ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ Αριθ. 3246

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Β ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΦΡΟΔΙΣΙΩΝ ΚΑΙ ΔΕΡΜΑΤΙΚΩΝ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΣΩΤΗΡΙΑΔΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ Αριθ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΩΝ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ LANGERHANS ΣΤΟΝ ΣΚΛΗΡΟΑΤΡΟΦΙΚΟ ΛΕΙΧΗΝΑ ΤΟΥ ΑΙΔΟΙΟΥ ΚΑΙ Η ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΤΟΥΣ ΜΕ ΤΗΝ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ ΑΘΑΝΑΣΙΟΥ Κ. ΜΑΝΤΑ ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΟΥ - ΑΦΡΟΔΙΣΙΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2015

2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΣΩΤΗΡΙΑΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΒΑΒΙΛΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΛΑΜΠΑΛΙΚΗΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΣΩΤΗΡΙΑΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΒΑΒΙΛΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΛΑΜΠΑΛΙΚΗΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΙΚΑΤΕΡΙΝΗ ΠΑΤΣΑΤΣΗ, ΕΠΙΚΟΥΡΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΘΕΟΔΩΡΙΔΗΣ ΘΕΟΔΩΡΟΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΙΜΟΘΕΑΔΟΥ ΕΛΕΝΗ, ΕΠΙΚΟΥΡΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΟΛΕΤΣΑ ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΙΑ, ΛΕΚΤΟΡΑΣ «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32 άρθρο202/2 και ν.1268/82.άρθρο 50/8)

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ: ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ - ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ

4

5 Στο μεγαλομάρτυρα Μηνά τον θαυματουργό Στους γονείς μου με ευγνωμοσύνη Στη σύζυγό μου και στα παιδιά μας με απέραντη αγάπη Στους δασκάλους μου

6

7 Περιεχόμενα ΠΡΟΛΟΓΟΣ - ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΔΕΡΜΑ: ΒΑΣΙΚΗ ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ 1.1 Εμβρυολογία του δέρματος 1.2 Ανατομική του δέρματος 2.ΤΟ ΔΕΡΜΑ ΩΣ ΤΜΗΜΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΙΑΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ 2.1 Ανοσολογία Δέρματος 2.2 Κύτταρα και ιστοί του ανοσοποιητικού συστήματος 2.3 Κύτταρα του δέρματος και η βιολογική τους λειτουργία 3. ΔΕΝΔΡΙΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ 3.1 Τύποι δενδριτικών κυττάρων 3.2 Δενδριτικά κύτταρα του δέρματος και ο ανοσορυθμιστικός τους ρόλος 4. ΚΥΤΤΑΡΑ LANGERHANS ΚΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ ΣΤΗ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ 4.1 Ο «άγρυπνος φρουρός του ανοσοποιητικού συστήματος» 4.2 Προέλευση 4.3 Δομή και μορφολογία 4.4 Κύκλος ζωής 4.5 Εργαστηριακή ταυτοποίση 4.6 Βιολογική λειτουργία 4.7 Κύτταρα Langerhans και η συσχέτισή τους με άλλες παθήσεις 4.8 Κύτταρα Langerhans και ο ρόλος τους στο ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (SCC)

8 ΣΚΛΗΡΟΑΤΡΟΦΙΚΟΣ ΛΕΙΧΗΝΑΣ 5.1 Γενικά 5.2 Αιτιοπαθογένεια 5.3 Κλινική εικόνα 5.4 Ιστολογική εικόνα 5.5 Διαφορική διάγνωση 5.6 Θεραπεία και πρόγνωση 5.7 Μη νεοπλασματικές παθήσεις του αιδοίου και σκληροατροφικός λειχήνας 5.8 Σκληροατροφικός λειχήνας του αιδοίου και η σχέση του με την καρκινογένεση 6. ΑΚΑΝΘΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΥ ΑΙΔΟΙΟΥ 6.1 Γενικά 6.2 Αιτιοπαθογένεια 6.3 Κλινική εικόνα 6.4 Ιστολογική εικόνα 6.5 Θεραπεία - Πρόγνωση ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 7. ΥΠΟΘΕΣΗ 8. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ 9. ΜΕΘΟΔΟΣ 9.1 Ανοσοϊστοχημεία - Μονοκλωνικά αντισώματα 10. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ 11. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 12. ΣΥΖΗΤΗΣΗ 13. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 14. ΠΕΡΙΛΗΨΗ 15. SUMMURY 16. ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΕΙΚΟΝΩΝ 17. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

