Καλτσάς Γρηγόριος. Τμήμα Παθολογικής Φυσιολογίας Πανεπιστήμιο Αθηνών

Transcript

1 AΔΕΝΩMATA ΥΠΟΦΥΣΕΩΣ Καλτσάς Γρηγόριος Μονάδα Eνδοκρινολογίας δ λ ί Διαβήτη Τμήμα Παθολογικής Φυσιολογίας Πανεπιστήμιο Αθηνών

2 Ανατομία - φυσιολογία υποφύσεως - υποθαλάμου

3 Ανατομία υποφύσεως-υποθαλάμου υποθαλάμου Τ1 ΜRI weighted images

4 10-15% πληθυσμού αδενώματα υπόφυσης 5 mm (10% κλινικά σημαντικά) ) 10-20% κρανιακών όγκων

5 Ιστολογική διάγνωση αδενωμάτων υποφύσεως Ανοσοϊστοχημεία Μη ειδικοί (γενικοί) δείκτες Χρωμογρανίνη Α Εδ Ειδικοί ίδί δείκτες Χαρακτηριστικοί επιμέρους Κυττάρου και ορμόνης που παράγει Ki67 δείκτη βιολογικής συμπεριφοράς Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο Κατάδειξη εκκριτικών κυστιδίων

6 Κλινικές εκδηλώσεις αδενωμάτων υποφύσεως Συμπτώματα από Συμπτώματα από υπερέκκριση επέκταση πέριξ επιμέρους ορμονών ιστούς (παρουσία Σπανιότερα χαρακτηριστικών συμπτώματα από κλινικών συνδρόμων) αιμορραγία Συμπτώματα από (αποπληξία ανεπάρκεια έκκρισης αδενώματος) ορμονών Μεταστάσεις (<0.5%)

7

8 Ανάπτυξη υδροκέφαλου από συμπίεση υδραγωγού Sylvious

9

10 Κλινικές εκδηλώσεις αδενωμάτων υποφύσεως Συμπτώματα από Συμπτώματα από υπερέκκριση επέκταση πέριξ επιμέρους ορμονών ιστούς (παρουσία Σπανιότερα χαρακτηριστικών συμπτώματα από κλινικών συνδρόμων) αιμορραγία Συμπτώματα από (αποπληξία ανεπάρκεια έκκρισης αδενώματος) ορμονών Μεταστάσεις (<0.5%)

11 Εκκριτικά αδενώματα υποφύσεως

12 ΜΕΓΑΛΑΚΡΙΑ

13 Αιτιολογία Μεγαλακρίας 30 % 30 % 25 % 10 % 98 % <1 % <1 % 1 % From Melmed S. Medical progress: acromegaly. N Engl J Med 2006;355: Erratum in N Engl J Med 2007;356:879.)

14 Μεγαλακρία

15 Επιδημιολογία Επιπολασμός: 38-40/ Επίπτωση: 3/ Ιδια συχνότητα σε άνδρες / γυναίκες Κυρίως στην 4-5 δεκαετία Σποραδική - οικογενής σ. MEN-1 (20% σωματοτρόπο αδένωμα)

16 Κλινικά χαρακτηριστικά Clemmons et al, JCEM, 2003 ΣΝ γαλακτόρροια άπνοια στον ύπνο ΔΟΠ υπέρταση στυτικές διαταραχές ΣΔ η IGT σ καρπιαίου σωλήνα αρθρίτις κεφαλαλγίες διαταραχές κύκλου υπεριδρωσία αλλαγή χαρακτηριστικών %

