ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ. Επιβλέπων Καθηγητής: Θεοδωρος Αλεξανδρίδης

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ Επιβλέπων Καθηγητής: Θεοδωρος Αλεξανδρίδης Καθηγητής Διευθυντής Ενδοκρινολογικού Τμήματος Διδακτορική διατριβή «Μελέτη της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης και της αντίστασης στην ινσουλίνη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και νοσογόνο παχυσαρκία πριν και μετά τη χολοπαγκρεατική εκτροπή με γαστρική παράκαμψη Roux-en-Y» Αγγελική Σ. Λεονάρδου Παθολόγος Πάτρα,

2 Επταμελής εξεταστική επιτροπή Θεόδωρος Αλεξανδρίδης (επιβλέπων): Καθηγητής Γεώργιος Σκρουμπής: Αναπληρωτής Καθηγητής Ιωάννης Χαμπαίος: Αναπληρωτής Καθηγητής Νεοκλής Γεωργόπουλος: Καθηγητής Ιωάννης Κεχαγιάς: Αναπληρωτής Καθηγητής Κωνσταντίνος Παναγόπουλος: Αναπληρωτής Καθηγητής Κωνσταντίνος Μάρκου: Καθηγητής 2

3 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ διατριβής: Θα ήθελα να ευχαριστήσω όσους συνέβαλαν στην ολοκλήρωση της παρούσας Τον επιβλέποντα καθηγητή κ. Θεόδωρο Αλεξανδρίδη, για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε, την καθοδήγησή του κατά τη διάρκεια της μελέτης και την ουσιαστική συμβολή του στη συγγραφή της δημοσίευσης. Τον ομότιμο καθηγήτη κ. Φώτιο Καλφαρέντζο, για την ουσιαστική του βοήθεια στη στρατολόγηση των ασθενών και την ηθική του υποστήριξη καθ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Τον ομότιμο καθηγητή κ. Απόστολο Βαγενάκη, ο οποίος πίστεψε στις δυνατότητές μου, για την εμπιστοσύνη του. Ήταν σπουδαίος δάσκαλος και πρότυπο κατά τις προπτυχιακές μου σπουδές. Την τ. διευθύντρια του Ενδοκρινολογικού Εργαστηρίου κ. Μαρία Μακρή για την ουσιαστική της βοήθεια στην πραγματοποίηση των μετρήσεων. Τους συναδέλφους μου στην Παθολογική κλινική, για τη συμπαράστασή τους κατά τη διάρκεια της μελέτης. Τους ασθενείς και τους υγιείς εθελοντές για τη συμμετοχή τους στη μελέτη, η οποία αποτέλεσε μία αρκετά επίπονη διαδικασία. Την οικογένειά μου για τις συμβουλές της και, κυρίως, την ανοχή της κατά τη διάρκεια της συγγραφής της διατριβής. 3

4 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1.1 Σακχαρώδης διαβήτης Ορισμός και περιγραφή του σακχαρώδη διαβήτη Ταξινόμηση του σακχαρώδη διαβήτη και των άλλων διαταραχών της ρύθμισης της γλυκόζης Διαγνωστικά κριτήρια σακχαρώδη διαβήτη Παθογένεση σακχαρώδους διαβήτη Ρύθμιση ανατροφοδότησης Περιβαλλοντικοί και γονιδιακοί παράγοντες Ελάττωση του αριθμού των β-κυττάρων και δυσλειτουργία των β- και α-κυττάρων Ρόλος του εντέρου και του εγκεφάλου Συστηματική φλεγμονή και φλεγμονή των νησιδίων 1.2 Παχυσαρκία Παθογένεση της παχυσαρκίας Βραχυπρόθεσμοι, σχετιζόμενοι με τα γεύματα μηχανισμοί που ρυθμίζουν την πρόσληψη της τροφής Μακροπρόθεσμη ρύθμιση της πρόσληψης της τροφής και της ενεργειακής ισορροπίας Το σύστημα της ανταμοιβής και η γευστικότητα Γενετικοί παράγοντες Εντερική χλωρίδα Παχυσαρκία και συνοδά νοσήματα Αντιμετώπιση της παχυσαρκίας Αλλαγή του τρόπου ζωής 4

5 Φαρμακευτική αγωγή Βαριατρική χειρουργική Μηχανισμοί της απώλειας βάρους με τη βαριατρική χειρουργική Δυσαπορρόφηση Ελάττωση της θερμιδικής πρόσληψης Ορμονικές αλλαγές Αποτελέσματα της βαριατρικής χειρουργικής στην απώλεια βάρους και τα νοσήματα που συνοδεύουν την παχασαρκία Μηχανισμοί της μεταβολικής βελτίωσης που επάγεται από της βαριατρικές επεμβάσεις Ελάττωση της θερμιδικής πρόσληψης και απώλεια βάρους Αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και της λειτουργικότητας του β κυττάρου Αλλαγή των επιπέδων των χολικών οξέων Αλλαγή της εντερικής χλωρίδας Αλλαγή της ιστολογίας του εντέρου 1.3 Η έκκριση της ινσουλίνης Φυσιολογία της έκκρισης της ινσουλίνης Η κατά ώσεις έκκριση της ινσουλίνης Εκτίμηση της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης Μηχανισμοί της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης Μεταβολικοί μηχανισμοί Νευρωνικοί μηχανισμοί Ορμονικοί μηχανισμοί 5

6 Ο ρόλος της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης στην ομοιόσταση της γλυκόζης Η κατά ώσεις έκκριση της ινσουλίνης στην παχυσαρκία Η κατά ώσεις έκκριση της ινσουλίνης στο διαβήτη 2. ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΑΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ 3. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 3.1 Ασθενείς 3.2 Χολοπαγκρεατική εκτροπή (BPD) 3.3 Αιμοληψία 3.4 Βιοχημικές μετρήσεις και υπολογισμός της ευαισθησίας στην ινσουλίνη 3.5 Ανάλυση των δεδομένων της ινσουλίνης Εξομάλυνση των δεδομένων (Detrending) Ανάλυση περιοδικότητας Ανάλυση αυτοσυσχέτισης (Autocorrelation analysis) Φασματική ανάλυση (Spectral analysis) Αναλύσεις ρυθμικότητας-προσεγγιστική εντροπία [Approximate entropy (ApEn)]/Δειγματική εντροπία [Sample entropy (SampEn)] Ανάλυση αποσυνέλιξης και χαρακτηριστικά της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης 4. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 4.1 Ελάττωση του ΔΜΣ και βελτίωση των μεταβολικών παραμέτρων 4.2 Αύξηση της περιοδικότητας των ώσεων της ινσουλίνης Ανάλυση αυτοσυσχέτισης Φασματική ανάλυση 4.3 Βελτίωση της ρυθμικότητας των ώσεων της ινσουλίνης-apen/sampen 6

7 4.4 Αποκατάσταση του προφίλ της έκκρισης της ινσουλίνης-ανάλυση αποσυνέλιξης 5. ΣΥΖΗΤΗΣΗ 6. ΑΝΑΦΟΡΕΣ 7

8 1. Εισαγωγή 8

9 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1.1 Σακχαρώδης διαβήτης Ορισμός και περιγραφή του σακχαρώδη διαβήτη Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι ένα σύνδρομο με ετερογενές και πολυπαραγοντικό υπόστρωμα. Χαρακτηρίζεται από διαταραχή του μεταβολισμού των υδατανθράκων, λιπών και πρωτεϊνών, η οποία οφείλεται σε έλλειψη ινσουλίνης. Η έλλειψη μπορεί να είναι πλήρης ή μερική ή σχετική. Ως σχετική χαρακτηρίζεται η έλλειψη ινσουλίνης, όταν, παρά τα αυξημένα επίπεδά της στο αίμα, δεν επαρκεί για την κάλυψη των αναγκών του μεταβολισμού, λόγω παρεμπόδισης της δράσης της στους περιφερικούς ιστούς (αντίσταση στην ινσουλίνη). Η χρόνια υπεργλυκαιμία του διαβήτη σχετίζεται με μακροπρόθεσμη βλάβη, δυσλειτουργία ή ανεπάρκεια διαφορετικών οργάνων, κυρίως των ματιών, των νεφρών, της καρδιάς και των αγγείων. Τα συμπτώματα του διαβήτη περιλαμβάνουν πολυουρία, πολυδιψία, απώλεια βάρους, μερικές φορές με πολυφαγία και θόλωση της όρασης. Η χρόνια υπεργλυκαιμία μπορεί να ακολουθείται από διαταραχή στην ανάπτυξη και επιρρέπεια σε ορισμένες λοιμώξεις. Οξείες, δυνητικά θανατηφόρες συνέπειες του διαβήτη που δε ρυθμίζεται είναι η υπεργλυκαιμία με κετοξέωση ή το μη κετωτικό υπερωσμωτικό σύνδρομο. Μακροπρόθεσμες επιπλοκές του διαβήτη είναι η αμφιβληστροειδοπάθεια που μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της όρασης, η νεφροπάθεια που οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια, η περιφερική νευροπάθεια με τον κίνδυνο των ελκών, των ακρωτηριασμών και των αρθρώσεων Charcot στα κάτω άκρα και η νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος που προκαλεί γαστρεντερικά, ουρoγεννητικά και καρδιαγγειακά συμπτώματα και στυτική δυσλειτουργία. Ασθενείς με διαβήτη έχουν αυξημένη επίπτωση αθηρωσκληρωτικής καρδιαγγειακής, περιφερικής αρτηριακής και εγκεφαλικής αγγειακής νόσου. Υπέρταση και 9

10 ανωμαλίες στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών είναι επίσης συχνές σε ασθενείς με διαβήτη [1] Ταξινόμηση του σακχαρώδη διαβήτη και των άλλων διαταραχών της ρύθμισης της γλυκόζης Ο διαβήτης τύπου 1 και ο διαβήτης τύπου 2 είναι ετερογενείς νόσοι στις οποίες η κλινική εμφάνιση και η εξέλιξη μπορεί να ποικίλλουν σημαντικά. Η ταξινόμηση είναι σημαντική για τον καθορισμό της θεραπείας, αλλά μερικά άτομα δεν μπορούν ξεκάθαρα να ταξινομηθούν σε πάσχοντες από διαβήτη τύπου 1 ή 2 τη στιγμή της διάγνωσης. Τα κλασικά παραδείγματα του διαβήτη τύπου 2 που συμβαίνει μόνο σε ενήλικες και του διαβήτη τύπου 1 που συμβαίνει μόνο σε παιδιά δεν είναι πια ακριβή, καθώς και οι δύο νόσοι προσβάλλουν και τις δύο ομάδες. Περιστασιακά, σε ενήλικες ο διαβήτης τύπου 2 πρωτοεμφανίζεται με διαβητική κετοξέωση. Στα παιδιά, ο διαβήτης τύπου 1 πρωτοεμφανίζεται με πολυουρία/πολυδιψία και περίπου το 1/3 με διαβητική κετοξέωση. Η εμφάνιση του διαβήτη τύπου 1 σε ενήλικες ποικίλλει περισσότερο και μπορεί να μην εμφανίζεται με τα κλασικά συμπτώματα εμφάνισης στα παιδιά. Αν και μπορεί να υπάρχουν δυσκολίες στη διάγνωση του τύπου του διαβήτη σε όλες τις ηλικιακές ομάδες, η σωστή διάγνωση γίνεται πιο εμφανής με την πάροδο του χρόνου. Αδρά ο διαβήτης μπορεί να ταξινομηθεί στις ακόλουθες γενικές κατηγορίες: 1. Διαβήτης τύπου 1 (λόγω καταστροφής των β-κυττάρων, η οποία συνήθως οδηγεί σε απόλυτη ανεπάρκεια ινσουλίνης). 2. Διαβήτης τύπου 2 (λόγω προοδευτικής απώλειας της έκκρισης της ινσουλίνης σε υπόβαθρο αντίστασης στην ινσουλίνη). 3. Ειδικοί τύποι διαβήτη που οφείλονται σε άλλα αίτια, π.χ. μονογονιδιακά σύνδρομα διαβήτη (όπως νεογνικός διαβήτης και νεανικός διαβήτης που εκδηλώνεται στην ενήλικο ζωή: maturity-onset diabetes of the young [MODY]), νόσοι του εξωκρινούς παγκρέατος (όπως η κυστική ίνωση) και διαβήτης 10

11 από φάρμακα ή χημικές ουσίες (όπως με τη χρήση γλυκοκορτικοειδών, στη θεραπεία του Συνδρόμου Επίκτητης Ανοσοανεπάρκειας και μετά από τη μεταμόσχευση οργάνων). 4. Διαβήτης της κύησης (GDM) (διαβήτης που διαγιγνώσκεται στο δεύτερο ή τρίτο τρίμηνο της κύησης που δεν είχε εκδηλωθεί πριν την κύηση). [2] Αναλυτικά τα παραπάνω φαίνονται στον πίνακα 1. Πίνακας1. Ταξινομηση σακχαρώδους διαβητη Diabetes Care 2014 s Τύπου 1 διαβήτης* 1.1. Ανοσολογικής αρχής 1.2. Ιδιοπαθής 2. Τύπου 2 διαβήτης* ( ποικίλλει από ινσουλινική αντίσταση με σχετική έλλειψη ινσουλίνης ως διαταραγμένη ινσουλινική έκκριση κυρίως με συνοδό ινσουλινική αντίσταση ) Τραύμα/παγκρεατεκτομή Νεοπλασία Κυστική ίνωση Αιμοχρωμάτωση Ινολιθιασική παγκρεατοπάθεια Αλλοι 3.4. Ενδοκρινοπάθειες 3. Αλλοι ειδικοί τύποι Ακρομεγαλία Γενετικές διαταραχές της λειτουργίας του β- κυττάρου Σύνδρομο Cushing Γλυκαγόνωμα Χρωμόσωμα 20q (MODY1) Φαιοχρωμοκύττωμα Χρωμόσωμα 7p, γλυκοκινάση (MODY2) Υπερθυρεοειδισμός Χρωμόσωμα 12q (MODY3) Χρωμόσωμα 13q (MODY4) Σωματοστατίνωμα Αλδοστερόνωμα Χρωμόσωμα 17q (MODY5) Αλλοι Χρωμόσωμα 2q (MODY 6) 3.5. Φαρμακευτικός Μιτοχονδριακό DNA Αλλοι 3.2. Γενετικές διαταραχές της δράσης της ινσουλίνης Vacor Πενταμιδίνη Νικοτινικό οξύ Τύπου 1 αντίσταση στην ινσουλίνη Γλυκοκορτικοειδή Λεπρεχονισμός Σύνδρομο Rabson-Mendenhall Θυρορμόνη Διαζοξίδη Λιποατροφικός διαβήτης β-αδρενεργικοί αγωνιστές Αλλοι Θειαζίδες 3.3. Νόσοι του εξωκρινούς παγκρέατος Παγκρεατίτιδα Ντιλαντίνη β-ιντερφερόνη 11

12 Αλλοι Σύνδρομο Klinefelter Λοιμώξεις Συγγενής ερυθρά Κυτταρομεγαλοΐός Αλλοι 3.7. Σπάνιες μορφές διαβήτη ανοσολογικής αρχής Σύνδρομο "Stiff-man" Αντισώματα έναντι του ινσουλινικού υποδοχέα Αλλοι 3.8. Αλλα γενετικά σύνδρομα που σχετίζονται με διαβήτη Σύνδρομο Turner Σύνδρομο Wolfram Αταξία Friedreich Χορεία Huntington Σύνδρομο Laurence-Moon-Bieldel Μυοτονική δυστροφία Πορφυρία Σύνδρομο Prader-Willi Αλλοι 4. Σακχαρώδης διαβήτης κύησης Σύνδρομο Down Διαγνωστικά κριτήρια σακχαρώδη διαβήτη 80 Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Διαβητολογικής εταιρείας για τη διαχείριση του διαβητικού ασθενούς ( ο διαβήτης μπορεί να διαγνωστεί με βάση τη γλυκόζη νηστείας (FPG) ή τη γλυκόζη πλάσματος στις 2 ώρες κατά τη δοκιμασία ανοχής γλυκόζης με 75 γ γλυκόζη από το στόμα (2-h PG) ή μία τυχαία γλυκόζη πλάσματος (πίνακας 2). Οι ίδιες δοκιμασίες χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση του προδιαβήτη. Ο 85 διαβήτης μπορεί να διαγνωστεί είτε τυχαία σε άτομα χαμηλού κινδύνου, είτε σε άτομα που υποβάλλονται στις δοκιμασίες λόγω εκτίμηθέντος υψηλού κινδύνου για διαβήτη, είτε σε συμπτωματικούς ασθενείς [2]. Πίνακας 2. Κριτήρια για τη διάγνωση του διάβητη Diabetes Care (suppl) s11 Γλυκόζη νηστείας 126 mg/dl. Η νηστεία ορίζεται σαν τη μηδενική πρόσληψη θερμίδων για τουλάχιστον 8 ώρες. ή Γλυκόζη πλάσματος 200 mg/dl στις 2 ώρες κατά τη διάρκεια της από το στόμα καμπύλης ανοχής γλυκόζης (OGTT). Η δοκιμασία πρέπει να παραγματοποιείται όπως περιγράφεται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO), με μία φόρτιση γλυκόζης που περιέχει το ισοδύναμο 75 γραμμαρίων άνυδρης γλυκόζης διαλυμένης σε νερό. ή Σε ασθενή με κλασικά συμπτώματα υπεργλυκαιμίας ή υπεργλυκαιμική κρίση, μία τυχαία γλυκόζη πλάσματος 200 mg/dl 12

