ΨΩΡΙΑΣΗ / updates. ΓΙΑΝΝΗΣ ΘΕΟΥΛΑΚΗΣ Χημικος ΑΠΘ Marketing Director

Transcript

1 ΨΩΡΙΑΣΗ / updates ΓΙΑΝΝΗΣ ΘΕΟΥΛΑΚΗΣ Χημικος ΑΠΘ Marketing Director

2 Ψωρίαση: ΟΡΙΣΜΟΣ Χρόνια, μη μεταδοτική, φλεγμονώδης δερματοπάθεια που χαρακτηρίζεται από σαφώς αφορισμένες ερυθηματώδεις πλάκες με αργυρόχροα λέπια

3 Ψωρίαση Αυτοάνοση διαταραχή: Τ-κύτταρα (λευκά αιμοσφαίρια) ενεργοποιούνται κατά λάθος Μειωμένη διαφοροποίηση των επιδερμικών κυττάρων Υπερπολλαπλασιασμός κερατινοκυττάρων Φλεγμονή Δεν είναι μεταδοτική Δεν είναι απειλητική για τη ζωή (με 2 εξαιρέσεις) Δεν υπάρχει θεραπεία, μόνο αγωγή

4 Επιπολασμός της ψωρίασης Η ψωρίαση εμφανίζεται στο 1,5-3% του γενικού πληθυσμού, ~ εκ. παγκοσμίως (Ελλάδα ~ ) Τα δύο φύλλα προσβάλλονται εξίσου και η λευκή φυλή περισσότερο από τις άλλες Μπορεί να πρωτοεμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία (βρέφος- 10η δεκαετία) 2 ηλικιακές κορυφές επίπτωσης έτη (πρώιμη έναρξη- συνδέεται με βαρύτερη νόσο και οικογενειακό ιστορικό) έτη (όψιμη έναρξη) Χρόνια πάθηση με απρόβλεπτες εξάρσεις και υφέσεις (π.χ. 5 έτη)

5 Επιπολασμός της ψωρίασης Η έκταση που καλύπτει και η βαρύτητά της ποικίλλει από ασθενή σε ασθενή Τα πιο συχνά σημεία εμφάνισης της νόσου είναι τα γόνατα, οι αγκώνες, το τριχωτό της κεφαλής Τα συμπτώματα συνοδεύονται από κνησμό σε ένα ποσοστό 20-50% των ασθενών

6 Επιδημιολογία - Φυσική πορεία Στο 65% των ασθενών η ψωρίαση θεωρείται ήπια Στο 1/3 μέτρια ως σοβαρή Πρώιμη έναρξη (πριν τα 15 έτη) Συσχετίζεται με σοβαρή νόσο Είναι πιθανότερο να συνδέεται με θετικό οικογενειακό ιστορικό Η μακρόχρονη φυσική πορεία χαρακτηρίζεται από υφέσεις και εξάρσεις Υφέσεις που διαρκούν ως και 5 έτη έχουν αναφερθεί σε 5% των ασθενών

7 Αιτιολογία της ψωρίασης Ο κίνδυνος να εμφανίσει κάποιος ψωρίαση εάν ο ένας από τους γονείς του έχει τη νόσο, είναι 25%, ενώ το ποσοστό αυτό ανεβαίνει στο 60% εάν και οι δύο γονείς του πάσχουν από ψωρίαση Η κλινική εμφάνιση της νόσου συμβαίνει μετά από κάποια περιβαλλοντική πρόκληση (εκλυτικός παράγοντας) Τραυματισμός του δέρματος (φαινόμενο Koebner ή ισομορφικό φαινόμενο) Λοιμώξεις Ορμονικές αλλαγές Φαρμακευτικές ουσίες (β-αναστολείς, λίθιο, ΑΜΕΑ, μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη) Στρες Εποχικότητα (βελτίωση το καλοκαίρι, επιδείνωση το χειμώνα) Κάπνισμα (χ1,7!!!) Κατανάλωση αλκοόλ (μεγάλη κατανάλωση=χειρότερη πρόγνωση)

8 Παθοφυσιολογία της ψωρίασης Κύτταρα Κερατινοποίηση Ψωρίαση 35000κυτ/mm/24h Φυσιολογικό Δέρμα 1250κυτ/mm/24h 4 Ημέρες 28 Ημέρες