17 Μεγαλακρία κλινικά χαρακτηριστικά

18 Διαταραχές οπτικών πεδίων

19 Ενδοκρινολογικές Διαταραχές Υποφυσιακή ανεπάρκεια ACTH deficiency 20% TSH deficiency 9% Υπογοναδισμός 70% σε ανα- παραγωγικής ηλικίας (45% σε συνδυασμό με υπερ- προλακτιναιμία) Δ/χες Ε.Ρ., υπερτρίχωση Testosterone deficiency 50% Υπογοναδοτροφικός υπογοναδισμός ή/και υπερπρολακτιναιμία Βρογχοκήλη (πολυοζώδης) 73% Δεν έχει αποδειχθεί αυξημένη επίπτωση DTC Υπερθυρεοειδισμός 4-14% (ΠΡΟΣΟΧΗ αν T4, TSH = coρ ρ μ ς ( secretion)

20 Νευροπάθεια Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα

21 Απνοια ύπνου

22 Καρδιομυοπάθεια

23

24 Οστικές εκφυλιστικές διαταραχές - οστεόφυτα

25 Προσοχή στις υποκλινικές μορφές

26 ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ 1. Τυχαία τιμή GH < 0,4 μg/l και φυσιολογικό ΙGF-I I 2. GH<1 μg/l στο ΟGTT και φυσιολογικό ΙGF-I 3. Μέση τιμή GH < 2.5 μg/l μετά 24ωρη μέτρηση/παρατεταμένη αιμοληψία (3 λήψεις διάρκεια 2 ωρών) Cortina Consensus JCEM 2000, 2009, 2010

27 Nadir τιμές GH μετά 100g OGTT σε υγιείς και ασθενείς με μεγαλακρία μετά υποφυσεκτομή ανάλογα με τις τιμές IGF-I JCEM

28 Ρόλος IGF1 και συσχέτιση GH Έλλειψη συσχέτισης 30% μεταξύ GH και IGF1 GH Ν, IGF1 GH, IGF1 N JCEM

29 Ασυμφωνία διαγνωστικών κριτηρίων Πιο σύνηθες: IGF-1 και normal GH Συχνά σε πρώιμη νόσο Λιγότερο συχνά: GH (μετά OGTΤ) και normal IGF-1 Εργαστηριακό λάθος Επίδραση ηλίκίας και επίδρασης των γονάδων στις IGF-1 και GH Γενετικές διαφορές στις BP (δεσμευτικές πρωτείνες) Stress κατά την αιμοληψία ΕΠΑΝΑΛΗΨΗ PRL, TSH (co-secretion) Περαιτέρω έλεγχος MRI scan υποφύσεως CT θώρακος, κοιλίας, Octreoscan (ectopic secretion GHRH) GHRH

30 Μακροαδένωμα υπόφυσης

31 Μικροαδένωμα Υποφύσεως Τ1 ακουλουθία ΜRI υποφύσεως χωρίς χορήγηση σκιαγραφικού Τ1 ακουλουθία ΜRI υποφύσεως μετά χορήγηση σκιαγραφικού

32 Μεγαλακρία λόγω έκτοπης έκκρισης GHRH Octreoscan

33 Noσηρότητα-θνητότητα μεγαλακρίας Καρδιοαγγειακά επεισόδια ΑΕΕ, ΣΚΑ, ΣΝ Παθήσεις αναπνευστικού Mεταβολικές παθήσεις Ανεπάρκειες ορμονών Εκφυλιστικές παθήσεις Κακοήθειες

34 Επίδραση τιμών GH, IGF1 επιβίωση ασθενών με μεγακαλκρία (Holdaway et al, JCEM 2004) JCEM 94: , 2009

35 Θεραπευτικοί στόχοι στη μεγαλακρία Έλεγχος των τοπικών φαινομένων του όγκου Εξάλειψη κλινικών σημείων και συμπτωμάτων Επίτευξη φυσιολογικών βιοχημικών δεικτών Μέση τιμή GH IGF-II GHμετά OGTT Αποκατάσταση φυσιολογικής δυναμικής έκκρισης GH Αποτροπή υποτροπής Βελτίωση της θνητότητας στα επίπεδα του φυσιολογικού πληθυσμού

