ΤΙ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ. Ιωάννης Κωστόπουλος Καθηγητής Εργαστήριο Γεν. Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής Α.Π.Θ.

Transcript

1 ΤΙ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ Ιωάννης Κωστόπουλος Καθηγητής Εργαστήριο Γεν. Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής Α.Π.Θ.

2 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Παίζει ρόλο στην προστασία εναντίον του καρκίνου; Το 1909 ο Paul Ehrlich διατύπωσε ότι χωρίς το ανοσολογικό σύστημα που απομακρύνει τα «ανώμαλα στοιχεία» οι άνθρωποι θα πέθαιναν αναπόφευκτα από καρκίνο Η καταστροφή μεταμοσχευμένων όγκων από ένα ζώο σε άλλο αποδόθηκε στους μηχανισμούς απόρριψης του μοσχεύματος και όχι της ανοσίας Τώρα χρησιμοποιούνται στα πειραματικά πρωτόκολλα ομοδιασταυρούμενα ποντίκια (inbred mice) αποφεύγοντας τον παράγοντα απόρριψης

3 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος είναι ικανά να διακρίνουν μεταξύ του «δικού τους» και «μη δικού τους» με την αναγνώριση εξειδικευμένων αντιγόνων στην επιφάνεια των κυττάρων Τα κακοήθη νεοπλάσματα προέρχονται από «δικά τους» κύτταρα, οπότε για να μπορεί να αμύνεται το ανοσολογικό σύστημα ενάντια στα νεοπλάσματα, θα πρέπει τα κακοήθη κύτταρα να αποκτήσουν αντιγόνα που να τα διαφοροποιούν από τα αντίστοιχα φυσιολογικά κύτταρα

4 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Ειδικά αντιγόνα των όγκων (tumour specific antigens-tsa) Αντιγόνα διαφοροποίησης όπως CD19 και CD29 Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων όπως EGFR Ενδοκυττάριες πρωτεΐνες όπως η οικογένεια MAGE που εκφράζεται στο μελάνωμα Τα αντιγόνα αυτά έχουν αναγνωρισθεί σε αντιδραστικά έναντι των νεοπλασμάτων Τ-κύτταρα που απομονώθηκαν από ασθενείς με κακοήθεια

5 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Ενώ προκαλείται ανοσολογική ανταπόκριση, στις περισσότερες περιπτώσεις ο βαθμός ανταπόκρισης δεν είναι ικανός να σταματήσει την εξέλιξη του νεοπλάσματος Κυτταρικοί κλώνοι χωρίς αντιγόνα επιφανείας που ξεφεύγουν από την ανοσολογική επιτήρηση

6 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΠΕΔΙΟ ΕΜΒΟΛΙΩΝ ΚΑΤΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Εμβολιασμός με γαγγλιοσίδη GM2 στο μελάνωμα φαίνεται να αυξάνει την επιβίωση των ασθενών Στην αγορά διατίθενται εμβόλια κατά του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και του καρκίνου του ήπατος

7 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Νεοπλάσματα που προκαλούνται από ιούς ή χημικά καρκινογόνα σε πειραματόζωα φαίνεται να μεταβάλλουν τα αντιγόνα επιφανείας Νεοπλάσματα από ιούς παρουσιάζουν ένα νέο αντιγόνο επιφανείας (Τ) το οποίο αφορά ένα πεπτίδιο του ιού που σχετίζεται με το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC) Προκαλείται μια ειδική κυτταροτοξική Τ-κυτταρική ανταπόκριση στα νεοπλάσματα που οφείλονται στον συγκεκριμένο ιό και εμφανίζουν το ίδιο αντιγόνο ασχέτως του κυττάρου προέλευσης

8 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Νεοπλάσματα από χημικά καρκινογόνα (βενζοπυρένιο) μπορεί να παρουσιάζουν νέα αντιγόνα επιφανείας και να προκαλούν ειδική ανοσολογική απάντηση Τα αντιγόνα αυτά ποικίλλουν έτσι ώστε οι πρωτοπαθείς όγκοι στο ίδιο ζώο να παρουσιάζουν αντιγονικές διαφορές με αποτέλεσμα την διασταυρούμενη αντίσταση μέσω ανοσοποίησης

