Πρωτόκολλο αντιμετώπισης λοιμώξεων του γεννητικού συστήματος. Μακαρούνης Κωνσταντίνος Ουρολόγος FEBU, FECSM

Transcript

1 Πρωτόκολλο αντιμετώπισης λοιμώξεων του γεννητικού συστήματος Μακαρούνης Κωνσταντίνος Ουρολόγος FEBU, FECSM

2 Δήλωση συμφερόντων Καμία

3 Μεθοδολογία Αρχική επίσκεψη Διάγνωση Επανεκτίμηση - Παράμετροι επανεκτίμησης Διάγνωση σύμφωνα με: α) Κλινικά κριτήρια β) Παρακλινικές εξετάσεις γ) Εργαλεία εκτίμησης Στάδιο νόσου - Βαρύτητα Χρονικό διάστημα μέχρι επανεκτίμηση/αξιολόγηση θεραπευτικού αποτελέσματος Προτεινόμενα εργαλεία για την επανεκτίμηση έκβασης Ανταπόκριση στη θεραπεία Ποια κλινικά δεδομένα απαιτούνται; Ποια παρακλινικά δεδομένα; απαιτούνται Προτεινόμενες εκδοχές για τη συνέχιση της θεραπευτικής αντιμετώπισης με βάση τα δεδομένα έκβασηςανταπόκρισης

4

5 Male Urinary Microbiome Το Μικροβίομα του ανδρικού ουροποιητικού συστήματος άποτελείται κυρίως: Corynebacterium, Staphylococcus, Streptococcus, Anaerococcous, Finegoldia, Lactobacillus, Peptoniphilus, Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Actinobaculum, Gammaproteobacter, Actinomyces. Corynebacterium, Staphylococcus, και Streptococcus τα τρία εξέχοντα γένη Αλλάζει με την ηλικία, με ορισμένα είδη όπως Anaerophaga και Azospira εμφανίζονται μόνο σε άντρες πάνω από 70 ετών. Με την σεξουαλική επαφή αφού οι Lactobacillus, χαρακτηριστικό είδος στα γυναικεία ούρα εμφανίζεται μόνο στους σεξουαλικά ενεργούς άντρες

6 Male Urinary Microbiome Το μικροβίομα των ούρων ασθενών με Χρόνια προστατίτιδα/ πυελικό άλγος εμφανίζει με διαφορά περισσότερα: Clostridia και Bacteroides συγκρινόμενο με των control που εμφανίζουν κυρίως Lactobacillus και Staphylococcus. Παρόμοια ευρήματα εμφανίζει και το σπερματικόπλάσμα αντρώνμεπροστατίτιδα. Οι μελέτες υποθέτουν ότι η Δυσβίωση του ουροποιητικού μικροβιόματος βρίσκεται στη βάση πολλών ουρολογικών και προστατικών ασθενειών.

7 1.The oral microbiome and prostate health 2.The microbiome and systemic hormone levels Σε ασθενείς με Χρόνια προστατίτιδα ή ΚΥΠ καθώς και περιοδοντίτιδα, οι προστατικές εκκρίσεις συχνά περιέχουν τουλάχιστον ένα παθογόνο της οδοντικής πλάκας. Υπάρχουν είδη μικροβίων ικανά να μεταβολίζουν Οιστρογόνα και Ανδρογόνα και κατά συνέπεια να επηρεάζουν τα επίπεδα των ορμονών

8

9 Φυσιοπαθολογία Επιβεβαίωση πάθησης, συλλογή πληροφοριών, εκτίμηση σταδίου και βαρύτητας

10 Συμπτωματικός Ασθενής: Δυσουρικά Ενοχλήματα - Ουρηθρίτιδα, - Προστατίτιδα, - Ορχεοεπιδιδυμίτιδα

