lyfjum við langvinnri lungnateppu, þar á meðal stuttverkandi adrenvirkum berkjuvíkkandi lyfjum og innöndunarsterum, án klínískra vísbendinga um milliverkanir. Andkólínvirk lyf Samhliðanotkun tiotropiumbrómíðs, eins innihaldsefnis Spiolto Respimat, og annarra andkólínvirkra lyfja hefur ekki verið rannsökuð og er því ekki ráðlögð. Adrenvirk lyf Samhliðanotkun adrenvirkra lyfja (einna sér eða sem hluta af samsettri meðferð) getur magnað aukaverkanir Spiolto Respimat. Xantin-afleiður, sterar eða þvagræsilyf Samhliðameðferð með xantin-afleiðum, sterum eða þvagræsilyfjum, sem eru ekki kalíumsparandi, getur magnað blóðkalíumlækkandi áhrif adrenvirkra örva (sjá kafla 4.4). Beta-blokkar Beta-adrenvirkir blokkar geta dregið úr eða hamlað áhrifum olodaterols. Íhuga mætti hjartasértæka beta-blokka, þó að gæta skuli varúðar við notkun þeirra. MAO-hemlar og þríhringlaga þunglyndislyf, lyf sem lengja QTc-bil Mónóamínóxýdasahemlar eða þríhringlaga þunglyndislyf eða önnur lyf sem vitað er að lengja QTc-bilið geta magnað áhrif Spiolto Respimat á hjarta og æðakerfið. Lyfjamilliverkanir á lyfjahvörf Samkvæmt rannsóknum á milliverkunum hefur ekki verið sýnt fram á þýðingarmikil áhrif á altæka útsetningu fyrir olodateroli við samhliðagjöf með flúkónazóli, sem var notað sem dæmi um öflugan CYP2C9 hemil. 7

8 Samhliðagjöf með ketókónazóli, sem öflugur P-gp hemill og CYP3A4-hemill, jók altæka útsetningu fyrir olodateroli um um það bil 70 %. Ekki er þörf á skammtaaðlögun Spiolto Respimat. In vitro rannsóknir hafa sýnt að olodaterol hefur ekki hamlandi áhrif á CYP ensím eða flutningsprótein í plasmaþéttni sem næst við klíníska notkun. 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Meðganga Tiotropium Upplýsingar eru mjög takmarkaðar um notkun á tiotropiumi hjá þunguðum konum. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun í klínískum skömmtum (sjá kafla 5.3). Olodaterol Engar klínískar upplýsingar eru fyrirliggjandi um útsetningu fyrir olodateroli á meðgöngu. Í forklínískum rannsóknum komu fram áhrif sem eru einkennandi fyrir beta-adrenvirka örva í margfalt hærri skömmtum en meðferðarskömmtum (sjá kafla 5.3). Til öryggis ætti að forðast notkun Spiolto Respimat á meðgöngu. Eins og aðrir beta 2-adrenvirkir örvar getur olodaterol, sem er innihaldsefni í Spiolto Respimat, hamlað fæðingu vegna slakandi verkunar á slétta vöðva legsins. Brjóstagjöf Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir um notkun tiotropiums og/eða olodaterols hjá konum með barn á brjósti. Í dýrarannsóknum hafa bæði efnin tiotropium og olodaterol og/eða umbrotsefni þeirra skilist út í mjólk hjá mjólkandi rottum en ekki er vitað hvort tiotropium og/eða olodaterol skiljist út í brjóstamjólk hjá konum. Við ákvörðun um það hvort annars vegar skuli halda áfram/hætta brjóstagjöf og hins vegar að halda áfram/hætta meðferð með Spiolto Respimat, skal taka tillit til ávinnings af brjóstagjöfinni fyrir barnið og ávinnings af meðferðinni með Spiolto Respimat fyrir móðurina. Frjósemi Engar klínískar upplýsingar um frjósemi liggja fyrir varðandi tiotropium og olodaterol eða samsetningu beggja efnanna. Forklínísk rannsókn sem gerð var með tiotropiumi og olodateroli, hvoru fyrir sig, benti ekki til aukaverkana á frjósemi (sjá kafla 5.3). 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs og notkunar véla. Hins vegar skal segja sjúklingum að greint hafi verið frá sundli og þokusýn við notkun Spiolto Respimat. Þess vegna skal ráðleggja að gæta varúðar við akstur eða notkun véla. Ef sjúklingar finna fyrir þessum einkennum eiga þeir að forðast athafnir sem geta verið hættulegar, eins og akstur og notkun véla. 4.8 Aukaverkanir a. Samantekt um öryggi lyfsins Margar af skráðum aukaverkunum má tengja andkólínvirkum eiginleikum tiotropiumbrómíðs eða ß 2-adrenvirkum eiginleikum olodaterols, innihaldsefna Spiolto Respimat. 8

9 b. Tafla yfir aukaverkanir Mat á tíðni aukaverkana sem tilgreindar eru hér fyrir neðan byggist á hrárri tíðni (crude incidence rates) aukaverkana (þ.e. aukaverkanir sem álitnar eru vera vegna Spiolto Respimat), sem komu fram hjá hópi (1.707 sjúklingar) sem fékk skammtinn 5 míkróg tiotropium/5 míkróg olodaterol, sem teknar voru saman úr 7 klínískum rannsóknum með virkum samanburði eða klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu, þar sem meðferðartíminn var á bilinu 4 til 52 vikur. Aukaverkanir sem tilkynnt var um í öllum klínískum rannsóknum á Spiolto Respimat eru tilgreindar hér fyrir neðan eftir líffæraflokkum. Þar er einnig getið um allar aukaverkanir sem áður hefur verið tilkynnt um vegna hvors innihaldsefnis fyrir sig. Tíðni er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar ( 1/10); algengar ( 1/100 til <1/10); sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar ( 1/ til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). 9