9 Παθοφυσιολογία της Ψωρίασης Ψωριασική Αλληλουχία Η ψωρίαση είναι μια φλεγμονώδης δερματική νόσος με μη-φυσιολογική επιδερμική διαφοροποίηση & υπερ-πολλαπλασιασμό των δερματικών κυττάρων Πιστεύεται ότι οι φλεγμονώδεις αυτοί μηχανισμοί έχουν ανοσολογική βάση και ξεκινούν και διατηρούνται πρωτίστως από τα Τ-κύτταρα στο χορίο ως μέρος της ψωριασικής αλληλουχίας

10 Παθοφυσιολογία της Ψωρίασης Κληρονομικότητα Γενετικά Καθοριζόμενη ανοσολογική Δερματοπάθεια Κινητοποιούμενη από περιβαλλοντικούς παράγοντες Στρεπτοκοκκική Λοίμωξη Τραύμα Φάρμακα Φλεγμονή Παραγωγή κυτταρικών & άλλων παραγόντων Αυξημένος κυτταρικός πολλαπλασιασμός Φυσιολογικό Δέρμα Ψωρίαση

11 Ψωρίαση και ανοσολογικό υπόβαθρο Αυτό-άνοση διαταραχή = το σώμα θεωρεί εισβολέα (αντιγόνο) τον εαυτό του και επιτίθεται Η ψωρίαση είναι ανοσολογική διαταραχή Τα Τ-κύτταρα είναι λευκά αιμοσφαίρια. Όταν αντιληφθούν εισβολέα (π.χ. βακτήριο) πυροδοτούν μία «ανοσολογική απάντηση» για να αμυνθεί ο οργανισμός

12 Μηχανισμοί ανοσολογικής απάντησης στην ψωρίαση Φαγοκύτωση: Ουδετερόφιλα και μακροφάγα καταπίνουν τα αντιγόνα (εισβολέα) για να τον παρουσιάσουν στα Τ-κύτταρα για αναγνώριση και ονομάζονται τότε αντιγονοπαρουσιαστικά (APCs) Ενεργοποίηση Τ-κυττάρων: κατευθύνουν και εξειδικεύουν την «ανοσολογική απάντηση» Τ-κύτταρα ανενεργά APCs ενεργά Τ- κύτταρα παράγουν επιφανειακές πρωτεΐνες που βοηθούν να μεταφερθούν στο δέρμα Παράγουν άλλα κύτταρα με μνήμη Επαναπαρουσίαση του αντιγόνου: ενεργοποιημένα T κύτταρα, ταξιδεύουν από το αίμα στο δέρμα. Τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα του δέρματος, (Langerhans και δενδριτικά κύτταρα) επαναπαρουσιάζουν το αντιγόνο (αυτοαντιγόνο) στα Τ-κύτταρα. Παράγονται οι χημικοί αγγελιοφόροι (κυτοκίνες) που πυροδοτούν την υπερπαραγωγή επιδερμικών κυττάρων (κερατινοποίηση) Οι κυτοκίνες που παράγονται από τα Τ-κύτταρα αυξάνουν επίσης των αριθμό των αιμοφόρων αγγείων και τα κάνει πιο διαπερατά ερύθημα και μεταναστεύουν και άλλα λευκά αιμοσφαίρια στο δέρμα

13 Παθοφυσιολογία της Ψωρίασης Στάδιο 1: Ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα στους λεμφαδένες Στάδιο 2: Διακίνηση των Τ-λεμφοκυττάρων μέσω των αγγείων στο χόριο και επιδερμίδα Στάδιο 3: Επανεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων από την επανέκθεση τους στο αντιγόνο Λεμφαδένες Αιματική ροή Επιδερμίδα & χόριο Στάδιο 1: Ενεργοποίηση Τ-λεμφοκυττάρων Στάδιο 2: Τα Τ-κύτταρα συνδέονται & διακινούνται στην επιδερμίδα & στο χόριο Στάδιο 3: Τα Τ-κύτταρα επανενεργοποιούνται στο χόριο & την επιδερμίδα, & οδηγούν σε μεταβολές στα κερατινοκύτταρα