9 Γενικό μέρος

10

11 Πρόλογος - εισαγωγή Ο σκληροατροφικός λειχήνας είναι μια χρόνια φλεγμονώδης πάθηση αγνώστου αιτιολογίας. Έχουν ενοχοποιηθεί αυτοάνοσες και ορμονικές διαταραχές, η κληρονομικότητα, η συσχέτιση με HLA αντιγόνα και η λοίμωξη με Borrelia. Χαρακτηρίζεται κλινικά, στα αρχικά στάδια από ατροφικές λευκές βλατίδες, οι οποίες συρρέουν κατά τόπους και σχηματίζουν πλάκες. Στα όψιμα στάδια οι βλάβες εμφανίζουν σκληρία και ατροφία. Κυρίαρχο σύμπτωμα είναι ο νυκτερινός κνησμός και η δυσπαρευνία στις γυναίκες, ενώ οι άνδρες παραπονιούνται για διαβρώσεις που δημιουργούνται με τη επαφή. Έχουν αναφερθεί και ασυμπτωματικές περιπτώσεις. Ιστολογικά χαρακτηρίζεται από ατροφία της επιδερμίδας και από εμφάνιση ευρείας ζώνης ομογενοποιημένου κολλαγόνου κάτω από το δερμο-επιδερμιδικό όριο, όπως και εστίες φλεγμονώδους λεμφοκυτταρικής διήθησης. Ο σκληροατροφικός λειχήνας αποτελεί πάθηση ιδιαίτερης σπουδαιότητας, διότι προκαλεί αφενός λειτουργικές διαταραχές των έξω γεννητικών οργάνων με εξαιρετικά δυσμενείς επιπτώσεις στη βιολογική και ψυχολογική ισορροπία των ασθενών και αφετέρου υπάρχει η πιθανότητα ανάπτυξης ακανθοκυτταρικού καρκίνου που υπολογίζεται στο 6% περίπου του συνόλου των περιπτώσεων σκληροατροφικού λειχήνα. Στην παρούσα μελέτη γίνεται προσπάθεια να αξιολογηθούν οι μεταβολές των κυττάρων του Langerhans στο σκληροατροφικό λειχήνα του αιδοίου και να συσχετισθούν με τη πιθανή εξέλιξη του αρχικά σε ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία και αργότερα σε διηθητικό καρκίνο. Στο γενικό μέρος γίνεται αρχικά μία ανασκόπηση της βιβλιογραφίας σχετικά με τη παθογένεια, επιδημιολογία, κλινική και ιστολογική εικόνα του σκληροατροφικού λειχήνα. Αναφέρεται η συσχέτιση των νεοπλασματικών και μη νεοπλασματικών επιθηλιακών διαταραχών του αιδοίου με το σκληροατροφικό λειχήνα. Ιδιαίτερη αναφορά γίνεται στα κύτταρα Langerhans που αποτελούν το ερευνητικό κομμάτι της διδακτορικής διατριβής και ίσως είναι το κλειδί μετάπτωσης της σκληροατροφίας σε ενδοεπιθηλιακή δυσπλασία. Στο ειδικό μέρος γίνεται ανάλυση της μεθοδολογίας της μελέτης αυτής και παράθεση των αποτελεσμάτων τα οποία αναλύονται και συγκρίνονται με τα αναφερόμενα στη βιβλιογραφία.