10 Líffæraflokkur Aukaverkun Tíðni Sýkingar af völdum sýkla Nefkoksbólga og sníkjudýra Efnaskipti og næring Ofþornun Taugakerfi Sundl Sjaldgæfar Svefnleysi Höfuðverkur Sjaldgæfar Sjaldgæfar Augu Þokusýn Gláka Aukinn augnþrýstingur Hjarta Gáttatif Sjaldgæfar Hraðtaktur Hjartsláttarónot Ofanslegilshraðtaktur Sjaldgæfar Sjaldgæfar Æðar Háþrýstingur Sjaldgæfar Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti Hósti Raddtruflun Barkabólga Kokbólga Blóðnasir Berkjukrampi Skútabólga Sjaldgæfar Sjaldgæfar Meltingarfæri Munnþurrkur Algengar Hægðatregða Hvítsveppasýking í munni og koki Tannholdsbólga Ógleði Þrengingar í þörmum Þarmalömun Kyngingarerfiðleikar Maga- og vélindabakflæði Tungubólga Munnbólga Tannskemmdir Sjaldgæfar 10

11 Húð og undirhúð, ónæmiskerfi Ofnæmi Ofnæmisbjúgur Ofsakláði Kláði Bráðaofnæmisviðbrögð Útbrot Húðsýking og sár á húð Þurr húð Stoðkerfi og stoðvefur Liðverkir Bakverkur 1 Liðbólga Nýru og þvagfæri Þvagtregða Þvagfærasýking Þvagteppa 1 aukaverkun sem tilkynnt var um í tengslum við Spiolto Respimat, en ekki í tengslum við hvort innihaldsefnið fyrir sig. c. Lýsing á völdum aukaverkunum Spiolto Respimat sameinar andkólínvirka og ß 2-adrenvirka eiginleika vegna innihaldsefnanna tiotropiums og olodaterols. Samantekt andkólínvirkra aukaverkana Í langtíma klínískum rannsóknum á Spiolto Respimat, sem stóðu yfir í 52 vikur var algengasta aukaverkunin sem tengdist andkólínvirkum áhrifum munnþurrkur, sem kom fram hjá u.þ.b. 1,7% sjúklinga sem fengu meðferð með Spiolto Respimat og hjá 2,7% sjúklinga sem fengu meðferð með 5 míkróg tiotropiums og 1% hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 5 míkróg olodaterols. Munnþurrkur leiddi til að 1 af sjúklingum (0,1%) sem fengu meðferð með Spiolto Respimat hætti þátttöku. Alvarlegar aukaverkanir í samræmi við andkólínvirk áhrif eru m.a. gláka, hægðatregða, þrengingar í þörmum, þarmalömum meðtalin og þvagtregða. Samantekt ß-adrenvirkra aukaverkana Í langtíma klínískum rannsóknum á Spiolto Respimat, sem stóðu yfir í 52 vikur voru algengustu aukaverkanir sem tengdust ß-adrenvirkum áhrifum hjartsláttarónot, hraðtaktur og háþrýstingur. Olodaterol, eitt innihaldsefna Spiolto Respimat, tilheyrir flokki langvirkra beta 2-adrenvirkra örva. Þess vegna skal hafa í huga aðrar aukaverkanir sem geta komið fram í tengslum við notkun lyfja af flokki beta-adrenvirkra örva og eru ekki taldar upp hér að ofan, eins og takttruflanir, blóðþurrð í hjarta, hjartaöng, lágþrýstingur, skjálfti, taugaóstyrkur, vöðvakrampar, þreyta, lasleiki, kalíumlækkun, blóðsykurshækkun og efnaskiptablóðsýring. d. Aðrir sérstakir hópar Aukning andkólínvirkra áhrifa getur komið fram með hækkandi aldri. 11

12 Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V. 4.9 Ofskömmtun Takmarkaðar upplýsingar eru fyrirliggjandi um ofskömmtun á Spiolto Respimat. Spiolto Respimat hefur verið rannsakað í skömmtum að 5 míkróg/10 míkróg (tiotropium/olodaterol) hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu og að 10 míkróg/40 míkróg (tiotropium/olodaterol) hjá heilbrigðum einstaklingum. Engin áhrif komu fram sem höfðu klíníska þýðingu. Ofskömmtum tiotropiums gæti leitt til ýktra andmúskarín áhrifa tiotropiums og/eða ýktra ß 2-adrenvirkra áhrifa olodaterols. Einkenni Andkólínvirk áhrif ofskömmtunar tiotropiums Stórir skammtar af tiotropiumi geta leitt til andkólínvirkra einkenna. Þó komu engar altækar aukaverkanir fram vegna andkólínvirkra áhrifa hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum eftir innöndun á einum skammti af allt að 340 míkróg af tiotropiumbrómíði. Auk þess komu engar aukaverkanir fram sem skipta máli aðrar en þurrkur í munni/hálsi og þurrkur í nefslímhúð eftir skammt í 14 daga á allt að 40 míkróg af tiotropium innöndunarlausn hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum fyrir utan áberandi minnkun í munnvatnsmyndun frá degi 7 og áfram. ß 2-örva áhrif ofskömmtunar olodaterols Ofskömmtun olodaterols er líkleg til að valda ýktum áhrifum einkennandi fyrir ß 2-adrenvirka örva, t.d. blóðþurrð í hjarta, háþrýstingi eða lágþrýstingi, hraðslætti, takttruflunum, hjartsláttarónotum, sundli, taugaóstyrks, svefnleysi, kvíða, höfuðverk, skjálfta, munnþurrki, vöðvakrampa, ógleði, þreytu, lasleika, blóðkalíumlækkun, blóðsykurshækkun og blóðsýringu. Meðferð við ofskömmtun Hætta skal meðferð með Spiolto Respimat. Hefja skal stuðningsmeðferð og meðferð við einkennum. Í alvarlegum tilvikum þarf sjúkrahúsinnlögn. Íhuga má notkun hjartasértækra beta-blokka en aðeins að viðhafðri ýtrustu varúð því notkun lyfja með beta-adrenvirkra blokkun getur leitt til berkjukrampa. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Lyf gegn teppusjúkdómum í öndunarvegi; adrenvirk lyf í blöndu með andkólínvirkum lyfjum, ATC-flokkur: R03AL06 Verkunarháttur Spiolto Respimat Spiolto Respimat er föst samsetning innöndunarlausnar sem inniheldur langvirkandi múskarínviðtaka-blokka, tiotropium og langverkandi beta 2-adrenvirka blokka, olodaterol (LAMA/LABA) sem gefin er með fínum úða úr Spiolto Respimat innöndunartækinu. Virku innihaldsefnin tvö hafa samlegðaráhrif á berkjuvíkkun vegna mismunandi verkunarháttar. Samsetning tiotropiums og olodaterols ætti að gefa ákjósanlegustu berkjuvíkkunina alls staðar í lungunum þar sem múskaríkviðtakar virðast vera meira ráðandi í miðlægum öndunarvegi en beta 2-adrenvirkir viðtakar hafa meiri tjáningu í útlægum öndunarvegi. 12

13 Tiotropium Tiotropiumbrómíð er langvirkur, sértækur múskarínviðtaka-blokki. Það hefur svipaða sækni í M 1 til M 5 undirflokka múskarínviðtaka. Í öndunarvegi hamlar tiotropiumbrómíð M 3-viðtaka í sléttum vöðvum, en hömlunin einkennist af samkeppni og er afturkræf og hindrar kólínvirk áhrif (berkjuþrengingu) asetýlkólíns og leiðir til slökunar á sléttum vöðvum í berkjum. Áhrifin voru skammtaháð og entust í meira en 24 klst. Vegna þess að tiotropiumbrómíð er andkólínvirkt efni með fjórgildu köfnunarefni, hefur það staðbundna sértæka verkun (í berkjum), þegar það er gefið til innöndunar og sýnt er fram á viðunandi skammtabil (therapeutic range) með minni skömmtum en þeim sem geta valdið altækum aukaverkunum vegna andkólínvirkra áhrifa. Olodaterol Olodaterol hefur mikla sækni í og mikla sértækni á beta 2-adrenvirka viðtaka hjá mönnum. In vitro rannsóknir hafa sýnt að olodaterol hefur 241-falt meiri örvandi virkni á beta 2-adrenvirka viðtaka samanborið við beta 1-adrenvirka viðtaka og falt meiri örvandi virkni samanborið við beta 3-adrenvirka viðtaka. Lyfjafræðileg verkun efnasambandsins verður með því að bindast við og virkja beta 2-adrenvirkra viðtaka eftir staðbundna gjöf með innöndun. Virkjun þessara viðtaka í öndunarveginum leiðir til örvunar adenýl sýklasa innan frumna, ensíms sem sér um myndun sýklísks-3 5 adenósín mónófosfats (camp). Hækkuð gildi camp virkja berkjuvíkkun með því að slaka á sléttum vöðvafrumum öndunarvegar. Samkvæmt forklínískum upplýsingum er olodaterol langvirkur sértækur örvi beta 2-adrenvirka viðtaka (LABA) sem byrjar skjótt að verka og hefur að minnsta kosti 24 klst. verkunartíma. Beta-adrenvirkum viðtökum er skipt í þrjár undirtegundir, beta 1-adrenvirka viðtaka sem eru aðallega tjáðir á vöðvum hjartans, beta 2-adrenvirka viðtaka sem eru aðallega tjáðir á sléttum vöðvum öndunarvegar og beta 3-adrenvirka viðtaka sem eru aðallega tjáðir á fituvef. Beta 2-örvar valda berkjuvíkkun. Þó að beta 2-adrenvirkir viðtakar séu yfirgnæfandi adrenvirkir viðtakar í sléttum vöðvum öndunarvegar eru þeir einnig til staðar á yfirborði ýmissa annarra frumna, þ.m.t á þekju- og innanþekjufrumum lungna og í hjartanu. Nákvæmlega hvaða hlutverki beta 2- viðtakar gegna í hjartanu er ekki vitað en tilvist þeirra eykur líkurnar á því að jafnvel mjög sértækir beta 2-adrenvirkir örvar geti haft áhrif á hjartað. Áhrif á raflífeðlisfræði hjartans Tiotropium Í sérstakri QT rannsókn sem tók til 53 heilbrigðra sjálfboðaliða varð ekki marktæk lenging á QT-bili á hjartalínuriti eftir 18 míkróg og 54 míkróg (þ.e. þrefaldur meðferðar skammtur) af tiotropium innöndunardufti á 12 sólarhringum. Olodaterol Áhrif olodaterols á QT/QTc-bil á hjartalínuriti voru könnuð hjá 24 heilbrigðum sjálfboðaliðum af báðum kynjum í tvíblindri, slembiraðaðri rannsókn með samanburði við lyfleysu og virkum samanburði (moxifloxacin). Með olodateroli í stökum 10, 20, 30 og 50 míkróg skömmtum samanborið við lyfleysu kom fram að meðalbreytingar á QT-bili frá grunnlínu frá 20 mínútum til 2 klst. eftir skömmtun var skammtaháð lenging frá 1,6 (10 míkróg af olodateroli) til 6,5 msek. (50 