14 Κλινικές ενδείξεις του ρόλου του παράγοντα νέκρωσης τών όγκων (TNF) στη ψωρίαση Η παραγωγή του παράγοντα νέκρωσης τών όγκων ( ΤΝF) είναι αιξημένη στη ψωρίαση Αυξημένα επίπεδα TNF στoν ορό. Αυξημένα επίπεδα TNF στις ψωριασικές βλάβες Τα επίπεδα του TNF συμπίπτουν με την σοβαρότητα και έκταση της ψωρίασης (PASI). Μείωση των TNF επιπέδων συμπίπτουν με την κλινική ανταπόκριση References 1. Mussi A et al. J Biol Regul Homeost Agents 1997;11: Bonifati C et al. Clin Exp Dermatol 1994;19: Ameglio F et al. Dermatology 1994;189:

15 Ο σημαντικός ρόλος του TNF-α στη ψωρίαση Τ λεμφοκύτταρα Φλεγμονώδεις κυτταροκίνες IL-1,IL-6, IL-8, NF-κΒ Επαγωγή της φλεγμονής TNFα Ενδοθήλιο Μόρια Προσκόλησης VEGF Αυξημένη διήθηση κυττάρων Αυξημένη αγγειογένεση Ηπατοκύτταρα Αντίδραση οξείας φάσης Αυξημένη σύνθεση CRP στον ορό Επιδερμίδα Υπερπολλαπλασιασμός κερατινοκυττάρων Ψωριασικές πλάκες

16 Ανεπιθύμητες ενέργειες γενικά των αντι ΤΝF-a θεραπειών πιθανή ανάπτυξη λεμφωμάτων που απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση Σπάνια και αναστρέψιμη εμφάνιση απομυελινωτικών παθήσεων Σπάνιο και αναστρέψιμο σύδρομο ερυθηματώδους λύκου Επιδείνωση συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας Αναζωπύρωση λανθάνουσας φυματίωσης Ανάπτυξη λοιμώξεων Scheinfeld N. J Drugs Dermatol 2004; 3:

17 Νεώτερα δεδομένα Τα τελευταία χρόνια έχει αναδειχθεί ο ρόλος των ιντερλευκινών 12 και 23 καθώς και μια πιο κεντρική Th απάντηση (Th-17) που μελετώνται ολοένα και περισσότερο μέχρι να βρεθεί η επόμενη κυτοκίνη στην οποία θα επικεντρωθούμε

18 Βήματα «κλειδιά» στην παθογένεση της Ψωρίασης 1. Απελευθέρωση κυτοκινών από τα δενδριτικά κύτταρα 2. Ενεργοποίηση της προσαρμοστικής (adaptive) άνοσο-απάντησης 3. Απελευθέρωση κυτοκινών από Τ-κύτταρα τύπου 1 4. Απελευθέρωση κυτοκινών από Τ-κύτταρα τύπου Ενεργοποίηση Κερατινοκυττάρων 6. Ενεργοποίηση της «ενδογενούς» άνοσο-απάντησης 7. Απελευθέρωση προ-φλεγμονώδους μεσολαβητή από τα κερατινοκύτταρα Προσαρμογή από Leonardi C, et al. J Drugs Dermatol. 2015

19 1. Απελευθέρωση κυτοκινών από τα δενδριτικά κύτταρα Η φλεγμονώδης απόκριση του δέρματος προκαλείται από τα ενεργοποιημένα φλεγμονώδη δενδριτικά κύτταρα, που εκκρίνουν προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως: interleukin (IL)-23, IL-12, and tumor necrosis factor (TNF)-a

20 2. Ενεργοποίηση της προσαρμοστικής άνοσοαπάντησης Οι κυτοκίνες που παράγονται από τα δενδριτικά κύτταρα, προωθούν τη διαφοροποίηση και την ενεργοποίηση νέων ή «αδρανών» T-cells σε «δραστικά» (effector), helper (Th1/17), and cytotoxic (Tc1/17) T-cells. (Υπάρχουν επίσης στοιχεία που υποστηρίζουν ότι η μεταβληθείσα ισορροπία μεταξύ helper T-cells (Th1 and Th2) συμβάλλει στην παθογένεση της ψωρίασης, με την περαιτέρω προώθηση αυτο-άνοσων αντιδράσεων).

21 3. Απελευθέρωση κυτοκινών από Τ-κύτταρα τύπου 1 4. Απελευθέρωση κυτοκινών από Τ-κύτταρα τύπου 17 Τα ενεργοποιημένα Th1 και Tc1 cells μέσα στο δέρμα απελευθερώνουν TNF-a και interferon (IFN)-c, τα οποία επιπλέον υποστηρίζουν την ενεργοποίηση και την ωριμότητα των δενδριτικών κυττάρων και επίσης προωθούν την ενεργοποίηση των κερατινοκυττάρων. Ομοίως, ενεργοποιημένα Th17 και Tc17 cells μέσα στο δέρμα απελευθερώνουν IL-17 και IL-22, που προωθούν την ενεργοποίηση των κερατινοκυττάρων.