12 Επειδή λοιπόν η εκπόνηση μιας διδακτορικής διατριβής δεν αποτελεί έργο ενός ανθρώπου, αλλά είναι αποτέλεσμα συνολικής προσπάθειας ατόμων που μοιράζονται την αγάπη τους για την έρευνα, ευχαριστώ ολόψυχα τον Καθηγητή μου στη Δερματολογία Δημήτριο Σωτηριάδη, ο οποίος μου εμπιστεύθηκε την παρούσα διδακτορική διατριβή και στήριξε με κάθε τρόπο αυτήν την προσπάθεια. Ευχαριστώ μέσα από την καρδιά μου τον άνθρωπο και καθηγητή Δημήτριο Σωτηριάδη, γιατί μου δίδαξε το ήθος και την αξιοπρέπεια στην ιατρική. Ευχαριστώ θερμά τον Καθηγητή Γυναικολογίας Δημήτριο Βαβίλη που ως μέλος της τριμελής επιτροπής ήταν συνεχώς δίπλα μου και παρακολουθούσε με μεγάλη επιμέλεια όλα τα στάδια της μελέτης. Τον ευχαριστώ ολόψυχα για την ουσιαστική βοήθεια στην εκπόνηση και στη συγγραφή της παρούσας διδακτορικής διατριβής. Θα ήθελα να ευχαριστήσω με πολύ αγάπη τον Επίκουρο Καθηγητή Δημήτριο Καλαμπαλίκη για την απέραντη υπομονή και συμπάθεια που έδειξε στο πρόσωπό μου κατά την διάρκεια εκπόνησης της παρούσας διατριβής, όπως και τις πολύτιμες συμβουλές του για την ολοκλήρωση αυτής τη προσπάθειας. Θα ήθελα να εκφράσω τη βαθιά μου ευγνωμοσύνη και τις θερμές μου ευχαριστίες ιδιαίτερα στην Επίκουρη Καθηγήτρια Αικατερίνη Πατσατσή. Θα ήθελα να την ευχαριστήσω χωρίς να μπορώ να περιγράψω με λόγια την αγάπη μου και την εκτίμησή μου στο πρόσωπό της. Την ευχαριστώ μέσα από τα βάθη της καρδιάς μου για όλη την προσπάθεια που κατέβαλε στην ολοκλήρωση της παρούσας μελέτης με τις πολύτιμες γνώσεις ιστοπαθολογίας δέρματος. Εκφράζω επίσης ευχαριστίες στο συντονιστή Διευθυντή του Παθολογοανατομικού εργαστηρίου του Γ. Ν. Παπαγεωργίου Ιωάννη Ευστρατίου για τη σημαντική βοήθεια που μου παρείχε για την πραγματοποίηση όλων των ανοσοιστοχημικών εξετάσεων. Ευχαριστώ θερμά το Διευθυντή του Παθολογοανατομικού εργαστηρίου του Γ.Ν.Ν. Καβάλας Κοσμά Μανάφη για την σημαντική συμβολή του στην αξιολόγηση των ανοσοιστοχημικών εξετάσεων, όπως και για την επιστημονική καθοδήγηση στο αντικείμενο της ανοσοϊστοχημείας. Θα ήθελα να ευχαριστήσω ολόψυχα τον Επιμελητή του Παθολογοανατομικού εργαστηρίου του νοσοκομείου Τσέλτεναμ του Λονδίνου Φώτη Ιορδανίδη για τη πολύτιμη βοήθειά του στο σχεδιασμό της ανοσοϊστοχημικής μελέτης.