13 Παθογένεση σακχαρώδους διαβήτη Ρύθμιση ανατροφοδότησης Η φυσιολογική ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης καθορίζεται από μία αγκύλη ανατροφοδότησης μεταξύ του β-κυττάρου και των ευαίσθητων στην ινσουλίνη ιστών, με την οποία η ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη καθορίζει το μέγεθος της απάντησης του β- 95 κυττάρου. Η σχέση της απόκρισης του β-κυττάρου και της αντίστασης στην ινσουλίνη καθορίζεται από μία υπερβολική καμπύλη (εικόνα 1). Όταν υπάρχει αντίσταση στην ινσουλίνη, το β-κύτταρο διατηρεί φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη με την αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης. Μόνο όταν το β-κύτταρο δεν μπορεί να εκκρίνει επαρκή ποσότητα ινσουλίνης, αυξάνονται τα επίπεδα της γλυκόζης [3] (εικόνα 2). 100 Εικόνα 1. Σχηματική αναπαράσταση της υπερβολικής καμπύλης που συνδέει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και την έκκριση της ινσουλίνης σε άτομα με διαφορετική ανοχή στη γλυκόζη. J.-L. Chiasson, and Rémi Rabasa-Lhoret Diabetes 2004;53: S34-S

14 Εικόνα 2. Η αγκύλη ανατροφοδότησης μεταξύ του β- κυττάρου και των ευαίσθητων στην ινσουλίνη ιστών. (Α) Η ινσουλίνη δρα στο ήπαρ όπου καταστέλλει την 110 παραγωγή της γλυκόζης και στο μυ και το λιπώδη ιστό, όπου ενεργοποιεί την πρόσληψη της γλυκόζης, των αμινοξέων και των λιπαρών οξέων. Το ποσό της ινσουλίνης που απελευθερώνεται για τη διατήρηση της 115 φυσιολογικής ομοιόστασης της γλυκόζης καθορίζεται από την ευασθησία στην ινσουλίνη. Η ανατροφοδότηση πιθανόν να διαμεσολαβείται από νευρωνικούς και ορμονικούς μηχανισμούς, αλλά οι ακριβείς διαμεσολαβητές δεν είναι ακόμα γνωστοί. (Β) Όταν αναπτύσσεται αντίσταση στην ινσουλίνη στους 120 ευαίσθητους σε αυτή ιστούς, η ανατροφοδότηση στο β- κύτταρο διασφαλίζει ότι αυξάνεται η έκκριση της ινσουλίνης, ώστε να διατηρηθεί η φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη. (C) Όταν το β-κύτταρο είναι ανίκανο να 125 αυξήσει την έκκριση της ινσουλίνης, αυξάνονται τα επίπεδα της γλυκόζης, το οποίο αρχικά εκδηλώνεται ως διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη. Καθώς επιδεινώνεται η λειτουργία του β-κυττάρου, αυξανονται περαιτέρω τα επίπεδα της γλυκόζης, με αποτέλεσμα το 130 διαβήτη. Kahn SE, Cooper ME, Del Prato S (2014) Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: perspectives on the past, present, and future. Lancet 383: Περιβαλλοντικοί και γονιδιακοί παράγοντες Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η δυσλειτουργία του β-κυττάρου καθορίζονται τόσο από γονιδιακούς, όσο και περιβαλλοντικούς παράγοντες (εικόνα 3). Καθώς η γονιδιακή μας 14

15 δεξαμενή δεν έχει αλλάξει πρόσφατα, φαίνεται ότι οι περιβαλλοντικοί παράγοντες παίζουν καθοριστικό ρόλο στην επιδημία του σακχαρώδη διαβήτη [4]. Εικόνα 3. Ο ρόλος των γονιδίων και του περιβάλλοντος στην ανάπτυξη της παχυσαρκίας και του διαβήτη τύπου 2. Η αλληλεπίδραση των γονιδίων που επηρεάζουν τη σύσταση του σώματος σε λίπος (body adiposity) με περιβαλλοντικούς παράγοντες έχει σαν αποτέλεσμα την ανάπτυξη παχυσαρκίας και τη σχετιζόμενη με αυτή αντίσταση στην ινσουλίνη. Ωστόσο, η αλληλεπίδραση με τους περιβαλλοντικούς παράγοντες συμβαίνει μόνο όταν είναι παρόντα τα γονίδια για τη δυσλειτουργία του β-κυττάρου. Kahn SE, Cooper ME, Del Prato S (2014) Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: perspectives on the past, present, and future. Lancet 383: Με τη μέθοδο της προσέγγισης του υποψήφιου γονιδίου βρέθηκε το πρώτο γονίδιο που σχετίστηκε με την παθογένεση του διαβήτη, που ήταν το PPARγ [5]. Από τότε, με μελέτες συσχέτισης με το γονιδίωμα, πάνω από 50 γονιδιακοί τόποι έχουν σχετιστεί με το διαβήτη τύπου 2 [6]. Η μεγάλη πλειοψηφία των γενετικών τόπων έχουν συνδεθεί με το β- κύτταρο [7]. Εκτός από τους προφανείς περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως η αυξημένη θερμιδική πρόσληψη και η ελαττωμένη κατανάλωση ενέργειας, σημαντικός επίσης παράγοντας για την παχυσαρκία, την αντίσταση στην ινσουλίνη, τη δυσλειτουργία του β- 15

16 κυττάρου και την ελάττωση της ανοχής στη γλυκόζη φαίνεται να είναι η σύσταση των γευμάτων, δηλαδή τα αυξημένα επίπεδα προσλαμβανομένου λίπους και κορεσμένου λίπους [8]. Το ενδομήτριο περιβάλλον, που καθορίζεται μερικώς από τις συνήθειες της μητέρας, μπορεί να προκαλέσει αλλαγές στην έκφραση γονιδίων και να καθορίσει τον κίνδυνο του βρέφους να αναπτύξει παχυσαρκία και διαβήτη [9]. Πρόσφατα επίσης συζητείται και ο ρόλος των χημικών του περιβάλλοντος στην παθογένεση της παχυσαρκίας και του διαβήτη [10] Ελάττωση του αριθμού των β-κυττάρων και δυσλειτουργία των β- και α- κυττάρων Η ελάττωση του αριθμού των β-κυττάρων έχει πολυπαραγοντική βάση και περιλαμβάνει τη γλυκολιποτοξικότητα [11] και την εναπόθεση αμυλοειδούς που οδηγούν στην απόπτωση των β-κυττάρων μέσω οξειδωτικού στρες και στρες του ενδοπλασματικού δικτύου [12]. Η απώλεια δεν μπορεί να αντιρροπηθεί από την παραγωγή νέων β-κυττάρων, καθώς το ανθρώπινο πάγκρεας φαίνεται ανίκανο να ανανεώσει τα κύτταρά του μετά την ηλικία των 30 [13]. Επίσης, τα β-κύτταρα παρουσιάζουν έκπτωση της λειτουργικής τους ικανότητας, η οποία εκδηλώνεται πρώιμα στην εξέλιξη του διαβήτη με τη σοβαρή μείωση της πρώτης φάσης έκκρισης και τη διαταραχή της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης [14][169]. Οι διαταραχές αυτές φαίνεται ότι είναι περισσότερο αποτέλεσμα της αποδιαφοροποίησης των β- κυττάρων, παρά της απόπτωσής τους [15]. Έχει προταθεί ότι η αποδιαφοροποίηση μπορεί να οφείλεται στη μειωμένη έκφραση του μεταφορέα γλυκόζης GLUT 2 και της γλυκοκινάσης, με αποτέλεσμα το β-κύτταρο να χάνει την ευαισθησία του στην ανίχνευση των επιπέδων της γλυκόζης [16]. 16

17 Παθογενετικό ρόλο παίζει και η εκκριτική δυσλειτουργία των α-κυττάρων, η οποία εκφράζεται με αυξημένα επίπεδα των συγκεντρώσεων γλυκαγόνης και αποτυχία στην καταστολή της έκκρισης γλυκαγόνης μετά από τα γεύματα [17]. Δεν έχει ακόμα ξεκαθαριστεί αν αυτό είναι μία πρωτοπαθής αλλαγή του α-κυττάρου ή δευτεροπαθής της δυσλειτουργίας του β-κυττάρου. Είναι γνωστό ότι το αίμα στα νησίδια ρέει από το β- στο α- κύτταρο [18] και ότι οι υψηλές συγκεντρώσεις της ινσουλίνης γύρω από το α-κύτταρο μπορούν να καταστείλουν την έκκριση της γλυκαγόνης. Άλλα προϊόντα του β-κυττάρου, όπως το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) και το γλουταμικό οξύ, μπορεί να ρυθμίζουν την έκκριση της γλυκαγόνης [19] Ρόλος του εντέρου και του εγκεφάλου Το φαινόμενο των ινκρετινών είναι η μεγαλύτερη απάντηση της ινσουλίνης στη γλυκόζη από το στόμα σε σχέση με την ίση ποσότητα γλυκόζης χορηγούμενης ενδοφλέβια. Δύο ορμόνες, το GLP-1 (ομοιάζον με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο 1) και το GIP (γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο-εξαρτώμενο από τη γλυκόζη ινσουλινοτροπικό πεπτίδιο), οι οποίες εκκρίνονται από τα εντερικά ενδοκρινικά κύτταρα (L και Κ αντίστοιχα) σε απάντηση στην πέψη και διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης από το β-κύτταρο, είναι υπεύθυνες για το φαινόμενο αυτό [20]. Τα επίπεδα των κυκλοφορούντων GLP-1 και GIP δε διαφέρουν μεταξύ ατόμων αδύνατων, παχύσαρκων και διαβητικών. Ωστόσο, το φαινόμενο των ινκρετινών είναι ελαττωμένο σε ασθενείς με διαβήτη. Η εξωγενής χορήγηση φαρμακολογικών δόσεων GLP-1 ή αναλόγων GLP-1 αποκαθιστά την έκκριση της ινσουλίνης και ελαττώνει τα επίπεδα της γλυκόζης στους ασθενείς αυτούς. Η δράση του GIP στην έκκριση της ινσουλίνης μπορεί να αποκατασταθεί με την ελάττωση των επιπέδων της γλυκόζης. Και οι δύο ορμόνες έχουν ένα 17

18 τροφικό αποτέλεσμα στο β-κύτταρο. Το GLP-1 έχει επιπλέον και άλλες σημαντικές φυσιολογικές δράσεις, όπως την καταστολή της γλυκαγόνης, την επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης και την ελάττωση του σωματικού βάρους, τα οποία το έχουν κάνει ένα ελκυστικό εργαλείο στην αντιμετώπιση της παχυσαρκίας και του διαβήτη. Τα χολικά οξέα είναι επίσης σημαντικά στη ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης άμεσα με τη δράση τους στους πυρηνικούς υποδοχείς φαρνεσοειδή Χ υποδοχέα (FXR) και Takeda συνδεδεμένο με G-πρωτεΐνη υποδοχέα 5 (TGR5) στο έντερο, το ήπαρ και το πάγκρεας και έμμεσα με την εξαρτώμενη από τον FXR επαγωγή του FGF15/19. Στο έντερο ο FXR αυξάνει την απορρόφηση της γλυκόζης και ελαττώνει τη μεταγευματική χρησιμοποίηση της γλυκόζης με την αναστολή της ηπατικής γλυκόλυσης και λιπογένεσης. Ο FGF15/19 αυξάνει τη γλυκονεογένεση. Στα εντεροενδοκρινικά L κύτταρα, τα χολικά οξέα ρυθμίζουν την παραγωγή και την έκκριση του GLP-1 μέσω αντίθετων δράσεων από τον TGR5 (αύξηση GLP-1) και τον FXR (ελάττωση GLP-1). Στο πάγκρεας και οι δύο δρουν στα β-κύτταρα όπου αυξάνουν τη σύνθεση και την επαγόμενη από τη γλυκόζη έκκριση της ινσουλίνης, ενώ ο TGR5 δρα στα α-κύτταρα όπου επάγει την έκφραση της προκονβερτάσης-1 με αποτέλεσμα την παραγωγή του GLP-1 από την προγλυκαγόνη (εικόνα 4). 18

19 Εικόνα 4. Η δράση των χολικών οξέων στο μεταβολισμό της γλυκόζης τροποποιημένο από J Obes. 2016;2016: Η εντερική χλωρίδα φαίνεται επίσης να είναι σημαντική στην παθογένεση του διαβήτη τύπου 2 [21]. Αυτή περιέχει περίπου 100 φορές τη γενετική πληροφορία που βρίσκεται στο ανθρώπινο γονιδίωμα και μαζί αποτελούν το ανθρώπινο μεταγονιδίωμα. Πολλά από τα προϊόντα της εντερικής χλωρίδας έχουν λειτουργίες πέρα από αυτές του γονιδιώματος του ξενιστή, παίζοντας έτσι σημαντικό ρόλο στην ανθρώπινη φυσιολογία [22]. Η σύσταση της εντερικής χλωρίδας των παχύσαρκων διαφέρει από αυτή των αδύνατων ατόμων και γενικά χαρακτηρίζεται από χαμηλότερη συγκέντρωση του φύλου Bacteroidetes και υψηλότερη συγκέντρωση του Firmicutes, καθώς και από χαμηλότερη φυλογενετική ποικιλότητα [23]. Η διαφορετική αυτή μικροβιακή σύσταση φαίνεται ότι προδιαθέτει σε αυξημένη ικανότητα άντλησης ενέργειας από τη διατροφή καθώς και αύξηση της λιπογένεσης και της γλυκονεογένεσης, με αποτέλεσμα το μεταβολικό σύνδρομο. Από την άλλη πλευρά η μικροβιακή δυσβίωση διαταράσσει την ακεραιότητα του εντερικού 19

20 τοιχώματος και επιτρέπει τη μεταφορά τοξινών από τον εντερικό αυλό στη συστηματική κυκλοφορία. Αυτή η ενδοτοξιναιμία οδηγεί σε χαμηλού βαθμού φλεγμονή, αυτοανοσία και οξειδωτικό στρες που μπορεί να οδηγήσουν σε καταστροφή των β-κυττάρων και αντίσταση στην ινσουλίνη [24] [28]. Ωστόσο, οι ακριβείς μηχανισμοί της συμμετοχής της εντερικής χλωρίδας στο μεταβολικό σύνδρομο και το διαβήτη παραμένουν ασαφείς. Το τελευταίο οφείλεται στην ετερογένεια του γονοτύπου, του τρόπου ζωής και της διατροφής των ανθρώπων σε συνδυασμό με την πολυπλοκότητα της παθογένεσης του μεταβολικού συνδρόμου [25]. Το νευρικό σύστημα είναι ένας άλλος ρυθμιστής-κλειδί των μεταβολικών διεργασιών. Το συμπαθητικό και το παρασυμπαθητικό σύστημα ελέγχουν το μεταβολισμό της γλυκόζης άμεσα μέσω νευρικών οδών και έμμεσα μέσω της κυκλοφορίας επηρεάζοντας την έκκριση της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης [26] και την ηπατική παραγωγή της γλυκόζης [27]. Επίσης, ο υποθάλαμος ρυθμίζει την ηπατική παραγωγή της γλυκόζης μέσω της δράσης σε αυτόν της ινσουλίνης [28], της γλυκόζης [29] και των λιπαρών οξέων [30]. Η δράση της ινσουλίνης στον υποθάλαμο είναι σημαντική στη ρύθμιση του σωματικού βάρους, καθώς όταν ελαττώνεται, οδηγεί σε παχυσαρκία [31] Συστηματική φλεγμονή και φλεγμονή των νησιδίων Η παχυσαρκία χαρακτηρίζεται συχνά από συστηματική φλεγμονή και προκλινικές ενδείξεις συνδέουν τη συστηματική φλεγμονή με τη δυσλειτουργία του β-κυττάρου [32]. Δείκτες συστηματικής φλεγμονής, όπως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), και ο ρυθμιστής της, η ιντερλευκίνη-6 (IL-6) δείχνουν αμοιβαία σχέση με την ευαισθησία στην ινσουλίνη και τη λειτουργία του β-κυττάρου [33] [34]. Αλλαγή του τρόπου ζωής και αντιδιαβητικοί 20

21 παράγοντες βελτιώνουν τους δείκτες φλεγμονής [34] και έχουν συσχετιστεί με τη βελτίωση της λειτουργίας των β-κυττάρων σε ασθενείς με διαβήτη [35]. Τα άμεσα αποτελέσματα της φλεγμονής στα β-κύτταρα ξεκινούν από την ενεργοποίηση της ενδονησιδιακής ανοσολογικής απόκρισης, με το σημαντικότερο ρόλο να αποδίδεται στην ιντερλευκίνη 1-β (IL-1β) [36]. Η γλυκόζη και τα λιπαρά οξέα αυξάνουν την παραγωγή της IL-1β στα νησίδια [37] [38]. Τα επίπεδα των IL-1β και IL-1Ra στην κυκλοφορία είναι αυξημένα στο διαβήτη [39]. Η επέκταση του λιπώδους ιστού σχετίζεται με την συσσώρευση ενεργοποιημένων μακροφάγων που εκφράζουν έναν αριθμό προφλεγμονωδών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων και κυτοκινών, όπως ο TNF-α, που απελευθερώνονται και ασκούν τα αποτελέσματά τους τοπικά με αποτέλεσμα τη διαταραχή της σηματοδότησης της ινσουλίνης [40]. Μία διαδικασία πρόσω τροφοδότησης επίσης συμμετέχει, με την οποία η ενεργοποίηση των μεταγραφικών παραγόντων προκαλεί περαιτέρω παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών [41]. Όταν η παραγωγή των κυτοκινών αυτών είναι επαρκής, απελευθερώνονται στην κυκλοφορία όπου μπορεί να δρουν σε απόμακρες περιοχές, όπως ο σκελετικός μυς και να επιδεινώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη. Μία παρόμοια διαδικασία μπορεί να διαδραματίζεται στο ήπαρ και να αφορά στα κύτταρα Kupffer [42]. Η φλεγμονή του υποθαλάμου μπορεί επίσης να συμβάλλει στην κεντρική αντίσταση στην ινσουλίνη και και την πρόσληψη βάρους [43]. 1.2 Παχυσαρκία Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, η παχυσαρκία είναι ένα από τα πιο σοβαρά προβλήματα της δημόσιας υγείας στον 21 ο αιώνα. Η παγκόσμια επίπτωσή της σχεδόν τριπλασιάστηκε μεταξύ του 1975 και του Σύμφωνα με εκτιμήσεις των χωρών 21