22 5. Ενεργοποίηση Κερατινοκυττάρων Η ενεργοποίηση των κερατινοκυττάρων προωθεί τον υπερπολλαπλασιασμό των κερατινοκυττάρων και την άτυπη διαφοροποίηση τους, προκαλώντας το σχηματισμό ψωριασικής πλάκας στο δέρμα.

23 6. Ενεργοποίηση της «ένδογενούς» άνοσο-απάντησης Τα «έμφυτα» ανοσοκύτταρα όπως τα υδετερόφιλα, μπορούν να ανταποκριθούν γρήγορα στην IL Απελευθέρωση προ-φλεγμονώδους μεσολαβητή από τα κερατινοκύτταρα Αυτό με τη σειρά του οδηγεί στη παραγωγή επιπρόσθετων φλεγμονωδών μεσολαβητών, περιλαμβανομένων των IL- 6, IL-8, IL-17C, IL-20, TNF-a, IFN-c, και αντιμικροβιακών πεπτιδίων (AMPs), που προσλαμβάνουν και ενεργοποιούν κύτταρα του ενδογενούς και «προσαρμοστικού» (εξωγενούς) ανοσοποιητικού συστήματος. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ των κερατινοκυττάρων και της εξωκυττάριας ουσίας (ECM) προωθούν επίσης την αναδιοργάνωση και την εναπόθεση της.

24 Έτσι δημιουργείται ένας «βρόχος» προ-φλεγμονώδους ανατροφοδότησης μεταξύ κερατινοκυττάρων, κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και στοιχεία από την εξωκυττάρια θεμελιώδη ουσία (πχ. κολλαγόνο), οδηγώντας σε επίμονη, ενεργή φλεγμονή του δέρματος και ταυτόχρονη αναδιοργάνωση της εξωκυττάριας θεμελιώδους ουσίας (ΕCM)

25

26 Ψωρίαση Ποιο φαίνεται να είναι το σημαντικότερο πρόβλημα στη θεραπεία της ψωρίασης? Οι έρευνες τόσο σε δερματολόγους όσο και σε ασθενείς, δείχνουν ότι η μεγαλύτερη πρόκληση στη θεραπεία της ψωρίασης είναι η συμμόρφωση του ασθενούς

27 1/3 συνταγές δεν εκτελούνται 442 ασθενείς με νέα συνταγή από εξωτερικά ιατρεία νοσοκομείου στην Κοπεγχάγη 120 εξαιρέθηκαν γιατί είχαν πάρει παρόμοιο παράγοντα στο παρελθόν 322 ασθενείς αναλύθηκαν με 390 συνταγές 4 εβδομάδες μετά αναζητήθηκε η εκτέλεση ή όχι της συνταγής στην ηλεκτρονική συνταγογράφηση

28 1/3 συνταγές δεν εκτελούνται 30,7% των συνταγών δεν εκτελέστηκαν Ο μέσος χρόνος εκτέλεσης των συνταγών ήταν 3 ημέρες Τα ποσοστά αναφέρονται στην πρωτογενή μη συμμόρφωση Μελέτες δείχνουν ότι από το υπόλοιπο 70%, το 50% δεν εκτελείται σωστά (δευτερογενής μη συμμόρφωση)

29 Συμμόρφωση σε μελέτη 8 εβδομάδων Carroll et al. J Am Acad Dermatol 2007;57:81-3 Η συμμόρφωση μειώθηκε από 84.6% σε 51% στη διάρκεια των 8 εβδομάδων της μελέτης

30 Αιτίες μη συμμόρφωσης Αιτία Σκορ Έλλειψη αποτελεσματικότητας 4.52 Λερώνει ρούχα και επιφάνειες 4.49 Εφαρμογή χρονοβόρα 4.38 Επιβαρύνει καθημερινές δραστηριότητες 3.57 Φόβος ανεπιθύμητων ενεργειών 3.32 Ακριβό φάρμακο 2.97 Δυσάρεστη αίσθηση παράγοντα 2.51 Εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών 2.22 Δεν συνταγογραφήθηκε αρκετό φάρμακο 2.11 Φάρμακο αποτελεσματικότερο από ότι αναμενόταν 2.00 Δυσνόητες οδηγίες 1.32 Πολύπλοκες οδηγίες 1.27 Φυσικοί περιορισμοί δεν επιτρέπουν την εφαρμογή 1.24 Έχασα τις οδηγίες του γιατρού 0.97 Brown et al. J Am Acad Dermatol 2006;55:607-13

