Νόσοι υποθαλαμο-υποφυσιακού άξονα. Κρυσταλλένια Αλεξανδράκη Ενδοκρινολόγος Ακαδημαϊκός Υπότροφος, Ιατρική Σχολή, Ε.Κ.Π.Α.

Transcript

1 Νόσοι υποθαλαμο-υποφυσιακού άξονα Κρυσταλλένια Αλεξανδράκη Ενδοκρινολόγος Ακαδημαϊκός Υπότροφος, Ιατρική Σχολή, Ε.Κ.Π.Α

2 AΔΕΝΩMATA ΥΠΟΦΥΣΕΩΣ

3

4 Τομές απεικόνισης Εγκάρσια Οβελιαία Στεφανιαία

5 Ανατομία υποφύσεως-υποθαλάμου Τ1 ΜRI weighted images

6 Φυσιολογική απεικόνιση MRI

7 Υποθαλαμικοί και άλλοι τροποιητικοί παράγοντες και συστήματα παλλίνδρομης ρύθμισης

8

9 Συχνότητα ανεύρεσης αδενωμάτων 14,095 μη-επιλεγμένες υποφύσεις εξετάστηκαν σε αυτοψίες από 27 σειρές 1,511 (10.7%) είχαν αδενώματα υποφύσεως όλα πλην 3 < 10mm 42.5% θετική ανοσοϊστοχημεία για προλακτίνη υποφύσεως σε αυτοψίες

10 ΑΔΕΝΩΜΑΤΑ ΥΠΟΦΥΣΗΣ - ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΟΡΜΟΝΟΕΚΚΡΙΤΙΚΑ Λακτοτρόπα Σωματοτρόπα Κορτικοτρόπα Γοναδοτρόπα TSH MH ΟΡΜΟΝΟΕΚΚΡΙΤΙΚΑ

11 Ιστολογική διάγνωση αδενωμάτων υποφύσεως Ανοσοϊστοχημεία Μη ειδικοί (γενικοί) δείκτες Χρωμογρανίνη Α Ειδικοί δείκτες Χαρακτηριστικοί επιμέρους Κυττάρου και ορμόνης που παράγει Ki67 δείκτη βιολογικής συμπεριφοράς Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο Κατάδειξη εκκριτικών κυστιδίων

12 ΚΑΤΑΤΑΞΗ WHO 2004

13 Μεταγραφικοί παράγοντες και υπόφυση Η διαφοροποίηση προς GH, PRL, TSH από το μεταγραφικό παράγοντα, Pit-1, προς ACTH από Tpit, και προς FSH από SF-1 Ανοσοιστοχημικά ανιχνεύονται στους πυρήνες

14

15 ΜΟΡΦΟΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

16 Η αξία της μοριακής παθογένεσης στην ταξινόμηση των αδενωμάτων (WHO 2017) - Μέγεθος όγκων: μίκρο-/ μάκρο-/ γιγγάντιο αδένωμα - Κλινικά λειτουργικό/ μη λειτουργικό, σιωπηλό - Διηθητικό/ μη διηθητικό (Knosp grades 1 4) - Αδένωμα ή καρκίνωμα - IHC για ορμόνες και υπομονάδες-gh, PRL, TSH-βSU, ACTH, FSH-βSU, LH-βSU, Αsu - IHC για: CgA, κερατίνη (χαμηλού ΜΒ: CK7/8 [CAM5.2], CK18) - Δείκτες πολλαπλασιασμού: Ki67, p53 (σε κάποιες περιπτώσεις) - Μεταγραφικοί παράγοντες και συμπαράγοντες: Pit-1, SF-1, ERa, Tpit, GATA2, NeuroD1 - Προγνωστικοί θεραπευτικοί παράγοντες: SSTR2, SSTR5, MGMT, MSH6.

17 Ταξινόμηση κατά Hardy (Hardy, Kovacs, Horvath) Ταξινόμηση βάσει της διήθησης του σφηνοειδούς οστού: grade 0: ακέραιη περίμετρος, grade I: intact with bulging floor, grade II: ακέραιο αλλά διογκωμένο εφίππιο, grade III: περιοχική καταστροφή εφιππίου, grade IV: διάχυτη καταστροφή. III και IV θεωρούνται διηθητικά Ταξινόμηση βάσει υπερεφιππιακής επέκτασης του αδενώματος συμμετρικά ή μη: A: μόνο υπερεφιππιακή δεξαμενή, grade B: υπόλειμμα της 3 ης κοιλίας, grade C: ολόκληρη η 3 η κοιλία, grade D: εξωκρανιακά εκτός της σκληράς, grade E: εξωκρανιακά εκτός της σκληράς (σηραγγώδης κόλπος)].

18 Ταξινόμηση κατά Knosp διήθησης σηραγγώδους κόλπου: Grade 0: δεν ξεπερνά εφαπτόμενη έσω πλευράς έσω καρωτίδας, grade I: ξεπερνά εφαπτόμενη αλλά όχι πέραν διακαρωτιδικής γραμμής (διαπερνά μέσον δια- και υπερσηραγγώδους έσω καρωτίδας), Grade II: πέραν διακαρωτιδικής γραμμής, αλλά όχι εφαπτόμενης έξω πλευράς δια- και υπερσηραγγώδους έσω καρωτίδας. Grade III: επέκταση στην πλάγια εφαπτόμενη δια- και υπερσηραγγώδους έσω καρωτίδας. Grade IV: ολική ενθυλάκωση ενδοσηραγγώδους καρωτίδας

19 Διεισδυτικότητα επιθετικότητα υποφυσιακών όγκων Διεισδυτικοί όγκοι: καλοήθη βιολογική συμπεριφορά παρουσίας σημαντικής διείσδυσης της σκληράς μήνιγγος/ σφηνοειδούς οστού ή γειτονικων ανατομικών δομών Καρκινώματα: μόνο επί παρουσίας μεταστάσεων εγκεφαλονωτιαίων ή απομακρυσμένων Επιθετικοί όγκοι: ενδιάμεση βιολογική συμπεριφορά με σημαντική διείσδυσης γειτονικών ανατομικών δομών και τάση για αντίσταση στις συμβατικές θεραπείες και πρώιμη μετεγχειρητική υποτροπή