22 για το έτος 2016, πάνω από 39 % των ενηλίκων παγκοσμίως ήταν υπέρβαροι και περίπου 13% ήταν παχύσαρκοι (WHO fact sheet updates October 2017) Παθογένεση της παχυσαρκίας Παρ όλες τις διαστάσεις του προβλήματος της παχυσαρκίας, λίγα είναι γνωστά για τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς, ενώ ιδιαίτερα εντυπωσιακό είναι το γεγονός ότι, όταν η παχυσαρκία εγκατασταθεί, δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία Βραχυπρόθεσμοι, σχετιζόμενοι με τα γεύματα μηχανισμοί που ρυθμίζουν την πρόσληψη της τροφής Επειδή, οι άνθρωποι, όπως τα περισσότερα θηλαστικά, καταναλώνουν την τροφή τους με τη μορφή ξεχωριστών γευμάτων, η συνολική ημερήσια πρόσληψη θερμίδων είναι αποτέλεσμα του μεγέθους, της συχνότητας και της σύστασης των γευμάτων [44]. Από τη στιγμή που ξεκινήσει το γεύμα, το ποσό της τροφής που καταναλώνεται καθορίζεται από παράγοντες που σχετίζονται με το αίσθημα του κορεσμού (εικόνα 5). Με τον τρόπο αυτό εξασφαλίζεται ότι το γεύμα τελειώνει πριν να ξεπεραστεί η μέγιστη διατατική ικανότητα του στομάχου και ότι μεσολαβεί ένα απαραίτητο χρονικό διάστημα το οποίο επιτρέπει τη διάθεση των θρεπτικών συστατικών που έχουν πεφθεί πριν την έναρξη του επόμενου γεύματος [45]. Τα παραπάνω επιτυγχάνονται μέσω της γαστρικής διάτασης και της απελευθέρωσης πεπτιδίων από τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα [46]. 22

23 Εικόνα 5. Μοντέλο της ρύθμισης της πρόσληψης της τροφής και της μάζας λίπους του σώματος από το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ). Το ΚΝΣ φαίνεται ότι ρυθμίζει τη μάζα λίπους του σώματος μέσω συντονισμένης προσαρμογής της πρόσληψης τροφής και της κατανάλωσης ενέργειας σε απάντηση σε κεντρομόλα μακροπρόθεσμα και βραχυπρόθεσμα σήματα της ενεργειακής κατάστασης. Περιβαλλοντικοί παράγοντες (π.χ. η διαθεσιμότητα γευστικών και τροφών που ενισχύουν το αίσθημα της ανταμοιβής, η σύσταση της τροφής, η φυσική δραστηρικότητα), γενετικοί και αναπτυξιακοί παράγοντες, η φλεγμονή του υποθαλάμου και η νευρωνική βλάβη καθορίζουν αθροιστικά το επίπεδο της μάζας λίπους του σώματος J Clin Endocrinol Metab Mar; 97(3): Η γαστρική διάταση γίνεται αισθητή από νευρώνες μηχανοϋποδοχέων στο στόμαχο και μεταβιβάζεται στον οπίσθιο εγκέφαλο μέσω κεντρομόλων πνευμονογαστρικών και αισθητικών σπονδυλικών νεύρων [47]. Η πλειοψηφία των πεπτιδίων του εντέρου που επάγουν τον κορεσμό δρουν στον εγκέφαλο μέσω κεντρομόλων νευρικών ινών, αν και μερικά εισέρχονται στον εγκέφαλο μέσω της κυκλοφορίας και ασκούν τις δράσεις τους άμεσα [46]. Παρακάτω αναφέρονται τα κυριότερα πεπτίδια του εντέρου που δρουν στον εγκέφαλο, δηλαδή είναι μέρος του άξονα εντέρου-εγκεφάλου (gut-brain axis). 23

24 Εικόνα 6. Ο άξονας εντέρου-εγκεφάλου (gut-brain axis) Adv Nutr Nov; 7(6): Χολοκυστοκινίνη Η χολοκυστοκινίνη παράγεται στα I-κύτταρα του λεπτού εντέρου, κυρίως της χοληδόχου κύστης και αναστέλλει τη γαστρική κένωση και την πρόσληψη τροφής [48]. Δεν έχουν παρατηρηθεί αλλαγές στα προγευματικά και μεταγευματικά επίπεδα της [49]. GLP-1 Το GLP-1, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, εκτός από τη δράση στο πάγκρεας, ενεργοποιεί κεντρικά ρυθμιστικά κέντρα του εγκεφάλου όπου προκαλεί ελάττωση της πείνας και της πρόσληψης τροφής [50] [51]. Επίσης το GLP-1 επιβραδύνει τη γαστρική κένωση και την εντερική κινητικότητα. Με την τελευταία δράση παίζει σημαντικό ρόλο στο «ειλεϊκό φρένο» ( ileal break ) (το φαινόμενο όπου η παρουσία θρεπτικών συστατικών στο άπω 24

25 έντερο οδηγεί σε ελάττωση της κινητικότητας του γαστρεντερικού). Αυτό επίσης συμβάλλει στο αίσθημα της πληρότητας και ελαττώνει την πείνα και την πρόσληψη τροφής [52]. PYY (πεπτίδιο YY) Το πεπτίδιο YY εκκρίνεται από τα L-κύτταρα του λεπτού και του παχέος εντέρου (σε μεγαλύτερη συγκέντρωση βρίσκονται στον τελικό ειλεό και το κόλο) σε απάντηση στην παρουσία θρεπτικών ουσιών στον αυλό του. Το PYY προάγει ένα ανορεξιογόνο ερέθισμα στους νευρώνες NPY, που έχει σαν αποτέλεσμα τη διακοπή της πρόσληψης τροφής. Επιπλέον, το PYY συμμετέχει μαζί με το GLP-1 στο ειλεϊκό φρένο, επειδή αναστέλλει τη γαστρεντερική κινητικότητα και ελαττώνει τις παγκρεατικές και εντερικές εκκρίσεις, με αποτέλεσμα την επιβράδυνση της διέλευσης των θρεπτικών ουσιών στον εντερικό σωλήνα [53] [54]. Το PYY καταστέλλει την πρόσληψη της τροφής τόσο σε παχύσαρκα, όσο και αδύνατα άτομα [55]. Επίσης η έγχυση PYY προκαλεί ελάττωση των επιπέδων της γκρελίνης, το οποίο δείχνει μία αλληλεπίδραση μεταξύ της καταστολής και της επαγωγής της όρεξης στον εντεροενδοκρινικό άξονα [56]. Παχύσαρκα άτομα παράγουν χαμηλότερα επίπεδα PYY σε σχέση με άτομα αδύνατα ή φυσιολογικού βάρους, αλλά το εύρημα δεν έχει επιβεβαιωθεί από άλλες μελέτες [55]. Οξυντομοντουλίνη (oxyntomodulin) Η οξυντομοντουλίνη εκκρίνεται μαζί με τα GLP-1 και PYY από τα L-κύτταρα του εντέρου σε απάντηση στην πρόσληψη τροφής. Περιέχει ολόκληρη την αλληλουχία της γλυκαγόνης και μία C-τελική επέκταση. Είναι ανορεκτική ορμόνη σαν τα GLP-1 και PYY. Επίσης αναστέλλει τη γαστρική έκκριση και κινητικότητα [57]. Η χορήγησή της ελαττώνει την πρόληψη τροφής τόσο σε αδύνατα όσο και σε παχύκαρκα άτομα και ελαττώνει το σωματικό βάρος [58]. Οι αλλαγές στα επίπεδά της συμβαδίζουν με αυτές των GLP-1 και 25

26 PYY κι έτσι είναι δύσκολο να διαχωριστεί το αποτέλεσμά της από αυτό των άλλων δύο ορμονών. GLP-2 Το GLP-2 εκκρίνεται από τα L-κύτταρα του εντέρου σε απάντηση στην πρόσληψη της τροφής. Δεν επηρεάζει άμεσα την πρόσληψη της τροφής και τον κορεσμό. Ωστόσο, το GLP-2 έχει ένα σημαντικό εντεροτροφικό ρόλο με την αύξηση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων των κρυπτών και την αύξηση της μάζας των κυττάρων του εντερικού βλεννογόνου μέσω της αναστολής της απόπτωσης και παίζει σημαντικό ρόλο στην απόκριση στο εντερικό στρες ή τραύμα [59]. Γκρελίνη Η γκρελίνη παράγεται πρωταρχικά στο θόλο του στομάχου [60]. Τα επίπεδά της αυξάνονται σημαντικά πριν από τα γεύματα ή όταν ο άνθρωπος αισθάνεται ότι πεινά και ελαττώνονται γρήγορα μετά από ένα γεύμα. Μέσω των υποδοχέων της στον τοξοειδή πυρήνα και τον πλάγιο υποθάλαμο, η γκρελίνη ενεργοποιεί την απελευθέρωση νευροπεπτιδίων όπως το NPY και η αυξητική ορμόνη, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση μίας κατάστασης αυξημένης όρεξης. Επιπλέον, η σημαντική πτώση των επιπέδων της γκρελίνης μετά από το γεύμα οδηγεί σε αίσθημα κορεσμού. Έχει αποδειχθεί ότι τα βασικά επίπεδα της γκρελίνης μπορεί να έχουν μία ανάστροφη σχέση με το βάρος του σώματος και την ενεργειακή ισορροπία [61]. Τα βασικά επίπεδα της γκρελίνης σε άτομα με φυσιολογικό ή χαμηλότερο του φυσιολογικού βάρος είναι σημαντικά υψηλότερα σε σχέση με άτομα με παχυσαρκία, όσο και αν αυτό φαίνεται αντιφατικό. Σε άτομα με παχυσαρκία, η λειτουργία της γκρελίνης σαν ορεξιογόνος ορμόνη μπορεί να επισκιάζεται από τη θετική ενεργειακή ισορροπία (μεγαλύτερη πρόσληψη από κατανάλωση θερμίδων). Επιπλέον, σε παχύσαρκα άτομα, μετά από ένα γεύμα, τα επίπεδα της γκρελίνης δεν ελαττώνονται σημαντικά [62], που σημαίνει ότι 26

27 δεν προάγεται το αίσθημα του κορεσμού. Η απώλεια βάρους έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της γκρελίνης [63]. Επιπλέον, όσο μεγαλύτερη είναι η στέρηση της τροφής σε μία δίαιτα, τόσο υψηλότερα είναι τα επίπεδα της γκρελίνης, ακόμα και χωρίς κάποια πραγματική αλλαγή στο βάρος [64]. Τα κεντρομόλα σήματα που εμπλέκονται στο αίσθημα του κορεσμού επεξεργάζονται αρχικά στον οπίσθιο εγκέφαλο. Ο πυρήνας της μονήρους δεσμίδας στον προμήκη επεξεργάζεται σήματα από τις πνευμονογαστρικές νευρικές ίνες και η γειτονική έξω λευκή πτέρυγα δέχεται σήματα άμεσα από τα κυκλοφορούντα πεπτίδια [46]. NPY ( νευροπεπτίδιο Y) Στο επίπεδο του υποθαλάμου και των κεντρικών ρυθμιστικών κέντρων του εγκεφάλου το NPY, το οποίο είναι παρόμοιο σε δομή με το PYY, είναι η κυριότερη ορμόνη που ρυθμίζει την πρόσληψη της τροφής και το μεταβολισμό. Η απελεύθερωσή του ενεργοποιείται από ορεξιογόνα σήματα όπως η γκρελίνη και αναστέλλεται από ανορεξιογόνα σήματα όπως η λεπτίνη και PYY. Ανάμεσα στις πολλαπλές του φυσιολογικές δράσεις στη ρύθμιση του κιρκαδιανού ρυθμού, της απάντησης στο stress και το μεταβολισμό, το NPY αυξάνει την όρεξη και έχει τεκμηριωθεί η σχέση του με την αυξημένη πρόσληψη τροφής, την παχυσαρκία [65] [66] και το μεταβολικό σύνδρομο [67] Μακροπρόθεσμη ρύθμιση της πρόσληψης της τροφής και της ενεργειακής ισορροπίας Η λεπτίνη παράγεται από τα λιποκύτταρα ανήκει στις λιποκίνες- σε αναλογία με τη λιπώδη μάζα του σώματος και παίζει κυρίαρχο ρόλο στην ενεργειακή ομοιόσταση (εικόνα 5). Σε αντίθεση με την γκρελίνη, τα επίπεδα λεπτίνης του ορού δεν εξαρτώνται από την βραχυπρόθεσμη πρόσληψη θερμίδων, αλλά αντανακλούν περισσότερο το μεταβολικό προφίλ ενός ατόμου μέσα στο χρόνο και καθορίζονται από το ποσό του λιπώδους ιστού [68]. 27

28 Η λεπτίνη προάγει την ανορεξία και πιστεύεται ότι εμπλέκεται στην προαγωγή του αισθήματος του κορεσμού μετά από το γεύμα. Επομένως, παχύσαρκα άτομα έχουν αυξημένα επίπεδα λεπτίνης, ωστόσο πιστεύεται ότι υπαρχει αντίσταση στη δράση της. Τα αποτελέσματα της λεπτίνης διαμεσολαβούνται από υποδοχείς λεπτίνης στον υποθάλαμο, όπως ο τοξοειδής πυρήνας, ο παρακοιλιακός πυρήνας, ο μεσοκοιλιακός πυρήνας και η πλάγια υποθαλαμική περιοχή [69]. Επίσης δρα και σε περιοχές εκτός του υποθαλάμου, όπως τον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας και περιοχές του μεσεγκεφάλου σημαντικές για το αίσθημα της ανταμοιβής [70]. Ο τοξοειδής πυρήνας είναι πολύ σημαντική περιοχή για την πρόσληψη και την επεξεργασία περιφερικών σημάτων που έχουν σχέση με την ενεργειακή ισορροπία, συμπεριλαμβανομένων ορμονών (λεπτίνη, ινουλίνη, γκρελίνη) και θρεπτικών στοιχείων (λιπαρά οξέα, αμινοξέα, γλυκόζη) [69]. Οι δράσεις του διαμεσολαβούνται από τουλάχιστον δύο ξεχωριστούς υποπληθυσμούς νευρώνων ευαίσθητων στη λεπτίνη: α. νευρώνες που εκφράζουν προοπιομελανοκορτίνη (POMC) συνθέτουν και εκκρίνουν πεπτίδια μελανοκορτίνης, όπως το α-msh που είναι ανορεξιογόνα (αναστέλλουν την πρόσληψη της τροφής) και ενεργοποιούνται από τη λεπτίνη και την ινσουλίνη [69]. Η σηματοδότηση της μελανοκορτίνης φαίνεται να παίζει κυρίαρχο ρόλο στην άμυνα απέναντι στην υπερβολική πρόσληψη βάρους, ειδικά κατά την έκθεση σε τροφές εύγεστες, πλούσιες σε ενέργεια [71]. β. Σε γειτνίαση με τα κύτταρα POMC εντοπίζονται ορεξιογόνοι νευρώνες που εκφράζουν το νευροπεπτίδιο Υ (NPY) και το πεπτίδιο agouti-related (AgRP). Το τελευταίο είναι ένας ενδογενής ανταγωνιστής του υποδοχέα της μελανοκορτίνης-4. Τα κύτταρα αυτά αναστέλλουν τους νευρώνες POMC, αλλά και τους υποδοχείς μελανοκορτίνης [69] και παίζουν καθοριστικό ρόλο στην προαγωγή της πρόσληψης της τροφής [72]. Οι νευρώνες 28

29 NPY/AgRP είναι επίσης GABA-εργικοί και το γ-αμινοβουτυρικό οξύ εμπλέκεται σημαντικά στην πρόσληψη τροφής που ενεργοποιείται από αυτούς τους νευρώνες [73] [74]. Κατά τη διάρκεια μίας υποθερμιδικής δίαιτας, το αρνητικό ενεργειακό ισοζύγιο και η απώλεια του σωματικού λίπους ελαττώνουν τα επίπεδα στο πλάσμα των σημάτων του συστήματος αρνητικής ανατροφοδότησης που έχουν σχέση με τη λιπώδη μάζα (λεπτίνη και ινσουλίνη), ενώ αυξάνουν τα επίπεδα της γκρελίνης. Σε απάντηση, ενεργοποιούνται οι νευρώνες NPY/AgRP, ενώ αναστέλλονται τα κύτταρα POMC, με αποτέλεσμα την αύξηση της πρόσληψης τροφής, το θετικό ενεργειακό ισοζύγιο και την αποκατάσταση του απωλεσθέντος λίπους [69]. Οι απαντήσεις αυτές στην απώλεια του λίπους φαίνεται να λειτουργούν τόσο σε παχύσαρκα, όσο και σε αδύνατα άτομα (εικόνα 5). Δεδομένων των παραπάνω μηχανισμών, δοκιμάστηκε η χορήγηση εξωγενούς λεπτίνης σαν θεραπεία για την παχυσαρκία, ή οποία φάνηκε αρχικά να έχει αποτέλεσμα [75], αλλά δεν επαληθεύθηκε [76]. Φαίνεται ότι η λεπτίνη είναι πιο αποτελεσματική σαν δείκτης της απώλειας βάρους, παρά σαν διαμεσολαβητής και μελέτες επιβεβαιώνουν ότι τα επίπεδά της ελαττώνονται καθώς ελαττώνεται το βάρος, ανεξάρτητα από τη μέθοδο με την οποία αυτό επιτυγχάνεται [77] Το σύστημα της ανταμοιβής και η γευστικότητα Το σύστημα της ανταμοιβής ορίζεται σαν η διαδικασία όπου ορισμένες συμπεριφορές ενισχύονται σε απάντηση σε ένα ευχάριστο περιβαλλοντικό ερέθισμα. Στην περίπτωση της τροφής, ευχάριστα γευστικά και οσφρητικά αισθήματα σχετίζονται με ιδιότητες της τροφής όπως η περιεκτικότητα σε θερμίδες, η υφή, η περιεκτικότητα σε λίπη, άμυλο και αλάτι. Τα αισθήματα αυτά ενισχύουν συμπεριφορές που έχουν σαν στόχο την απόκτηση και την κατανάλωση της τροφής που προσφέρει ανταμοιβή [78]. Η γευστικότητα ορίζεται ως η 29