11 Αρχική επίσκεψη - Διάγνωση (1) ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Ουρηθρικό Έκκριμα Δυσουρία - Συχνοουρία Κνησμός, Ερυθρότητα, Ερεθισμός του πέους Καύσος Ούρησης Ουδέν Κλινική Εικόνα ΣΗΜΕΙΑ Ουρηθρικό Έκκριμα. (Μόνο μετά από μάλαξη της ουρήθρας.) Εικόνα Βαλανοποσθίτιδας Κλινική εικόνα χωρίς ευρήματα Αρχικώς διαχωρισμός Βαλανοποσθίτιδας Ουρηθρίτιδας, Προστατίτιδας, Ορχεοεπιδιδυμίτιδας ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Ορχεοεπιδιδυμίτιδα Αντιδραστική Αρθρίτιδα / Σύνδρομο Reiter s Σπάνιες εμφανίσεις σε ποσοστό μικρότερο του 1% αλλά οι μερικώς εκφρασμένες μορφές είναι πολύ συχνότερες.

12 Αρχική επίσκεψη - Διάγνωση (2) Κλινική εξέταση Έξω γεννητικά όργανα Ακροποσθία Βάλανος Έξω στόμιο ουρήθρας Χαλινός Προστάτης (επί ενδείξεων) - ΔΕ Όσχεο (Σπερματικοί πόροι, επιδιδυμίδες, όρχεις) Επιβεβαίωση πάθησης, συλλογή πληροφοριών, εκτίμηση σταδίου και βαρύτητας Εργαστηριακός έλεγχος Άμεση Διερεύνηση Άμεση μικροσκοπική εξέταση εκκρίματος εάν υπάρχει ή ούρων - stick ούρων Εργαστηριακή Διερεύνηση Καλλιέργεια ουρηθρικού για N gonorrhoeae, Δείγμα ούρων από την αρχή της ούρησης για C trachomatis +/- N gonorrhoeae (NAAT) Μοριακές τεχνικές και Δείγμα ούρων από τη μέση της ούρησης

13 Αρχική επίσκεψη - Αλγόριθμος Ιστορικό Ηλικία, Σεξουαλικό ιστορικό, Επαναλαμβανόμενες Ουρολοιμώξεις ή καθετηριασμός ουρήθρας; Κλινική Εξέταση Ουρηθρικό Έκκριμα; Αρχική Διερεύνηση Άμεση μικροσκοπική εξέταση εκκρίματος ή ούρων εάν υπάρχει, stick ούρων Εργαστηριακή Διερεύνηση Καλλιέργεια ουρηθρικού για N gonorrhoeae, δείγμα ούρων από την αρχή της ούρησης για C trachomatis +/- N gonorrhoeae (NAAT) Μοριακές τεχνικές και δείγμα ούρων από τη μέση της ούρησης Υψηλού κινδύνου για ΣΜΝ Νεαρή ηλικία Υψηλού κινδύνου σεξουαλικό ιστορικό Άνευ χειρουργικού ουρολογικού ιστορικού ή ουρολοιμώξεων Εμφάνιση Ουρηθρικού εκκρίματος Στικ ούρων θετικό στη παρουσία λευκών μόνο. Χαμηλότερου κινδύνου για ΣΜΝ Μεγαλύτερη ηλικία Χαμηλού κινδύνου σεξουαλικό ιστορικό, Χειρουργικό ουρολογικό ιστορικό ή ουρολοιμώξεων Απουσία Ουρηθρικού εκκρίματος Στικ ούρων θετικό στη παρουσία λευκών αλλά και νιτρικών Σεξουαλικό ιστορικό Χαμηλού Υψηλού Κινδύνου για ΣΜΝ

14 Γονοκοκκική Λοίμωξη (3) Προσβάλλει μόνο τον άνθρωπο Δεύτερο σε συχνότητα σεξουαλικώς μεταδιδόμενο νόσημα Ίδια συχνότητα σε άνδρες και γυναίκες Πιο συχνό στις ηλικίες μεταξύ ετών Μεταδίδεται κυρίως με σεξουαλική επαφή Γυναίκες: 50% κίνδυνος λοίμωξης στην πρώτη επαφή Άνδρες : 20% κίνδυνος λοίμωξης στην πρώτη επαφή Reservoir : άτομα με ασυμπτωματική λοίμωξη Οξεία ουρηθρίτιδα πρώτη περιγραφή από Γαληνό (γόνος+ροή) χρόνος επωάσεως: 2-5 ημέρες (1-14) πυώδες έκκριμα, δυσουρία επέκταση λοίμωξης προς προστάτη, επιδιδυμίδα 5% πασχόντων: ασυμπτωματικοί