20 Μικροαδένωμα Υποφύσεως 10μμ Τ1 ακουλουθία ΜRI υποφύσεως χωρίς χορήγηση σκιαγραφικού Τ1 ακουλουθία ΜRI υποφύσεως μετά χορήγηση σκιαγραφικού

21 Μακροαδένωμα Υποφύσεως > 10mm Γιγαντιαία Αδενώματα > 30-40mm

22 Κλινικές εκδηλώσεις αδενωμάτων υποφύσεως Συμπτώματα από υπερέκκριση επιμέρους ορμονών (παρουσία χαρακτηριστικών κλινικών συνδρόμων) Συμπτώματα από ανεπάρκεια έκκρισης ορμονών Συμπτώματα από επέκταση πέριξ ιστούς Σπανιότερα συμπτώματα από αιμορραγία (αποπληξία αδενώματος) Μεταστάσεις (<0.5%)

23 Συμπτωματολογία - σημειολογία παθήσεων εφιππιακής περιοχής Κεφαλαλγία (από συμπίεση σκληράς μήνιγγας +/- διάταση κοιλιών)

24 Διαταραχές οπτικών πεδίων (συμπίεση ρινικών οπτικών οδών)

25 ΈΛΕΓΧΟΣ ΣΥΝΟΣΗΡΟΤΗΤΩΝ Αρχόμενη (μέσου σταδίου) αμφικροταφική ημιανοψία 25

26

27 Συμπίεση κρανιακών νεύρων και κροταφικού λοβού

28 Ανάπτυξη υδροκέφαλου από συμπίεση υδραγωγού Sylvious

29 Εκροή ΕΝΥ (επέκταση όγκου σφηνοειδή κόλπο)

30 ΑΔΕΝΩΜΑΤΑ ΥΠΟΦΥΣΗΣ - ΙΔΑΙΤΕΡΟΤΗΤΕΣ Συνήθως μικρού μεγέθους Σπανιότατα κακοήθη Σπανιότατα μεταστάσεις Μακροαδενώματα διηθητική συμπεριφορά Σε πλήρη αφαίρεση υποτροπή σπάνια Feedback όγκοι (π.χ. Nelson s): υπερπλασία/ επιθετική χωροκατακτητική συμπεριφορά

31 Γονίδια υπεισέρχονται στη παθογένεση όγκων υποφύσεων Γονίδια εξασκούν έλεγχο κυτταρικού κύκλου (Rb-gene, CKD, CKDI [p27]) PTTG (pituitary tumour transforming gene) separin (cohesin) / securin διατήρηση ευπλοϊδικού αριθμού κυττάρων P 53 family PPAR-γ (peroxisome proliferator activator receptor) Kluppel-like factor 6 (KLF-6)

32 ΤΙ ΓΝΩΡΙΖΟΥΜΕ ΓΙΑ ΤΑ ΑΔΕΝΩΜΑΤΑ ΥΠΟΦΥΣΕΩΣ Συντριπτική πλειονότητα είναι monoclonal Πλειονότητα μικρά και καλοήθη Περιορισμένος αριθμός παρουσίας διαταραχών ογκογονιδίων και ογκοκατασταλτικών γονιδίων They are therefore an ideal model to study the earliest stages of tumour formation

33 NEJM

34 CUSHING S DISEASE - ΝΟΣΟΣ CUSHING Σύνδρομο Cushing (Cushing Syndrome, CS) Αποτέλεσμα μακροχρόνιας έκθεσης σε αυξημένες συγκεντρώσεις γλυκοκορτικοειδών Το CS εμφανίζει υψηλή νοσηρότητα και θνητότητα κυρίως λόγω των μεταβολικών διαταραχών και του αυξημένου κινδύνου λοιμώξεων

35

36

37

38 ΕΠΙΠΤΩΣΗ 1-5/ 10 6 /ΕΤΟΣ Πιο πρόσφατα 2.3/ 10 6 /ΕΤΟΣ: / 10 6 / ΕΤΟΣ: νόσος Cushing 0.6/ 10 6 / ΕΤΟΣ αδενώματα επινεφριδίων 0.2/ 10 6 / ΕΤΟΣ καρκινώματα επινεφριδίων 10% ΣΕ ΠΑΙΔΙΑ

39 Αίτια συνδρόμου Cushing Εξωγενή αίτια Ενδογενή αίτια ACTH-εξαρτώμενο (80-85%) -Νόσος Cushing (CD) (80%) (καρκινώματα) -Έκτοπο σύνδρομο ACTH (ΕΑΣ)(20%) -Έκτοπο σύνδρομο CRH (<1%)

40 ΣΥΝΔΡΟΜΟ CUSHING ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΟΣ ΛΗΘΥΣΜΟΣ Νόσος Cushing (CD): 75%-80% (μεγαλύτερα παιδιά) πριν τα 10 έτη: πιο συχνό το Μη ACTH-εξαρτώμενο Cushing CD πιο συχνή στους άρρενες πριν την εφηβεία Τυπικές μορφές μη ACTH-εξαρτώμενου Cushing: σύνδρομο McCune-Albright και PPNAD Σημεία υπερκορτιζολαιμίας σε <4 ετών: υποψία για ACC EAΣ σπάνια (ΝΕΝ πνεύμονος ή θύμου)

41 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Αύξηση βάρους (σπλαγχνικού) με κεντρική κατανομή λίπους, πανσεληνοειδές, στρογγυλό, κόκκινο προσωπείο