30 ευχαρίστηση που σχετίζεται με την τροφή και έχει δειχθεί ότι επηρεάζει το μέγεθος του γεύματος σε ανθρώπους [79]. Πολλές εγκεφαλικές περιοχές ενισχύουν την διαδικασία της ανταμοιβής με το φαγητό, συμπεριλαμβανομένων υποθαλαμικών και δικτύων του μεσεγκεφάλου, της αμυγδαλής, του ραβδωτού σώματος, του επικλινή πυρήνα, του μετωπιαίου φλοιού και της πλάγιας υποθαλαμικής περιοχής [80]. Η τελευταία συμμετέχει και στη ρύθμιση του ενεργειακού ισοζυγίου [81], επομένως μπορεί να συνδέει το σύστημα της ανταμοιβής με τη ρύθμιση του ενεργειακού ισοζυγίου [44]. Επίσης, πολλοί νευροδιαβιβαστές όπως η ντοπαμίνη, τα κανναβινοειδή, τα οπιοειδή, το γ-αμινοβουτυρικό οξύ και η σεροτονίνη, καθώς και ορμόνες και νευροπεπτίδια που σχετίζονται με την ομοιοστατική ρύθμιση της πρόσληψης της τροφής, όπως η λεπτίνη, η γκρελίνη, το PYY και το GLP-1 εμπλέκονται στο σύστημα της ανταμοιβής [82]. Η αλληλεπίδραση των κυκλωμάτων του ΚΝΣ που εμπλέκονται στο αίσθημα της ανταμοιβής με την τροφή με αυτά που καθορίζουν το ενεργειακό ισοζύγιο εξασφαλίζει συμπεριφορές αναζήτησης τροφής σύμφωνα με τις ενεργειακές ανάγκες. Με την επαναλαμβανόμενη πρόσβαση σε εύγεστες τροφές, μερικοί άνθρωποι μπορεί να παρακάμψουν τα συστήματα αναστολής που επάγουν τον κορεσμό και να αρχίσουν να καταναλώνουν μεγάλες ποσότητες τροφής, παρά την υπερβολική πρόσληψη θρεπτικών συστατικών, ακόμα και την απέχθεια [82] Γενετικοί παράγοντες Αν και σπάνιες, μονογονιδιακές μεταλλάξεις μπορεί να προκαλέσουν παχυσαρκία και πολλά από αυτά που είναι γνωστά για το ενεργειακό ισοζύγιο ανακαλύφθηκαν από τη μελέτη αυτών των μονογονιδιακών συνδρόμων παχυσαρκίας. Μέχρι σήμερα, όλα τα γνωστά μη δυσμορφικά μονογονιδιακά σύνδρομα παχυσαρκίας σε ανθρώπους οφείλονται σε 30

31 μεταλλάξεις απώλειας της λειτουργικότητας γονιδίων που εμπλέκονται στο μονοπάτι σηματοδότησης της λεπτίνης [83]. Αν και κληρονομικοί παράγοντες (συνδυασμός γονιδίων και επιγενετικής) εκτιμάται ότι εξηγούν 45-75% της ποικιλότητας του ΔΜΣ σε ανθρώπινους πληθυσμούς [84], οι μονογονιδιακές διαταραχές προκαλούν μόνο ένα μικρό ποσοστό (<5%) της ανθρώπινης παχυσαρκίας, πιθανώς επειδή τα γονίδια αυτά σχετίζονται κυρίως με τον υποθάλαμο. Επομένως, η επιρρέπεια στην παχυσαρκία μάλλον είναι πολυγονιδιακή. Επιπλέον της γενετικής ποικιλότητας, αναπτυξιακοί και επιγενετικοί παράγοντες εμπλέκονται στην ανάπτυξη της παχυσαρκίας. Σε ζωικά μοντέλα, ο υποσιτισμός κατά την ενδομήτριο ζωή και ο υπερσιτισμός της μητέρας αυξάνουν τον κίνδυνο της παχυσαρκίας των παιδιών και τα παιδιά παχύσαρκων μητέρων βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν παχυσαρκία σε σχέση με αυτά αδύνατων μητέρων [86]. Η απώλεια βάρους πριν από την κύηση με βαριατρική χειρουργική περιορίζει τον κίνδυνο της ανάπτυξης παχυσαρκίας στα παιδιά [87], το οποίο δείχνει ότι, ανεξάρτητα από τη γενετική προδιάθεση, αναπτυξιακοί παράγοντες συμβάλλουν σημαντικά στη μεταφορά του κινδύνου για παχυσαρκία από τη μία γενιά στην άλλη. Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι η αλληλεπίδραση γενετικών [88] και πιθανώς αναπτυξιακών παραγόντων παίζει σημαντικό ρόλο στον καθορισμό της επιρρέπειας στην παχυσαρκία όταν οι ανθρώπινοι πληθυσμοί εκτίθενται σε ένα περιβάλλον που προδιαθέτει σε παχυσαρκία. Τέτοιοι περιβαλλοντικοί παράγοντες περιλαμβάνουν όχι μόνο τους διαθέσιμους τύπους τροφής, αλλά και παράγοντες που επηρεάζουν την επιλογή της τροφής, όπως το μορφωτικό επίπεδο, το εισόδημα και κοινωνικοοικονομικές μεταβλητές [89]. Από την άποψη αυτή, η αύξηση της επίπτωσης της παχυσαρκίας στις δυτικές κοινωνίες μπορεί να είναι 31

32 αποτέλεσμα της αυξανόμενης έκθεσης ενός γενετικά προδιατεθειμένου πληθυσμού σε εύγεστες, υψηλής θερμιδικής αξίας τροφές [44] Εντερική χλωρίδα Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η σύσταση της εντερικής χλωρίδας διαφέρει μεταξύ παχύσαρκων και αδύνατων ατόμων [23]. Ωστόσο, μελέτες σε ζώα και ανθρώπους δείχνουν αντικρουόμενα στοιχεία ως προς τη σχέση αιτίου ή αποτελέσματος μεταξύ της εντερικής χλωρίδας και της παχυσαρκίας. Αυτό μπορεί να οφείλεται σε διαφορές στη μεθοδολογία, το σχεδιασμό των μελετών, τον έλεγχο της διατροφής, τη γενετική προδιάθεση των ατόμων στην παχυσαρκία και άλλους παράγοντες. Επιπλέον, η συνήθης πηγή των μικροβίων είναι δείγματα κοπράνων, τα οποία μπορεί να μην αντιπροσωπεύουν την πραγματική εικόνα του εντερικού πληθυσμού και η πρόσβαση σε όλο το μήκος του εντέρου περιορίζεται από ιατρικούς και ηθικούς λόγους. Πάντως, οι μηχανισμοί που έχουν προταθεί για τη συμβολή της εντερικής χλωρίδας στην παχυσαρκία συνοψίζονται στην αυξημένη ενεργειακή απορρόφηση από τη διατροφή, την αύξηση της εναπόθεσης λίπους στο ήπαρ και τους περιφερικούς ιστούς και την ελάττωση του αισθήματος του κορεσμού μέσω δράσης στα PYY και GLP-1 (εικόνα 7). 32

33 Eικόνα 7. Η εντερική χλωρίδα και η επίδρασή της στο μεταβολικό σύνδρομο. Front Endocrinol (Lausanne) Apr 7;5: Παχυσαρκία και συνοδά νοσήματα Η παχυσαρκία σχετίζεται με διάφορες ασθένειες, όπως η αρτηριακή υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης, η στεφανιαία νόσος, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, η χολοκυστοπάθεια, η οστεοαρθρίτιδα, η υπνική άπνοια, αναπνευστικά προβλήματα, καθώς και χρόνιες ηπατικές διαταραχές, όπως η μη αλκοολική ηπατική νόσος και ο πιο σοβαρός της υπότυπος, η μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα [90]. Επίσης, η παχυσαρκία σχετίζεται με 33

34 αυξημένη καρδιαγγειακή θνησιμότητα (WHO fact sheet updated October 2017) και από αυξημένη επίπτωση και θνητότητα από 11 τύπους καρκίνου [91]. Η απώλεια βάρους είναι πολύ σημαντική για την αντιμετώπιση των παραπάνω ασθενειών [92] [93]. Μία μέτρια απώλεια βάρους περίπου 4 kg σε συνδυασμό με εντατική αλλαγή του τρόπου ζωής έχει δείξει ότι ελαττώνει την επίπτωση του διαβήτη κατά 58% σε παχύσαρκους ασθενείς σε προδιαβητική κατάσταση [94]. Για ασθενείς με διαβήτη, μεγάλες μελέτες έχουν δείξει ότι απώλεια 5-10% του σωματικού βάρους με αύξηση της φυσικής δραστηριότητας μπορεί να βελτιώσει παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, να ελαττώσει τα επίπεδα της HbA1c και να ελαττώσει τη χρήση των φαρμακευτικών αγωγών για το διαβήτη, τη δυσλιπιδαιμία και την υπέρταση [95]. Απώλεια τουλάχιστον του 10% του βάρους το πρώτο έτος σχετίστηκε με ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου [96]. Επιπλέον οφέλη από την απώλεια βάρους αποτελούν η ελάττωση των συμπτωμάτων κατάθλιψης και η ελάττωση της σοβαρότητας της υπνικής άπνοιας [96]. Όσο μεγαλύτερη είναι η απώλεια βάρους τόσο μεγαλύτερη είναι και η κλινική ωφέλεια [95] Aντιμετώπιση της παχυσαρκίας Σύμφωνα με τρέχουσες ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας, στόχος θα πρέπει να είναι μία ρεαλιστική απώλεια βάρους, με σκοπό την ελάττωση των κινδύνων και τη βελτίωση της υγείας. Αυτό περιλαμβάνει την απώλεια βάρους, τη διατήρησή της και την αποτροπή της επαναπρόσληψης. Οι ασθενείς πρέπει να καταλαβαίνουν ότι, εφ όσον η παχυσαρκία είναι μία χρόνια νόσος, η αντιμετώπισή της θα πρέπει να συνεχίζεται για όλη τη ζωή τους. Στόχος δεν είναι μόνο η ελάττωση του ΔΜΣ, αλλά και η ελάττωση της περιμέτρου της μέσης και η βελτίωση της σύστασης του σώματος, 34

35 δηλαδή η βελτίωση ή η διατήρηση της μάζας ελεύθερης λίπους και η ελάττωση της μάζας λίπους. Επίσης πρέπει να αντιμετωπιστούν οι συννοσηρότητες [98] Αλλαγή του τρόπου ζωής Κεντρικό ρόλο στην αντιμετώπιση της παχυσαρκίας παίζει ένας συνδυασμός δίαιτας, φυσικής δραστηριότητας και στρατηγικές τροποποίησης της συμπεριφοράς, όπως η τήρηση ημερολογίου του βάρους, της πρόσληψης τροφής και της φυσικής δραστηριότητας, η εκπαίδευση για την παχυσαρκία, τη διατροφή και τη φυσική δραστηριότητα, συναντήσεις ιδιωτικές ή ομαδικές και η θέση στόχων, προσαρμοσμένα στο εθνικό, το πολιτιστικό, το κοινωνικοοικονομικό και το εκπαιδευτικό επίπεδο του κάθε ασθενούς. Ο στόχος της απώλειας 5-15% του βάρους σε μία περίοδο 6 μηνών είναι ρεαλιστικός και με αποδεδειγμένο κλινικό όφελος. Μία μεγαλύτερη απώλεια (>20%) πρέπει να εξετάζεται στην περίπτωση ΔΜΣ 35 kg/m 2 [98] Φαρμακευτική αγωγή Η φαρμακευτική αγωγή μπορεί να βοηθήσει τους ασθενείς να διατηρήσουν τη συμμόρφωση, και να βελτιώσει την ποιότητα ζωής, Μπορεί επίσης να προλάβει την εκδήλωση συννοσηροτήτων. Συστήνεται σε ασθενείς με ΔΜΣ 30 kg/m 2 ή με ΔΜΣ 27 kg/m 2 και μία νόσο που σχετίζεται με την παχυσαρκία. Η αποτελεσματικότητα της φαρμακευτικής αγωγής πρέπει να εκτιμάται μετά τους πρώτους 3 μήνες. Αν η απώλεια του βάρους είναι αποτελεσματική (>5% σε μη διαβητικούς και >3% σε διαβητικούς), πρέπει να συνεχιστεί. Σε περίπτωση που δεν υπάρχει ανταπόκριση, η φαρμακευτική αγωγή πρέπει να διακόπτεται [98]. 35

36 Πίνακας 3. Εγκεκριμένες φαρμακολογικές θεραπείες για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας στην Ελλάδα. Obes Facts Dec; 8(6): Φάρμακο Μηχανισμός δράσης Τρόπος επίτευξης της απώλειας βάρους Ορλιστάτη Αναστολή γαστρεντερικών και παγκρεατικών λιπασών Εμποδίζει την απορρόφηση του λίπους των τροφών Ναλτρεξόνη και βουπροπιόνη παρατεταμένης αποδέσμευσης Αυξάνει τα επίπεδα της ντοπαμίνης και της νευρωνικής δραστηριότητας της προοπιομελανοκορτίνης (POMC) Μπλοκάρει υποδοχείς σε νευρώνες POMC, εμποδίζοντας την αναστολή ανατροφοδότησης σε αυτούς τους νευρώνες και αυξάνοντας περαιτέρω τη δραστηριότητα της POMC Καταστέλλει την όρεξη Αυξάνει την έκκριση των μελανοκορτινών, οι οποίες έχουν ανορεξιογόνα αποτελέσματα και ρυθμίζουν την ενεργειακή ισορροπία Λιραγλουτίδη (3mg) Δεσμεύεται και ενεργοποιεί τον υποδοχέα του GLP-1 Αναστολή της γαστρικής κένωσης και αύξηση του αισθήματος του κορεσμού Ενισχύει την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση της ινσουλίνης από το παγκρεατικό β-κύτταρο Ελάττωση του αισθήματος της πείνας μέσω δράσης στο ΚΝΣ Βαριατρική χειρουργική Η βαριατρική χειρουργική είναι η πιο αποτελεσματική θεραπεία για τη νοσογόνο παχυσαρκία όσον αφορά στη μακροπρόθεσμη απώλεια βάρους, τη βελτίωση των συννοσηροτήτων και της ποιότητας ζωής και την ελάττωση της θνησιμότητας [98]. Πράγματι, ακόμα και μελέτες απώλειας βάρους όπου το σκέλος της θεραπείας χάνει σημαντικά περισσότερο βάρος από το εικονικό φάρμακο, το 54% των ασθενών με θεραπεία δεν επιτυγχάνει ούτε 5% απώλεια βάρους από το αρχικό [99]. Επιπλέον, ακόμα και αν υπάρχει απώλεια βάρους, είναι πολύ πιθανή η επαναπρόσληψή του και όχι μόνο αυτού που απωλέσθη, αλλά και ακόμα περισσότερου [100]. Τα παραπάνω έχουν ισχυρή φυσιολογική βάση και δεν είναι απλά αποτέλεσμα της ανάκτησης των παλαιών συνηθειών. Πράγματι, ο 36

37 θερμιδικός περιορισμός έχει σαν αποτέλεσμα μία γρήγορη και σοβαρή ελάττωση των επιπέδων της κυκλοφορούσας λεπτίνης [101] [102]. Επίσης αυξάνονται τα επίπεδα της γκρελίνης [63] και ελαττώνονται αυτά του PYY [102] και της χολοκυστοκινίνης [104]. Τέλος, παρατηρείται μία μεγαλύτερη από την προβλεπόμενη ελάττωση της κατανάλωσης ενέργειας [104]. Οι αλλαγές αυτές διατηρούνται τουλάχιστον για 12 μήνες [106]. Οι μηχανισμοί αυτοί θα ήταν ωφέλιμοι για ένα αδύνατο άτομο σε ένα περιβάλλον χωρίς ικανοποιητική πρόσβαση σε τροφή, αλλά ευνοούν την επαναπρόσληψη του απωλεσθέντος βάρους σε ένα περιβάλλον με άφθονες τις πλούσιες σε ενέργεια τροφές και φτωχή φυσική δραστηριότητα. Επομένως, η επιτυχής αντιμετώπιση της παχυσαρκίας απαιτεί τη χρήση επιπλέον μεθόδων, όπως της φαρμακοθεραπείας και της βαριατρικής χειρουργικής. Η βαριατρική χειρουργική εφαρμόζεται σε ασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία (ΔΜΣ 40 kg/m 2 ) ή με ΔΜΣ kg/m 2 και συννοσηρότητες οι οποίες μπορούν να βελτιωθούν με την επαγόμενη με το χειρουργείο απώλεια βάρους (μεταβολικές διαταραχές, καρδιοαναπνευστική νόσος, σοβαρή αρθροπάθεια, σοβαρά ψυχολογικά προβλήματα). Ο ΔΜΣ που χρησιμοποιείται ως κριτήριο μπορεί να είναι ο τρέχων ή ο μέγιστος που έχει επιτευχθεί στο παρελθόν. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν αποτύχει να χάσουν βάρος ή να διατηρήσουν μακροπρόθεσμα το απωλεσθέν βάρος παρά την κατάλληλη χειρουργική και/ή μη χειρουργική θεραπευτική φροντίδα [107]. Τα τελευταία χρόνια έχει επιτευχθεί καλύτερη κατανόηση των σημαντικών μεταβολικών αλλαγών που επάγονται από τις διαφορετικές χειρουργικές επεμβάσεις. Γι αυτό, η προηγούμενη ταξιμόμηση των επεμβάσεων ανάλογα με την επίδραση στην πέψη της τροφής, σε περιοριστικές (που περιορίζουν την ικανότητα του στομάχου) και δυσαπορρόφησης (που περιορίζουν την απορρόφηση των θρεπτικών συστατικών) ή συνδυαστικές δεν αντανακλά σωστά το τρέχον επίπεδο της γνώσης των πρώιμων και 37

