Οξεία ηπατική ανεπάρκεια σε ασθενή με κατάχρηση αιθυλικής αλκοόλης

Transcript

1 Οξεία ηπατική ανεπάρκεια σε ασθενή με κατάχρηση αιθυλικής αλκοόλης Ηλιάνα Μάνη Ειδικευόμενη Παθολογίας, Β Παθολογική Κλινική και Ομώνυμο Εργαστήριο, Ιατρική Σχολή, Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα, Ελλάδα Αλεξάνδρα Αλεξοπούλου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παθολογίας, Β Παθολογική Κλινική και Ομώνυμο Εργαστήριο, Ιατρική Σχολή, Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα, Ελλάδα

2 Παρούσα νόσος Ασθενής 37 ετών, άνδρας Βασικό σύμπτωμα : 1) Ικτερική χροιά δέρματος και επιπεφυκότων από μηνός 1) Διόγκωση κοιλίας από 15 ημέρες 2) Ευαισθησία δεξιού υποχονδρίου από 24ώρου

3 Ατομικό αναμνηστικό Αναφέρεται κληρονομική σφαιροκυττάρωση 2 επεισόδια ικτέρου σε παιδική και εφηβική ηλικία Χολολιθίαση Κατάχρηση αιθυλικής αλκοόλης : 10 μονάδες (~80gr) / ημέρα για 10 έτη Δεν λαμβάνει καμία φαρμακευτική αγωγή

4 Αντικειμενική εξέταση ΑΠ = 110/60, σφ=92/min, RR= 15 / min, SpO 2 = 97% (FiO 2 = 21%), Θ = C Kαρδιαγγειακό : S1S2 ρυθμικοί, ευκρινείς Αναπνευστικό : Ομότιμο ψιθύρισμα αμφοτερόπλευρα, χωρίς πρόσθετους ήχους Κοιλια : Μαλακή, ευπίεστη, ανώδυνη. Ηπατοσπληνομεγαλία. Μέτρια ασκιτική συλλογή. Εντερικοί ήχοι φυσιολογικοί Αδρή νευρολογική εξέταση : GCS 15/15, προσανατολισμένος σε χώρο, χρόνο, πρόσωπα, χωρίς εστιακή νευρολογική σημειολογία. Χωρίς εικόνα εγκεφαλοπάθειας. Λεμφαδένες : αψηλάφητοι τραχηλικοί, μασχαλιαίοι, βουβωνικοί LNs Λοιπά : Ικτερική χροιά δέρματος επιπεφυκότων. Αραχνοειδείς σπίλοι κορμού-άνω άκρων. Ηπατικές παλάμες. Οιδήματα (-), Εξάνθημα (-)

5 Εργαστηριακός έλεγχος εισαγωγής Αιμοσφαιρίνη 10.5 g/dl (12-18) MCV 118 fl Αιμοπετάλια x 10 9 /L Λευκά αιμοσφαίρια 7750 x 10 9 /L ( ) Πολυμορφοπύρηνα 88% Ασπαρτική αμινοτρανφεράση (ΑST) 170 U/L (< 40 U/L) Αλανίνη αμινοτρανσφεράση (ΑLT) 40 U/L (< 40 U/L) Aλκαλική φωσφατάση (ALP) 70 U/L (40-150) Γαλακτική τρανσγουταμινάση (γ GT) 320 U/L (9-36) Oλική χολερυθρίνη 16 mg/dl ( ) Άμεση χολερυθρίνη 10.1 mg/dl (<0.5) Λευκωματα/λευκωματίνη 7.1 / 2.3 ( / 3.5-5) Ουρία 40 mg/dl (15-43) Κρεατινίνη 0.6 mg/dl ( ) PT / INR 26 sec / 2.4 (11-14 / ) APTT 57 sec (27-35) C-αντιδρώσα πρωτεΐνη 23 mg/dl

6 Aπεικονιστικός έλεγχος Υπερηχογράφημα ήπατος: - Ήπαρ με επιμήκη άξονα 16 cm, κιρρωτική απεικόνιση - Σπληνομεγαλία (16 x10 cm) - Ασκιτική συλλογή - Διάταση χοληδόχου κύστης (10x4 cm) με παρουσία χολολίθων έως 1.4 εκ, εξοίδηση και πάχυνση του τοιχώματος έως 6.7 μμ. Περιχολοκυστική συλλογή υγρού. Χοληδόχος πόρος 6.3 mm