31 Τι μπορούμε να κάνουμε;

32 Τι μπορούμε να κάνουμε; Να προσφέρουμε αποτελεσματικές και ασφαλείς θεραπείες Να προσφέρουμε θεραπείες με γρήγορα αποτελέσματα Να προσφέρουμε καλύτερα αποδεκτές θεραπείες

33 Παράγοντες που βελτιώνουν τη συμμόρφωση Απλοποιούμε το δοσολογικό σχήμα Αφιερώνουμε χρόνο στην επιμόρφωση του ασθενούς Επιβεβαιώνουμε ότι ο ασθενής κατάλαβε και τις γραπτές και τις προφορικές οδηγίες Εξηγούμε τι προσδοκούμε από πλευράς ασφάλειας και μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας Uhlenhake E et al J Dermatol Treat 2010;21:6-12

34 Τοπικοί παράγοντες για ψωρίαση Feldman et al. J Am Acad Dermatol 2008;59: Θεραπεία Αποτελεσματικότητα Ασφάλεια Περιορισμοί Πίσσα και διθρανόλη Τοπικά στεροειδή Ανάλογα Vitamin D Calcipotriol/ betamethasone dipropionate Καλή Καλή Λέκιασμα ρούχων, σκεπτικισμός για μακροπρόθεσμα ασφάλεια Εξαιρετική κυρίως για τα πολύ ισχυρά (<2 εβδ.) Καλή αλλά 4-8 εβδ Άριστη, εφαρμογή 1φ/ημ, γρήγορη έναρξη δράσης Υποτροπές, ταχυφυλαξία, ατροφία, επίδραση στον άξονα Ερεθισμός Άριστη και για μακροχρόνια χρήση μέχρι 1 έτος Διαφορετική ισχύς, περισσότερο για διακεκομμένη χρήση, όχι μακροπρόθεσμα 100γρ>εβδ αντενδείκνυται-επίπεδα ασβεστίου Ρετινοειδή Μέτρια Ερεθισμός Συχνά χρειάζεται και στεροειδές τερατογένεση Αναστολείς καλσινευρίνης Καλή πρόσωπο πτυχές, κακή κατά πλάκας ψωρίαση Ήπιος ερεθισμός

35 Ψωρίαση Ανάλογα βιτ D Διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα και φλεγμονή Αγγειογένεση Ανώμαλη διαφοροποίηση κερατινοκυττάρων Υπερπολλαπλασιασμός κερατινοκυττάρων Στεροειδή Η βιταμίνη D ομαλοποιεί τον ανώμαλο πολλαπλασιασμό Το στεροειδές έχει κυρίως αντιφλεγμονώδη βλάβη ιδανικός συνδυασμός για την αντιμετώπιση όλων των σημείων της ψωρίασης

36 Συμπεράσματα ερευνητών Η διπροπιονική βηταμεθαζόνη & η καλσιποτριόλη: Έχουν αλληλοσυμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης που αυξάνουν την αποτελεσματικότητά τους Δρουν συνεργικά στη μείωση της φλεγμονής Είναι πιθανό ότι αλληλοεξουδετερώνουν τις ΑΕ τους Η διπροπιονική βηταμεθαζόνη μπορεί να μειώνει το δερματικό ερεθισμό που εμφανίζεται με την καλσιποτριόλη γύρω από τη βλάβη Η καλιποτριόλη, είναι πιθανό ότι μπλοκάρει την αρνητική επίδραση της διπροπιονικής βηταμεθαζόνης στη δερματική ατροφία