míkróg af olodateroli), með efri mörkum tvíhliða 90% öryggisbila minna en 10 msek. við allar skammtastærðir miðað við einstaklingsbundna leiðréttingu á QT (QTcI). Áhrif 5 míkróg og 10 míkróg af olodateroli á tíðni og takt hjartsláttar voru metin með samfelldu hjartalínuriti í sólarhring (Holter rafrita) hjá undirhópi 772 sjúklinga í 48-vikna III. stigs samanburðarrannsókn með lyfleysu. Engin skammta- eða tímatengd tilhneiging eða mynstur komu fram varðandi stærðargráðu meðalbreytinga á hjartsláttartíðni eða ótímabær slög. Breytingar á ótímabærum slögum frá grunnlínu til meðferðarloka bentu ekki til þýðingarmikils munar á milli olodaterols 5 míkróg, 10 míkróg og lyfleysu. 13

14 Spiolto Respimat Tvær 52 vikna slembiraðaðar tvíblindar rannsóknir á Spiolto Respimat tóku til sjúklinga með langvinna lungnateppu. Í safngreiningu var fjöldi þátttakenda með breytingar á QTcF-bili (Friderica leiðrétting) >30 msek. 40 mínútum eftir skammtagjöf á degi 85, 169 og 365, á bilinu 3,1%, 4,7% og 3,6% fyrir hópinn sem fékk Spiolto Respimat, samanborið við 4,1%, 4,4% og 3,6% fyrir 5 míkróg af olodateroli og 3,4%, 2,3% og 4,6% fyrir hópinn sem fékk 5 míkróg af tiotropiumi, í þeirri röð. Verkun og öryggi Í III. stigs þróunaráætlun fyrir Spiolto Respimat voru þrjár tvíblindar, slembiraðaðar rannsóknir; (i) tvær 52-vikna rannsóknir, með sama sniði, með samhliða hópum með samanburði Spiolto Respimat við 5 míkróg af tiotropiumi og 5 míkróg af olodateroli (1.029 fengu Spiolto Respimat) [rannsóknir 1 og 2] (ii) ein 6 vikna víxluð rannsókn með samanburði Spiolto Respimat við 5 míkróg af tiotropiumi og 5 míkróg af olodateroli og lyfleysu (139 fengu Spiolto Respimat) [rannsókn 3] Í þessum rannsóknum voru samanburðarlyfin, 5 míkróg af tiotropiumi, 5 míkróg af olodateroli og lyfleysa gefin með Respimat innúðatæki. Séreinkenni sjúklinga Meirihluti sjúklinganna sem tóku þátt í fjölþjóða 52-vikna rannsóknunum [rannsókn 1 og 2] voru karlar (73%), af hvíta kynstofninum (71%) eða asískum kynstofni (25%) og meðaldur þeirra var 64,0 ár. Meðal FEV 1 eftir gjöf berkjuvíkkandi lyfs var 1,37 l (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%], GOLD 4 [11%]). Meðalsvörun við β 2-örva var 16,6% af grunnlínugildi (0,171 l). Lungnalyf sem leyfð voru sem samhliðagjöf voru innöndunarsterar [47%] og xantin [10%]. Sex vikna rannsóknin [rannsókn 3] fóru fram í Evrópu og Norður-Ameríku. Meirihluti sjúklinganna 219 sem tóku þátt voru karlar (59%) og af hvíta kynstofninum (99%) og meðalaldur þeirra var 61,1 ár. Meðal FEV 1 eftir gjöf berkjuvíkkandi lyfs var 1,55 l (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). Meðal svörun við β 2-örva var 15,9% af grunnlínugildi (0,193 l). Lungnalyf sem leyfð voru sem samhliðagjöf voru innöndunarsterar [41%] og xantin [4%]. Verkun á lungnastarfsemi Í 52 vikna rannsóknunum sýndi Spiolto Respimat, gefið að morgni einu sinni á sólarhring, greinilega aukningu á lungnastarfsemi innan 5 mínútna eftir fyrsta skammt samanborið við 5 míkróg af tiotropiumi (meðalaukning í FEV 1 var 0,137 l fyrir Spiolto Respimat samanborið við 0,058 l fyrir 5 míkróg af tiotropiumi [p<0,0001] og 0,125 l fyrir 5 míkróg af olodateroli [p=0,16]). Í báðum rannsóknum sást marktæk aukning í FEV 1 AUC 0-3h svörun og lággildis FEV 1 svörunar eftir 24 vikur (lungnastarfsemi aðal endapunktur) hjá Spiolto Respimat samanborið við 5 míkróg af tiotropiumi og 5 míkróg af olodateroli (tafla 1). Tafla 1 Munur á FEV 1 AUC 0-3h og lággildi FEV 1 svörunar fyrir Spiolto Respimat samanborið við 5 míkróg af tiotropiumi, 5 míkróg af olodateroli eftir 24 vikur (rannsóknir 1 og 2) FEV 1 AUC 0-3h svörun Lággildi FEV 1 svörunar Rannsókn 1 Rannsókn 2 Rannsókn 1 Rannsókn 2 n Meðalgildi n Meðalgildi n Meðalgildi n Meðalgildi Spiolto Respimat samanborið við Tiotropium 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l 5 míkróg Olodaterol 5 míkróg 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l grunnlína FEV 1 fyrir meðferð: Rannsókn 1 = 1,16 l; Rannsókn 2 = 1,15 l p 0,0001 fyrir allan samanburð n = fjöldi sjúklinga 14