42 ΣΥΝΔΡΟΜΟ CUSHING Πανσεληνοειδές προσωπείο Yβος αυχένα

43 Μυική ατροφία Εγγύς μυοπάθεια Δυσκολία να ανεβαίνει τις σκάλες και να σηκώνεται από την καρέκλα, να σηκώνει ψηλά κάτω άκρα ενώ κάθεται και να σηκώνεται χωρίς βοήθεια από θέση οκλαδόν

44 Ερυθροϊώδεις ραβδώσεις: >1cm Εύκολος μωλωπισμός/ εκχυμώσεις

45 Λέπτυνση δερματος Ελέγχος οπισθέναρ: συναρτήση ηλικίας και φύλου (ατροφία φυσιολογικά αυξάνεται με ηλικία και θύλη φύλο)- ΑΛΛΑ πάχυνση δέρματος σε γυναίκες με υπερανδρογοναιμία

46 εναπόθεση λίπους στον υπερκλείδιο χώρο Μελανίζουσα Ακάνθωση

47 Δικτυωτή Πελίνδωση (livedo reticularis)

48 Ραβδώσεις δέρματος στην έσω επιφάνεια των μηρών

49 Σημεία μελάγχρωση δέρματος/ λεπτό και ξηρό τρίχωμα Οίδημα - Ανωμαλίες βυθού- Απώλεια βάρους γαλακτόρροια ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Συμπτώματα Κόπωση, ληθαργία ικανότητα άσκησης Κεφαλαλγία/ ημικρανία αρθραλγία εφίδρωση Διαταραχές όρασης μείωση επιθυμίας Διαταραχές μνήμης/ συγκέντρωσης Αργές απαντήσεις Alexandraki et al EJE 2009;160:1011-8

50

51 Διαταραχές ανάπτυξης/ κοντό ανάστημα-

52

53 Οστεοπόρωση 50% έχει διαταραχή στη ΜΟΠ ή καταγματα: τυπικά τα σπονδυλικά κατάγματα εκλεκτική απώλεια σπογγώδους οστού από τα κορτικοστεροειδή

54 Διαταραχές σχετιζόμενες με το Cushing ΚΑΝ/ Υπέρταση/ παράταση QTc/ υπερτροφία αριστερής κοιλίας - Αύξηση ομοκυστεΐνης- Διαβήτης- Παχυσαρκία/ ηπατική στεάτωση- Λοίμωξη Κατάθλιψη/ διαταραχή συναισθήματος/ αγχώδης συνδρομή - Διαταραχή ύπνου/ λήθαργος- Ψύχωση/ ψυχιατρικές διαταραχές- Γνωσιακή δυσλειτουργία/ διαταραχή μνήμης Υπογοναδοτροφικός υπογοναδισμός- Νεφρολιθίαση Θυρεοειδοπάθειες -Καθυστέρηση ανάπτυξης- Διαταραχές εμμήνου ρύσεως/ PCO Υποκαλιαιμική μεταβολική αλκάλωση (αλατοκορτικοειδική δράση στο νεφρικό σωληνάριο λόγω κορεσμού της 11βυδροξυστεροειδικής δεϋδρογενάσης 2: μεταβολίζει κορτιζόλη σε κορτιζόνη) Αύξηση παραγόντων πήξεως (VIII, von Willebrand, ινωδογόνου) Alexandraki et al EJE 2009;160:1011-8

55 ΣΥΝΔΡΟΜΟ CUSHING ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΟΣ ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ Στα παιδιά ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ: υστέρηση στην ανάπτυξη και αύξηση βάρους Οι αρρενοποιητικοί όγκοι οδηγούν σε αύξηση της ανάπτυξης: σημεία αρρενοποίησης: 50% υπέρταση και ραβδώσεις: 50% μυική ατροφία: λιγότερο κοινή αντιρροπεί η αυξημένη άσκηση ψυχιατρικές και γνωσιακές μεταβολές πιθανόν να επηρεάσουν τη σχολική επίδοση, αλλά λόγω ψυχαναγκαστικών συνδρόμων αντιρροπούν στην ακαδημαική επίδοση Κεφαλαλγίες, κόπωση είναι κοινά χαρακτηριστικά

56 2 βήματα στην αξιολόγηση του συνδρόμου Cushing: Επιβεβαίωση της διάγνωσης Διαφορική διάγνωση

57 Οι δοκιμασίες που χρησιμοποιούνται για την επιβεβαίωση της υπερκορτιζολαιμίας 24-hr UFC Ελεύθερη κορτιζόλη/ μέτρηση κρεατινίνης Φυσιολογικά 3 συλλογές ODST 1mg dexamethasone τα μεσάνυχτα <50nmol/L στις 9:00 Το επόμενο πρωί LDDST MSeC/ LNSaC 0.5mg dexamethasone/6hr για 48hrs <50nmol/L μετά τις - (day0,1:9.00; 15.00; 21.00; 3.00) 48ώρες (day2;9.00) Μεσάνυχτα/23:00hr Σύελος:? Oρού: ύπνος <50nmol/L, αφύπνιση: 207 nmol/l (7 g/dl) LDDST:Δοκιμασία μικρής καταστολής με δεξαμεθαζόνη - LNSaC: νυχτερινή κορτιζόλη συέλου - MSeC: κορτιζόλη ορού στα μεσάνυχτα - ODST: Ολονύχτια καταστολή με δεξαμεθαζόνη - UFC: ελεύθερη κορτιζόλη ούρων 24- ώρου- 50nmol/L = 1.8μg/dL Alexandraki &