36 Διασφηνοειδική προσπέλαση Αφαίρεση όγκου 90% Βελτίωση λί οπτικών ελλειμμάτων 70% (1 επιλογή) Χαμηλή ή νοσηρότητα η και θνητότητα η (0-1%) Επιπλοκές 5-18% Αποκατάσταση της υποφυσιακής λειτουργίας 60-97% Υπολειμματικός όγκος 15-50% 57.3% απο 688 ασθενείς 72% of, 50% of M, 0% γιγαντιαία αδενώματα Nomikos P, et al. Eur J Endocrinol 2005; 152:

37 ΔΙΑΣΦΗΝΟΕΙΔΙΚΗ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ ΑΔΕΝΩΜΑ ΑΥΞΗΣΗ ΕΝΔΟΚΡΑΝΙΑΣ ΠΙΕΣΗΣ PEEP - VALSAVA ΥΠΟΦΥΣΗ ΔΙΑΝΟΙΞΗ ΕΦΙΠΠΙΟΥ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ

38 Προγνωστικοί παράγοντες για χειρουργική ίαση 1. Μέγεθος αδενώματος 2. Επέκταση στους σηραγγώδεις κόλπους 3. Προεγχειρητικά επίπεδα GH και IGF-1 Μικροαδενωματα χωρίς διήθηση στους σηραγγώδεις κόλπους και μικρή αύξηση GH/IGF-1 >80% χειρουργική ίαση Μακροαδενώματα >2 cm 40-50% χειρουργική ίαση GH/IGF-1 (GH>30 ng/ml) συσχετίζεται με διήθηση η σηραγγωδών κόλπων χειρουργική ίαση 20-50% GH> 200ng/ml surgically incurable

39

40 Αξία προεγχειρητικής φαρμακευτικής αγωγής γής

41 Αντίλογος Losa M, Mortini P, Urbaz L, Ribotto P, Castrignanó T, Giovanelli M. Presurgical treatment with somatostatin analogs in patients with acromegaly: effects on the remission and complication rates. J Neurosurg. 2006;104: Συμπέρασμα Προεγχειρητική χορήγηση SSA ίσως βελτιώνει το ποσοστό χειρουργικής ύφεσης ΑΠΑΙΤΟΥΝΤΑΙ περαιτέρω ρ μελέτες Selected patients (?)

42 Μετεγχειρητική παρακολούθηση η Day 1 post-op fasting GH <2ng/ml = normal IGF-1 and clinical remission at 5 years <-> surgery stress ( GH) (Krieger i MD, Couldwell ll WT, Weiss MH. Assessment of long-term remission i of acromegaly following surgery. J Neurosurg. 2003;98: ) OGTT after as soon as 1 week (Feelders RA, Bidlingmaier M, Strasburger CJ, et al. Postoperative evaluation of patients with acromegaly: clinical significance and timing i of oral glucose tolerance testing ti and measurement of (free) insulin-like lik growth factor I, acid-labile subunit, and growth hormonebinding protein levels. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90: ) Έλεγχος βιοχημικής δραστηριότητας 3-6 μήνες post-op είναι περισσότερο αξιόλογος IGF-1 normalization may take months ( liver sensitivity to GH) ΚΡΙΤΗΡΙΑ : 1. Φυσιολογικά για την ηλικία επίπεδα IGF-1 2. Nadir GH μετά OGTT < 1ng/ml (suggested <0,4ng/ml) 30% μη διαγνωστικά αποτελέσματα (π.χ. IGF-1 normal GH nadir) Επανάληψη Υπολειπόμενη νόσος ( MRI) Post - op MRI τουλάχιστον 12 εβδομάδες μετά