15 Hjá sjúklingum með meiri viðsnúanleika einkenna við upphaf kom yfirleitt fram meiri berkjuvíkkandi svörun með Spiolto Respimat en hjá sjúklingum með minni viðsnúanleika einkenna við upphaf. Aukin berkjuvíkkandi verkun Spiolto Respimat hélst allan 52 vikna rannsóknartímann samanborið við 5 míkróg af tiotropiumi og 5 míkróg af olodateroli. Spiolto Respimat jók einnig hámarks útöndunarhraða (peak expiratory flow rate (PEFR)) að morgni og að kvöldi samanborið við 5 míkróg af tiotropiumi og 5 míkróg af olodateroli samkvæmt daglegum mælingum sjúklinga. Í 6 vikna rannsókninni sýndi Spiolto Respimat marktækt betri lungnastarfsemi (FEV 1 svörun) samanborið við 5 míkróg af tiotropiumi, 5 míkróg af olodateroli og lyfleysu (p<0,0001) allan tíma sólarhringsskömmtunar (24 klst.) (tafla 2). Tafla 2 Meðalmunur á FEV1 (l) eftir 3 klst., 12 klst. og 24 klst. og munur á lággildi FEV1 (l) fyrir Spiolto Respimat samanborið við 5 míkróg af tiotropiumi, 5 míkróg af olodateroli og lyfleysu eftir 6 vikur (Rannsókn 3) n 3 klst. n 12 klst. 24 klst. meðaltal meðaltal meðaltal 1 Lággildi Spiolto Respimat samanborið við Tiotropium 137 0, ,119 0,110 0,079 5 míkróg Olodaterol 138 0, ,126 0,115 0,092 5 míkróg lyfleysa 135 0, ,319 0,280 0,207 grunnlína FEV 1 fyrir meðverð = 1,30 l 1 aðal endapunktur p<0,0001 fyrir allan samanburð n = fjöldi sjúklinga Heilbrigðistengd lífsgæði Spiolto Respimat sýndi aukningu í heilbrigðistengdum lífsgæðum með lækkuðu heildarskori samkvæmt St. George spurningalista fyrir lungnasjúkdóma (SGRQ). Eftir 24 vikur var marktækur ávinningur í meðaltali heildarskors SGRQ-spurningalista fyrir Spiolto Respimat samanborið við 5 míkróg af tiotropiumi og 5 míkróg af olodateroli (tafla 3); ávinningur sást í öllum lénum (domains) SGRQ. Fleiri sjúklingar sem fengu meðferð með Spiolto Respimat hlutu klínískan ávinning sem skipti máli (MCID) í heildarskori SGRQ (MCID skilgreint með minnkun um a.m.k. 4 mælieiningar frá grunnlínu) samanborið við 5 míkróg af tiotropiumi (57,5% samanborið við 48,7%, p=0,0001) og 5 míkróg af olodateroli (57,5% samanborið við 44,8%, p<0,0001). Tafla 3: SGRQ heildarskor eftir meðferð í 24 vikur n Meðaltal meðferðar (breyting frá grunnlínu) Munur á Spiolto Respimat Meðalgildi (p-gildi) Heildarskor Grunnlína 43,5 Spiolto Respimat ,7 (-6,8) Tiotropium ,9 (-5,6) -1,23 (p=0,025) 5 míkróg Olodaterol ,4 (-5,1) -1,69 (p=0,002) 5 míkróg n = fjöldi sjúklinga Í tveimur 12 vikna klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu til viðbótar var heildarskor SGRQ við 12.viku einnig tekið með sem aðal endapunktur sem mælikvarði á heilbrigðistengd lífsgæði. 15

16 Spiolto Respimat, samanborið við lyfleysu, sýndi bætingu á meðaltali heildarskors SGRQ (aðal endapunktur) um -4,9 (95%CI: -6,9; -2,9; p<0,0001) og -4,6 (95%CI: -6,5; -2,6; p<0,0001) í 12.viku í 12 vikna rannsóknunum. Í stuðnings safngreiningu á 12 vikna rannsóknunum var hlutfall sjúklinga með klínískt mikilvæga lækkun á heildarskori SGRQ (skilgreint sem lækkun um a.m.k. 4 einingar frá grunnlínu) við 12.viku hærra fyrir Spiolto Respimat (52% [206/393]) samanborið við 5 míkróg af tiotropiumi (41% [159/384]; líkindahlutfall: 1,56 (95% CI: 1,17; 2,07), p = 0,0022) og lyfleysu (32% [118/370]; líkindahlutfall: 2,35 (95% CI: 1,75; 3,16), p < ). Mæði Á mælikvarða á breytingum á mæði (Transition Dyspnea Index (TDI)) var breyting á skori meginþátta (TDI focal score) 1,98 hjá Spiolto Respimat eftir 24 vikur sem er marktækt betra samanborið við 5 míkróg af tiotropiumi (meðalmunur 0,36, p=0,008) og 5 míkróg af olodateroli (meðalmunur 0,42, p=0,002). Fleiri sjúklingar sem fengu meðferð með Spiolto Respimat hlutu klínískan ávinning sem skipti máli (MCID) í skori meginþátta breytinga á mæði (TDI focal score) (MCID skilgreint með minnkun um a.m.k. 1 mælieiningu frá grunnlínu) samanborið við 5 míkróg af tiotropiumi (54,9% samanborið við 50,6%, p=0,0546) og 5 míkróg af olodateroli (54,9% samanborið við 48,2%, p=0,0026). Notkun lyfja við bráðaeinkennum Sjúklingar sem fengu meðferð með Spiolto Respimat notuðu minna af salbútamóli við bráðaeinkennum, bæði að degi og nóttu, en sjúklingar sem fengu 5 míkróg af tiotropiumi og 5 míkróg af olodateroli (meðalnotkun við bráðaeinkennum að degi fyrir Spiolto Respimat var 0,76 skipti á dag samanborið við 0,97 skipti á dag fyrir 5 míkróg af tiotropiumi og 0,87 skipti fyrir 5 míkróg af olodateroli, p<0,0001; meðalnotkun við bráðaeinkennum að nóttu fyrir Spiolto Respimat var 1,24 skipti á dag samanborið við 1,69 skipti á dag fyrir 5 míkróg af tiotropiumi og 1,52 skipti fyrir 5 míkróg af olodateroli, p<0,0001). Heildarmat sjúklings Sjúklingum sem fengu meðferð með Spiolto Respimat fannst verða meiri breyting til batnaðar á öndun samanborið við þá sem fengu 5 míkróg af tiotropiumi og 5 míkróg af olodateroli, metið með spurningalista um heildarmat sjúklings (Patient s Global Rating (PGR) scale). Elnun Áður hefur verið sýnt fram á tölfræðilega marktæk minni hættu á elnun langvinnrar lungnateppu með 5 míkróg af tiotropiumi samanborið við lyfleysu. Elnun langvinnrar lungnateppu var meðtalin sem viðbótar endapunktur í 52 vikan lykilrannsóknum (rannsókn 1 og 2). Í sameinuðum niðurstöðum var hlutfall sjúklinga sem fékk að minnsta kosti einu sinni í meðallagi alvarlega/alvarlega elnun langvinnrar lungnateppu var 27,7% fyrir Spiolto Respimat og 28,8% fyrir 5 míkróg af tiotropiumi (p=0,39). Rannsóknirnar voru ekki sérstaklega hannaðar til að meta verkun á elnun langvinnrar lungnateppu. Innöndunarrúmmál, öndunaróþægindi og úthald við æfingar Verkun Spiolto Respimat á innöndunarrúmmál, öndunaróþægindi og einkenni sem takmörkuðu úthald við æfingar var rannsökuð í þremur slembiröðuðum tvíblindum rannsóknum hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu: (i) tvær 6 vikna víxlrannsóknir með sama sniði þar sem Spiolto Respimat var borið saman við 5 míkróg af tiotropiumi, 5 míkróg af olodateroli og lyfleysu með jöfnu álagi á þrekhjóli (450 fengu Spiolto Respimat) [rannsóknir 4 og 5] (ii) ein 12 vikna rannsókn með samsíða hópum sem bar saman Spiolto Respimat og lyfleysu með jöfnu álagi á þrekhjóli (139 fengu Spiolto Respimat) og með göngu á jöfnum hraða (undirflokkur sjúklinga) [rannsókn 6] Spiolto Respimat jók marktækt innöndunarrúmmál í hvíld, tveimur klst. eftir skammt samanborið við 5 míkróg af tiotropiumi (0,114 l, p<0,0001; rannsókn 4, 0,088 l, p=0,0005; rannsókn 5), 5 míkróg af olodateroli (0,119 l, p<0,0001; rannsókn 4, 0,080 l, p=0,0015; rannsókn 5) og lyfleysu (0,244 l, p<0,0001; rannsókn 4, 0,265 l, p<0,0001; rannsókn 5) eftir 6 vikur. 16

17 Í rannsóknum 4 og 5 jók Spiolto Respimat marktækt úthaldstíma með jöfnu álagi á þrekhjóli eftir 6 vikur samanborið við lyfleysu (rannsókn 4: margfeldis meðalúthaldstími var 454 sek. fyrir Spiolto Respimat samanborið við 375 sek. fyrir lyfleysu (20,9% aukning, p<0,0001); rannsókn 5: margfeldis meðalúthaldstími var 466 sek. fyrir Spiolto Respimat samanborið við 411 sek. fyrir lyfleysu (13,4% aukning, p<0,0001). Í rannsókn 6 jók Spiolto Respimat marktækt úthaldstíma með jöfnu álagi á þrekhjóli eftir 12 vikur samanborið við lyfleysu (margfeldis meðalúthaldstími var 528 sek. fyrir Spiolto Respimat samanborið við 464 sek. fyrir lyfleysu (13,8% aukning, p=0,021). Börn Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Spiolto Respimat hjá öllum undirhópum barna við langvinnri lungnateppu (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum). 5.2 Lyfjahvörf a) Almenn kynning Þegar tiotropium og olodaterol voru gefin í samsetningu með innöndun voru gildi lyfjahvarfa hvors innihaldsefnis svipuð og fram kom þegar hvort virka efnið var gefið fyrir sig. Tiotropium og olodaterol sýna línulegt samband lyfjahvarfa á meðferðarbilinu. Við endurtekna skammta sem gefnir voru með innöndun einu sinni á sólarhring náðist jafngildi fyrir tiotropium á degi 7. Jafngildi fyrir olodaterol náðist eftir 8 daga með innöndun einu sinni á sólarhring og umfang útsetningar jókst allt að 1,8-falt samanborið við stakan skammt. b) Almennir eiginleikar virka efnisins eftir gjöf lyfsins Frásog Tiotropium: Eftir innöndun með RESPIMAT innöndunartæki hjá ungum heilbrigðum sjálfboðaliðum sýndu gögn um útskilnað með þvagi að u.þ.b. 33% af gefnum skammti náði blóðrás (systemic circulation). Nýting (absolute bioavailability) úr lausn til inntöku var 2-3%. Hámarksþéttni tiotropiums í plasma sást 5-7 mínútum eftir innöndun með RESPIMAT. Olodaterol: Eftir innöndun hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum var nýting af olodateroli talin vera u.þ.b. 30% en nýting var undir 1% þegar gefið sem lausn til inntöku. Hámarksþéttni olodaterols í plasma náðist innan 10 til 20 mínútna eftir innöndun með RESPIMAT. Dreifing Tiotropium hefur plasmapróteinbindingu sem er 72% og það hefur 32 l/kg dreifingarrúmmál. Rannsóknir á rottum hafa sýnt fram á að tiotropium fer ekki yfir heila-blóðþröskuld að því marki sem skiptir máli. Olodaterol hefur plasmapróteinbindingu sem er u.þ.b. 60% og hefur l dreifingarrúmmál. Olodaterol er hvarfefni P-gp, OAT1, OAT3 og OCT1 flutningspróteina. Olodaterol er ekki hvarfefni eftirfarandi flutningspróteina: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 og OCT3. Umbrot Tiotropium: Umbrot eru lítil. Það sést á því að 74% af efninu skiljast út á óbreyttu formi í þvagi eftir gjöf í bláæð. Tiotropium, sem er ester, klofnar niður án tilstillis ensíma í alkóhól (N-metýlskópín) og sýru (dítíenýlglýkólsýru) sem hafa enga virkni á múskarín-viðtaka. In vitro tilraunir með lifrarfrymisagnir og lifrarþekjufrumur úr mönnum benda til þess að einhver hluti af lyfinu (< 20% af skammti eftir gjöf í bláæð) umbrotni fyrir tilstilli cýtókróm P450 (CYP) 2D6 og 3A4 háðrar oxunar og glútatíontengingu í kjölfarið, í ýmis umbrotsefni í fasa-ii. 17