58 Δοκιμασίες για Διαφορική διάγνωση HDDST 2mg dexamethasone/6hr για 48hrs (09.00 day0; post-48hrs) Δοκιμασία hcrh/oc RH BIPPS Επίπεδα ACTH (± κάλιο) iv-bolus 1µg/kg or 100 µg Λόγος ACTH Υπόφυσης προς περιφέρειας Καταστολή κορτιζόλης >50%: CD; ευαισθησία:60-100%; ειδικότητα:65-100% o-crh: ACTH >35%/ or cortisol >20% ειδικά για CD; h- CRH: ACTH >105%/ ή κορτιζόλη >14 Λόγος ηρεμίας κεντρικά προς περιφέρεια>2, ή μετά-crh>3: CD; < 1.1pmol/L (5pg/mL) Μη ACTH-εξαρτώμενο CS; >3.3pmol/L (15pg/mL) ACTHεξαρτώμενες παθολογίες BIPPS: Αμφοτερόπλευρος καθετηριασμός λιθοειδών κόλπων- CRH: corticotrophin releasing hormone/ CRH δοκιμασία- CS: Cushing s syndrome; CD: νόσος Cushing; h-crh: ανασυνδυασμένο ανθρώπινο CRH- HDDST:LDDST:Δοκιμασία μεγάλης καταστολής με δεξαμεθαζόνη - iv: ενδοφλέβια; o-crh: ακολουθία εριφίων CRH Alexandraki &

59 ΔΙΑΓΝΩΣΗ Alexandraki & Grossman, Endocrinology and Diabetes, , 2014

60 ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΨΕΥΔΟ-CUSHING

61

62 Επίπεδα ACTH Επίπεδα κορτιζόλης

63 Νόσος Cushing Έκτοπο Cushing

64 Σηραγγώδης κόλπος Κατώτερος λιθοειδής κόλπος Σφαγίτιδα

65

66

67

68 Διόγκωση επινεφριδίων στο 70% της νόσου Cushing και στο 100% του έκτοπου συνδρόμου ACTH

69

70 ΕΚΤΟΠΟ CS

71 ΘΕΡΑΠΕΙΑ Alexandraki & Grossman, Endocrinology and Diabetes, , 2014

72 ΘΕΡΑΠΕΙΑ: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΣΤΕΡΟΕΙΔΟΓΕΝΕΣΗΣ- ΑΝΑΣΤΟΛΕΑΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ Metarypone: Ketoconazole: Osilodrostat: Mitotane: και αδρενολυτικό φάρμακο Etomidate: ενδοφλέβια χορήγηση Mifepristone: ανταγωνιστής των γλυκοκορτικοειδικών/ ανδρογονικών/ προγεστερονικών υποδοχέων

73 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΤΟ CD Αγωνιστές ντοπαμίνης (bromocryptine, cabergoline): αποτελεσματική σε μεμονωμένα περιστατικά Ανάλογα σωματοστατίνης (octreotide, lanreotide, SOM-230): πασιρεοτίδη καλά αποτελέσματα μονοθεραπεία ή συνδυαστική ΑΓΩΓΗ 1ΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ ΣΤΟ CD- ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΑΦΑΙΡΕΣΗ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ Διασφηνοειδής εκτομή- Κρανιοτομή

74 ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ Συμβατική ακτινοβολία της υπόφυσης συνολικής δόσης cgy σε 25 συνεδρίες σε βάθος 35 ημερών με χρήση τρισδιάστατης συμμόρφου ακτινοθεραπείας (βελτιστοποιεί τη δόση ελαχιστοποιώντας την ακτινοβολία των γύρω περιοχών). Η στερεοτακτική μειώνει θεωρητικά τις παρενέργειες αλλά δεν είναι κατάλληλη για μεγάλα νεοπλάσματα είτε για νεοπλάσματα κοντά στο οπτικό νεύρο: γ- knife

75 ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΟΣ ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ TSS: θεραπεία εκλογής CD (ποσοστά παρόμοια) Συμβατική ακτινοβολία μετά από αστοχία TSS: καλύτερα αποτελέσματα με αποσοστά ύφεσης έως 100% Επιπλοκή αυτών των θεραπευτικών επιλογών:ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης -> θεραπεία υποκατάστασης αν και διαταραχή στην κατανομή του σώματος πιθανόν να επιμείνει Βελτίωση έως και ομαλοποίηση της μειωμένης οστικής πυκνότητας

76 ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕΤΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Σκοπός: αποκατάσταση 24-ωρης παραγωγής κορτιζόλης εντός τιμών αναφοράς (κιρκάδιος ρυθμός πιθανόν να μην έχει επιστρέψει) Εξατομικευμένο πρωτόκολλο παρακολούθησης Συμπτώματα απόσυρσης των γλυκοκορτικοειδών (αποφολίδωση, κόπωση, ναυτία, αρθραλγία: πιθανή έναρξη ορμονικής υποκατάστασης με γλυκοκορτικοειδή, ανάλογα με τη βαρύτητα της περίπτωσης

77 Νέες συστάσεις για τους ασθενείς με υπερκορτιζολαιμία Ανοσοποίηση για τους ιούς της γρίπης, του ερπητοϊού και του πνευμονιόκοκκου Αντιπηκτική αγωγή οπωσδήποτε 4 εβδομάδες μετά από χειρουργική επέμβαση- παράγοντες πήξεως διαταραγμένοι και μετά από 1 έτος από τη χειρουργική ίαση Ιατρική φροντίδα όλων των άλλων νοσημάτων (ιατρική αποκατάσταση) Όλες οι οδηγίες να δίνονται γραπτώς Nieman et al, JCEM, 2015;100:

78 CUSHING S DISEASE ACTH-secreting microadenoma Διαταραχή παλίνδρομου feedback σε ασθενείς με Nόσο Cushing s disease?

79 Age 24 years, Tashkent, November 2007 May 2008, post surgery

80 Η μεγαλακρία είναι μια σοβαρή σπάνια νόσος Χαρακτηρίζεται από χρόνια υπερέκκριση αυξητικής ορμόνης από ένα αδένωμα της υπόφυσης, που οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα IGF-1 1 Επιπολασμός: περιπτώσεις/ 10 6 και επίπτωση νέες περιπτώσεις/ 10 6 / έτος 2 6 Η διάγνωση γίνεται συνήθως αρκετά έτη (6 10) μετά την εκτιμώμενη έναρξη των συμπτωμάτων 7,8 1 Melmed S. N Engl J Med 2006;355: ; 2 Alexander L et al. Clin Endocrinol (Oxf) 1980;12:71 79; 3 Bengtsson BA et al. Acta Med Scand 1988;223: ; 4 Etxabe J et al. J Endocrinol Invest 1993;16: ; 5 Fernandez A et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;72: ; 6 Daly AF et al. J Endocrinol Invest 2005;28(11 Suppl Int):67 69; 7 Melmed S. J Clin Invest 2009;119: ; 8 Schneider HJ et al. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:

81 ACROMEGALY

82 ΑΡΓΗ ΚΑΙ ΣΤΑΔΙΑΚΗ ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ Ben-Shlomo A & Melmed S. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37: ; Molitch ME. Endocrinol Metab Clin North Am 1992;21:

83 Μεγαλακρία κλινικά χαρακτηριστικά Διαπλάτυνση / πάχυνση ρινός, προβολή ζυγωματικών οστών και υπεροφρύων τόξων, αύξηση μεγέθους χειλιών, γλώσσας και κάτω γνάθου αραίωση οδόντων, προγναθισμό και δυσκολία στη σύγκλεισή της.

84 Κλινικά χαρακτηριστικά Clemmons et al, JCEM, 2003 ΣΝ γαλακτόρροια άπνοια στον ύπνο ΔΟΠ υπέρταση στυτικές διαταραχές ΣΔ η IGT σ καρπιαίου σωλήνα αρθρίτις κεφαλαλγίες διαταραχές κύκλου υπεριδρωσία αλλαγή χαρακτηριστικών %

85 Μεγαλακρία και Συνοσηρότητες ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΚΑΡΔΙΟΜΥΟΠΑΘΕΙΑ/ TRIPLEX ΚΑΡΔΙΑΣ ΠΟΛΥΠΟΔΕΣ/ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΔΥΣΜΟΡΦΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΖΩΗΣ ΑΡΘΡΟΠΑΘΕΙΑ ΥΠΝΙΚΗ ΑΠΝΟΙΑ ΠΡΟΔΙΑΒΗΤΗ ΧΟΛΙΚΗ ΛΑΣΠΗ ΕΝΤΟΣ ΧΟΛΗΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΕΩΣ ΔΑΓ/ΣΔ2 ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟ ΠΡΟΦΙΛ ΔΙΑΤΑΡΑΓΜΕΝΟ Colao et al. Endocr Rev 2004 Chanson et al. Best Pract Res Endocrinol Metab 2009, Giustina et al. Nat Rev Endocrinol 2013

86 Διαταραχές οπτικών πεδίων Όγκοι εγκεφάλου: κεφαλαλγίες, ζάλη, έμετοι- τοπική επέκταση νόσου και αύξηση ενδοκρανιακής πίεσης

87 Νευροπάθεια Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα Παραμόρφωση σπονδύλων κύφωση, ενίοτε και πλευρές (δράση GH και IGF-1 αύξηση παραγωγής κολλαγόνου από συνδετικό ιστό, συγκέντρωση γλυκοζαμινογλυκανών στα μαλακά μόρια και σχηματισμό νέου οστίτη ιστού από το περιόστεο: διόγκωση των φαλάγγων των δακτύλων και των ιστών που τις περιβάλλει.

88 Οστικές εκφυλιστικές διαταραχές - οστεόφυτα

89 Καρδιομυοπάθεια

90 Άπνοια ύπνου Διαταραχές όρασης, οφθαλμοπληγία, βλεφαρόπτωση, δυσκολία μάσησης, στυτική δυσλειτουργία, διαταραχές εμμήνου ρύσεως και υπογονιμότητα.

91 Noσηρότητα-θνητότητα μεγαλακρίας Καρδιοαγγειακά επεισόδια ΑΕΕ, ΣΚΑ, ΣΝ Παθήσεις αναπνευστικού Mεταβολικές παθήσεις Ανεπάρκειες ορμονών Εκφυλιστικές παθήσεις Κακοήθειες

92 ΔΙΑΣΦΗΝΟΕΙΔΙΚΗ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ ΑΥΞΗΣΗ ΕΝΔΟΚΡΑΝΙΑΣ ΠΙΕΣΗΣ PEEP VALSAVA ΑΔΕΝΩΜΑ ΥΠΟΦΥΣΗ ΔΙΑΝΟΙΞΗ ΕΦΙΠΠΙΟΥ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ έδαφος του τουρκικού εφιππίου (σκληρά μήνιγγα) εφάπτεται με το οπίσθιο τοίχωμα του σφηνοειδούς κόλπου, κλασσική οδός χειρουργικής επέμβασης της υπόφυσης [διασφηνοειδής αδενοεκτομή (transsphenoidal adenectomy, TSA]

93 Προσοχή στις υποκλινικές μορφές Διαταραχές όρασης, οφθαλμοπληγία, βλεφαρόπτωση, δυσκολία μάσησης, στυτική δυσλειτουργία, διαταραχές εμμήνου ρύσεως και υπογονιμότητα.