43

44 Φαρμακευτική θεραπεία με χορήγηση αναλόγων σωματοστατίνης : Ελεγχος και νόσου, Επίδραση μέγεθος όγκου, Επίδραση συστηματικές επιπλοκές GH ( g/l) 100 * de novo operated 10 1 Μετά διασφηνοειδική εγχείρηση και υπολειμματική νόσος Προ εγχειρήσεως για βλί βελτίωση νοσηροτήτων και επιπλοκών εγχείρησης Έλεγχος νόσου μετά ακτινοθεραπεία Ελλειπή στοιχεία ωφέλεια προεγχειρητικής θεραπείας SRL Μη επιλεγμένους ασθενείς χορήγηση SRL GH < 2.5 ng/ml 44% και IGF1 34% 20% ελάττωση όγκου 75% (50% μέση ελάττωση) IGF-I le evels ( g/l) months

45 baseline 12 wk (residual volume 47%) 24 wk (residual volume 49%) GH mu/l, IGF-I I µg/l

46 Pegvisomant (GHRA) M θ ί ή δ ό SRL Moνοθεραπεία ή συνδυασμό με SRL Αύξηση μεγέθους όγκου <2% 25% ασθενών διαταραχές ηπατικής λειτουργίας (παροδική)? Μονοθεραπεία συνδυασμό με SRL

47 Ανάλογα ντοπαμίνης Cabergoline >>> dopamine (10% μονοθεραπεία) Μετά χειρουργική θεραπεία (-SRL) Eλάττωση μεγέθους όγκου 5% Συνδυασμός SRL + dopamine agonists 50% control GH, IGF1

48 Ακτινοθεραπεία. Συμβατική στερεοτακτική (2/3 επιλογή) Βραδεία δράση (5-10 έτη) Ελάττωση μεγέθους όγκου <40% Αγωγή έως δραστικότητα Υποτροπή του όγκου 2-18% Υποφυσιακή ανεπάρκεια % Βλάβη οπτικής οδού 1-5% Eγκεφαλική βλάβη 5% Νέοι όγκοι? 140 ασθενείς (1-19) έτη 11 ασθ. GH <5 μg/l 2 ασθ. IGF-I επίπεδα Barkan A, et al., JCE&M 1997;82:

49 Pasireotide

50 Kριτήρια ίασης μεγαλακρίας Giustina et al, (2010). A consensus on criteria for cure on acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 95,

51 Συνδυασμοί Σε μερική απάντηση σε SSA s Προσθήκη cabergoline ανεξάρτητα από την παρουσία υπερπρολακτιναιμίας ρ ή θετικής ανοσοϊστοχημικής χρώσης για PRL 42% (8 από 16) ομαλοποίησαν IGF-1 Προσθήκη Pegvisomant 60mg/week για 42 εβδομάδες 95% ομαλοποίηση IGF-1, χωρίς αύξηση του μεγέθους του αδενώματος, 38% LFT s (πιο συχνή στον συνμδυασμό με SSA) + Pegvisomant : βελτιωμένος μεταβολισμός γλυκόζης σε σχέση με μονοθεραπεία με SSA s Σε πρόσφατη μελέτη : ασθενείς με μη ικανοποιητική απάντηση στα SSA s είχαν ίδια ανταπόκριση (IGF-1) στο συνδυασμό SSA+pegvisomant σε σύγκριση με την μονοθεραπεία με pegvisomant

52 Προλακτινώματα ( PRL)

53 Προλακτινώματα ( PRL) Επιπολασμός : από 6 10/ έως 50/ % των αδενωμάτων της υπόφυσης Συχνότερα σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας 90% μικροαδενώματα 10% μακροαδενώματα συχνότερα σε άνδρες

54 Μικροαδένωμα με έκκριση PRL

55 PRL > 250 μg/l προλακτίνωμα (PRLoma) Μακροπρολακτίνωματα (>10 mm) τιμές PRL > μg/l (συσχέτιση μέγεθος όγκου τιμές PRL) Τιμές PRL μακρο > μικρο - προλακτινώματα Τιμές > 94 μg/l διαφοροποιούν PRLoma από NFPA, ενώ φάρμακα PRL 100 μg/l Εως 200 μg/l (metoclopramide, risperidone, phenothiazines). Eντός 3 ημερών από διακοπή φαρμάκων επίπεδα PRL φυσιολογικά JCEM :