9 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Β και Τ λεμφοκύτταρα Κύτταρα ΝΚ (κύτταρα φυσικοί φονείς) χωρίς προηγούμενη ευαισθητοποίηση συμμετοχή στην κυτταρικού τύπου κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από αντισώματα (ADCC) Μακροφάγα

10 Τ4 λεμφοκύτταρα σε καρκίνωμα μαστού

11 Τ8 λεμφοκύτταρα σε καρκίνωμα μαστού

12 Τ8 λεμφοκύτταρο με κοκκίο περφορίνης (ΗΜ)

13 Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα σε καρκίνωμα μαστού (χρώση για την πρωτεΐνη S- 100)

14 Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα σε καρκίνωμα μαστού (χρώση για την πρωτεΐνη S-100)

15 Η ανοσολογική απόκριση βρίσκεται σε ισορροπία μεταξύ ενεργοποιητών και ανασταλτικών μηχανισμών που ρυθμίζουν την δράση των tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). Η ισορροπία αυτή διαταράσσεται στον καρκίνο όπου το ανοσολογικό σύστημα αποκλείεται προς όφελος της νεοπλασματικής ανάπτυξης. The PD1 pathway plays a major role in the negative regulation of cell-mediated immune responses. PD1 (Programmed cell Death 1) is expressed at the surface of various immune cells including T-cells. PD1 is activated by its ligands, PDL1 or PDL2, expressed by antigenpresenting cells such as macrophages or B-cells but also by cancer cells. The PDL1-PD1 interaction attenuates lymphocyte activation promotes regulatory T-cell development and function, and impairs anti-tumor T-cell immune response. PD1 or PDL1 inhibitors have shown very promising results in clinical trials notably in melanoma and renal, lung, prostate and bladder carcinomas with durable tumor responses or stabilizations. In some cases, a relationship has been reported between therapeutic response and PDL1 expression on tumor and/or immune cells.

16

17 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Προγράμματα ομαδικού ελέγχου Τοπική αφαίρεση Ακτινοθεραπεία Χημειοθεραπεία Ορμονοσχετιζόμενη θεραπεία Ανοσοθεραπεία Θεραπείες που βασίζονται σε μοριακούς μηχανισμούς (στοχεύουσες θεραπείες) Γονιδιακή θεραπεία Παρηγορικές θεραπείες ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΣΤΗΝ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ

18 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Προγράμματα ομαδικού ελέγχου Προγράμματα πληθυσμιακού ελέγχου έχουν καθιερωθεί για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (PAP test) και για τον καρκίνο του μαστού (μαστογραφία) Προγράμματα ελέγχου για τον ορθοκολικό καρκίνο με την εξέταση των κοπράνων για παρουσία αίματος Έχουν περιορίσει την θνησιμότητα αλλά όχι δραματικά Υπάρχουν κενά στην γνώση σχετικά με την ταξινόμηση και την φυσική εξέλιξη των πρώιμων αλλοιώσεων καθιστώντας προβληματική την αντιμετώπιση των ασθενών με «προκαρκινικές» αλλοιώσεις

19 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Τοπική αφαίρεση Ορισμένοι καρκίνοι όπως το ακανθοκυτταρικό και το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα του δέρματος και οι αναπτυσσόμενοι σε πολύποδες του παχέος εντέρου μπορεί να θεραπευτούν με τοπική εκτομή Η τοπική αφαίρεση όγκων του εντέρου μπορεί να ανακουφίσει από μια απόφραξη και να παρέχει μια αρκετά μακροχρόνια απαλλαγή από τα συμπτώματα ή ακόμη και να οδηγήσει σε πλήρη ίαση

20 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Ακτινοθεραπεία Εξωτερική πηγή ή εμφύτευση μικρής ραδιενεργούς πηγής μέσα στους ιστούς Οι εμφυτευόμενες ραδιενεργείς πηγές είναι χρήσιμες στην τοπική εκπομπή υψηλών δόσεων ακτινοθεραπείας ιδιαίτερα σε καρκίνους της κεφαλής και του τραχήλου όπου βρίσκονται πολλές ζωτικές δομές Κλασματοποίηση των δόσεων ώστε να επιτευχθεί η μέγιστη θανάτωση των νεοπλασματικών κυττάρων και η μικρότερη καταστροφή των φυσιολογικών ιστών