15 Μη Γονοκοκκική Λοίμωξη ΑΙΤΙΑ : Ureaplasma urealyticum -C.trachomatis - Mycoplasma hominis Mycoplasma genitalium - Trichomonas vaginalis - Candida spp Κλινική εικόνα: - ΛΙΓΟΣΤΟ ΩΣ ΕΛΑΧΙΣΤΟ ΠΥΩΔΕΣ ΕΚΚΡΙΜΑ - ΕΛΑΧΙΣΤΑ ΔΥΣΟΥΡΙΚΑ ΕΝΟΧΛΗΜΑΤΑ - ΠΟΛΛΕΣ ΦΟΡΕΣ ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ : Στο 10-30% της ΜΓΟ δεν ανευρίσκεται κάποιο παθογόνο. Μικροσκόπηση κατά Gram του Ουρηθρικού επιχρίσματος (4-5 πυοσφ κ.ο.π.) και στη συνέχεια φυγοκέντρηση 10-15ml ούρων που η συλλογή τους γίνεται μετά από την λήψη του ουρηθρικού επιχρίσματος.

16 Παθογόνα Αντιβιοτικά Δόση και Διάρκεια Εναλλακτικά Γονόκοκκος Κεφτριαξόνη 1 g i.m, Άπαξ Κεφεξίμη 400 mg p.o., Άπαξ Αζιθρομυκίνη g p.o, Άπαξ Ή Αζιθρομυκίνη g p.o., Άπαξ Κεφιξίμη 800 mg p.o., Άπαξ Μη Γονοκοκκική λοίμωξη (χωρίς αιτιοπαθογόνο) Θεραπευτικές επιλογές Δοξυκυκλίνη 100 mg ανά 12ώρο, p.o., 7-10 ημέρες Αζιθρομυκίνη 0.5 g p.o., 1 ημέρας, 250 mg p.o., 2-5 ημέρες Chlamydia trachomatis Αζιθρομυκίνη g p.o., Άπαξ Δοξικυκλίνη 100 mg ανά 12ώρο, p.o., για 7 ημέρες Mycoplasma genitalium Αζιθρομυκίνη 0.5 g p.o., 1 ημέρα, 250 mg p.o., 2-5 ημέρες Ureaplasma urealiticum Δοξυκυκλίνη 100 mg ανά 12ώρο, p.o., για 7 ημέρες Moxifloxacin 400 mg ημερησίως, 5 ημέρες, συχνά προτείνονται ημέρες Αζιθρομυκίνη g p.o., Άπαξ Ή Κλαριθρομυκίνη 500 mg mg ανά 12ώρο, p.o., για 7 ημέρες (Προσοχή στην αντοχή στις μακρολίδες) Trichomonas vaginalis Μετρονιδαζόλη 2 g p.o., Άπαξ Σε περίπτωση εμμονής 4 g ημερησίως για 3-5 ημέρες

17 Προστατίτιδα, Σπερματοδοχοκυστιτίδα

18 Προστατίτιδα είναι ένας γενικός όρος που αναφέρεται σε κάθε φλεγμονή του προστάτη, ασχέτως αιτιολογίας ή χρονικής διάρκειας. Η φλεγμονή μπορεί να προκληθεί από πολλά και διαφορετικά μεταξύ τους αίτια: Βακτηρίδια, ιούς, μύκητες, τραυματισμούς, αυτοάνοσους μηχανισμούς κλπ. Ορισμός Τρόποι Μετάδοσης ΤΡΟΠΟΙ ΕΙΣΟΔΟΥ ΤΩΝ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΩΝ ΣΤΟΝ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΠΑΛΙΝΔΡΟΜΗΣΗ ΜΟΛΥΣΜΕΝΩΝ ΟΥΡΩΝ ΥΠΟΤΡΟΠΙΑΖΟΥΣΕΣ ΑΝΙΟΥΣΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΜΕ ΠΑΡΑΜΟΝΗ ΜΙΚΡΟΒΙΩΝ ΣΤΟΝ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΙΑΤΡΟΓΕΝΩΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΚΑΘΕΤΗΡΙΑΣΜΟΥ ΕΠΙΜΟΛΥΝΣΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΚΟΛΠΟ Ή ΠΕΡΙΝΕΟ ΑΙΜΑΤΟΓΕΝΩΣ ΑΠΟ ΑΛΛΗ ΣΗΠΤΙΚΗ ΕΣΤΙΑ