94 Θεραπευτικοί στόχοι στη μεγαλακρία Έλεγχος των τοπικών φαινομένων του όγκου Εξάλειψη κλινικών σημείων και συμπτωμάτων Επίτευξη φυσιολογικών βιοχημικών δεικτών Μέση τιμή GH IGF-I GH μετά OGTT Αποκατάσταση φυσιολογικής δυναμικής έκκρισης GH Αποτροπή υποτροπής Βελτίωση της θνητότητας στα επίπεδα του φυσιολογικού πληθυσμού

95 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΜΕΓΑΛΑΚΡΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Μεγαλακρία Διασφηνοειδική Εκτομή (περισσότεροι ασθενείς) Αν το μεγαλύτερο μέρος του όγκου είναι μη εξαιρέσιμο και δεν υπάρχει πίεση του οπτικού χιάσματος Αντενδείξεις για χειρουργείο λόγω συνοσηροτήτων Ύφεση Υπολειπόμενη Νόσος Χειρουργική Ογκομείωση Φαρμακευτική αγωγή Ετήσιος έλεγχος IGF-1 και τυχαία τιμή GH OGTT SSA 1 ης γενεάς (περισσότεροι ασθενείς) Αγωνιστές ντοπαμίνης (ήπια νόσος) pegvisomant MRI (αν κλινικές ή βιοχημικές ενδείξεις υποτροπής) Ακτινοβολία σε οποιοδήποτε στάδιο μετά από μερική εξαίρεση του όγκου Μερική κλινική και βιοχημική απάντηση στις μέγιστες δόσεις Συνδυαστική θεραπεία των φαρμάκων Καμία κλινική και βιοχημική απάντηση Αλλαγή μονοθεραπείας Μη αποτελεσματικότητα ή μη ανοχή στη φαρμακευτική αγωγή Στερεοτακτική ή Συμβατική Ακτινοβολία From: Acromegaly: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(11):

96 Διασφηνοειδική προσπέλαση Αφαίρεση όγκου 90% Βελτίωση οπτικών ελλειμμάτων 70% (1 η επιλογή) Χαμηλή νοσηρότητα και θνητότητα (0-1%) Επιπλοκές 5-18% Αποκατάσταση της υποφυσιακής λειτουργίας 60-97% Υπολειμματικός όγκος 15-50% 57.3% απο 688 ασθενείς 72% of, 50% of M, 0% γιγαντιαία αδενώματα Nomikos P, et al. Eur J Endocrinol 2005; 152:

97 Kριτήρια ίασης μεγαλακρίας Giustina et al, (2010). A consensus on criteria for cure on acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 95,

98 Προγνωστικοί παράγοντες της απάντησης στα SSA της 1 ης γενεάς /απουσία SSTR2 Νεαρή ηλικία SSTR2/SSTR5 SSTR5TMD4 Μετάλλαξη SSTR5 E-cadherin Προτεινόμενοι μηχανισμοί και προγνωστικοί παράγοντες της αντίστασης απάντησης στα SSA Άρρεν φύλο επίπεδα GH levels Δοκιμασία με οκτρεοτίδιο (-) ZAC1 μετά SSA Αδρά κοκκιώδες (Sparsely granulated) gsp μετάλλαξη (-) RKIP Κατά Hardy ένταση σήματος T2 στην MRI Ki-67 AIP Κατά Knosp Gadelha M et al. Trends Endocrinol Metab 2013;24: ; Gatto F et al. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E66 E71; Dénes J et al. PLoS One 2015;10:e AIP, aryl hydrocarbon receptor interacting protein; RKIP, Raf kinase inhibitor protein; ZAC1, zinc-finger protein regulator of apoptosis and cell-cycle arrest

99 Εξατομικευμένη θεραπεία στη μεγαλακρία SSTR2 AIP T2 MRI Densely Granulated Treatment GH IGF-1 Prior to Octreotide LAR 30mg 45 ng/ml 560 ng/ml After Octreotide LAR 30 mg 7ng/ml 250ng/ml

100 Εξατομικευμένη θεραπεία στη μεγαλακρία SSTR5 AIP T2 MRI Sparsely Granulated Treatment GH IGF-1 Prior to Octreotide LAR 30mg 45 ng/ml 560 ng/ml After Octreotide LAR 30 mg 35ng/ml 470ng/ml

101 Ακτινοθεραπεία. Συμβατική στερεοτακτική (2/3 επιλογή) Βραδεία δράση (5-10 έτη) Ελάττωση μεγέθους όγκου <40% Αγωγή έως δραστικότητα Υποτροπή του όγκου 2-18% Υποφυσιακή ανεπάρκεια % Βλάβη οπτικής οδού 1-5% Eγκεφαλική βλάβη 5% Νέοι όγκοι? Barkan A, et al., JCE&M 1997;82:

102 Σαρκοείδωση Προλακτινώματα ( PRL)

103 Μικροαδένωμα με έκκριση PRL

104 PRL > 250 μg/l προλακτίνωμα (PRLoma) Μακροπρολακτίνωματα (>10 mm) τιμές PRL > μg/l (τιμές / συσχέτιση μέγεθος όγκου) Τιμές PRL μακρο > μικρο - προλακτινώματα Τιμές > 94 μg/l διαφοροποιούν PRLoma από NFPA, ενώ φάρμακα PRL 100 μg/l Έως 200 μg/l (metoclopramide, risperidone, phenothiazines) Eντός 3 ημερών από διακοπή φαρμάκων επίπεδα PRL φυσιολογικά JCEM :

105 Χορήγηση αναλόγων ντοπαμίνης

106 49 άνδρας, διαταραχές οράσεως, υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός, PRL 5000 ng/ml. Cabergoline 1 mg/d

107 Αποκατάσταση κλινικών και ορμονολογικών διαταραχών, PRL 5 ng/ml, cabergoline 0.5mg/3 εβδ (80% ελάττωση μεγέθους αδενώματος)

108 26-69% υποτροπή μετά 2 έτη θεραπεία Basal PRL & μέγεθος όγκου Διακοπή σε γυναίκες με μικροαδενώματα μετά εμμηνόπαυση

109 Θεραπεία διακόπτεται σε μικροαδενώματα Μακροαδενώματα 6000 κυήσεις με bromocriptine παρακολούθηση 9 έτη 85 κυήσεις προοπτικά cabergoline (stop 5 εβδομάδα) Μακροαδενώματα μη απαντώντα φαρμακευτική αγωγή χειρουργική εξαίρεση MRI

110 TSHomas: Τ4/Τ3 ( ft4,ft3 & TSH N / )

111 Kαρκίνωμα υποφύσεως

112 Προγνωστικοί παράγοντες κακοήθειας IHC Ki67 LI, p53 PRL adenoma Ki67 3% threshold for atypical adenomas GH-PRL tumor Ki67 15% but p53 (-) ACTH adenoma extensive p53 (+), Ki 67 6%, atypical adenoma ACTH carcinoma Ki67 5% JCEM : 3089