13 Θερμές ευχαριστίες οφείλω και στα μέλη της επταμελούς εξεταστική επιτροπής Κολέτσα Τριανταφυλλιά, Τιμοθεάδου Ελένη, Θεόδωρο Θεοδωρίδη για την εποικοδομητική κριτική τους στην παρούσα μελέτη. Ευχαριστώ ολόψυχα και μέσα από την καρδιά μου τη Θεοδώρα Τριανταφυλλίδου, γραμματέα του τομέα χειρουργικής που στάθηκε αρωγός σε αυτή την προσπάθεια από την πρώτη στιγμή. Την ευχαριστώ όχι μόνο για τη σημαντική βοήθειά της σχετικά με τις γραφειοκρατικές ανάγκες της παρούσας διατριβής, αλλά γιατί ήταν ο άνθρωπος που με παρότρυνε συνεχώς για τη ενασχόλησή μου με την έρευνα και με στήριζε ηθικά και ψυχικά. Θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τις Επιμελήτριες Α του παθολογοανατομικού εργαστηρίου του Γ.Π.Ν. Παπαγεωργίου Σταυρούλα Περβανά και Ελισάβετ Παζαρλή για την πολύτιμη βοήθειά τους στην αξιολόγηση των ανοσοιστοχημικών εξετάσεων. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω ολόψυχα το τεχνολογικό προσωπικό του παθολογοανατομικού εργαστηρίου του Γ.Π.Ν. Παπαγεωργίου Στυλιανό Κατσαρό, Βασιλική Παπαδημητρίου, Ελίνα Μπεσίνα, Χριστίνα Δοντσίδου, Μαρία Τρατσίλα, Αντωνία Παπαδοπούλου, Ελένη Χατζηαθανασίου, Βασιλική Δημητρούση. Τους ευχαριστώ μέσα από τη καρδιά μου γιατί ανέλαβαν και ολοκλήρωσαν με επιτυχία το δύσκολο έργο της προετοιμασίας και εκτέλεσης των ανοσοϊστοχημικών εξετάσεων. Ευχαριστώ θερμά τη γραμματέα της Β Δερματολογικής Κλινικής Αμαλία Παπανικολάου για τη βοήθεια της σχετικά με τις γραφειοκρατικές ανάγκες της παρούσας διατριβής. Τέλος, δεν παραλείπω να ευχαριστήσω όλους τους συναδέλφους της Β Πανεπιστημιακής Δερματολογικής Κλινικής για την αμέριστη συμπαράσταση και τη βοήθεια που μου πρόσφεραν στην επίλυση όλων των προβλημάτων που παρουσιάσθηκαν.

14

15 1. ΔΕΡΜΑ: ΒΑΣΙΚΗ ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Εμβρυολογία του δέρματος Το δέρμα είναι το μεγαλύτερο όργανο του σώματος με έκταση περίπου 1,8 τετραγωνικά μέτρα. Συνιστά ένα φυσικό κάλυμμα του οργανισμού και μέσο επαφής με το περιβάλλον. Αποτελείται από τη επιδερμίδα, το χόριο, την υποδερμίδα, από αγγεία, τρίχες, νεύρα και αδένες. Η επιδερμίδα, οι τρίχες και οι αδένες προέρχονται από το έξω βλαστικό δέρμα (εξώδερμα),ενώ το χόριο και υποδερμίδα από το μεσέγχυμα ή μεσόδερμα. 1,2 Πιο συγκεκριμένα από τη εμβρυική βλαστική μονάδα (embryonal stratum germinativum) προέρχονται μετά από διαφοροποίηση: H πρωτογενής επιθηλιακή βλάστη (primary epithelial germ) από τη οποία δημιουργούνται οι τρίχες, οι σμηγματογόνοι και οι αποκρινείς ιδρωτοποιοί αδένες Τα κύτταρα της βασικής στοιβάδας της επιδερμίδας και Οι εκκρινείς ιδρωτοποιοί αδένες Τα κύτταρα Langerhans προέρχονται από το μυελό των οστών. Τα κύτταρα Merkel δημιουργούνται από τη διαφοροποίηση πρόδρομων μορφών επιθηλιακών κυττάρων και τα μελανινοκύτταρα προέρχονται εμβρυολογικά από τη νευρική ακρολοφία. 1,2,3 Εμβρυολογία της επιδερμίδας: Η επιδερμίδα διαπλάσσεται από το έξω βλαστικό δέρμα. Αρχικά από τη 6 η εβδομάδα της κύησης στις περισσότερες περιοχές του σώματος αποτελείται από δύο στιβάδες κυττάρων τη βασική ή βλαστική και τη περιδερμική. Σε πολύ λίγες περιοχές καλύπτεται από μία μόνο στιβάδα εξωδερμικών κυττάρων. Τη 10 η εβδομάδα της κύησης εμφανίζεται μια ακόμη στιβάδα η διάμεσος που παρεμβάλλεται ανάμεσα στις δύο άλλες. Στη φάση αυτή της διάπλασης τα κύτταρα της περιδερμικής στιβάδας είναι μεγάλα σε μέγεθος και προβάλλουν στη αμνιακή κοιλότητα, αποτελούν το μισό του πάχους της επιδερμίδας. Στο τέλος της 19 ης εβδομάδας τα κύτταρα της περιδερμικής στιβάδας αρχίζουν και αποπλατύνονται, ενώ παράλληλα αυξάνει και το πάχος της διάμεσης στιβάδας. Περίπου την 23 η εβδομάδα αρχίζει η κερατινοποίηση με παρουσία κοκκίων κερατουαλίνης στα κύτταρα της περιδερμικής στιβάδας που μετατρέπεται τελικά σε κερατίνη στιβάδα. 1,2,3