19 ΟΞΕΙΑ - ΧΡΟΝΙΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΗ ΠΡΟΣΤΑΤΙΤΙΔΑ Αιτιολογία : Ουροπαθογόνοι μικροοργανισμοί. Κλινική εικόνα: Οξεία - σοβαρή, πυρετός, δυσουρία, συχνουρία, πυουρία, αιματουρία, αιμοσπερμία, πυελικό άλγος, κακουχία, βακτηριαιμία. Διαταραχές σεξουαλικές (εκσπερμάτισης και στύσης) Διάγνωση: Ιστορικό, φυσική εξέταση, διάρκεια (>3 μήνες), Οξεία Προστατίτιδα : Ούρα (γενική - κ/α ούρων), αιμοκαλλιέργιες Χρόνια Προστατίτιδα: Προστατικό έκκριμα (Κ/α NAAT) / Ούρα προ - μετά από μάλαξη. ΣΙΓΟΥΡΑ ΠΑΘΟΓΟΝΑ: Enterobacteriacea (E.Coli), Pseudomonas aeruginosa Enterococcus spp. ΔΥΝΗΤΙΚΑ ΠΑΘΟΓΟΝΑ: Staphylococcus aureus, Staphylococcus CoNS, Candida albicans, Chlamydia spp, Ureaplasma urealyticum, Trichomonas vaginalis, άλλα αναερόβια ΑΠΑΙΤΗΤΙΚΟΙ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ: Βακτήρια από βιομεβράνες, Ιοί, Νανοβακτήρια, Corynebacterium spp,

20 NDDK ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗΣ Κατηγορία I : Οξεία βακτηριακή προστατίτιδα. Ταξινόμηση Κατηγορία II : Χρόνια βακτηριακή προστατίτιδα >3μήνες Κατηγορία III : Χρόνια μη βακτηριακή προστατίτιδα /σύνδρομο χρόνιου πυελικού άλγους. III a : Φλεγμονώδες σύνδρομο χρόνιου πυελικού άλγους. III b : Μη Φλεγμονώδες σύνδρομο χρόνιου πυελικού άλγους. Κατηγορία IV : Ασυμπτωματική φλεγμονώδης προστατίτιδα

21

22

23 Αντιβιοτικά Δοσολογία και Διάρκεια Πρώτη επιλογή από του στόματος (Βάσει αντιβιογράμματος όπου υπάρχει)3 Ciprofloxacin Ofloxacin 500 mg ανά 12ωρο για 14 ημέρες / επανεξέταση 200 mg ανά 12ωρο για 14 ημέρες / επανεξέταση Εναλλακτική πρώτη επιλογή από του στόματος, για όσους δεν μπορούν να λάβουν κοινολόνες (Βάσει αντιβιογράμματος όπου υπάρχει)3 Co-trimoxazole Δεύτερη επιλογή από του στόματος Levofloxacin Co-trimoxazole 960 mg ανά 12ωρο για 14 ημέρες / επανεξέταση 500 mg ανά 24ωρο για 14 ημέρες / επανεξέταση 960 mg ανά 12ωρο για 14 ημέρες / επανεξέταση Ενδοφλέβια αντιβίωση ( σε αδυναμία λήψης p.os ή επιδείνωση κατάστασης ασθενούς, βάσει αντιβιογράμματος όπου υπάρχει). Συνδυασμοί αντιβιοτικών σε περίπτωση ουροσήψης Ciprofloxacin Levofloxacin Cefuroxime Ceftriaxone Piperacillin with tazobactam Gentamicin Amikacin 500 mg ανά 12ωρο 500 mg ανά 24ωρο 750 mg ή 1.5 g 3ή 4 φορές ημερησίως 2 g ανά 24ωρο 4.5 g ανά 8ωρο 5 mg/kg ανά 24ωρο 15 mg/kg ανά 24ωρο Υποστηρικτική Θεραπεία Ενυδάτωση Αντιπυρετικά Αντιφλεγμονώδη A-blockers