38 ανεξάρτητων από το βάρος μεταβολικών αποτελεσμάτων των τεχνικών. Τώρα, οι περισσότερες από τις τρέχουσες χειρουργικές επεμβάσεις αναφέρονται σαν μεταβολικές επεμβάσεις. Ο στόχος στη θεραπεία των παχύσαρκων ασθενών μεταφέρεται από την απώλεια του βάρους στα μεταβολικά αποτελέσματα των επεμβάσεων [107]. Οι τρέχουσες εγκεκριμένες βαριατρικές και μεταβολικές επεμβάσεις[107] είναι: - ρυθμιζόμενος γαστρικός δακτύλιος (AGB): Ένας εξωτερικός δακτύλιος τοποθετείται γύρω από το εγγύς τμήμα του στομάχου και έχει ένα μπαλόνι στο εσωτερικό του. Το μπαλόνι συνδέεται με μία βαλβίδα στο υποδόριο του κοιλιακού τοιχώματος που επιτρέπει την ρύθμιση του όγκου του μπαλονιού και επομένως το ποσοστό του γαστρικού περιορισμού [108] (εικόνα 8). - Επιμήκης γαστρεκτομή (SG): ): Ένα μεγάλο ποσοστό του μείζονος τόξου αφαιρείται, ξεκινώντας 2-4 εκ από τον πυλωρό μέχρι την αγκύλη του His. Το αποτέλεσμα είναι η δημιουργία ενός στομάχου που μοιάζει με σωλήνα, με αξιοσημείωτη ελάττωση της γαστρικής περιεκτικότητας. Η τεχνική χρησιμοποιήθηκε αρχικά ως το πρώτο βήμα μίας επέμβασης δύο σταδίων σε εξαιρετικά παχύσαρκους ασθενείς, λόγω των τεχνικών δυσκολιών στην πραγματοποίηση γαστρικής παράκαμψης σε ένα στάδιο. Ωστόσο, το γεγονός ότι και μόνο μετά από τη SG παρατηρήθηκε σημαντική απώλεια βάρους και μεταβολική βελτίωση (λόγω της ελάττωσης της γκρελίνης και της αύξησης του PYY και του GLP-1 [121]) έκανε την τεχνική πολύ δημοφιλή [107] (εικόνα 8). - γαστρική παράκαμψη Roux-en Y (RYGB): είναι μία μικτή τεχνική που συνδυάζει γαστρικούς και εντερικούς μηχανισμούς. Περιλαμβάνει τη δημιουργία ενός μικρού γαστρικού θυλάκου ml στο έλασσον γαστρικό τόξο, ο οποίος απομονώνεται από τον υπόλοιπο στόμαχο και αναστομώνεται με τη νήστιδα, αφήνοντας ένα 38

39 τροφικό ή σκέλος Roux εκ. Η συνέχεια του εντέρου αποκαθίσταται με μία εντερο-εντερική αναστόμωση μεταξύ του απομονωθέντος χολοπαγκρεατικού και του τροφικού σκέλους. Η αναστόμωση αυτή γίνεται εκ περιφερικά της γαστρονηστιδικής αναστόμωσης, αλλά μπορεί να φθάσει ακόμα και 250 εκ [109] (εικόνα 8). - χολοπαγκρεατική εκτροπή (BPD) με ή χωρίς αποκλεισμό του δωδεκαδακτύλου (duodenal switch-ds): στην κλασική μορφή της επέμβασης από τον Scopinaro γίνεται οριζόντια γαστρεκτομή και ο υπολειπόμενος γαστρικός ασκός κεκ αναστομώνεται στο έντερο σχηματίζοντας μία αγκύλη Roux 250εκ. Το χολοπαγκρεατικό σκέλος αναστομώνεται στην αγκύλη Roux 50 εκ εγγύς της ειλεοτυφλικής βαλβίδας. Με την BPD-DS γίνεται κάθετη επιμήκης γαστρεκτομή και διατηρείται ο πυλωρός, με αποτέλεσμα να αποφεύγεται το σύνδρομο dumping και να μειώνεται η επίπτωση παρουσίας ελκών στην αναστόμωση [110] (εικόνα 8). Όλες οι επεμβάσεις γίνονται σχεδόν πάντα λαπαροσκοπικά με μικρά ποσοστά επιπλοκών. Ο κυριότερος περιορισμός του γαστρικού δακτυλίου είναι ότι σε περίπου 20% των ασθενών δεν παρατηρείται αλλαγή στο αίσθημα της πείνας και επομένως απώλεια βάρους. Συχνά επαναπροσλαμβάνουν βάρους και υποβάλλονται σε πολλαπλές επαναληπτικές επεμβάσεις [111]. Οι σημαντικότερες επιπλοκές που αφορούν στις υπόλοιπες επεμβάσεις είναι φυσιολογικές (σύνδρομο dumping, χρόνιες διατροφικές ανεπάρκειες, απώλεια οστικής μάζας και σχηματισμός λίθων στους νεφρούς και τη χοληδόχο κύστη) και μηχανικές (κοιλιακό άλγος, στένωση της αναστόμωσης) [109]. 39

40 Εικόνα 8. Σχηματική παρουσίαση των τεσσάρων εγκεκριμένων και περισσότερο χρησιμοποιούμενων βαριατρικών επεμβάσεων. Α. Γαστρική παράκαμψη Roux-en-Y. Β. Γαστρεκτομή μανίκι C. Ρυθμιζόμενος γαστρικός δακτύλιος D. Χολοπαγκρεατική εκτροπή. Diabetes Care 2016 Jun; 39(6):

41 Μηχανισμοί της απώλειας βάρους με τη βαριατρική χειρουργική Δυσαπορρόφηση Αρχικά πιστευόταν ότι η δυσαπορρόφηση (στις επεμβάσεις εντερικής παράκαμψης) σε συνδυασμό με την ελαττωμένη θερμιδική πρόσληψη ήταν οι μοναδικοί μηχανισμοί της απώλειας βάρους. Ωστόσο, αργότερα αποδείχθηκε ότι μόνο το 21-31% της απώλειας του βάρους μπορεί να αποδοθεί στη δυσαπορρόφηση [112] και επομένως υπεισέρχονται και άλλοι μηχανισμοί Ελάττωση της θερμιδικής πρόσληψης Η μείωση του μεγέθους του στομάχου οδηγεί σε σημαντική ελάττωση της θερμιδικής πρόσληψης μετά από το βαριατρικό χειρουργείο (σε 1200 kcal/ημέρα) και είναι πιθανό να είναι ο πρωταρχικός υπεύθυνος μηχανισμός για την άμεσα μετεγχειρητική απώλεια βάρους. Παχύσαρκα άτομα έχασαν το ίδιο βάρος με ανάλογη δίαιτα για 1 με 2 εβδομάδες συγκρινόμενα με το χειρουργείο [113]. Ωστόσο, με τη δίαιτα επιτυγχάνεται μακροπρόθεσμα απώλεια βάρους μόλις 5-10% αυτής που επιτυγχάνεται με τη βαριατρική χειρουργική και σε χρονικό διάστημα μεγαλύτερο από αυτό της βαριατρικής χειρουργικής [114] Ορμονικές αλλαγές Στη βαριατρική χειρουργική, επιπλέον του αρνητικού ενεργειακού ισοζυγίου, συμβαίνουν αλλαγές στη συχνότητα της πρόσληψης τροφής (λιγότερα γεύματα, μικρότερη ποσότητα φαγητού ανά γεύμα) και στην τροφική προτίμηση. Μετεγχειρητικά, οι ασθενείς έχουν ελαττωμένες προτιμήσεις για γλυκές και λιπαρές γεύσεις και για τροφές υψηλής θερμιδικής αξίας [115]. Πράγματι και στις περιοριστικές, αλλά ειδικά στις επεμβάσεις 41

42 παράκαμψης, συμβαίνουν αλλαγές στις εντερικές ορμόνες και στις εντερικές νευρωνικές συνδέσεις, που παίζουν σημαντικό ρόλο στην απώλεια του βάρους. GLP-1: αυξάνεται μόλις 2 ημέρες μετά από RYGB [116] και φαίνεται ότι η αύξηση συνεχίζεται προοδευτικά για τουλάχιστον 24 μήνες [117]. Οι επεμβάσεις που περιλαμβάνουν αναδιάταξη του εντέρου όπως η RYGB και η BPD οδηγούν σε μεγαλύτερες αυξήσεις του GLP-1 σε σύγκριση με το ρυθμιζόμενο δακτύλιο. Οι αυξήσεις αυτές είναι σε επίπεδα μεγαλύτερα από αυτά αδύνατων ατόμων ελέγχου, το οποίο δείχνει ότι η βαριατρική χειρουργική προκαλεί υπερβολική αύξηση του GLP-1 [118]. Τα επίπεδα του GLP-1 αυξάνονται και μετά από SG, μακροπρόθεσμα σε επίπεδα ανάλογα της RYGB [119] [121]. H αύξηση των επιπέδων του GLP-1 μετά από βαριατρικές επεμβάσεις μπορεί να εξηγηθεί από τη ανακατανομή των τμημάτων του εντέρου [120], καθώς και την ταχύτερη μεταφορά των θρεπτικών συστατικών στο άπω έντερο [121], τα οποία έχουν ως αποτέλεσμα την αυξημένη έκθεση των L-κυττάρων του απώτερου τμήματος του λεπτού εντέρου και του παχέος εντέρου στα θρεπτικά συστατικά. Το παραπάνω εξηγεί και την αύξηση του GLP-1 μετά από SG λόγω της ταχύτερης γαστρικής κένωσης [122]. Επιπλέον στη SG, η εκτομή του γαστρικού θόλου προκαλεί ελάττωση της γκρελίνης, η οποία μπορεί να ασκεί και αντι-ινκρετινική δράση [123]. Πράγματι, σε μελέτη σε παχύσαρκους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε RYGB με ή χωρίς εκτομή του θόλου, παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερη αύξηση της βασικής και της μεταγευματικής έκκρισης του GLP-1 και του PYY στην ομάδα που πραγματοποιήθηκε εκτομή του θόλου, καθώς και αρνητική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων γκρελίνης και αύξησης του GLP-1[123]. 42

43 Φαίνεται ότι τα αυξημένα επίπεδα GLP-1 που παρατηρούνται μετά από τις βαριατρικές επεμβάσεις προκαλούν αύξηση του αισθήματος του κορεσμού και ελάττωση του αισθήματος της πείνας [124] [116]. PYY: Τόσο τα προγευματικά όσο και τα μεταγευματικά επίπεδα του PYY αυξάνονται μετά από επεμβάσεις γαστρικής παράκαμψης [125] και όχι μετά από περιοριστικές επεμβάσεις [126]. Επίσης τα επίπεδα αυξάνονται και μετά από SG [127]. Όπως με το GLP-1, η αύξηση παρατηρείται μόλις 2 ημέρες μετά από RYGB [116] και 1 εβδομάδα μετά από SG [119]. Η αύξηση συνεχίζεται μέχρι 6 μήνες μετεγχειρητικά [124]. Έχει δειχθεί ότι η αύξηση του PYY προάγει την αύξηση του κορεσμού και τον πρόωρο τερματισμό του γεύματος [128]. Η αύξηση του PYY παρατηρείται μόνο μετά από χειρουργική απώλεια βάρους, το οποίο δείχνει ότι σχετίζεται με το χειρουργείο και όχι με καθεαυτή την απώλεια του βάρους. Εφόσον η αύξησή του παρατηρείται με τις επεμβάσεις γαστρικής παράκαμψης και όχι με τις περιοριστικές, έχει υποτεθεί ότι στις πρώτες, η ταχεία μεταφορά των θρεπτικών συστατικών στο άπω έντερο ενεργοποιεί τα L κύτταρα, με αποτέλεσμα την αύξηση των GLP-1, PYY, οξυντομοντουλίνης και GLP-2 [129]. Η επιμήκης γαστρεκτομή αυξάνει επίσης τη γαστρική κένωση, αλλά επιπλέον η ελάττωση της γκρελίνης ως αποτέλεσμα της εκτομής του γαστρικού θόλου προκαλεί αύξηση του PYY [123]. Οξυντομοντουλίνη: Τα επίπεδά της αυξάνονται μετά από επέμβαση γαστρικής παράκαμψης [130] παράλληλα με την αύξηση των επιπέδων των GLP-1 και PYY, επομένως είναι δύσκολο να αξιολογήσει κανείς τη δράση της. Ωστόσο φαίνεται ότι η οξυντομοντουλίνη μπορεί να δρα συνεργικά με τα PYY και GLP-1 με αποτέλεσμα τη δημιουργία μίας ισχυρής τριάδας που συμβάλλει στην απώλεια του βάρους μετεγχειρητικά [52]. 43

44 GLP-2: Έχει βρεθεί ότι τα μεταγευματικά επίπεδα του GLP-2 αυξάνονται ένα μήνα μετά από RYGB και φθάνουν στο μέγιστο 6 μήνες μετεγχειρητικά [117]. Επομένως η πιθανότητα ότι το GLP-2 συμβάλλει στη μακροπρόθεσμη συντήρηση της απώλειας βάρους μέσω της αύξησης του αριθμού των κυττάρων που παράγουν GLP-1 και PYY και μέσω του πολλαπλασιασμού των εντερικών κυττάρων ώστε να αποφεύγεται η δυσαπορρόφηση είναι ένα πολύ ενδιαφέρον αντικείμενο έρευνας για τους μηχανισμούς της απώλειας του βάρους με τη βαριατρική χειρουργική [52]. GIP: Τα αποτελέσματα μελετών ως προς τα επίπεδα του GIP μετά από RYGB είναι αντικρουόμενα [131] [132] [133]. Μετά από BPD οι περισσότερες μελέτες συμφωνούν ότι τα επίπεδα GIP ελαττώνονται [134] [135] [136]. Επίσης ο ρυθμιζόμενος γαστρικός δακτύλιος δεν έχει επίδραση στα επίπεδα του GIP [137]. Φαίνεται ότι το GIP παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της απώλειας του βάρους μετά από τις βαριατρικές επεμβάσεις λόγω της δράσης του στην ελάττωση της συσσώρευσης του λίπους. Γκρελίνη: Τα αποτελέσματα των RYGB [119] [138] [116] [125] και BPD [139] [140] [141] στα επίπεδα της γκρελίνης είναι αντικρουόμενα. Ο γαστρικός δακτύλιος δε φαίνεται να έχει επίδραση στα επίπεδα της γκρελίνης [142] [143]. Τέλος, τα επίπεδα της γκρελίνης ελαττώνονται μία ημέρα μετά από τη SG και παραμένουν ελαττωμένα για 6 μήνες [144] [145]. Με βάση τα παραπάνω, δεν είναι ξεκάθαρο αν η γκρελίνη συμβάλλει στην απώλεια βάρους μετά από βαριατρικές επεμβάσεις. Είναι πιθανό ότι οι αλλαγές στα επίπεδά της μετεγχειρητικά να είναι επιφαινόμενο και να μην παίζει σημαντικό ρόλο, αν και χρειάζεται περισσότερη έρευνα για να καθοριστεί η ακριβής δράση της ορμόνης στις αλλαγές του ενεργειακού ισοζυγίου μετά από βαριατρικές επεμβάσεις [52]. 44

45 Αποτελέσματα των βαριατρικών επεμβάσεων στην απώλεια βάρους και τα νοσήματα που συνοδεύουν την παχυσαρκία Η απώλεια του βάρους ποικίλλει ανάλογα με την τεχνική. Γενικά, όσο πιο επεμβατική είναι η τεχνική, τόσο μεγαλύτερη είναι η απώλεια του βάρους (πίνακας 4). Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της κάθε τεχνικής πρέπει να συζητηθούν με τους ασθενείς προεγχειρητικά. American Society for Metabolic And Bariatric Surgery ( comparison of weight loss outcomes) Πίνακας 4: Διετής απώλεια βάρους με τις διαφορετικές τεχνικές American Society for Metabolic And Bariatric Surgery ( comparison of weight loss outcomes) % απώλειας επιπλέον βάρους % απώλειας βάρους AGB SG RYGB BPD-DS Με τη βαριατρική χειρουργική βελτιώνονται επίσης τα νοσήματα που συνοδεύουν την παχυσαρκία, όπως ο διαβήτης, η δυσλιπιδαιμία [146] [147] και η αρτηριακή υπέρταση [147], η υπνική άπνοια, ο πόνος στις αρθρώσεις και η γαστροισοφαγική παλινδρόμηση. Η γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση υποχωρεί σχεδόν πάντα μετά από τη γαστρική παράκαμψη, αλλά μπορεί να παραμείνει σε 20-30% των ασθενών που υποβάλλονται σε SG. American Society for Metabolic And Bariatric Surgery ( comparison of weight loss outcomes) (πίνακας 5). Ειδικά όσον αφορά στο διαβήτη, η βαριατρική χειρουργική βελτιώνει και σχετικές παραμέτρους που προηγούνται της κλινικής του εμφάνισης και ενέχονται στην παθογένεσή του, όπως τη διαταραχή της πρώτης φάσης έκκρισης της ινσουλίνης και του αποτελέσματος των ινκρετινών [109] [148] [149] [150]. 45