7 Διερεύνηση (1) Ατομικό αναμνηστικό κατάχρησης αιθυλικής αλκοόλης Λοβωτή παρυφή ήπατος ΜCV Σπληνομεγαλία γgt Ίκτερος ( DBIL) Μέτρια αύξηση τρανσαμινασών : AST < 500 ALT < 200 Διερεύνηση οξείας παθολογίας Ενδείξεις χρόνιας ηπατοπάθειας Ασκίτης AST/ALT > 2/1 Στίγματα χρόνιας ηπατικής νόσου

8 Διαφορική διάγνωση Αλκοολική ηπατίτιδα επί εδάφους αλκοολικής κίρρωσης Αλκοολική ηπατίτιδα Αλκοολική ηπατίτιδα επί εδάφους κίρρωσης άλλης αιτιολογίας Έξαρση άλλης χρονίας ηπατικής νόσου Σύμβαμα ρήξης της αντιρρόπησης υποκείμενης κίρρωσης

9 Διαφορική διάγνωση οξείας επί χρονίας ηπατικής ανεπάρκειας Οξεία ιογενής ηπατίτιδα : HAV, HBV, HCV, EBV, HEV, CMV Φάρμακα και τοξίνες Αγγειακές παθήσεις ήπατος : Budd Chiari, Θρόμβωση πυλαίας, απόφραξη ηπατικής αρτηρίας Βακτηριακή λοίμωξη / σήψη Διήθηση ήπατος / χοληφόρων από κακοήθεια Nόσος Wilson Αλκοολική ηπατίτιδα Aυτοάνοση ηπατίτιδα

10 Διερεύνηση (2) Aτομικό αναμνηστικό : Κατάχρηση αιθυλικής αλκοόλης Ιολογικός έλεγχος: Αρνητικός για IgM-Anti HAV, IgM anti-hbc, HBsAg, IgM-Anti HEV, anti-hcv, CMV, EBV Ποσοτικός προσδιορισμός ανοσοσφαιρινών : IgG 2219 mg/dl, IgA 1313 mg/dl, IgM 357 mg/dl Ανοσολογικός έλεγχος : ANA (-), ASMA (-) Triplex σπληνοπυλαίου άξονα : Βατή πυλαία φλέβα και ηπατικές φλέβες Αξονική τομογραφία : Κιρρωτική απεικόνιση ήπατος. Σπληνομεγαλία. Ασκίτης Παρακέντηση ασκιτικής συλλογής: Υγρό συμβατό με πυλαία υπέρταση Αποκλεισμός λοίμωξης : Καλλιέργειες αίματος (-), AA θώρακος (-), Παρακέντηση ασκίτη χωρίς ΑΒΠ, Γενική ούρων

11 Διάγνωση Οξεία επί χρονίας ηπατική ανεπάρκεια- Aλκοολική ηπατίτιδα σε έδαφος αιθυλικής κίρρωσης

12 Απόφαση θεραπείας (1) Αντιμετώπιση υποθρεψίας και διατροφικών ελλείψεων : 1) Θερμιδική πρόσληψη kcal/kg/ ημέρα 2 ) Πρωτεΐνες g/kg/ημέρα Άμεση διακοπή αιθυλικής αλκοόλης 3) Φυλλικό οξύ και βιταμίνες συμπλέγματος B Γενικά υποστηρικτικά μέτρα Αντιμετώπιση συμπτωμάτων στέρησης : κλομεθειαζόλη Αντιβιοτικά? Πιπερακιλλίνη -ταζοβακτάμη

13 Πρόγνωση Maddrey discriminant function (MDF) = 4.6 (Χρόνος προθρομβίνης ασθενούς χρόνο προθρομβίνης μάρτυρα) + ολική χολερυθρίνη (mg/dl) MDF = 56 MELD SCORE = 26 Glasgow Alcoholic Hepatitis Score = 9 Lille Model score > 32 : Επιβίωση στις 28 ημέρες : 65% > 18 : έναρξη κορτικοστεροειδών. > 21 : ειδικότητα 75% στην πρόβλεψη θνητότητας στους 3 μήνες 9: επιβίωση στις 28 ημέρες 50% Επί χορήγησης κορτικοστεροειδών : Εκτίμηση ανταπόκρισης στη θεραπεία Εκτίμηση πιθανότητας επιβίωσης στους 6 μήνες

14 Απόφαση θεραπείας (2) Έναρξη πρεδνιζολόνης 25 mg x 2 την δεύτερη ημέρα νοσηλείας