37 Α. Απελευθέρωση κυτοκινών από το Δενδριτικό κύτταρο: Τα κορτικοστεροειδή και τα ανάλογα της βιταμίνης D μαζί αναστέλλουν την απελευθέρωση κυτοκινών, όπως IL-23, που είναι γνωστό ότι διεγείρουν το ενδογενές και εξωγενές ανοσοποιητικό σύστημα. (Μελέτες με θεραπεία συνδυασμού σε in vitro καλλιεργημένα δενδριτικά κύτταρα, έχουν δείξει πρόσθετες «δράσεις», οδηγώντας σε μεγαλύτερη αναστολή συγκριτικά με την εφαρμογή μονοθεραπείας με κάθε μία από τις δραστικές ουσίες.) 1. Απελευθέρωση κυτοκινών από τα δενδριτικά κύτταρα Η φλεγμονώδης απόκριση του δέρματος προκαλείται από τα ενεργοποιημένα φλεγμονώδη δενδριτικά κύτταρα, που εκκρίνουν προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως: interleukin (IL)-23, IL-12, and tumor necrosis factor (TNF)-a 37

38 Β. Απελευθέρωση κυτοκινών από Th1-cell Η θεραπεία «συνδυασμού» αναστέλλει την έκκριση των TNF-a από τα κύτταρο-τοξικά Th1-cells, προλαμβάνοντας την επιπλέον ενεργοποίηση και ωρίμανση των δενδριτικών κυττάρων καθώς και την ενεργοποίηση των κερατινοκυττάρων 2. Ενεργοποίηση της προσαρμοστικής άνοσο-απάντησης 38 Οι κυτοκίνες που παράγονται από τα δενδριτικά κύτταρα, προωθούν τη διαφοροποίηση και την ενεργοποίηση νέων ή «αδρανών» T-cells σε «δραστικά» (effector), helper (Th1/17), and cytotoxic (Tc1/17) T- cells. Υπάρχουν επίσης στοιχεία που υποστηρίζουν ότι η μεταβληθείσα ισορροπία μεταξύ helper T-cells (Th1 and Th2) συμβάλλει στην παθογένεση της ψωρίασης, με την περαιτέρω προώθηση αυτό-άνοσων αντιδράσεων.

39 Γ. Απελευθέρωση κυτοκινών από Th17- cell Δεδομένα έδειξαν ότι προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες (π.χ., IL-17A) ανεστάλησαν σημαντικά περισσότερο με τη θεραπεία «συνδυασμού» παρά με μονοθεραπεία με κάθε μια από τις δραστικές ουσίες σε ενεργοποιημένα cytotoxic and helper T- cells. Η μείωση αυτών των προφλεγμονωδών κυτοκινών μπορεί να αναστείλει τον πολλαπλασιασμό των κερατινοκυττάρων και την ανώμαλη διαφοροποίηση τους. 3. Απελευθέρωση κυτοκινών από Τ-κύτταρα τύπου 1 Τα ενεργοποιημένα Th1 και Tc1 cells μέσα στο δέρμα απελευθερώνουν TNF-a και interferon (IFN)-c, τα οποία επιπλέον υποστηρίζουν την ενεργοποίηση και την ωριμότητα των δενδριτικών κυττάρων και επίσης προωθούν την ενεργοποίηση των κερατινοκυττάρων. 4. Απελευθέρωση κυτοκινών από Τ-κυττάρων τύπου 17 Ομοίως, ενεργοποιημένα Th17 και Tc17 cells μέσα στο δέρμα απελευθερώνουν IL-17 και IL-22, που προωθούν την ενεργοποίηση των κερατινοκυττάρων. 39

40 Απελευθέρωση κυτοκινών από Th2-cell Τα κορτικοστεροειδή, όπως η διπροπιονική βηταμεθαζόνη, καταστέλλει την έκκριση της IL-10, ενώ τα ανάλογα της βιταμίνης D, όπως η καλσιποτριόλη, μειώνει την παραγωγή των Th2-cell. Ζ. Απελευθέρωση προ-φλεγμονώδους μεσολαβητή από τα κερατινοκύτταρα Τα κερατινοκύτταρα στις ψωριασικές πλάκες απελευθερώνουν μεσολαβητές φλεγμονής, όπως IL-6, IL-8, IL-17C, IL-20, IFN-c, and AMPs, που οδηγούν στην έναρξη του προφλεγμονώδους «φαύλου» κύκλου. Ο συνδυασμός των δραστικών ουσιών αναστέλλει τις προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες. 7. Απελευθέρωση προ-φλεγμονώδους μεσολαβητή κερατινοκυττάρων Αυτό με τη σειρά του οδηγεί στη παραγωγή επιπρόσθετων φλεγμονωδών μεσολαβητών, περιλαμβανομένων των IL-6, IL-8, IL-17C, IL-20, TNF-a, IFN-c, και αντιμικροβιακών πεπτιδίων (AMPs), που προσλαμβάνουν και ενεργοποιούν κύτταρα του ενδογενούς και «προσαρμοστικού» (εξωγενούς) ανοσοποιητικού συστήματος. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ των κερατινοκυττάρων και της εξωκυττάριας ουσίας (ECM) προωθούν επίσης την αναδιοργάνωση και την εναπόθεση της. 40