56 PRL > 250 μg/l ενδεικτικό αδενώματος (Endocrine Society guidelines 2011) PRL > 500 μg/l διαγνωστικό μακροπρολακτινώματος PRL < 200 μg/l σε μικρο, >200 σε μακρο προλακτινώματα (Endotext 2011) ΑΜ Colao et al, Eur J Endocrinology,2003

57 Αποτελεσματικότητα θεραπείας με αγωνιστές ντοπαμίνης Ελάττωση μεγέθους όγκου 62%, Βελτίωση ΟΠ 67% Αποκατάσταση ΕΡ 78% Αποκατάσταση υπογονιμότητας 53%, γαλακτόρροιας 86% Φυσιολογικά επίπεδα PRL 68% (40-100) Cabergoline vs. bromocriptine (90% vs. 75% ελάττωση μεγέθους όγκου) ) Συνήθης δόση Cabergoline mg (1-2mg - ECHO) Αντίσταση αγωνιστές δοπαμίνης αύξηση δοσολογίας (10% μικροαδενώματα, 18% μακροαδενώματα) [11 mg] JCEM 96: , 2011

58 Χορήγηση αναλόγων ντοπαμίνης

59 49 άνδρας, διαταραχές οράσεως, υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός, PRL 5000 ng/ml. Cabergoline 1 mg/d

60 Αποκατάσταση κλινικών και ορμονολογικών διαταραχών, PRL 5 ng/ml, cabergoline 0.5mg/3xw (80% ελάττωση μεγέθους αδενώματος)

61 26-69% υποτροπή μετά 2 έτη θεραπεία Basal PRL & μέγεθος όγκου Διακοπή σε γυναίκες με μικροαδενώματα μετά εμμηνόπαυση

62 JCEM 2010 Persisting normoprolactinemia after withdrawal in only 21%. Υψηλότερα ποσοστά επιτυχίας σε: -Ιδιοπαθή υπερπρολακτιναιμία -Θεραπεία με καβεργολίδη -Διάρκεια θεραπείας τουλάχιστον 2 χρόνια

63 Resistant prolactinoma Συμπτωματικοί ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν ομαλοποίηση της PRL και σημαντική(50%) μείωση του όγκου με standard δόσεις DAs. 10% των μικρο & 18% των μακρο προλακτινωμάτων. Συχνότερα σε άνδρες. (Colao A et al, JCEM2001/T 2001/Takano K et al, JCEM2008) Αύξηση της δόσης στη μέγιστη ανεκτή Αύξηση έως 11mg/w κίνδυνος βαλβιδοπαθειών 6/7 μελέτες όχι προσβολή βαλβίδων σε standard δόσεις 1/7 μελέτη (Colao et al, Endocr Related Canc 2008) προσβολή TRV σε 57%,αλλά υψηλό πσοστό & στην ομάδα control Σε ασθενείς ανθεκτικούς στη βρωμοκρυπτίνη, αλλαγή σε καβεργολίδη. 10% ανθεκτικοί στην καβεργολίδη 25% ανθεκτικοί στη βρωμοκρυπτίνη βρωμοκρυπτίνη μείωση 50% του όγκου στα 2/3 όχι μελέτες σύγκρισης των 2 καβεργολίδη μείωση του όγκου σε >90%? TEMOZOLOMIDE Διασφηνοειδική εξαίρεση του αδενώματος επί μη ανοχής υψηλών δόσεων καβεργολίδης ή επί μη ανταπόκρισης σε DAs. Επί αποτυχίας χ/ου ή σε επιθετικούς/κακοήθεις όγκους ΑΚΘ ομαλοποίηση PRL στο 1/3 περίπου (Colao et al, Endocr Rev 2006)