16 Εμβρυολογία του χορίου: Στα αρχικά στάδια εμβρυόγενεσης (περίπου τον 2 ο μήνα), το χόριο αποτελείται από λίγα διάσπαρτα μεσεγχυματικά κύτταρα μέσα σε χαλαρό υπόστρωμα. Στην μέση του 3 ου μήνα εμφανίζεται ένα λεπτό αργυρόφιλο δίκτυο ινών, το οποίο στη συνέχεια γίνεται μεγαλύτερο και παχύτερο. Ταυτόχρονα τα μεσεγχυματικά κύτταρα μετατρέπονται σε ινοβλάστες και αρχίζουν τη παραγωγή τροποκολλαγόνου που μετατρέπεται σε κολλαγόνο κυρίως τύπου III (εμβρυικό) σε αντίθεση με το κολλαγόνο τύπου I των ενηλίκων. Την 22 η περίπου εβδομάδα της κύησης αρχίζουν και εμφανίζονται οι πρώτες ελαστικές ίνες στα ανώτερα στρώματα του χορίου με τη μορφή διάσπαρτων κοκκίων τα οποία με τη πάροδο του χρόνου γίνονται όλο και πυκνότερα. Τη 32 η εβδομάδα της κύησης παίρνουν τη τελικής τους μορφή και σχηματίζουν ένα λεπτό δίκτυο ινών τύπου ενήλικα. Στο τέλος του 5 ου εμβρυικού μήνα αρχίζουν και εμφανίζονται τα λιποκύτταρα. Στις αρχές του 6ου μήνα ανευρίσκονται στροβιλοειδή πρόδρομα μεσεγχυματικά κύτταρα χωρίς παρουσία λιπιδίων στο πρωτόπλασμα, νεαρά λιποκύτταρα με παρουσία δύο ή τριών λιπιδίων στο πρωτόπλασμα και ώριμα λιποκύτταρα με περιφερική απώθηση του πυρήνα από μεγάλη λιποσταγόνα. Το λίπος του εμβρύου είναι στο μεγαλύτερο ποσοστό του «λευκού τύπου». Με τη γέννηση και στα πρώτα χρόνια της ζωής μετατρέπεται σε «φαιό λίπος», το οποίο αργότερα εξαφανίζεται και όλο πλέον το λίπος του ενήλικα είναι «λευκού τύπου» 1,2,3 Εμβρυολογία τριχών: Η πρώτη καταβολή τριχών εμφανίζεται από τον 3 ο μήνα της διάπλασης με τη μορφή συμπαγών καταδύσεων της βλαστικής στιβάδας της επιδερμίδας στο υποκείμενο χόριο. Τον 4 ο μήνα οι τριχικοί θύλακοι στη περιοχή της κεφαλής είναι κανονικά σχηματισμένοι και παράγουν τρίχες ενώ στο υπόλοιπο σώμα βρίσκονται σε στάδιο ωρίμανσης.ταυτόχρονα γίνεται μία κοίλανση του άκρου των πρωτογενών καταδύσεων από προσεκβολή του μεσοδέρματος που καταλήγει στο βολβό της τρίχας. Κατόπιν τα κύτταρα των αρχικών καταβολών κερατινοποιούνται και σχηματίζουν το στέλεχος της τρίχας ενώ τα γύρω κύτταρα σχηματίζουν τον έσω κολεό. Τα έξω κύτταρα της κεντρικής καταβολής του χορίου σχηματίζουν τον έξω κολεό. Η αύξηση του μήκους της τρίχας γίνεται με τη παραγωγή νέων κυττάρων από το βολβό. 1,2,3