46 Πίνακας 5. Ποσοστό % ασθενών με υποχώρηση των συνοδών της παχυσαρκίας ασθενειών μετά την επέμβαση. American Society for Metabolic And Bariatric Surgery ( comparison of weight loss outcomes) ΑΥ ΣΔ Δυσλιπιδαιμία Υπνική άπνοια ΓΟΠ AGB SG RYGB BPD-DS ΑΥ: Αρτηριακή υπέρταση, ΣΔ: Σακχαρώδης διαβήτης, ΓΟΠ: Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Η θεραπεία του διαβήτη με τη βαριατρική χειρουργική θεωρείται τεράστιο επίτευγμα, ώστε το 2 ο Συνέδριο Χειρουργικής του Διαβήτη [The 2nd Diabetes Surgery Summit (DSS- II)] προτείνει η βαριατρική χειρουργική να συστήνεται και σε ασθενείς με ΔΜΣ 35-39,9 kg/m 2, εφ όσον ο διαβήτης δε ρυθμίζεται παρά την αλλαγή του τρόπου ζωής και τη φαρμακευτική αγωγή και να εξετάζεται σαν επιλογή σε ασθενείς με ΔΜΣ 30-34,9 kg/m 2 με αποτυχία ρύθμισης του διαβήτη [148]. Η ελάττωση της θερμιδικής πρόσληψης και η απώλεια βάρους παίζουν σημαντικό ρόλο στη βελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη, αλλά δεν αποτελούν αποκλειστικό προνόμιο της βαριατρικής χειρουργικής, καθώς έχουν το ίδιο μεταβολικό αποτέλεσμα ακόμα και αν επιτευχθούν με συντηρητικά μέσα [151]. Ωστόσο, είναι αδύνατο για ασθενείς με παχυσαρκία και διαβήτη να διατηρήσουν την ελαττωμένη θερμιδική πρόσληψη για μεγάλη χρονική περίοδο [108]. Εξάλλου η μεταβολική βελτίωση ξεκινά πριν από την επίτευξη σημαντικής απώλειας βάρους, το οποίο σημαίνει ότι η απώλεια βάρους δεν είναι ο μοναδικός μηχανισμός αποκατάστασης του μεταβολισμού της γλυκόζης Μηχανισμοί της μεταβολικής βελτίωσης που επάγεται από τις βαριατρικές επεμβάσεις Ελαττωμένη θερμιδική πρόσληψη και απώλεια βάρους 46

47 Μελέτες έδειξαν ότι η ελάττωση της πρόσληψης θερμίδων στο βαθμό που παρατηρείται κατά τις πρώτες ημέρες μετά από RYGB ( kcal / ημέρα) έχει το ίδιο άμεσο αποτέλεσμα στην ευαισθησία στην ινσουλίνη και την ελάττωση των επιπέδων της γλυκόζης στο αίμα με το βαριατρικό χειρουργείο [151]. Ωστόσο, τόσο δραστική ελάττωση της θερμιδικής πρόσληψης είναι δύσκολο να διατηρηθεί για μεγάλη χρονική περίοδο. Οι παρακάτω μηχανισμοί είναι ανεξάρτητοι της απώλειας του βάρους, παρατηρούνται στην πρώιμη μετεγχειρητική περίοδο, δηλαδή προηγούνται της μεγάλης απώλειας του βάρους και δεν αναπαράγονται από συγκρίσιμη απώλεια βάρους με δίαιτα Αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και της λειτουργικότητας των β κυττάρων Μετρήσεις με clamp της ευαισθησίας στην ινσουλίνη έδειξαν βελτίωσή της μετά από ελάχιστη απώλεια βάρους <10% [149]. Η βελτίωση της λειτουργικότητας των β-κυττάρων μπορεί να οφείλεται στην αποκατάσταση της πρώτης φάσης της έκκρισης της ινσουλίνης [109] [149] [150] και στην αυξημένη δράση των ινκρετινών [109] [149]. Δεδομένων των ανατομικών αλλαγών με τις RYGB και BPD, αναπτύχθηκαν δύο αντίθετες υποθέσεις, η «υπόθεση του εγγύς εντέρου» (foregut hypothesis) και η «υπόθεση του άπω εντέρου» (hindgut hypothesis) για να εξηγήσουν την αποκατάσταση του αποτελέσματος των ινκρετινών. Η πρώτη θεωρεί ότι ένας διαβητογόνος «αντι-ινκρετινικός» παράγοντας (νευρωνικός, ορμονικός ή και τα δύο) παράγεται από το παρακαμφθέν τμήμα του εντέρου που προάγει την αντίσταση στην ινσουλίνη. Γι αυτό και η παράκαμψη του τμήματος αυτού σχετίζεται με τη μεταβολικές βελτιώσεις. Υπάρχουν πολλές ενδείξεις που υποστηρίζουν την υπόθεση αυτή, από πολύ παλιά [152], αν και η ταυτότητα του παράγοντα παραμένει άγνωστη [153] [133]. Η υπόθεση του άπω εντέρου θεωρεί ότι η ταχύτερη 47

48 μεταφορά των θρεπτικών στοιχείων στο άπω έντερο οδηγεί στην ταχεία αύξηση των ινκρετινών GLP-1 και GIP, που με τη σειρά τους επάγουν την έκκριση ινσουλίνης από το πάγκρεας και σταδιακά βελτιώνουν τη λειτουργία των β-κυττάρων [154] Αλλαγή των επιπέδων των χολικών οξέων Οι RYGB και BPD και σε πιο περιορισμένο βαθμό η SG συνοδεύονται από αύξηση των χολικών οξέων νηστείας και μεταγευματικά, ενώ ο γαστρικός δακτύλιος δεν έχει επίδραση. Ο μηχανισμός με τον οποίο συμβαίνει η αύξηση αυτή είναι αβέβαιος, αλλά μπορεί να περιλαμβάνει την αύξηση της ηπατικής σύνθεσης ή την αλλαγή της εντεροηπατικής κυκλοφορίας της χολής [155]. Ειδικά για την RYGB, η βακτηριακή υπερανάπτυξη στο χολοπαγκρεατικό σκέλος μπορεί να τροποποιήσει τα χολικά οξέα και να οδηγήσει στην παραγωγή δευτερευόντων ειδών με διαφορετική συγγένεια ως προς το FXR και επομένως διαφορετικά μεταβολικά αποτελέσματα [155]. Η αύξηση και η τροποποίηση των χολικών οξέων μπορεί να έχουν ευεργετικά αποτελέσματα στο μεταβολισμό, καθώς σε ποντίκια η αλλαγή της ροής τους με τη μεταφορά του κοινού χοληδόχου πόρου στον ειλεό με αποτέλεσμα την αύξησή τους σε επίπεδα παρόμοια με την RYGB βελτίωσε το σωματικό βάρος, το μεταβολισμό της γλυκόζης και τη λιπώδη διήθηση του ήπατος και ελάττωσε τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και τα τριγλυκερίδια [156] Αλλαγή της εντερικής χλωρίδας H σύσταση της εντερικής χλωρίδας αλλάζει σημαντικά μετά από βαριατρικές επεμβάσεις, σαν αποτέλεσμα διαιτητικών και ανατομικών αλλαγών, καθώς και της απώλειας βάρους. Μετά από RYGB παρατηρείται ελάττωση της αναλογίας Firmicutes/Bacteriodetes και αύξηση των εντεροβακτηριοειδών [157] Αλλαγή της ιστολογίας του εντέρου 48

49 Μελέτες έχουν δείξει ότι η RYGB προκαλεί υπερπλασία των λαχνών και αυξάνει το ύψος τους στο σκέλος Roux, με αποτέλεσμα την αυξημένη εντερική πρόσληψη της γλυκόζης από το πλάσμα [149]. Ωστόσο, το μέγεθος της κατακράτησης της γλυκόζης από το έντερο μετά από την κατανάλωση ενός μικτού γεύματος θεωρείται πολύ μικρό για να επάγει βελτίωση των μεταγευματικών επιπέδων της [108]. 1.3 Η έκκριση της ινσουλίνης Φυσιολογία της έκκρισης της ινσουλίνης Η ινσουλίνη είναι η ορμόνη-κλειδί που εμπλέκεται στην αποθήκευση και την ελεγχόμενη απελευθέρωση της ενέργειας από την τροφή. Συντίθεται και εκκρίνεται από τα β-κύτταρα του παγκρέατος σε ισομοριακή αναλογία με το C-πεπτίδιο (εικόνα 9). Μετά την έκκρισή της, η ινσουλίνη εισέρχεται στην πυλαία κυκλοφορία και μεταφέρεται στο ήπαρ, που είναι το κυριότερο από τα όργανα-στόχους της. Περίπου 50% της ινσουλίνης αποδομείται στο ήπαρ, ενώ η υπόλοιπη αποδομείται στους νεφρούς. Το C-πεπτίδιο αποδομείται μόνο μερικώς από το ήπαρ (και παρέχει ένα δείκτη της έκκρισης της ινσουλίνης), αλλά αποδομείται κυρίως από τους νεφρούς. (Kumar and Clark s Clinical Medicine 8 th Edition, σελ 2002) 49

50 Εικόνα 9. Μηχανισμοί έκκρισης της ινσουλίνης. Η γλυκόζη εισέρχεται στο β-κύτταρο μέσω του πρωτεϊνικού μεταφορέα GLUT-2, ο οποίος είναι στενά συνδεδεμένος με το ένζυμο γλυκοκινάση της γλυκολυτικής οδού. Ο μεταβολισμός της γλυκόζης μέσα στο β-κύτταρο απελευθερώνει ATP. Το τελευταίο κλείνει κανάλια καλίου στην κυτταρική μεμβράνη (a). Το κλείσιμο των καναλιών καλίου προκαλεί εκπόλωση της μεμβράνης, με αποτέλεσμα την είσοδο ιόντων ασβεστίου μέσω καναλιών ασβεστίου στην κυτταρική μεμβράνη (b). Η αύξηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου προκαλεί την ενεργοποίηση της εξαρτώμενης από το ασβέστιο φωσφολιπιδικής πρωτεϊνικής κινάσης, η οποία, μέσω ενδιάμεσων βημάτων φωσφορυλίωσης, οδηγεί στην σύντηξη των κοκκίων που περιέχουν την ινσουλίνη με την κυτταρική μεμβράνη και την εξωκύτωσή τους Kumar and Clark s Clinical Medicine 8 th Edition, σελ H ινσουλίνη είναι ένας από τους κυριότερους ρυθμιστές του μεταβολισμού. Σε κατάσταση νηστείας, η κύρια δράση της είναι η ρύθμιση της απελευθέρωσης της γλυκόζης από το ήπαρ, ενώ μεταγευματικά, επάγει επιπλέον την πρόσληψη της γλυκόζης από τους μυς και το λιπώδη ιστό Kumar and Clark s Clinical Medicine 8 th Edition, σελ 2002 (εικόνα 10). Εικόνα 10. Σε κατάσταση νηστείας, οι συγκεντρώσεις ινσουλίνης είναι χαμηλές και δρα κυρίως σαν μία ηπατική ορμόνη τροποποιώντας την παραγωγή της γλυκόζης (μέσω γλυκογονόλυσης και γλυκονεογένεσης). Η ηπατική παραγωγή της γλυκόζης αυξάνεται καθώς τα επίπεδα της ινσουλίνης ελαττώνονται. Στη μεταγευματική κατάσταση, τα επίπεδα της ινσουλίνης είναι υψηλά και καταστέλλουν την ηπατική παραγωγή της γλυκόζης, ενώ επάγουν και την είσοδο της γλυκόζης 50

51 στους περιφερικούς ιστούς (αυξημένη χρησιμοποίηση της γλυκόζης) Kumar and Clark s Clinical Medicine 8th Edition, σελ Η κατά ώσεις έκκριση της ινσουλίνης Όπως και με πολλές άλλες ορμόνες, η ινσουλίνη εκκρίνεται κατά ώσεις. Έχουν αναγνωριστεί τρεις τύποι ώσεων ινσουλίνης: οι υψηλής συχνότητας, που έχουν περίοδο μεταξύ 4,7 και 13 λεπτών και έχουν βρεθεί τόσο στο περιφερικό αίμα [158][159][160] όσο και σε απομονωμένα νησίδια [161], οι διημερήσιες που έχουν μεγαλύτερο εύρος και περίοδο 1-3 ωρών [162][163] και οι σχετιζόμενες με τα γεύματα [164]. Με την ανάπτυξη ενός μοντέλου σε σκύλο όπου εμφυτεύθηκαν καθετήρες στην πυλαία φλέβα πριν και μετά την παγκρεατοδωδεκαδακτυλική φλέβα [158] βρέθηκε ότι η κατά ώσεις έκκριση της ινσουλίνης αποτελεί το 70% της συνολικής έκκρισης της ινσουλίνης. Οι ομοιότητες των ώσεων της ινσουλίνης στην πυλαία φλέβα μεταξύ σκύλων και ανθρώπων [165] [166] υποδεικνύουν ότι το ίδιο θα ισχύει και στους ανθρώπους. Αυτό σημαίνει ότι η ρύθμιση της έκκρισης της ινσουλίνης θα πρέπει να γίνεται μέσω της τροποποίησης της συχνότητας και του μεγέθους των ώσεων. Επίσης, σε καταστάσεις όπου υπάρχει διαταραχή της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης όπως ο διαβήτης, η τελευταία θα ευθύνεται και για την παθολογία της έκκρισης της ινσουλίνης Εκτίμηση των ώσεων της ινσουλίνης Η ινσουλίνη εκκρίνεται στην πυλαία κυκλοφορία και υφίσταται μερική (40-80%) ηπατική κάθαρση πριν την έξοδο στη συστηματική κυκλοφορία [167]. Σε ζωικά μοντέλα, η δειγματοληψία γίνεται από καθετήρες εμφυτευμένους για μικρό ή μεγαλύτερο χρονικό διάστημα στην πυλαία φλέβα. H δειγματοληψία μετά από τη παγκρεατοδωδεκαδακτυλική φλέβα μπορεί να αυξάνει το εύρος του παλμού κατά 100 με 500% [158] [168] σε σχέση με το 30% στην περιφερική κυκλοφορία. Ωστόσο, για 51

52 προφανείς λόγους οι μελέτες σε ανθρώπους γίνονται με δειγματοληψία από την περιφερική κυκλοφορία. Η συχνότητα και η διάρκεια της δειγματοληψίας που φαίνεται να δίνει τα πιο αξιόπιστα αποτελέσματα για την εκτίμηση των ταχέων ώσεων είναι κάθε ένα ή δύο λεπτά για μία με δύο ώρες [169]. Η ινσουλίνη εκκρίνεται ταυτόχρονα με το C-πεπτίδιο σε μία μοριακή αναλογία 1 προς 1 και από τα δύο μόνο αυτή υφίσταται τη σημαντική (40-80%) ηπατική κάθαρση [167] [170]. Αν και το γεγονός της ηπατικής κάθαρσης θα έκρινε χρησιμότερη τη μέτρηση του C-πεπτιδίου για την εκτίμηση της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης, ο μεγαλύτερος χρόνος ημίσειας ζωής του C-πεπτιδίου (35 λεπτά) [171] σε σχέση με την ινσουλίνη (5-8 λεπτά) [159] ευνοεί τη χρήση της ινσουλίνης, καθώς ο μεγαλύτερος χρόνος ημίσειας ζωής του C-πεπτιδίου θα αμβλύνει τις ώσεις. Το γεγονός της πολύ μεγαλύτερης συχνότητας της έκκρισης της ινσουλίνης σε σχέση με τις υποθαλαμικές-υποφυσιακές ορμόνες που έχουν πολύ περισσότερο μελετηθεί, σε συνδυασμό με την έκκρισή της στην πυλαία φλέβα και επομένως την άμβλυνση των ώσεων όταν η δειγματοληψία γίνεται στη συστηματική κυκλοφορία καθώς και την ποικιλότητα της ηπατικής κάθαρσης της ινσουλίνης από άτομο σε άτομο και σε διαφορετικές συγκεντρώσεις ινσουλίνης κάνει δύσκολη την εφαρμογή των μεθόδων που έχουν χρησιμοποιηθεί για την ποσοτικοποίηση της έκκρισης της αυξητικής ορμόνης και άλλων υποφυσιακών ορμονών [158]. Για τη μελέτη των ώσεων της ινσουλίνης χρησιμοποιήθηκαν μέθοδοι ανίχνευσης ώσεων (αυτοσυσχέτιση, φασματική ανάλυση), αντί για ποσοτική μέτρηση των ώσεων [172] [173] Μηχανισμοί της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης Μεταβολικοί μηχανισμοί Το γεγονός της ταυτόχρονης κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης με το C-πεπτίδιο δείχνει ότι η κατά ώσεις έκκριση της ινσουλίνης είναι μάλλον αποτέλεσμα της περιοδικής της παραγωγής από το πάγκρεας παρά κυκλικών αλλαγών στην αποδόμησή της. Η διαδοχική 52

53 της κατά ώσεις έκκριση της ινσουλίνης και της γλυκόζης και ο συντονισμός των ώσεων ινσουλίνης με ώσεις γλυκόζης οδηγούν στην υπόθεση ότι και οι δύο ελέγχονται από μία απλή αγκύλη θετικής ανατροφοδότησης. Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η γλυκόζη αυξάνει την μάζα της ώσης της ινσουλίνης, χωρίς επίδραση στη συχνότητα. Ο μηχανισμός με τον οποίο η γλυκόζη προάγει την κατά ώσεις έκκριση της ινσουλίνης φαίνεται να περιλαμβάνει την κυκλική γλυκόλυση, με αποτέλεσμα την περιοδική αύξηση των ενδοκυττάριων συγκετρώσεων ATP, το περιοδικό κλείσιμο εξαρτώμενων από το ATP καναλιών καλίου και εκπόλωση, την περιοδική αύξηση του ενδοκυτταρίου ασβεστίου και την περιοδική εξωκύτωση [174]. Την υπόθεση αυτή επιβεβαιώνει και η παρατήρηση ώσεων γαλακτικού [175], ώσεων της αναλογίας ATP/ADP, της 6-φωσφορικής γλυκόζης [176] και του ενδοκυττάριου ασβεστίου [177]. Τα ίδια φαίνεται να ισχύουν και in vivo, καθώς η ανεπάρκεια της φωσφοφρουκτοκινάσης οδηγεί σε ελάττωση της μάζας των ώσεων σε ανθρώπους [178] Νευρωνικοί μηχανισμοί Η παρατήρηση των ώσεων in vivo δειχνει ότι τα περισσότερα β-κύτταρα εκκρίνουν κατά ώσεις την ίδια στιγμή. Οι παραπάνω παρατηρήσεις για το μεταβολικό έλεγχο των ώσεων δείχνουν ότι οι απαραίτητοι μηχανισμοί για την έκκριση της ινσουλίνης κατά ώσεις βρίσκονται μέσα στα μεμονωμένα β-κύτταρα, όπως και η ικανότητα δράσης του β-κυττάρου σαν βηματοδότης [174]. Εξάλλου, η διατήρηση της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης, αν και σε αυξημένη συχνότητα, σε μεταμοσχευμένο πάγκρεας υποδεικνύει την ύπαρξη ενός ενδογενή παγκρεατικού βηματοδότη [179]. Ένα μεμονωμένο νησίδιο αποτελείται από εκατοτάδες μέχρι λίγες χιλιάδες μεμονωμένων β-κυττάρων, μαζί με α- και δ-κύτταρα. Αυτός ο κυτταρικός πληθυσμός έχει επίσης ένα κοινό και συντονισμένο μοτίβο έκκρισης της ινσουλίνης κατά ώσεις [161], που σημαίνει ότι πρέπει να υπάρχει ενδονησιδιακός συντονισμός της έκκρισης από τα μεμονωμένα β-κύτταρα. Ο τελευταίος μπορεί να 53