18 Olodaterol umbrotnar að miklu leyti vegna beinnar glúkúróníðtengingar og O-metýlsviptingar á metoxýlhluta eftir tengingu. Af þeim sex umbrotsefnum sem greinst hafa, binst einungis ótengd afurð metýlsviptingar β 2-viðtökum. Þetta umbrotsefni greinist hins vegar ekki í plasma eftir langvarandi innöndun ráðlagðra meðferðarskammta eða skammta sem eru allt að 4-falt stærri. Cýtókróm P450 ísóensímin CYP2C9 og CYP2C8, ásamt óverulegs framlags CYP3A4, eiga þátt í O-metýlsviptingu olodaterols, en hins vegar kom fram að úridín tvífosfat glýkósýl transferasa ísómyndirnar (isoforms) UGT2B7, UGT1A1, 1A7 og 1A9 eiga þátt í myndun olodaterol glúkúróníða. Brotthvarf Tiotropium: Heildarúthreinsun var 880 ml/mín. hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Tiotropium, sem gefið er í bláæð, skilst aðallega út á óbreyttu formi í þvagi (74%). Eftir innöndun á lausninni hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu og þar til jafnvægi næst, skilst 18,6% af skammtinum út með þvagi og afgangurinn, sem er aðallega lyf sem ekki hefur frásogast úr meltingarvegi, skilst út með hægðum. Nýrnaúthreinsun tiotropiums er meiri en gauklasíunarhraðinn sem bendir til seytingar í þvag. Virkur helmingunartími tiotropiums er á milli klst. eftir innöndun þess hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu. Olodaterol: Heildarúthreinsun olodaterols hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum er 872 ml/mín. og úthreinsun um nýru er 173 ml/mín. Eftir gjöf [ 14 C]-merkts olodaterols í bláæð fundust 38% af geislavirkum skammti í þvagi og 53% fundust í hægðum. Eftir gjöf í bláæð fundust 19% af olodateroli á óbreyttu formi í þvagi. Eftir inntöku fundust einungis 9% af geislavikum skammti (0,7% óbreytt olodaterol) í þvagi en hins vegar fannst meirihlutinn í hægðum (84%). Meira en 90% af skammtinum skildist út innan 6 daga eftir gjöf í bláæð og 5 daga eftir inntöku. Við jafnvægi hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum eftir innöndun var útskilnaður olodaterols í þvagi 5-7% af skammtinum. Plasmaþéttni olodaterols eftir innöndun lækkar á margfasa hátt með u.þ.b. 45 klst. lokahelmingunartíma. c) Sérstakir sjúklingahópar Tiotropium: Eins og búast má við fyrir öll lyf sem skiljast aðallega út um nýru, var hækkandi aldur tengdur minnkandi nýrnaúthreinsun tiotropiums frá 347 ml/mín. hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu < 65 ára í 275 ml/mín. hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu 65 ára. Þetta leiddi ekki til samsvarandi stækkunar á AUC 0-6,ss eða hækkunar á C max,ss. Olodaterol: Safngreining á lyfjahvörfum þar sem notaðar voru upplýsingar úr 2 samanburðarrannsóknum sem tóku til 405 sjúklinga með langvinna lungnateppu og 296 sjúklinga með astma sýndi að ekki er þörf á aðlögun skammts vegna áhrifa aldurs, kyns og þyngdar á altæka útsetningu olodaterols. Kynþáttur Olodaterol:Samanburður á lyfjahvarfaupplýsingum innan rannsókna og milli rannsókna á olodateroli leiddi í ljós tilhneigingu til meiri altækrar útsetningar hjá Japönum og öðru fólki af asískum kynstofni en hjá fólki af hvíta kynstofninum. Ekkert kom fram sem gaf tilefni til áhyggna af öryggi í klínískum rannsóknum á olodateroli með þátttakendum af hvíta kynstofninum og af asískum kynstofni, sem stóðu allt að eitt ár, þar sem olodaterol Respimat var gefið í skömmtum sem voru allt að tvöfaldir ráðlagðir meðferðarskammtar. Skert nýrnastarfsemi Tiotropium: Eftir eina innöndun af tiotropiumi á sólarhring hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu ásamt vægri skerðingu á nýrnastarfsemi (CL CR ml/mín.) og þar til jafnvægi (steady state) var náð sást örlítið stærra AUC 0-6,ss (á milli 1,8-30% stærra) og svipaðra gilda fyrir C max,ss, samanborið við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (CL CR > 80 ml/mín.). Hjá sjúklingum með miðlungs til alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CL CR < 50 ml/mín.) olli gjöf af tiotropiumi í bláæð tvöföldun á heildarútsetningu (82% stækkun á AUC 0-4 klst. og 52% hækkunar á C max) samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi, sem var staðfest með plasmaþéttni eftir innöndun á þurrefni. 18