64 Διασφηνοειδική εκτομή προλακτινωμάτων (Meta-analysis) Μικροαδενώματα 73.7% Μακροαδενώματα α α 32.4% Υποτροπή μικροαδενωμάτων 21%»μακροαδενωμάτων 19.8% Συνολικό % χειρουργικής ίασης 50-60% μικροαδενώματα 25% μακροαδενώματα

65 Ποσοστά επιτυχίας Χειρουργική αντιμετώπιση Μικροαδενώματα 73 90% Μακροαδενώματα 30 50% (Jane Jr JA,Laws Jr ER, J Am Coll Surg, 2001 Nomikos P, Buchfelder M, Fahlbusch R, J Neurooncol 2001) Σε ασθενείς που δεν ανέχονται ή δεν ανταποκρίνονται σε DΑs. Χορήγηση η DA s προ χ/ου??? Αντικρουόμενα δεδομένα για τη θετική ή μη επίδραση. (Landolt &Osterwalder,1984: Patients treated with bromocriptine before surgery were significantly less likely to normalize prolactine due to perivascular and tumor fibrosis. Thompson JA et al,1994: Improved outcomes when patients were treated with bromocriptine before surgery. )

66 Μετεγχειρητικά PRL 38 ng/ml. Επαναπροσδιορισμός PRL 41 ng/ml. Διάλυση 1/10-1/1000 (PRL > 280 ng/ml). Διάλυση 1/10000 PRL 2800 ng/ml. Έναρξη αγωγής cabergoline 1mgx2/εβδ

67 Μακρο-PRL 85% PRL momomeric (23.5 kda) Μακρο-PRL (15%-polymeric) PRL-IgG Gel filtration i chromatography h PEG (polyethylene glycol precipitation) it ti 100% [PRL-post x 2/ PRL pre] Μακρο-PRL less bioactive (20% γαλακτόρροια, αμηνόρροια 45%, αδενώματα υπόφυσης 20%)

68 Προλακτίνωμα Κύηση Μικροαδενώματα και ενδοεφιππιακά μακροαδενώματα 3% πιθανότητα συμπτωματικής αύξησης όγκου Μακροαδενώματα 30% πιθανότητα συμπτωματικής αύξησης όγκου Αν έχει προηγηθεί χ/ο / ήακθ, η πιθανότητα από ό30% <5%. (Colao et al, JCEM 2007) Διακοπή DAs άμεσα με τη διαπίστωση εγκυμοσύνης. Σε γυναίκες με μακροπρολακτίνωμα, οι οποίες έμειναν έγκυες ενώ ελάμβαναν DAs χωρίς να έχει προηγηθεί χειρουργείο ή ΑΚΘ, ίσως είναι φρόνιμο να συνεχίσουν την αγωγή κατά την εγκυμοσύνη, ιδίως αν ο όγκος είναι διηθητικός ή απειλεί το οπτικό χίασμα. Δε συνιστάται μέτρηση PRL.

69 MRI Θεραπεία διακόπτεται σε μικροαδενώματα Μακροαδενώματα 6000 κυήσεις με bromocriptine παρακολούθηση 9 έτη 85 κυήσεις προοπτικά cabergoline (stop 5 εβδομάδα) Μακροαδενώματα μη απαντώντα φαρμακευτική αγωγή χειρουργική εξαίρεση

70 Μη λειτουργικά αδενώματα (NFPA) Φυσική πορεία NFPA Follow-up 3-15 έτη μεγέθους μακροαδενώματα (12.5% per 100 PYs), συμπαγείς όγκους (5.7% per 100 PYs) σε σχέση με μικροαδενώματα (3.3% per 100 PYs) και κυστικούς όγκους (0.05% per PYs) Νέα ενδοκρινολογικά ελλείμματα 2.4% per 100 PYs Σχετικά σπάνια αποπληξία υπόφυσης και επιδείνωση ΟΠ (μακρο > μικρο) JCEM (4):