113 ΑΔΕΝΩΜΑΤΑ ΥΠΟΦΥΣΗΣ ΟΙΚΟΓΕΝΗ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΧΡΩΜΟΣΩΜΑ ΓΟΝΙΔΙΟ ΠΡΩΤΕΪΝΗ ΜΕΝ 1 Όγκοι παραθυρεοειδών, παγκρέατος, υπόφυσης 11q13 MEN1 MENIN CNC Δερματικοί σπίλοι, μυξώματα, μεγαλακρία, ACS 17q p16 PRKAR1A PKA Mc Cune- Albright (MAS) Πολυοστική ινώδης δυσπλασία, δερματικές κηλίδες, μεγαλακρία, ACS 20q13.2 GNAS GsA ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΥΠΟΣ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ ΓΟΝΙΔΙΟ/LOC US ΟΙΚΟΓΕΝΕΣ PGL ΤΥΠΟΥ 1 ΟΙΚΟΓΕΝΕΣ PGL ΤΥΠΟΥ 3 ΟΙΚΟΓΕΝΕΣ PGL ΤΥΠΟΥ 4 PGL (ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΥ+ΠΑΡΑ)- ΦΑΙΟ PGL (ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΥ+ΠΑΡΑ)- ΦΑΙΟ PGL (ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΥ+ΠΑΡΑ)- ΦΑΙΟ- ΝΕΦΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ SDHD (11q23) SDHC (1q23.3) SDHB (1p36.1- p35)

114

115

116 ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΜΕΝ ΜΕΝ 1 ΑΔΕΝΩΜΑΤΑ ΥΠΟΦΥΣΗΣ - ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ Συνήθως προλακτίνωμα, σπανιότερα άλλου τύπου εκκριτικά ή μη εκκριτικά αδενώματα Μακροαδένωμα (80%) Επιθετική συμπεριφορά, διηθητικό (30%) Αντίσταση στους αγωνιστές της ντοπαμίνης (50%). Υψηλός δείκτης ki67

117 Carney s Complex Συνήθως σωματοτρόπα αδενώματα ή υπερπλασία των σωματομαμοτρόπων κυττάρων Μικρό μέγεθος, βραδεία εξέλιξη Μυξώματα μυοκαρδίου και υποδόρια μυξώματα Υπέρχρωση δέρματος Αδενώματα και υπερλειτουργία ενδοκρινών αδένων (σ. Cushing, αδένωμα GH, όγκοι θυρεοειδούς)

118 FIPA: FAMILIAL ISOLATED PITUITARY ADENOMAS (οικογενή μεμονωμένα αδενώματα της υπόφυσης) Οικογένειες με 2 περιπτώσεις αδενωμάτων υπόφυσης (απουσία MEN/CNC) PRL/GH (75%) Γυναίκες > άνδρες Ηλικία διάγνωσης κατά 4-7 έτη πρωϊμότερα από ότι τα σποραδικά αδενώματα IFS: isolated Familial Somatotropinomas/genetic linkage to 11q13.1-q13.3 PAP: FIPA germline mutation AIP gene

119

120 Μητέρα 30y, 168cm Διαταραχές οπτικών πεδίων IGF-1: 425ng/ml Κόρη 17y, 165cm IGF-1 >1000ng/ml R304Q Ύψος στη διάγνωση Ηλικία ανάδειξη συμπτωμάτων 1.68 m 30y

121 Pituitary Incidentaloma An Endocrine Society Clinical Practice Guideline 2011

122

123 AITIA Δεν χειρουργούνται δεν υπάρχει παθολογοανατομική εξέταση Γενικά εφιππιακοί όγκοι: 91% αδενώματα - 9% μη υποφυσιακοί Κυστικά «τυχαιώματα» πιθανότατα αντιστοιχούν σε κύστεις Rathke ή κρανιοφαρυγγιώματα Μη κυστικά «τυχαιώματα» πιθανότατα υποφυσιακά αδενώματα Διαφορική διάγνωση ωστόσο είναι ευρεία και μπορεί να περιλαμβάνει και σπανιότερους όγκους του εφιππίου.

124 ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ Σε όλους τους ασθενείς με τυχαιώματα υπόφυσης πρέπει να λαμβάνεται ΙΣΤΟΡΙΚΟ και να εξετάζονται ΚΛΙΝΙΚΑ για σημεία υποφυσιακής ανεπάρκειας ή υπερέκκρισης ορμονών. Στους ασθενείς με τυχαιώματα υπόφυσης (ακόμα και χωρίς συμπτώματα) πρέπει να γίνεται κλινικός και εργαστηριακός έλεγχος για ορμονική υπερέκκριση. PRL (και σε αραίωση 1:100 ειδικά σε μάκρο- για αποκλεισμό hook effect) IGF-1 Υπερκορτιζολαιμία (αν κλινικά σημεία). Screening για υποκλινικό Cushing? (όταν συνυπάρχει ΣΔ ΑΥ Οστεοπόρωση - παχυσαρκία?)

125 Κλινική εξέταση Στους ασθενείς με τυχαιώματα υπόφυσης που έρχονται σε επαφή ή πιέζουν το οπτικό χίασμα ή τα οπτικά νεύρα στην MRI, ΠΡΕΠΕΙ να γίνεται έλεγχος των οπτικών πεδίων. Ακόμα και σε απουσία συμπτωμάτων Όλοι οι ασθενείς με τυχαιώματα υπόφυσης πρέπει να υποβάλλονται σε MRI υπόφυσης (σε περίπτωση που το τυχαίωμα αποκαλύφθηκε σε CT Λεπτές τομές του εφιππίου χωρίς και με γαδολίνιο.