54 επιτυγχάνεται μέσω ηλεκτροφυσιολογικής σύζευξης μεταξύ των β-κυττάρων. Πράγματι, η έγχυση ανταγωνιστών των μετασυναπτικών νικοτινικών υποδοχέων (εξαμεθωνίου, αμπουγκαροτοξίνη, κουραρίνη) σε απομονωμένο πάγκρεας προκάλεσε σημαντική διαταραχή της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης [180], το οποίο δείχνει ότι οι γαγγλιονικοί νικοτινικοί υποδοχείς μπορεί να συμμετέχουν. Το ίδιο δείχνει και η επιδείνωση της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης μετά από την έγχυση του νευρωνικού αποκλειστή τετροδοτοξίνη [181]. Ο παγκρεατικός βηματοδότης μπορεί να επηρεάζεται από το πνευμονογαστρικό νεύρο [182] [183]. Ένας πληθυσμός νευρώνων εντερικών γαγγλίων προβάλλουν από το άπω τμήμα του στομάχου και το εγγύς του δωδεκαδακτύλου και κάνουν συνάψεις με κύτταρα των νησιδίων είτε άμεσα είτε μέσω ενδοπαγκρεατικών γαγγλίων [184]. Επιπλέον, επειδή η συνολική έκκριση της ινσουλίνης μπορεί να ρυθμίζεται από νευροδιαβιβαστές, όπως η γαλανίνη, η επινεφρίνη, το GABA και η ντοπαμίνη, οι οποίοι θα μπορούσαν να εμπλέκονται και στη ρύθμιση της κατά ώσεις έκκρισής της, αλλά αυτό δεν έχει ακόμα μελετηθεί [185] Ορμονικοί μηχανισμοί Η κατά ώσεις έκκριση φαίνεται να είναι σημαντική όχι μόνο για την ινσουλίνη, αλλά και για τις ορμόνες της υπόφυσης [186], των επινεφριδίων [187], των παραθυρεοειδών [187], το GLP-1 [189], τη λεπτίνη [190], τη γλυκαγόνη και τη σωματοστατίνη [191]. Επειδή και η αυξητική ορμόνη και οι ορμόνες των νησιδίων είναι σημαντικές για το μεταβολικό έλεγχο, μία αλληλεπίδραση μεταξύ τους πιθανόν να είναι σημαντική για τη βελτιστοποίηση της έκκρισης και της δράσης τους [185]. Από τις παραπάνω ορμόνες, το GLP-1 διεγείρει την έκκριση της ινσουλίνης μέσω αύξησης της μάζας της ώσης χωρίς επίδραση στη συχνότητα [192]. Η αλληλεπίδραση της υπόφυσης και του παγκρέατος αντιπροσωπεύεται από το IGF-1 που διαμεσολαβεί τις δράσεις της αυξητικής ορμόνης. Υποδοχείς του IGF-1 υπάρχουν στα β- κύτταρα, επομένως φαίνεται ότι τροποποιεί την έκκριση της ινσουλίνης. Επιπλέον, η 54

55 αναστολή της ηπατικής παραγωγής της πρωτεΐνης που τον δεσμεύει (IGF-BP1) από την ινσουλίνη αυξάνει τα επίπεδά του ελεύθερου IGF-1, το οποίο δείχνει ότι οι δύο ορμόνες συμμετέχουν σε μία αγκύλη ανάστροφης ανατροφοδότησης. Σε ανθρώπους, o IGF-1 ελαττώνει τη μάζα της ώσης χωρίς επίδραση στη συχνότητα [193]. Τέλος, η αγγειοτενσίνη ελαττώνει τη μάζα της ώσης ινσουλίνης χωρίς επίδραση στη ρυθμικότητα ή τη συχνότητα [194] Ο ρόλος της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης στην ομοιόσταση της γλυκόζης Η παρατήρηση της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης οδήγησε σε μελέτες που σαν στόχο είχαν να βρουν αν οι ώσεις ήταν ή όχι σημαντικές για τη δράση της ινσουλίνης. Τα όργανα στόχοι της ινσουλίνης είναι το ήπαρ, ο μυικός και ο λιπώδης ιστός. Επομένως οι μελέτες σχεδιάστηκαν για να εκτιμήσουν τη σημασία της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης στα όργανα αυτά. Ανατομικά, το πιο προφανές όργανο για την κατά ώσεις σε σύγκριση με τη συνεχή απελευθέρωση της ινσουλίνης είναι το ήπαρ. Επειδή η ινσουλίνη απελευθερώνεται στην πυλαία φλέβα, κάθε μεταβολή στην έκκρισή της θα προκαλέσει αλλαγές στην πυλαία της συγκέντρωση, που θα οδηγήσουν σε μεταβολές στις συγκεντρώσεις της στα ηπατοκύτταρα. Καθώς η συγκέντρωση της ινσουλίνης στην πυλαία φλέβα είναι δύσκολο να ελεγχθεί in vivo, μελετήθηκε απομονωμένο ήπαρ και αποδείχθηκε ότι η μεταφορά της ινσουλίνης κατά ώσεις ήταν πιο αποτελεσματική στην καταστολή της ηπατικής παραγωγής της γλυκόζης σε σχέση με τη συνεχή μεταφορά της [195]. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και in vivo σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 [196]. H βελτιωμένη δράση της ινσουλίνης, όταν εκκρίνεται κατά ώσεις, μπορεί να αποδοθεί στην κινητική της ινσουλίνης και του υποδοχέα της: η ινσουλίνη προκαλεί ενδοκύτωση του υποδοχέα της για μία μικρή χρονική περίοδο και επιτρέπει την επιστροφή του στην επιφάνεια πριν να φθάσει η επόμενη ώση [185]. Επίσης, η κατά ώσεις έκκριση της ινσουλίνης προκαλεί 55

56 αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και της πρόσληψης της γλυκόζης από τους περιφερικούς ιστούς [197] Οι ώσεις της ινσουλίνης στην παχυσαρκία Η δυναμική της έκκρισης της ινσουλίνης στην παχυσαρκία παράμένει αμετάβλητη, δηλαδή οι διημερήσιες ώσεις παραμένουν, με τη διαφορά ότι είναι μεγαλύτερες από ό, τι αυτές σε φυσιολογικά άτομα, το οποίο σημαίνει ότι ενώ η μάζα των β-κυττάρων αυξάνεται στην παχυσαρκία, οι ρυθμιστικοί μηχανισμοί παραμένουν λειτουργικοί. Ωστόσο, οι υψηλής συχνότητας ώσεις χάνουν τη ρυθμικότητά τους σε παχύσαρκα άτομα με αντίσταση στην ινσουλίνη και όχι σε παχύσαρκους με φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη, το οποίο υποδεικνύει την άμεση συσχέτιση των υψηλής συχνότητας ώσεων της ινσουλίνης με την αντίσταση στην ινσουλίνη [198] [199]. Έχει προταθεί ότι η απορρύθμιση των ταχέων ώσεων της ινσουλίνης μπορεί να είναι μία πρόωρη διαταραχή στην ανάπτυξη της αντίστασης στην ινσουλίνη, καθώς η ανακύκλωση (recycling) και η ευαισθησία των υποδοχέων της ινσουλίνης μπορεί να εξαρτώνται από την περιοδικότητα των ώσεων της ινσουλίνης. Εναλλακτικά, η περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να επάγει αλλαγές στο β-κύτταρο που απορρυθμίζουν την περιοδική κατά ώσεις έκκρισή της [200] Οι ώσεις της ινσουλίνης στο διαβήτη Στους ασθενείς με διαβήτη χάνεται η ρυθμικότητα των ώσεων ινσουλίνης υψηλής συχνότητας [173] [198] με την ελάττωση της μάζας και του εύρους της ώσης, χωρίς μεταβολή στη συχνότητα. Η ελάττωση της μάζας των ώσεων οφείλεται τουλάχιστον μερικώς στην ελάττωση των εφεδρειών σε ινσουλίνη [201] ή στη γλυκοτοξικότητα [185]. Ωστόσο, η απώλεια της ρυθμικότητας των υψηλής συχνότητας ώσεων της ινσουλίνης είναι μία πρώιμη διαταραχή που έχει δειχθεί ότι συμβαίνει πριν την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και επιπλέον σε πρώτου βαθμού συγγενείς ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη που έχουν φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη. Είναι πιθανόν δε να συμμετέχει στην παθοφυσιολογική 56

57 διεργασία που οδηγεί στην ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 [202] [203]. Η διαταραχή της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης σε ανθρώπους με φυσιολογική ανοχή γλυκόζης δείχνει ότι θα μπορούσε να είναι πρωτοπαθές έλλειμμα στην έκκριση της ινσουλίνης [185]. Σε σύγκριση με τις άλλες εργαστηριακές δοκιμασίες ανίχνευσης δυσλειτουργίας των β- κυττάρων, η ανίχνευση των ώσεων ινσουλίνης έχει αποδειχθεί καλύτερη σε άτομα με φυσιολογική ανοχή γλυκόζης, αλλά γενετικά προδιατεθειμένα στην ανάπτυξη διαβήτη.[203]. Η χρήση μικρών επαναλαμβανόμενων εγχύσεων γλυκόζης για τον έλεγχο της ικανότητας προσαρμογής της έκκρισης της ινσουλίνης σε περιοδικές αυξήσεις της γλυκόζης αποδείχθηκε ότι μπορεί να διαχωρίσει εντυπωσιακά την παθολογία της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης από τη φυσιολογική κατά ώσεις έκκριση σε υγιείς ανθρώπους [204] [205]. Ο συντονισμός των ώσεων ινουλίνης με τη γλυκόζη χάνεται επίσης σε άτομα με IGT και συγγενείς ατόμων με ΣΔ (PCO). Η απώλεια του συντονισμού των ώσεων της ινσουλίνης στο ΣΔ φαίνεται να έχει σχέση μόνο με τη γλυκόζη και όχι με άλλες εκκριταγωγές ουσίες όπως η Αργινίνη [206]. Οι ακριβείς μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για την απώλεια του συντονισμού των ώσεων της ινσουλίνης σε ασθενείς με διαβήτη και διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη δεν είναι γνωστοί. Η ελάττωση του αριθμού των β-κυττάρων στο ΣΔ δε φαίνεται να την εξηγεί. Έχει δειχθεί ότι η καταστροφή των β-κυττάρων οδηγεί σε ελάττωση του εύρους των ώσεων, χωρίς επίδραση στη συχνότητα [207] [208], ούτε στο συντονισμό με τη γλυκόζη [209]. Πιθανότατα οφείλεται σε μία διαταραχή οποιουδήποτε από τα πολυάριθμα μοριακά βήματα που μεσολαβούν μεταξύ της πρόσληψης και της μεταφοράς της γλυκόζης στο β-κύτταρο και της εξωκύτωσης των κοκκίων της ινσουλίνης (σύζευξη ερεθίσματοςέκκρισης-stimulus-secretion coupling). 57

58 2 Στόχος της παρούσας διατριβής 58

59 2 ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΑΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ Στόχος της παρούσας διατριβής ήταν η μελέτη της επίδρασης της βαριατρικής χειρουργικής, και συγκεκριμένα της επέμβασης χολοπαγκρεατικής εκτροπής στην κατά ώσεις έκκριση της ινσουλίνης. Όπως αναφέραμε προηγουμένως, η κατά ώσεις έκκριση της ινσουλίνης είναι διαταραγμένη τόσο στην παχυσαρκία όσο και στο διαβήτη, άρα είναι η πρωιμότερη διαταραχή που έχει παρατηρηθεί στην πορεία ανάπτυξης ΣΔτ2. Η επέμβαση χολοπαγκρεατικής εκτροπής είναι η πιο αποτελεσματική βαριατρική επέμβαση για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας. Επίσης οδηγεί σε υποχώρηση του διαβήτη [210], αλλά επίσης βελτιώνει και χαρακτηριστικά του διαβήτη που προηγούνται της κλινικής του εμφάνισης [109] [211] [149] [150]. Δεδομένων των παραπάνω, θα ήταν ενδιαφέρον να μελετήσουμε την επίδραση του χειρουργείου στην κατά ώσεις έκκριση της ινσουλίνης, που είναι ένα χαρακτηριστικό της έκκρισης της ινσουλίνης που διαταράσσεται πρώιμα στην εξέλιξη σε διαβήτη. Στόχος μας ήταν να εκτιμήσουμε: 1. Το συντονισμό των ώσεων της ινσουλίνης και της γλυκόζης σε ασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία και φυσιολογική ανοχή γλυκόζης ή διαβήτη πριν από την επέμβαση BPD. 2. Το συντονισμό των ώσεων της ινσουλίνης και της γλυκόζης στους παραπάνω ασθενείς μετά από την επέμβαση BPD. 59

60 3 Ασθενείς και μέθοδοι 60

61 3 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 3.1 Ασθενείς Μελετήσαμε δεκαοκτώ άτομα με νοσογόνο παχυσαρκία και εννέα άτομα σαν ομάδα ελέγχου. Από τους ασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία οι 9 είχαν ΣΔ τύπου 2 (ΣΔ2) και οι 9 φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη (NGT) (Πίνακας 6). Η διάρκεια του διαβήτη τύπου 2 ποίκιλλε μεταξύ 1 και 5 ετών. Πέντε από τους ασθενείς με ΣΔ2 είχαν θετικό οικογενειακό ιστορικό για ΣΔ2. Δύο από τους ασθενείς με ΣΔ2 αντιμετωπίζονταν με μετφορμίνη, ένας με ινσουλίνη ενδιάμεσης δράσης και 6 μόνο με δίαιτα. Η μετφορμίνη και η ινσουλίνη διακόπηκαν μία εβδομάδα πριν από την ημέρα της μελέτης. Ο ασθενής που λάμβανε ινσουλίνη παρουσίασε υπεργλυκαιμία που αντιμετωπίστηκε με ινσουλίνη ταχείας δράσης. Η ανοχή στη γλυκόζη καθορίστηκε από τη δοκιμασία ανοχής γλυκόζης με 75 γ γλυκόζη από το στόμα (OGTT) σύμφωνα με τα κριτήρια της Αμερικάνικης Διαβητολογικής Εταιρείας. Όλα τα άτομα βρίσκονταν σε ισοθερμιδική δίαιτα και δεν τους επιτράπηκε να κάνουν έντονη σωματική άσκηση για 3 ημέρες πριν από τη μελέτη. Οι ασθενείς βρίσκονταν σε καλή γενική κατάσταση βάση του ιατρικού ιστορικού, της φυσικής εξέτασης, του ηλεκτροκαρδιογραφήματος, του υπερήχου καρδιάς και της αιματολογικής και βιοχημικής εξέτασης. Πέντε από τους ασθενείς με ΣΔ2 και ένας από τους NGT είχαν μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Τρεις από τους ΣΔ2 και ένας από τους NGT είχαν καλά ρυθμιζόμενη αρτηριακή υπέρταση. Κανένας δε λάμβανε υπολιπιδαιμική αγωγή. Στην ομάδα ελέγχου μελετήσαμε εννέα άτομα με φυσιολογική ανοχή γλυκόζης, φυσιολογικό δείκτη μάζας σώματος (BMI) και αρνητικό οικογενειακό ιστορικό για ΣΔ τύπου Χολοπαγκρεατική εκτροπή (BPD) 61

62 Χρησιμοποιήθηκε μία παραλλαγή της BPD με ένα γαστρικό θύλακο 15 5 ml, ένα τροφικό σκέλος μήκους 400 εκ, ένα κοινό σκέλος 100 εκ και ένα χολοπαγκρεατικό σκέλος το υπόλοιπο του λεπτού εντέρου [212] (εικόνα 11). Αυτή η παραλλαγή επιλέχθηκε, γιατί σε προηγούμενες μελέτες έχει δειχθεί ότι μπορεί να αποκαταστήσει τη φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη σε όλους τους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 διάρκειας κάτω από 5 έτη, καθώς και την ευαισθησία στην ινσουλίνη και την οξεία απόκριση της ινσουλίνης σε ενδοφλέβια γλυκόζη [150] [213]. Επιπλέον, η τεχνική αυτή δε συνοδεύεται συχνότερα από μεταβολικές ανεπάρκειες σε σχέση με την κλασική γαστρική παράκαμψη, όπως έχουμε προηγούμενα αναφέρει [214]. Εικόνα 11. Παραλλαγή χολοπαγκρεατικής εκτροπής που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη. 3.3 Αιμοληψία 62