15 Διαγνωστικές αμφιβολίες Ατομικό αναμνηστικό κατάχρησης αιθυλικής αλκοόλης ΜCV γgt Ουρικό οξύ = 1 mg/dl ( ) ALP = 70 U/L Ίκτερος ( DBIL) Μέτρια αύξηση τρανσαμινασών : AST < 500 ALT < 200 ALP/TBIL = 4.3 Νεαρή ηλικία AST/ALT > 2/1 Επεισόδια ικτέρου σε νεαρότερη ηλικία

16 Εργαστηριακά ευρήματα σε νόσο Wilson Ferenci et al 2003, EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson s disease 2012 Coobs (-) αιμολυτική αναιμία Τρανσαμινάσες < 2000 ΙU/L ΑST/ALT > 2.2 Φυσιολογική ή και πολύ χαμηλή ALP (< 40 U/L) ALP/TBIL < 4 Tαχέως εξελισσόμενη οξεία νεφρική βλάβη Παράταση χρόνων πήξης μη ανταποκρινόμενη σε βιταμίνη Κ

17 Διερεύνηση νόσου Wilson (4 η ημέρα νοσηλείας) 1) Δακτύλιοι Kayser-Fleischer (+) 2) Χαλκός ούρων 24ώρου = 678 μg/24h (<80) 3) Ceruloplasmin = 23 mg/dl (20-60)

18 Διερεύνηση νόσου Wilson (4 η ημέρα νοσηλείας) Δακτύλιοι KF Κριτήρια 8 ης Διεθνούς Συνάντησης για τη νόσο Wilson Χαλκός ήπατος (απουσία χολόστασης) Παρόντες 2 > 5x AΦΤ (> 4 μmol/g) 2 Απόντες μmol/g 1 Νευρολογική σημειολογία Φυσιολογικός (<0.8 μmol/g) -1 Σοβαρή 2 Θετικά στη ροδανίνη σφαιρίδια Ήπια 1 Χαλκός ούρων (απουσία οξείας ηπατίτιδας) Απούσα 0 Φυσιολογικός 0 Σερουλοπλασμίνη ορού 1-2 x ΑΦΤ 1 Φυσιολογική (>0.2 g/l) 0 > 2 x ΑΦΤ g/l 1 Φυσιολογικός αλλά > 5x ΑΦΤ υπό D-penicillamine 2 < 0.1 g/l 2 Ανάλυση μεταλλάξεων Coombs αρνητική αιμολυτική αναιμία Ανίχνευση και στα 2 χρωμοσώματα 4 Παρούσα 1 Σε 1 εκ των 2 1 Απούσα 0 Καμία μετάλλαξη 0 4 ΒΕΒΑΙΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Ferenci et al 2003, EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson s disease 2012

19 Τελική διάγνωση Οξεία επί χρονίας ηπατική ανεπάρκεια Νόσος Wilson Cu

20 Ερωτήματα αναφορικά με τη διάγνωση Επίπεδα σερουλοπλασμίνης Αναγκαιότητα μοριακής επιβεβαίωσης Αναγκαιότητα ιστολογικής επιβεβαίωσης

21 Προβλήματα στη διάγνωση Δοκιμασία Ψευδώς αρνητική Ψευδώς θετική Σερουλοπλασμίνη Φυσιολογική σε σοβαρή ηπατική φλεγμονή Δυσαπορρόφηση Υπερεκτίμηση με ανοσολογικές μετρήσεις Ετεροζυγωτία Κύηση, θεραπεία με οιστρογόνα Ασερουλοπλασμιναιμία Χαλκός ούρων 24ώρου Λάθος στη συλλογή Ηπατοκυτταρική νέκρωση Παιδιά χωρίς ηπατική προσβολή Χολόσταση Λοίμωξη Χαλκός ήπατος Ενεργός ηπατική νόσος Χολοστατικά σύνδρομα Αναγεννητικοί όζοι Kayser-Fleischer Απόντες σε > 50% ασθενών Πρωτοπαθής χολική χολαγγειίτιδα EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson s disease 2012