126 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Νεκροτομικές μελέτες: 10,6% Micro-incidentalomas CT 4-20 % MRI % Macro-incidentalomas CT 0,16 % MRI 0,2 %

127 ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ Screening ΓΙΑ ΥΠΕΡΠΡΟΛΑΚΤΙΝΑΙΜΙΑ ΒΑΣΙΚΟ Μίκρο-: 5 από 42 είχαν PRL 0 από 22 δεν παρατηρήθηκε PRL κατά την παρακολούθηση Μάκρο-: 2 από 16 είχαν PRL Μικρό- Μάκρο-: 7 από 46 είχαν PRL Νεκροτομικά: 39,5% των incidentalomas είχαν (+) χρώση για PRL Screening ΓΙΑ ΠΕΡΙΣΣΙΑ GH - ΣΥΣΤΑΣΗ 1 από 11 μακροαδενώματα είχαν IGF-1 2 από 13 incidentalomas που χειρουργήθηκαν είχαν (+) χρώση για GH Νεκροτομικά: Σε 3048 νεκροτομές 334 αδενώματα εκ των οποίων 1,8% είχαν (+) χρώση για GH

128 ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ Περίσσεια ACTH (πρωινή κορτιζόλη?) - DEBATABLE Νεκροτομικά: Σε 3048 νεκροτομές 334 αδενώματα εκ των οποίων 13,5% είχαν (+) χρώση για ACTH Δεν συστήνεται μέτρηση ACTH Μερικοί ωστόσο μετρούν ACTH (silent corticotroph adenomas: ACTH - απουσία κλινικών σημείων Cushing)

129 ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ Γενικά δεν υπάρχουν πολλές μελέτες που να αξιολογούν την πιθανότητα ανεύρεσης υπερέκκρισης σε υποφυσιακά τυχαιώματα και πολλές οδηγίες δίνονται βάσει κλινικής εμπειρίας Benefits of early detection Low likelihood of abnormal testing Costs and burden of unnecessary testing

130 ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ Στους ασθενείς με τυχαιώματα υπόφυσης (ακόμα και χωρίς συμπτώματα) πρέπει να γίνεται κλινικός και εργαστηριακός έλεγχος για υποφυσιακή ανεπάρκεια. Λίγες μελέτες 7 από από 46 FSH/LH (not PRL associated) 30% ACTH/cortisol up to 18% TSH up to 28% GH up to 8%

131 ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ Minimal testing (FT4, testosterone, cortisol) vs. Broad initial testing (+TSH, FSH, LH, IGF-1) Αποφυγή πολλών αιμοληψιών ΔΔ σε περίπτωση ανεπάρκειας του οργάνου στόχος Αν υπάρχουν ενδείξεις ανεπάρκειας Δυναμικές δοκιμασίες DOES SIZE MATTER??? Προτείνεται πιο λεπτομερής έλεγχος στα μακρο-τυχαιώματα και στα μεγαλύτερα μικρο-τυχαιώματα (6-9mm) Όχι απαραίτητα στα μικρά μικροτυχαιώματα (υποφυσιακή ανεπάρκεια μπορεί να υπάρχει αλλά σε πολύ μικρό ποσοστό)

132 ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ Ασθενείς με υποφυσιακά τυχαιώματα που δεν πληρούν τα κριτήρια για χειρουργική θεραπεία παρακολουθούνται κλινικά και με εξετάσεις : 1.MRI scan Σε 6 μήνες για ΜΑΚΡΟτυχαιώματα Σε 1 έτος για ΜΙΚΡΟτυχαιώματα Αν μέγεθος δεν αλλάζει παρακολούθηση κάθε 1 έτος για μακροαδενώματα και 01-2 έτη για μικροαδενώματα, για 3 έτη και στη συνέχεια σε πιο αραιά διαστήματα 2. Οπτικά πεδία ΑΝ σε απεικονιστικό επανέλεγχο μεγέθυνση του τυχαιώματος με σημεία επαφής ή πίεσης του οπτικού χιάσματος ή των οπτικών νεύρων Δεν χρειάζεται σε ασθενείς με τυχαιώματα που δεν έρχονται σε επαφή ή δεν πιέζουν, παρακολουθούνται τακτικά με MRI και δεν έχουν νέα συμπτώματα

133 Συχνότητα κλινικών σημείων και συμπτωμάτων σε Σημείο ή σύμπτωμα ασθενείς με αποπληξία υποφύσεως Αριθμός ασθενών (161) Κεφαλαλγίες Οπτικές διαταραχές Οφθαλμοπληγία Ναυτία/έμετοι Διαταραχή επιπέδου συνείδησης % Μηνιγγιτισμός Ημιπάρεση Πυρετός 4 2.4

134 Συχνότητα ανάπτυξης ανεπάρκειας ορμονών υποφύσεως μετά αποπληξία υποφύσεως ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΠΑΘΕΙΑ % (Ν=70) Υπογοναδισμός 100 Ανεπάρκεια GH 88 Υπερ-PRL 67 Οξεία/χρόνια επινεφριδιακή ανεπάρκεια 66 Υποθυρεοειδισμός 42 Αποιος Διαβήτης 3

135 Κλινικά σημεία ανεπάρκειας υποφυσιακών ορμονών

136 Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH)SIADH Απρόσφορη έκκριση αντιδιουρητικής (ADH) Η απέκκριση του νερού είναι διαταραγμένη Η καταστολή της ADH είναι διαταραγμένη υπονατριαιμία «ήπια» υπονατριαιμία η συγκέντρωση νατρίου ορού μεταξύ 130 και 135 mmol/l «μέτρια» υπονατριαιμία η συγκέντρωση νατρίου ορού μεταξύ 125 και 129 mmol/l «έκδηλη» υπονατριαιμία ορίζεται η συγκέντρωση νατρίου ορού <125 mmol/l

137 SIADH αίτια

138 Διαγνωστικά κριτήρια SIADH

139 Σας ευχαριστώ για την προσοχή σας