63 Οι ασθενείς μελετήθηκαν πριν την επέμβαση και 1 ½ έτος μετεγχειρητικά. Η μελέτη έγινε μετά από 12ωρη ολονύχτια νηστεία. Δύο καθετήρες (HELMFLON Helm Pharmaceuticals GMBH) 20 x 1.1 x 33 mm τοποθετήθηκαν στις ωλένιες φλέβες για αιμοληψία και έγχυση. Γινόταν αιμοληψία στο χρόνο 0 για προσδιορισμό της βασικής γλυκόζης και ινσουλίνης και μετά κάθε λεπτό για τα επόμενα 90 λεπτά. Γινόταν έγχυση γλυκόζης κάθε 10 λεπτά σε δόση 6mg/kg βάρους σώματος για 1 λεπτό και ακολουθούσε διακοπή 9 λεπτών. Στον καθετήρα της αιμοληψίας γινόταν έγχυση φυσιολογικού ορού με ρυθμό 1ml/min και 20 δευτερόπλεπτα πριν από την αιμοληψία η έγχυση διακοπτόταν και λαμβανόταν 1 ml αίματος που απορριπτόταν. Ο νεκρός χώρος του φλεβοκαθετήρα και του 3- way stop (ELCAM MEDICAL) ήταν συνολικά 250 μl. Το αίμα συλλεγόταν σε συνεχή ρυθμό με μία σύριγγα των 2 ml για 10 δευτερόλεπτα πριν μέχρι και 10 δευτερόλεπτα μετά από το τέλος του κάθε λεπτού. 3.4 Βιοχημικές μετρήσεις και υπολογισμός ευαισθησίας στην ινσουλίνη Η γλυκόζη, η ολική χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια, και η HDL χοληστερόλη μετρήθηκαν με κλασικές τεχνικές χρησιμοποιώντας έναν αυτόματο αναλυτή (Olympus AU 640, Medicon). Η LDL χοληστερόλη υπολογίστηκε με τον τύπο Friedewald (LDL = total cholesterol HDL triglycerides/5). Τα δείγματα του ορού αποθηκεύτηκαν στους C μέχρι τον προσδιορισμό σε αυτά της ινσουλίνης με τη μέθοδο της χημειοφωταύγειας (Elecsys 2010, Roche). Η μέθοδος είναι ειδική για την ινσουλίνη και δεν αναγνωρίζει την προϊνσουλίνη και το IGF-1. Οι intra- and inter-assay συντελεστές μεταβλητότητας ήταν 2.1% and 2.8% αντίστοιχα και η ευαισθησία 0.2μU/ml. Η ευαισθησία στην ινσουλίνη υπολογίστηκε με τον ποιοτικό δείκτη ευαισθησίας στην ινσουλίνη (Quantitative Insulin Sensitivity Index: QUICKI) που ορίζεται ως: 1/ (log [ινσουλίνη νηστείας] + log [γλυκόζη νηστείας])]. Αυτή είναι μία απλή και αναπαραγώγιμη μέθοδος προσδιορισμού της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και έχει μία πολύ καλή γραμμική 63

64 σχέση με το ευγλυκαιμικό υπερινσουλιναιμικό clamp σε παχύσαρκα άτομα [215]. Το ποσοστό του λίπους (μάζα λίπους:μλ) (FM) και της μάζας χωρίς λίπος (FFM) προσδιορίστηκαν με βιοηλεκτρική αντίσταση (TANITA Body Composition Analyzer, Tokyo, Japan). 3.5 Ανάλυση των δεδομένων της ινσουλίνης Η ανάλυση όλων των δεδομένων έγινε στο υπολογιστικό περιβάλλον MATLAB που έχει ενσωματωμένο το λειτουργικό για την ανάλυση αυτοσυσχέτισης, τη φασματική ανάλυση και στατιστικές συγκρίσεις ή αναπτύσσει κατάλληλους αλγόριθμους για την επεξεργασία των δεδομένων για την ανάλυση αποσυνέλιξης και πιο πολύπλοκες στατιστικές μετρήσεις (ApEn, SampEn) Εξομάλυνση των δεδομένων (Detrending) Προκειμένου να εξαλειφθούν οι συνέπειες της έλλειψης σταθερότητας λόγω του θορύβου των μακρότερων διημερήσιων ώσεων της ινσουλίνης που υπήρχαν στα δεδομένα, υπολογίστηκε ένα φίλτρο κινητής μέσης τιμής χρονοθυρίδας 11 σημείων, το οποίο αφαιρέθηκε από το αρχικό προφίλ συγκεντρώσεων των δεδομένων. Όλες οι αναλύσεις που ακολούθησαν (ανάλυση αυτοσυσχέτισης, φασματική ανάλυση και ApEn/SampEn), έγιναν στα δεδομένα που απέμειναν [216] [205] [169]. Το αποτέλεσμα θα ήταν η διατήρηση της ρυθμικότητας στην περίοδο περίπου των 10 λεπτών, όπως περιμέναμε μετά από το δεκάλεπτο συντονισμό με τη γλυκόζη Ανάλυση περιοδικότητας Για να εκτιμήσουμε τις περιοδικές ιδιότητες των δεδομένων συγκέντρωσης της ινσουλίνης, χρησιμοποιήσαμε ανάλυση αυτοσυσχέτισης και φασματική ανάλυση Ανάλυση αυτοσυσχέτισης (autocorrelation analysis) 64

65 Η ανάλυση αυτοσυσχέτισης εξετάζει την επαναληψιμότητα των προτύπων που υπάρχoυν στα δεδομένα βασιζόμενη στη χρονική υστέρηση του ενός από το άλλο. Το διάνυσμα των δεδομένων συγκρίνεται με ένα αντίγραφο των ίδιων δεδομένων που προοδευτικά υστερεί χρονικά και υπολογίζεται ο συντελεστής συσχέτισης για κάθε τιμή χρονικής υστέρησης. Στην παρούσα μελέτη ο συντελεστής αυτοσυσχέτισης υπολογίστηκε για κάθε σειρά δεδομένων σε χρόνους 0, 1, 2, 3 μέχρι και 25 λεπτά και αναζητήθηκαν οι χρόνοι με τους μεγαλύτερους συντελεστές [205] [169] Φασματική ανάλυση (spectral analysis) Η φασματική ανάλυση βασίζεται στο θεώρημα Fourier, σύμφωνα με το οποίο κάθε κυματομορφή μπορεί να αποσυντεθεί σε ένα άθροισμα ημιτονοειδών κυμάτων με διαφορετικές συχνότητες, εύρη και φάσεις. Όταν αθροιστούν, τα κύματα αυτά ανασυστήνουν την αρχική κυματομορφή. Ο μετασχηματισμός Fourier είναι μια μαθηματική λειτουργία που δίνει τη συχνότητα, το εύρος και τη φάση καθενός από τα κύματα αυτά. Οι συντελεστές Fourier αντιπροσωπεύουν το εύρος και τη φάση κάθε κύματος. Ο τετραγωνισμός και η άθροιση των συντελεστών Fourier σε κάθε συχνότητα παρέχει τη φασματική ισχύ στη συχνότητα αυτή. Το διάγραμμα της ισχύος για κάθε συχνότητα ονομάζεται φάσμα ισχύος (power spectrum). Το φάσμα ισχύος επιτρέπει τον καθορισμό του μεγέθους της συμμετοχής κάθε συχνότητας στην κυματομορφή. Προκειμένου να εκτιμηθεί η ύπαρξη περιοδικότητας με περίοδο περίπου 10 λεπτά στα δεδομένα των συγκεντρώσεων της ινσουλίνης, υπολογίστηκε η μέση φασματική ισχύς για τις συχνότητες που αντιστοιχούσαν σε περίοδο 9-11 λεπτά. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται σαν φασματική ισχύς/συχνότητα vs συχνότητα για τη διευκόλυνση στη σύγκριση [205] [169]. 65

66 3.5.3 Αναλύσεις ρυθμικότητας-προσεγγιστική εντροπία [Approximate entropy (ApEn)] / Δειγματική εντροπία [Sample Entropy (SampEn)] Οι ApEn και SampEn είναι δυο σχετιζόμενες στατιστικές μέθοδοι, οι οποίες αποδίδουν ένα θετικό αριθμό σε μία σειρά δεδομένων, με τις μεγαλύτερες απόλυτες τιμές να αντιστοιχούν σε μεγαλύτερη τυχαιότητα και τις μικρότερες τιμές σε μεγαλύτερη πιθανότητα αναγνώρισης ενός επαναλαμβανόμενου μοντέλου στα δεδομένα. Η ApEn βασίζεται στη λογική ότι η παρουσία επαναλαμβανόμενων προτύπων διακύμανσης σε μία σειρά δεδομένων (π.χ. ένα ημιτονοειδές κύμα) κάνει τη σειρά πιο προβλέψιμη σε σχέση με μία σειρά όπου τέτοια πρότυπα λείπουν (π.χ. θόρυβος). Η ApEn προσπαθεί να ποσοτικοποιήσει την πιθανότητα παρόμοια πρότυπα παρατηρήσεων να ακολουθούνται από επιπρόθετες παρόμοιες παρατηρήσεις. Εν συντομία, η ApEn μετρά τη λογαριθμική πιθανότητα μία χρονική σειρά γεγονότων που μοιάζουν μέσα σε μία καθορισμένη απόσταση r (συνήθως ένα μικρό ποσοστό της σταθεράς απόκλισης της σειράς) για m συνεχείς παρατηρήσεις να παραμείνουν όμοια μέσα στο ίδιο εύρος r στην επόμενη σύγκριση [ ]. Αν και η ApEn έχει εφαρμοστεί με επιτυχία σε προφίλ ορμονών ακόμα σε δείγματα τόσο μικρά όσο 50, η εφαρμογή της σε βραχείες σειρές δεδομένων με θόρυβο έχει μειονεκτήματα, γιατί προκύπτει χαμηλότερη από το αναμενόμενο [220, 221]. Η SampEn ξεκίνησε σαν μία παρόμοια στατιστική μέθοδος, που έχει τροποποιηθεί, η οποία στοχεύει να μειώσει τα προβλήματα που προκύπτουν από τηνapen, κυρίως για βραχείες χρονικές σειρές (N~100).[222][223] Στην παρούσα μελέτη χρησιμοποιήθηκαν και οι δύο μέθοδοι, έτσι ώστε να συμπληρώσει η μία την άλλη και για τη διευκόλυνση της σύγκρισης με προηγούμενες μελέτες. Για κάθε άτομο και η ApEn και η SampEn υπολογίστηκαν για r=20% της σταθεράς απόκλισης της συγκεκριμένης σειράς δεδομένων και m=1. 66

67 3.5.4 Ανάλυση αποσυνέλιξης και χαρακτηριστικά της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης Τα προφίλ της συγκέντρωσης της ινσουλίνης αναλύθηκαν για τις υψηλής συχνότητας ώσεις της ινσουλίνης με μία πολυπαραμετρική τεχνική αποσυνέλιξης [224] [225] με σκοπό να έχουμε μία ποσοτικοποιημένη εκτίμηση των χαρακτηριστικών της έκκρισης της ινσουλίνης. Στη συγκεκριμένη τεχνική αποσυνέλιξης τα προφίλ των συγκεντρώσεων της ινσουλίνης υποθέτουμε ότι είναι αποτέλεσμα 1) ενός πεπερασμένου αριθμού σαφών ώσεων ινσουλίνης που συμβαίνουν σε συγκεκριμένες χρονικές στιγμές και μοντελοποιούνται σαν συμμετρικές καμπύλες Gauss με 2) εξατομικευμένα εύρη (μέγιστος ρυθμός έκκρισης σε κάθε ώση), αλλά με 3) κοινό χρόνο ημίσειας ζωής (διάρκεια της ώσης στο μισό του μέγιστου εύρους), οι οποίες συμβαίνουν πάνω σε 4) ένα βασικό ρυθμό έκκρισης της ινσουλίνης που δεν αλλάζει με το χρόνο. Θεωρούμε ότι 5) ο χρόνος ημίσειας ζωής της ινσουλίνης είναι 2,5 λεπτά. Υπολογίστηκαν οι ακόλουθες μετρήσεις που χαρακτηρίζουν την κατά ώσεις έκκριση της ινσουλίνης: το διάστημα μεταξύ των ώσεων (χρόνος σε λεπτά μεταξύ δύο διαδοχικών ώσεων), η μάζα της ώσης (το ποσό της ινσουλίνης ανά ώση σε pmol), το εύρος της ώσης (το ύψος σε pmol/l), η βασική (μη παλμική) ωριαία έκκριση της ινσουλίνης σε pmol/l, η κατά ώσεις ωριαία έκκριση της ινσουλίνης σε pmol/l, η συνολική ωριαία έκκριση της ινσουλίνης σε pmol/l και το ποσοστό της κατά ώσεις έκκρισης της ινσουλίνης. 67

68 4 Αποτελέσματα 68

69 Ομάδα ελέγχου (1) NGT προεγχειρη τικά (2) NGT μετεγχειρ ητικά (3) P<0.05 ΣΔ2 προεγχειρ ητικά (4) ΣΔ2 μετεγχειρη τικά (5) P< ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 69

70 Άνδρες/ Γυναίκες 5/4 2/7 NS 0/9 4(1) Ηλικία 38.5± ±15.1 NS 42.7±10.2 NS Βάρος (kg) 71± ± ±8.8 2(1,3) 150± ±25 4(1,5) ΔΜΣ (kg/m 2 ) 23.3± ± ±6.3 2(1,3) 56.8± ±9.9 4(1,5) Μάζα λίπους (kg) 59.4± ±8.7 2(3) 77.8± ±13.7 4(5) Μάζα ελεύθερη λίπους (kg) 67.1± ±9.5 2(3) 74.8± ±11.2 4(5) Γλυκόζη νηστείας (mg/dl) 85± ± ±9.5 NS 144.3± ±7.8 4(1,5) Ινσουλίνη νηστείας (pmol/l) 35.9± ± ±10.8 2(1,3) 162± ±28 4(1,5) Χοληστερόλη (mg/dl) 184± ± ±8 3(1,2) 198± ±12.9 5(1,4) Τριγλυκερίδια (mg/dl) 99±13 112± ±8 NS 169±29 87±9 4(1,5) HDL χοληστερόλη (mg/dl) 53.2± ± ±3 NS 42±2.8 44±1.9 1(4,5) LDL χοληστερόλη (mg/dl) 111± ± ±6.3 2(1,3) 122± ±11.2 4(1,5) QUICKI 0.386± ± ±0 2(1,3) 0.291± ±0 4(1,5) 2(1,3): στήλη 2 με στατιστικά σημαντική διαφορά από στήλες 1 και 3, 3(1,2): στήλη 3 με στατιστικά σημαντική διαφορά από στήλες 1 και 2, 2(3): στήλη 2 με στατιστικά σημαντική διαφορά από στήλη 3, 4(1,5): στήλη 4 με στατιστικά σημαντική διαφορά από στήλες 1 και 5, 5(1,4): στήλη 5 με στατιστικά σημαντική διαφορά από στήλες 1 και 4, 1(4,5): στήλη 1 με στατιστικά σημαντική διαφορά από στήλες 4 και 5. NS = μη σημαντική διαφορά Πίνακας 6. Δημογραφικά, ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά, βιοχημικές αναλύσεις και δείκτης QUICKI των ατόμων που μελετήθηκαν πριν και μετά την επέμβαση 70

71 4.1 Ελάττωση του ΔΜΣ και βελτίωση των μεταβολικών παραμέτρων Ο ΔΜΣ ελαττώθηκε σημαντικά μετά από τη BPD (p<0.001), αλλά οι ασθενείς παρέμειναν παχύσαρκοι και είχαν υψηλότερο BMI από τα άτομα της ομάδας ελέγχου (p<0.01). Οι ασθενείς με ΣΔ2 είχαν υψηλότερα προεγχειρητικά επίπεδα γλυκόζης από τους NGT και την ομάδα ελέγχου (p=0.001 and p<0.001, αντίστοιχα). Προεγχειρητικά, οι ασθενείς με ΣΔ2 και NGT είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα ινσουλίνης νηστείας και σημαντικά χαμηλότερη ευαισθησία στην ινσουλίνη από την ομάδα αναφοράς. Μετεγχειρητικά όλες οι παράμετροι επανήλθαν στα επίπεδα της ομάδας αναφοράς (πίνακας 6). Σύμφωνα με τα κριτήρια της Αμερικάνικης Διαβητολογικής Εταιρείας μετεγχειρητικά οι ασθενείς με ΣΔ2 απέκτησαν NGT. Προεγχειρητικά, οι ασθενείς με ΣΔ2 και NGT είχαν υψηλότερη ολική και LDL χοληστερόλη συγκριτικά με τα άτομα της ομάδας ελέγχου, τα οποία μετεγχειρητικά ελαττώθηκαν σε επίπεδα χαμηλότερα από αυτά της ομάδας ελέγχου. Προεγχειρητικά, οι ασθενείς με ΣΔ2 είχαν επίσης υψηλότερα τριγλυκερίδια και χαμηλότερη HDL χοληστερόλη από την ομάδα ελέγχου. Μετεγχειρητικά, τα τριγλυκερίδια επανήλθαν στα επίπεδα της ομάδας ελέγχου, ενώ η HDL δεν άλλαξε σημαντικά (πίνακας 6). 4.2 Αύξηση της περιοδικότητας των ώσεων της ινσουλίνης Ανάλυση αυτοσυσχέτισης Προεγχειρητικά 5 από τους NGT και ένας από τους ΣΔ2 είχαν περιοδικότητα στην έκκριση της ινσουλίνης. Μετεγχειρητικά, σε όλους τους ασθενείς παρατηρήθηκε μεγάλη περιοδικότητα, παρόμοια με τα άτομα της ομάδας ελέγχου (p<0.0001), με μέγιστους συντελεστές αυτοσυσχέτισης στη χρονική υστέρηση των 10 λεπτών (εικόνες 12 και 13). 71

72 Εικόνα 12. Συντελεστές αυτοσυσχέτισης των προφίλ συγκεντρώσεων της ινσουλίνης για Lag=10λεπτά στην ομάδα ελέγχου, τους ασθενείς με παχυσαρκία NGT και διαβήτη τύπου 2 πριν και μετά από την επέμβαση. Εικόνα 13. Διαγράμματα αυτοσυσχέτισης (autocorrelograms) των συγκεντρώσεων της ινσουλίνης στην ομάδα ελέγχου (Α), σε ασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία και NGT πριν (Β) και μετά (C) από την επέμβαση και σε ασθενείς με διαβήτη πριν (D) και μετά (E) από την επέμβαση 72