19 Olodaterol: Engin klínískt mikilvæg aukning varð á altækri útsetningu hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Skert lifrarstarfsemi Tiotropium: Ekki er búist við að skert lifrarstarfsemi hafi nokkur áhrif á lyfjahvörf tiotropiums sem skipta máli. Tiotropium hreinsast aðallega út með brotthvarfi um nýru (74% hjá ungum heilbrigðum sjálfboðaliðum) og sem óvirk efni eftir einfalda esterklofningu án tilstilli ensíma. Olodaterol: Engar vísbendingar voru um mun á brotthvarfi olodaterols eða próteinbindingu á milli sjúklinga með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi og heilbrigðum samanburðarhópi. Ekki var gerð rannsókn á sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi. 5.3 Forklínískar upplýsingar Tiotropium + olodaterol Áhrif í rannsóknum sem ekki voru klínískar á samsetningunni tiotropium/olodaterol sáust einungis við útsetningu sem álitin var nægjanlega mikið umfram hámarksútsetningu hjá mönnum, sem benti til þess að þau hefðu litla þýðingu við klíníska notkun. Tiotropium Rannsóknir á eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum leiddu ekki í ljós neina sérstaka hættu fyrir menn. Aðeins var hægt að sýna fram á skaðleg áhrif á meðgöngu, þroska fósturvísis/fósturs, þroska afkvæmis við og eftir fæðingu við skammta sem höfðu eituráhrif á móðurina. Tiotropiumbrómíð hafði ekki vanskapandi áhrif í rottum eða kanínum. Breytingar í öndun (erting) og þvag- og kynfærum (blöðruhálskirtilsbólga) og eiturverkun á æxlun kom fram eftir staðbundna eða altæka útsetningu sem var meira en fimmföld meðferðarútsetning. Olodaterol Rannsóknir á eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum leiddu ekki í ljós neina sérstaka hættu fyrir menn. Fram kom aukin tíðni sléttvöðvaæxlis í eggjastokkahengi (mesovarian leiomyoma) hjá rottum og sléttvöðvaæxlis í legi og sléttvöðvasarkmeins í músum. Þetta er álitið vera vegna áhrifa sem tengjast lyfjaflokknum sem komið hafa fram hjá nagdýrum eftir langvarandi útsetningu fyrir stórum skömmtum β 2-örva. Fram að þessu hafa β 2-örvar ekki tengst krabbameini hjá mönnum. Hjá rottum komu engin vanskapandi áhrif fram eftir innöndun skammta sem voru allt að míkróg/kg/sólarhring (> föld útsetning hjá mönnum (AUC (0-24)) miðað við 5 míkróg). Hjá hvítum kanínum frá Nýja-Sjálandi með fangi, sem fengu til innöndunar míkróg/kg/sólarhring (u.þ.b föld útsetning hjá mönnum miðað við 5 míkróg samkvæmt AUC (0-24)) af olodateroli, komu fram eiturverkanir á fóstur sem eru dæmigerðar fyrir beta-adrenvirka örvun; þetta voru m.a. ójöfn beingerð, stutt/bogin bein, opið auga að hluta til, klofinn gómur, frábrigði í hjarta og æðakerfi. Engin marktæk áhrif komu fram eftir innöndun skammts sem var 974 míkróg/kg/sólarhring (um það bil faldur 5 míkróg skammtur samkvæmt AUC (0-24)). 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Benzalkónklóríð Tvínatríumedetat Hreinsað vatn Saltsýra 1M (til ph stillingar) 19

20 6.2 Ósamrýmanleiki Á ekki við. 6.3 Geymsluþol 3 ár Geymsluþol við notkun: 3 mánuðir 6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu Má ekki frjósa. 6.5 Gerð íláts og innihald Tegund og efni umbúða sem er í snertingu við lyfið: Lausn sett í pólýetýlen/pólýprópen rörlykju með pólýprópýlen hettu með áföstum innsiglishring úr sílíkoni. Rörlykjan er umlukin álsívalningi. Hver rörlykja inniheldur 4 ml af lausn til innöndunar. Pakkningastærðir og tæki sem fylgja með: Einföld pakkning: 1 Respimat innöndunartæki og 1 rörlykja, gefur 60 úða (30 lyfjaskammta). Tvöföld pakkning: 2 einfaldar pakkningar, hvor inniheldur 1 Respimat innöndunartæki og 1 rörlykju, gefur 60 úða (30 lyfjaskammta). Þreföld pakkning: 3 einfaldar pakkningar, hver inniheldur 1 Respimat innöndunartæki og 1 rörlykju, gefur 60 úða (30 lyfjaskammta). Áttföld pakkning: 8 einfaldar pakkningar, hver inniheldur 1 Respimat innöndunartæki og 1 rörlykju, gefur 60 úða (30 lyfjaskammta) Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar. 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur. 7. MARKAÐSLEYFISHAFI Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Þýskaland 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER IS/1/15/044/01 9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. júní

21 10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 16. mars