71 Έκπτωση υποφυσιακών ορμονών

72 Κλινικά σημεία ανεπάρκειας υποφυσιακών ορμονών

73 TSHomas: Τ4/Τ3 ( ft4,ft3 & TSH N )

74 Περιστατικό Ι 60 ετών ασθενής μετά καρδιοχειρουργική επέμβαση Κεφαλαλγία Πτώση βλεφάρου, αδυναμία προσαγωγής και απαγωγής δεξιού οφθαλμού (III, VI) ΝΕJM: J Nov 2003; 2034

75 ft 4 3 pmol/l ( pmol/l), TSH 0.4 mu/l (0.4-4 mu/l) Tεστοστερόνη nmol/l ( nmol/l) PRL 0.6 μg/l ( μg/l) Κορτιζόλη 136 nmol/l ( nmol/l )

76 Συχνότητα κλινικών σημείων και συμπτωμάτων σε ασθενείς με αποπληξία υποφύσεως Σημείο ή σύμπτωμα Αριθμός ασθενών % (161) Κεφαλαλγίες Οπτικές διαταραχές Οφθαλμοπληγία Ναυτία/έμετοι Διαταραχή επιπέδου συνείδησης Μηνιγγιτισμός Ημιπάρεση Πυρετός 4 2.4

77 Συχνότητα ανάπτυξης ανεπάρκειας ορμονών υποφύσεως ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΠΑΘΕΙΑ μετά αποπληξία υποφύσεως %(Ν=70) Υπογοναδισμός 100 Ανεπάρκεια GH 88 Υπερ-PRL 67 Οξεία/χρόνια επινεφριδιακή ανεπάρκεια 66 Υποθυρεοειδισμός 42 Αποιος Διαβήτης 3

78 Kαρκίνωμα υποφύσεως

79 Προγνωστικοί παράγοντες κακοήθειας IHC Ki67 LI, p53 PRL adenoma Ki67 3% threshold for atypical GH-PRL tumor Ki67 adenomas 15% but p53 (-) ACTH adenoma extensive p53 (+), Ki 67 6%, atypical adenoma ACTH carcinoma Ki67 5% JCEM :

80 2004 Iστοπαθολογική επιβεβαίωση επιθετικής συμπεριφοράς? Πρόταση για νέα κλινικοπαθολογική ρ η γ γ ή κατάταξη με προγνωστική αξία

81 Μέγεθος αδενώματος Mικροαδένωμα : <1 cm Mακροαδένωμα : 1 4 cm Γιγαντιαίο αδένωμα : >4 cm Διηθητικό δυνητικά επιθετικό αδένωμα MRI (>67% εγκύστωση έσω καρωτίδας) grade 3 4 classification Knosp Grade 0 Grade 2 Grade 4 Grade 1 Grade 3

82 Υπερεφιππιακή επέκταση (Hardy classification) δεν θεωρείται διήθηση η Επέκταση στο σφηνοειδή κόλπο θεωρείται διήθηση όταν επιβεβαιώνεται από χειρουργό ή ιστοπαθολογικά

83 Βαθμός κυτταρικού πολλαπλασιασμού (2 out of 3 criteria) Ki67 immunostaining >1% (Bouin hollande fixated tumors) >3% (formalin fixated tumors) Mιτώσεις >2/10HPF P53 (+) () staining i (10 (>10 strongly positive ii nuclei/10hpf)