41 Summary of the effects of corticosteroids and vitamin D analogs on T-cell subsets involved in psoriasis pathogenesis. Th17-cells are more involved in psoriasis pathogenesis than Th1 cells. The upward and downward arrows indicate induction and downregulation of T-cells, respectively, by calcipotriol and steroid. DC dendritic cells, FOXP3 Forkhead box P3, IFN interferon, IL interleukin, MHC major histocompatibility complex, TCR T-cell receptor, Th T-helper cell, T-reg regulatory T-cell Adapted from Bailey et al. 41

42 Συστηματικοί παράγοντες: τοξικότητα Συστηματική Θεραπεία Κυκλοσπορίνη Υπέρταση Νεφροτοξικότητα Mεθοτρεξάτη Ηπατοτοξικότητα Ρετινοειδή PUVA/UVB Υπερλιπιδαιμία Σκελετικές ανωμαλίες Τερατογένεση Καρκίνος δέρματος Φωτογήρανση Κυκλική θεραπεία

43 Συστηματική + Τοπική θεραπεία Αύξηση αποτελεσματικότητας Μείωση της διάρκειας της συστηματικής αγωγής Διατήρηση της ύφεσης David de Berker et al. Dermatol therapy 2002;15:165

44 Τι είναι οι βιολογικές θεραπείες; Βιολογικές θεραπείες Παράγονται από ζώντες οργανισμούς Προέρχονται από Ανασυνδυασμένο DNA Υβρίδωμα Αίμα Ανθρώπινα κύτταρα Βιολογικοί παράγοντες Μακρομόρια Συνήθως ενέσιμη χορήγηση Singri P, et al. Arch Dermatol. 2002;138:

45 Τρόπος δράσης βιολογικών Μπλοκάρουν την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων, την σύνδεση και μεταφορά στο χόριο Μειώνουν τον αριθμό των ενεργοποιημένων Τ- κυττάρων Εμπλέκονται στην αλληλεπίδραση των επανενεργοποιημένων Τ- κυττάρων και των κερατινοκυττάρων στο χόριο συνδεόμενα με τον TNFα - κυτοκίνη

46 Προβλήματα Βιολογικής θεραπείας Αποτελεσματική σε ορισμένους ασθενείς Μερικές φορές μέτρια κλινική ανταπόκριση Υψηλό κόστος Άγνωστη η ασφάλεια στο βάθος του χρόνου Rebound φαινόμενο σε ορισμένα φάρμακα

47 Αντενδείξεις Βιολογικών Χρόνιες λοιμώξεις ή Ενεργείς λοιμώξεις Καρδιακή ανεπάρκεια Προσοχή στην φυματίωση πριν και μετά τη θεραπεία Προσοχή στις απομυελινωτικές παθήσεις Άμεση διακοπή αν εμφανιστεί λοίμωξη

48 Υπέρ & Κατά Ειδικές, νέες θεραπείες Θεωρητικά ασφαλείς Υψηλά αποτελεσματικές Μπορεί να προκαλούν μεγάλα διαστήματα ύφεσης Χορήγηση υποδόρια, ενδοφλέβια, ενδομυϊκή Μη αποδεδειγμένη μακροχρόνια ασφάλεια Ακριβές θεραπείες Διατηρείται το αποτέλεσμα;

49 Διάρκεια ύφεσης της ψωρίασης μετά τη θεραπεία PUVA 42% των ασθενών 1 χρόνο UVB 83% των ασθενών 6 μήνες Ρετινοειδή 2 μήνες Κυκλοσπορίνη 1.5 μήνα Μεθοτρεξάτη 2-6 μήνες Βιολογικά φάρμακα 3 μήνες Koo J and Lebwohl M:J Am Acad Dermatol 41:51-9,1999 Gordon K and Gottlieb A:Skin and Allergy news (sup.) P.1-10,2003

50 Σας ευχαριστώ για την προσοχή σας