22 Διαγνωστικός αλγόριθμος νόσου Wilson σύμφωνα με το Leipzig Score Τυπικά σημεία / συμπτώματα, εργαστηριακά ευρήματα (Kyser-Fleiscer, νευρολογική σημειολογία, σερουλοπλασμίνη) Βαθμοί 0-1 Βαθμοί 2-3 Βαθμοί 4 BEBΑΙΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Χαλκός ούρων 24h > 100 μg/l Χαλκός ούρων 24h > 100 μg/l Χαλκός ήπατος Φυσιολογικός ή < 4 μmol/g > 4 μmol/g Γονιδιακός έλεγχος 2 μεταλλάξεις 1 μετάλλαξη Βαθμοί 3 0 μετάλλαξη EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson s disease 2012

23 Βιοψία ήπατος στη νόσο Wilson Aναγκαία μόνο επί μη πλήρωσης των κλινικών και μη επεμβατικών κριτηρίων ή επί υποψίας συνυπάρχουσας πάθησης Μη ειδικά ευρήματα: - Στεάτωση ή στεατοηπατίτιδα - Αυτοάνοση ηπατίτιδα (χρόνια ενεργός ηπατίτιδα) - Κίρρωση (50%) Ο προσδιορισμός του χαλκού είναι δύσκολος - Συχνά μη ανιχνεύσιμος στα πρώιμα στάδια - Ποικίλει ανά κιρρωτικό όζο ή και μεταξύ των ηπατοκυττάρων Η μη ανίχνευση χαλκού με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους δεν αποκλείει τη διάγνωση EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson s disease 2012

24 Δυσκολία στην διάγνωση Οι ασθενείς συμβουλεύονται 6 γιατρούς κατά μέσον όρο συμπεριλαμβανομένων και ειδικών (διακύμανση 2 11) πριν να διαγνωσθεί η WD Μέση καθυστέρηση στην διάγνωση 2 έτη Κάποιες οικογένειες έχουν χάσει ένα παιδί μέχρι να διαγνωσθεί σε νεώτερο αδελφό-ή Συχνά οι ασθενείς ή οι γονείς ξεχνούν ένα επεισόδιο ικτέρου που απέδραμε ή υψηλών ηπατικών ενζύμων στο παρελθόν ή οστικών - μυικών αλγών Członkowska et al 2005, Prashanth et al 2004, Walshe 2007, Αggarwal et al 2009

25 Διάγνωση Διάγνωση στα 2-74 έτη της ζωής Τις πρώτες 2 δεκαετίες της ζωής συνήθως Συνήθως ανακαλύπτεται κίρρωση (σιωπηρή) μπορεί όμως και πυλαία υπέρταση με επιπλοκές Ή σαν οξεία επί χρονίας ηπατική ανεπάρκεια Στο 5% κεραυνοβόλος ηπατική ανεπάρκεια Aggarwal A, Bhatt M 2014

26 Ελληνικός πληθυσμός Έχουν μελετηθεί μέχρι σήμερα 93 ασθενείς από 69 συνολικά οικογένειες (συμπεριλαμβανομένων και 7 οικογενειών από την Κάλυμνο) η συχνότητα ετεροζυγωτών για τη νόσο ανέρχεται στο 1.2% και αναμένεται κάθε χρόνο η γέννηση 1 έως 3 νέων ασθενών. 20 μεταλλάξεις βρέθηκαν υπεύθυνες για το 86% των ασθενών με WD στον Ελληνικό πληθυσμό.

27 ΕΛΛΑΔΑ

28 Εκτίμηση πρόγνωσης Προγνωστικό μοντέλο στη νόσο Wilson Χολερυθρίνη ορού (mg/dl) >17.5 AST (U/L) >400 INR >2.4 WBC (10 9 /L) >15.3 Λευκωματίνη (g/l) < υψηλή θνητότητα χωρίς μεταμόσχευση ήπατος Nazer H et al 1986, Dhawan et al 2005

29 Ενδείξεις επείγουσας μεταμόσχευσης ήπατος Ομάδες παθήσεων Οξεία ηπατική ανεπάρκεια Χρόνια ηπατική νόσος με φαινότυπο ΟΗΑ Ηπατική/πρωτοπαθής OHA (Η μεταμόσχευση ίσως αποτελεί επιλογή) Επαγόμενη από φάρμακα / τοξίνες Οξεία ιογενής ηπατίτιδα Εξωηπατική /δευτεροπαθής ΟΗΑ (Η μεταμόσχευση δεν ενδείκνυται) Ισχαιμική ηπατίτιδα Συστηματική νόσος Σύνδρομο Budd-Chiari Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο Αυτοάνοση ηπατίτιδα Λέμφωμα / διήθηση από συμπαγές νεόπλασμα ΟΗΑ στην κύηση Λοίμωξη πχ ελονοσία Οξεία εκδήλωση νόσου Wilson Αυτοάνοση ηπατίτιδα Budd-Chiari Αναζωπύρωση ηπατίτιδας Β Αλκοολική ηπατίτιδα Ηπατεκτομή EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure. J Hepatol 2017