84 Προτεινόμενη κατάταξη πιθανής επιθετικής συμπεριφοράς αδενωμάτων υποφύσεως Grade 1a Μη διηθητικό αδένωμα Grade 1b Μη διηθητικό αδένωμα αυξημένος κυτταρικός πολλαπλασιασμός Grade 2a Διηθητικό αδένωμα μη αυξημένος κυτταρικός πολλαπλασιασμός Grade 2b Διηθητικό αδένωμα αυξημένος κυτταρικός πολλαπλασιασμός Grade 3 Μεταστατικός όγκος (ΕΝΥ ή απομακρυσμένες μεταστάσεις)

85 Simple statistics 410 patients 246 women 164 men Median follow up: 11,4 years (1,19 23,8) Mean age at surgery 42.7 ± 14.7 years (range years) MRI: Microadenoma 94 (22,9%) Macroadenoma 292 (71,2%) Giant 24 (5,9%) Invasion: Identified by MRI 175 (42,7%) Confirmed on histology 16 (9%) At 8 years: Disease free 195 (controls) Eid Evidence of disease 215 (cases) (125 tumor REC/PROG)

86 Type: PRL 116 FSH/LH105 ACTH 78 GH 111 Grade: Simple statistics Mean ki67 Mean number of mitoses CONTROLS CASES 0,40%/0,68% 1,52%/3,6% (range 0 4%) (range 0 23%) CONTROLS 1,39 (range 0 15) CASES 2,81 (range 0 25) CONTROLS CASES P53 (+) 39 (20%) 87 (40%) 1a 194 (47,3%) No proliferative CONTROLS 1b 41 (10%) 2a 113 (27,6%) markers 2b 62 (15,1%) 1b: n=1 3 2a: n=1 0 at start but at 8 years n=8 CASES markers 67% 38% 76% of cases had 2 or 3 positive proliferative 4 PRL 2b: n=6 4 ACTH

87 Fig. 1. Algorithm for the approach to therapy in patients with acromegaly. a = Visual field compromise is absolute indication for surgery. b = Primary medical therapy can be considered d if there is no visual field deficit and there is no possibility of surgical cure because of cavernous sinus involvement. c = Reconsider surgery to debulk tumor to improve response to medical therapy, to reduce medical comorbidities, or to comply with patient preference. d = Consider a dopamine agonist (DA) in the setting of modest disease. e = Consider radiotherapy (RT) in patients with residual tumor after surgery. This decision i is based on several factors, including age, reproductive status, pituitary function, insurance coverage, and patient preference regarding long-term medical therapy. f = Addition of a DA in the setting of modest disease. GH = growth hormone; GHAnt = growth hormone antagonist; t IGF-1 = insulinlike lik growth factor-i; SSA = somatostatin analogue.

88 Παρακολούθηση και θεραπεία συννοσηροτήτων Σκελετικές αλλαγές δεν αναστρέφουν Διορθωτικές επεμβάσεις (γνάθου, αρθροπλαστική) Υποφυσιακή ανεπάρκεια Λόγω πίεσης από το αδένωμα λύεται μετά την αφαίρεση του Λόγω θεραπείας (χειρουργικής ή ακτινοθραπείας) - τακτικός έλεγχος εφ όρου ζωής και υποκατάσταση Ανεπάρκεια GH και quality of life (?) Αναπνευστικές διαταραχές Sleep apnea μπορεί να μην υποχωρήσει μετά την θεραπεία της νόσου Αυξημένος κίνδυνος πνευμονικών λοιμώξεων (εμβολιασμός) Διακοπή καπνίσματος Καρδιαγγειακός κίνδυνος (Μυοκαρδιοπάθεια, ΣΔ, ΑΥ) Λειτουργικές και ανατομικές μεταβολές στο μυοκάρδιο μπορεί να υποστρέψουν ή να βελτιωθούν (μόνο 50% για >40 ετών) IGT/T2DM (αποτέλεσμα της νόσου ή της θεραπείας με SSA s) Νεοπλασματικός κίνδυνος Κολονοσκόπηση κατά τη διάγνωση, πολυπεκτομές και παρακολούθηση ανά 5ετία