24 Θεραπευτικές επιλογές Χρόνιας Προστατίτιδας Αντιβιοτικά Δοσολογία Διάρκεια Σχόλια Φθοριοκοινολόνη Ημερήσια δοσολογία 4-6 εβδομάδες Δοξυκυκλίνη 100 mg ανά 12ώρο, p.o. 10 ημέρες Μόνο για C. trachomatis ή mycoplasma Αζιθρομυκίνη 500 mg p.o., 3x την εβδομάδα Μετρονιδαζόλη 500 mg p.o., ανά 8ώρο για 14 ημέρες 3 εβδομάδες Μόνο για C. trachomatis Υποστηρικτική Θεραπεία Χρόνιας Συμπτωματική Αντιφλεγμονώδη A-blockers Pde5i Φυτοθεραπευτικά (Σερενοα, Λυκοπένιο) Ενυδάτωση Άθληση Επανεξέταση με την ίδια τεχνική Σε 1 εβδομάδα έως 4 μετά το τέλος της αγωγής Κυρίως εάν ΣΜΝ Μοριακές Τεχνικές Αποκλεισμός Προδιαθεσικών παραγόντων: Λιθίαση, ΚΥΠ, ΣΔ, νευρογενής κύστη

25 Ορχεοεπιδιδυμίτιδα

26 ΕΠΙΔΙΔΥΜΙΤΙΔΑ Α)Οξεία επιδιδυμίτιδα είναι ένα κλινικό σύνδρομο που αποτελείται από πυρετό, πόνο, οίδημα και στοιχεία φλεγμονής στην επιδιδυμίδα διάρκειας έως 6 εβδομάδων. Βασικός παθοφυσιολογικός μηχανισμός αναγνωρίζεται η διασπορά λοιμώδους φορτίου από συνυπάρχουσα εστία στην κύστη, στον προστάτη ή στην ουρήθρα. Ορισμός Τρόποι Μετάδοσης Υπεύθυνα Μικρόβια Υπεύθυνοι μικροοργανισμοί: Εντεροβακτηριακά (Escherichia coli κ.α.), Gram αρνητικά αεροβια ΑΖΥΜΩΤΙΚΑ βακτηρίδια (Pseudomonas spp,acinetibacter spp,) Gram θετικοί κόκκοι (Staphylococcus aureus -CoNS, β-αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι ) και μη ειδικά Ureaplasma spp -C.trachomatis -Mycoplasma spp κυρίως σε νεαρά άτομα.

27 Διάγνωση - Θεραπευτικές επιλογές Αποκλεισμός της Συστροφής Υψηλού κινδύνου για ΣΜΝ Νεαρή ηλικία Υψηλού κινδύνου σεξουαλικό ιστορικό Άνευ χειρουργικού ουρολογικού ιστορικού ή ουρολοιμώξεων Εμφάνιση Ουρηθρικού εκκρίματος Στικ ούρων θετικό στη παρουσία λευκών μόνο. Χαμηλότερου κινδύνου για ΣΜΝ Μεγαλύτερη ηλικία Χαμηλού κινδύνου σεξουαλικό ιστορικό, Χειρουργικό ουρολογικό ιστορικό ή ουρολοιμώξεων Απουσία Ουρηθρικού εκκρίματος Στικ ούρων θετικό στη παρουσία λευκών αλλά και νιτρικών Παθογόνα ΣΜ: Ceftriaxone 500mg IM και doxycycline 100mg ανά 12ώρο για ημέρες Αποχή Ενημέρωση συντρόφων Χλαμύδια ή Μη Γονοκοκκική λοίμωξη: Doxycycline ανά 12ώρο για ημέρες ή Ofloxacin 200mg ανά 12ώρο για ημέρες Αποχή Ενημέρωση συντρόφων Υποστηρικτική Αγωγή: Αντιοξειδωτικά, NSAID Εντεροβακτηρίδια Ofloxacin 200mg ανά 12ώρο για ημέρες ή Ciprofloxacin 500mg ανά 12ώρο για 10 ημέρες