30 Νέες θεραπευτικές αποφάσεις (5 η ημέρα νοσηλείας) Άμεση έναρξη ενεργειών για επείγουσα μεταμόσχευση ήπατος Έναρξη D-penicillamine 500 mg x 2 και πυριδοξίνης Έναρξη ψευδαργύρου 50 mg x 3 Διακοπή πρεδνιζολόνης

31 D-πενικιλλαμίνη Η πενικιλλαμίνη αρχίζει σε δόση mg per day και αυξάνεται σταδιακά κάθε 2 3 weeks ανά mg, μέχρι τα 1 3 g/day Υπό στενή παρακολούθηση και με ταυτόχρονη χορήγηση 20 mg πυριδοξίνης Η βελτίωση θα φανεί σε μερικούς μήνες μέχρι 3 έτη Μετά από την πρώτη φάση δόση συντήρησης mg Scheinberg & Sternlieb1984, Aggarwal 2013

32 25/10/ /11/ /11/ /11/2017 Πορεία νόσου Κρεατινίνη (mg/dl) Διακομιδή προς μεταμόσχευση Ανθρώπειος λευκωματίνη Νοραδρεναλίνη 0.4 0

33 25/10/ /10/ /11/ /11/2017 Μεταβολές στα επίπεδα χολερυθρίνης κατά τη νοσηλεία Oλική χολερυθρίνη (mg/dl) Έναρξη D-penicillamine Διακομιδή προς μεταμόσχευση Άμεση χολερυθρίνη (mg/dl)

34 Πορεία νόσου 14 η ημέρα νοσηλείας : Κιρσορραγία. Τοποθέτηση 4 ελαστικών δακτυλίων Εγκεφαλοπάθεια gr II 16 η ημέρα νοσηλείας: Διακομιδή προς επείγουσα μεταμόσχευση ήπατος 21 η ημερα :

35 Μετά τη μεταμόσχευση 4 μήνες μετα : Ηπατικά αποστημάτια Νοσηλεία 6 εβδομάδων 10 μήνες μετά ο ασθενής παραμένει σε άριστη κλινική κατάσταση υπό αγωγή με - Τacrolimus - Μycophenolate mofetil - Αρκτοδεοξυχολικό οξύ - Ακετυλοσαλικυλικό οξύ οξύ - Φυλλικό οξύ Απέχει πλήρως από την κατανάλωση αιθυλικής αλκοόλης

36 Δεν ξεχνώ τη νόσο Wilson στη διαφορική διάγνωση νέων ασθενών με οξεία και οξεία επί χρονίας ηπατική ανεπάρκεια!!!!

37 Ευχαριστώ πολύ!!!

38 Ιστολογική εξέταση ιδίου ήπατος Μικροοζώδης κίρρωση ήπατος με μέτρια ενεργότητα. Μακροφυσσαλιδώδης στεάτωση. Ηπατοκυτταρική χολόσταση. Ηπατοκύτταρα με σωμάτια Mallory-Denk Χρώση σιδήρου θετική στα περιπυλαία ηπατοκύτταρα και σε λίγα κύτταρα Kupffer. Πυλαία τριάδα κατά φύσιν.

39 Ταξινόμηση βαρύτητας ηπατικής βλάβης CLIF-SOFA score Organ/System Ήπαρ Χολερυθρίνη(mg/dl) Νεφρός Κρεατινίνη(mg/dl) Εγκέφαλος West Haven κλίμακα Ηπατικής Εγκεφαλοπάθειας Πήξη INR Κυκλοφορικό Μεση Αρτ Πιεση -MAP (mm/hg) Αναπνευστικό PaO2/FIO2 (mmhg) ή SaO2/FIO2 Sub-score <6 6 and < <2 2 and < ή αιμοκάθαρση Grade 0 Βαθμός1-2 Βαθμος 3-4 < &< < 70 Αγγειοσυπα στικά >300 or > and >200ή >214& ή 214 ACLF GRADE 1

40 25/10/ /10/ /11/ /11/ /11/2017 Μεταβολές στα επίπεδα τρανσαμινασών κατά τη νοσηλεία SGOT (U/l) SGPT (U/l) 0