21 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Χημειοθεραπεία Αιματολογικές κακοήθειες (λευχαιμίες) Διάσπαρτη νόσος (γενικευμένη καρκινωμάτωση) Τη δεκαετία του 1950 πρωτοπαρουσιάσθηκαν οι αλκυλιωτικοί παράγοντες (busulfan) και οι αντιμεταβολίτες (μεθοτρεξάτη) Στα φάρμακα αυτά εκτίθενται όλοι οι φυσιολογικοί ιστοί του σώματος Η χημειοθεραπεία είναι περισσότερο αποτελεσματική όταν συνδυάζονται διάφορα σκευάσματα

22 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Ορμονοσχετιζόμενη θεραπεία Πολλά καρκινώματα του μαστού εκφράζουν ορμονικούς υποδοχείς οιστρογόνων ή και προγεστερόνης (ER, PR) που διεγείρουν την ανάπτυξη του νεοπλάσματος Η ταμοξιφένη (αντι-οιστρογόνα φάρμακο) δεσμεύει τους υποδοχείς και περιορίζει την εξέλιξη της νόσου

23 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Ανοσοθεραπεία Η τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA έχει επιτρέψει την παραγωγή κυτταροκινών σε ικανοποιητικές ποσότητες για θεραπευτική χρήση Οι ιντερφερόνες (IFN) και ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων (TNF) παρουσιάζουν Ιδιαίτερο ενδιαφέρον Τα καρκινώματα του νεφρού, τα μελανώματα και τα μυελώματα έχουν ποσοστό ανταπόκρισης 10-15% Διάφορα λεμφώματα έχουν ανταπόκριση 40% Η λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα και η σπογγοειδής μυκητίαση παρουσιάζουν υψηλό ποσοστό ανταπόκρισης μέχρι 90%

24 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Ανοσοθεραπεία Τα ενεργοποιημένα από λεμφοκίνες κύτταρα φονείς (LAK-Lymphokine activated killer cells) αποτελούν υποομάδα των ΝΚ κυττάρων Έχει χρησιμοποιηθεί η ιντερλευκίνη-2 για την θεραπεία του καρκινώματος του νεφρού, ορισμένων μελανωμάτων και ορθοκολικών καρκινωμάτων

25 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Θεραπείες που βασίζονται σε μοριακούς μηχανισμούς (στοχεύουσες θεραπείες) Θεραπείες που στοχεύουν σε ειδικά μοριακά μονοπάτια Μονοκλωνικά αντισώματα Αναστολείς ενζύμων

26 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Θεραπείες που βασίζονται σε μοριακούς μηχανισμούς (στοχεύουσες θεραπείες) Ο HER2 αποτελεί έναν διαμεμβρανικό υποδοχέα που λειτουργεί ως τυροσινοκινάση Το αντίστοιχο γονίδιο εδράζεται στο χρωμόσωμα 17q Υπερέκφραση της πρωτεΐνης ή ενίσχυση του γονιδίου παρατηρείται στο 10-34% των καρκινωμάτων του μαστού

27 ΠΡΩΤΕΪΝΗ HER2 (ανοσοϊστοχημική έκφραση) Πρωτεΐνη p185 (υπερέκφραση) Έλεγχος της κινητικότητας των νεοπλασματικών κυττάρων Μεταναστευτική ικανότητα Έκκριση ενζύμων για την διάσπαση των βασικών μεμβρανών

28 HER2 IHC

29 ΤΜΗΜΑ FISH

30

31 HER2 FISH ZYTOVISION

32 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Θεραπείες που βασίζονται σε μοριακούς μηχανισμούς (στοχεύουσες θεραπείες) Ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της πρωτεΐνης HER2, το trastuzumab (Herceptin) έχει χρησιμοποιηθεί για την θεραπεία γυναικών με μεταστατικά καρκινώματα του μαστού που παρουσιάζουν υπερέκφραση ή ενίσχυση του HER2 Πρόσφατα το ίδιο αντίσωμα έχει εγκριθεί ως επικουρική θεραπεία (στο χρόνο της αρχικής διάγνωσης)