28 Ουρηθρίτιδα Οξεία Προστατίτιδα Χρόνια Προστατίτιδα Όρχεο επιδιδυμίτιδα Ιστορικό Υψηλός Κίνδυνος ΣΜ Υψηλός Κίνδυνος ΣΜ Κλινικά Ευρήματα Ουρηθρικό Έκκριμα Προστατικό Έκκριμα Προστατικό Έκκριμα Όχι Καύσος, Συχνουρία Καύσος, Συχνουρία, Επιτακτικότητα Άλγος, Συχνουρία, Επιτακτικότητα Έντονη ορχική ευαισθησία Έκκριμα Πυώδες, διαυγές Λευκό, διαυγές Λευκό, διαυγές Όχι Εμπύρετο Συχνά Μάλλον όχι Μάλλον Ναι Ούρα Στικ, Γενική, Κ/α Στικ, Γενική, Κ/α 2-4 Glass Test Στικ, Γενική, Κ/α Έκκριμα, Προστατικό Υγρό K/α Σπέρματος Υπερηχογραφικός έλεγχος Μοριακή Διερεύνηση --- Μοριακή Διερεύνηση ΝΑΑΤ Για Ureaplasma U -C.trachomatis - Mycoplasma g H Trichomonas v ΝΑΑΤ Για Ureaplasma U - C.trachomatis - Mycoplasma g H Trichomonas v ΝΑΑΤ Για Ureaplasma U - C.trachomatis - Mycoplasma g H Trichomonas v Όχι Ίσως Ναι Ναι Αποκλεισμός Συστροφής Ουροροομετρία - - Ναι - Δακτυλική Εξέταση Ναι Ήπια Ναι Χαρτογράφηση Πρώτη Γραμμή Θ Κεφτριαξόνη Ciprofloxacin Φθοριοκοινολόνη Ofloxacin Αζιθρομυκίνη Co-trimoxazole Δοξικυκλίνη Δοξικυκλίνη

29 Ασυμπτωματικός Ασθενής: Υπογονιμότητα -Παρουσία περοξειδάση (+) κυττάρων > από 1 x Μεταβολές του ph (>8.0) και του ιξώδους (αυξημένο) -Διαταραχές της Μορφολογίας, Αντισπερμικά αντισώματα -Μεταβολές του Κατακερματισμού του DNA και της οξειδωτικής βλάβης -Ήπια συμπτώματα χρόνιας προστατιτίδας -Ανίχνευση μικροοργανισμών στη σύντροφο -50% θετικές καλλιέργειες σπέρματος Χρήση Ειδικών Τεχνικών -Προσεκτική επιλογή αντιβιοτικής θεραπείας

30

31 Επίπτωση Μικροοργανισμών στη Γονιμότητα Μικρόβια κυρίως Σεξουαλικά Μεταδιδόμενα Μείωση: της Αντιοξειδωτικής Ικανότητας Των επιπέδων των προστατευτικών κυτοκίνων -Ακροσωμιακή βλάβη -Σπειροειδείς Ουρές -Απόπτωση Παλίνδρομες κυήσεις Κοινά Μικρόβια Μείωση: Κινητικότητας Γονιμοποιητικής ικανότητας -Αύξηση Οξειδωτικής Βλάβης και DFI -Ακροσωμιακή βλάβη -Ολιγοσπερμία -Απόπτωση Παλίνδρομες κυήσεις Μύκητες /Παράσιτα Μείωση: Κινητικότητας Γονιμοποιητικής ικανότητας -Ορχική βλάβη -Υπογοναδισμός -Αντισπερμικά Αντισώματα Ιοί Μείωση: Κινητικότητας Γονιμοποιητικής ικανότητας -Αύξηση ανευπλοϊδιας και DFI -Ορχική ατροφία βλάβη -Ολιγοσπερμία -Απόπτωση -Ενσωμάτωση DNA - μεταλλάξεις Παλίνδρομες κυήσεις αντιγονικό έμβρυο

32 Ευχαριστώ για την προσοχή σας