33 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Θεραπείες που βασίζονται σε μοριακούς μηχανισμούς (στοχεύουσες θεραπείες) Μόρια που δεσμεύουν ειδικές κινάσες Το STI-571 (Gleevec) αναστέλλει το υβριδικό γονιδιακό προϊόν ABL-BCR που λειτουργεί ως μη ελεγχόμενη τυροσινοκινάση Το ABL-BCR προϊόν προκύπτει από μια αμοιβαία μετάθεση μεταξύ των χρωμοσωμάτων 9 και 22 και βρίσκεται σε μεγάλο ποσοστό >95% στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML)

34 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Θεραπείες που βασίζονται σε μοριακούς μηχανισμούς (στοχεύουσες θεραπείες) To Gleevec αναστέλλει και ογκογόνες τυροσινοκινάσες όπως το C-KIT και ο PDGFR To Gleevec χορηγείται σε ασθενείς με στρωματικούς όγκους του γαστρεντερικού συστήματος (GISTs) που έχουν μεταλλάξεις του C-KIT

35 GISTs καλά περιγεγραμμένοι, αγγειοβριθείς όγκοι, σαρκώδεις, λευκόφαιοι, με αιμορραγία, νέκρωση και εκφύλιση

36 H&EX100

37 H&E C-KIT / CD117

38 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Θεραπείες που βασίζονται σε μοριακούς μηχανισμούς (στοχεύουσες θεραπείες) Ο υποδοχέας του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) αποτελεί επίσης έναν δυνητικό θεραπευτικό στόχο Το Gefinitib (ZD 1839 IRESA) χρησιμοποιείται στα μη μικροκυτταρικά καρκινώματα του πνεύμονα που φέρουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις του EGFR To Cetuximab (IMC-C225, Erbitux) ένα μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του EGFR έχει εγκριθεί για την θεραπεία του ορθοκολικού καρκίνου

39 EGFR-(IHC)

40 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Θεραπείες που βασίζονται σε μοριακούς μηχανισμούς (στοχεύουσες θεραπείες) Ο αυξητικός παράγοντας του ενδοθηλίου των αγγείων (VΕGFA) και οι υποδοχείς του (VEGFR) εμπλέκονται στην νεοπλασματική αγγειογένεση Το bevacizumab (Avastin) είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του VΕGF που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την συμβατική χημειοθεραπεία σε ποικιλία καρκίνων

41 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Η ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ Η ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΠΟΤΕΛΟΥΝ ΤΟ «ΙΕΡΟ ΔΙΣΚΟΠΟΤΗΡΟ» ΤΗΣ ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΗΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

42 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Γονιδιακή θεραπεία Μεταφορά γενετικού υλικού στο καρκινικό κύτταρο με σκοπό την παροδική ή μόνιμη μεταβολή της βιολογίας του (πρόκληση απόπτωσης ή αναστολή του κυτταρικού κύκλου) Συστήματα τροποποιημένων ιών μεταφορέων που κωδικοποιούν ειδικές αλληλουχίες DNA Σύμφωνα με την υπόθεση των καρκινικών βλαστικών κυττάρων οι καρκίνοι έχουν βραδέως διαιρούμενα βλαστικά κύτταρα, ταχέως διαιρούμενα παροδικά πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα και μια ποικιλία από διαφοροποιημένα κύτταρα Η συμβατική χημειοθεραπεία μπορεί να σκοτώσει τα πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα αλλά φαίνεται να μην έχει επίπτωση στα βλαστικά κύτταρα Η χρήση συμπληρωματικής γονιδιακής θεραπείας με στόχο τον πληθυσμό των βλαστικών κυττάρων αποτελεί δρόμο προόδου

43 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Παρηγορικές θεραπείες Ογκολογική υποστήριξη που παρέχεται σε όλους τους ασθενείς με καρκίνο Περιλαμβάνει εκτός από φάρμακα για την καταπολέμηση του πόνου και της ναυτίας χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία για την ανακούφιση των τοπικών συμπτωμάτων και την σταθεροποίηση της νόσου

44 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Δεν δικαιολογείται η απαισιόδοξη άποψη ότι εάν κάποιος πάσχει από καρκίνο πρέπει είτε να περάσει τις τελευταίες του ώρες συνειδητά και με πόνους είτε απαλλαγμένος από πόνους αλλά αναίσθητος

45 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