17 Εμβρυολογία σμηγματογόνων αδένων: Ο ι πρώτες καταβολές των σμηγματογόνων αδένων αρχίζουν να εμφανίζονται στη περιοχή του τριχωτού της κεφαλής και στο πρόσωπο γύρω στο 4ο μήνα της εμβρυικής ζωής. Σχηματίζονται από μία μικρή θυλακοειδή προσεκβολή του εξωδερμικού τμήματος της τρίχας. 1,2,3 Εμβρυολογία αποκρινών αδένων: Σχηματίζονται στο τέλος του 4ου μήνα της κύησης από το ανώτερο τμήμα των τριχικών θυλάκων. Ο σχηματισμός συνεχίζεται όσο διαρκεί και ο σχηματισμός των τριχικών βολβών. 1,2,3 Εμβρυολογία εκκρινών αδένων: Σχηματίζονται στο τέλος της 12ης με αρχές της 13ης εβδομάδας, αρχικά στις παλάμες και στα πέλματα. Στην αρχή του 4 ου μήνα εμφανίζονται στη μασχάλη και το 5ο μήνα στο υπόλοιπο σώμα.προέρχονται από καταδύσεις της βασικής στιβάδας της επιδερμίδας. 1,2,3

18 Ανατομική του δέρματος Το δέρμα είναι ένα σύνθετο όργανο όσον αφορά τη δομή του. Χαρακτηρίζεται από πολυλειτουργικότητα, ικανότητα αναγέννησης και προσαρμοστικότητα στις πολλαπλές αλλαγές του περιβάλλοντος Αποτελείται από: 1. Την επιδερμίδα που είναι μία μορφή πολύστιβου πλακώδους επιθηλίου 2. Το δερματοεπιδερμικό σύνδεσμο 3. Το Χόριο, ένα στρώμα συνδετικού ιστού 4. Το Υποδόριο λιπώδη ιστό ή υποδερμίδα. 1,2,3,4 Επιδερμίδα: Η επιδερμίδα συνιστά ένα τέλεια διαφοροποιημένο πολύστιβο πλακώδες επιθήλιο ορθοκερατωσικού τυπου. Τα κύτταρα τους ονομάζονται κερατινοκύτταρα και διατάσσονται σε στοίχους, σχηματίζοντας έτσι τέσσερις στοιβάδες που διαφέρουν στη μορφολογία και στο βαθμό ωρίμανσης των κερατινοκυττάρων. 1,2,3,4 Από κάτω προς τα επάνω παρατηρούνται: 1. Η βασική στοιβάδα ή μητρική 2. Η ακανθωτή στοιβάδα ή μαλπιγιανή 3. Η κοκκώδης στοιβάδα 4. Η διαυγή στοιβάδα 5. Η κερατίνη στοιβάδα Τα κερατινοκύτταρα αποτελούν το 80%των κυττάρων της επιδερμίδας και προέρχονται εμβρυολογικά από τη εμβρυική βλαστική μονάδα,το άλλο 20% είναι δενδριτικά κύτταρα που ανήκουν στο σύστημα μονοπύρηνων - μακροφάγων προέρχονται από το μυελό των οστών και αποικίζουν δευτερογενώς την επιδερμίδα. 1,2,3,4 Οι κυριότερες υποομάδες των δενδριτικών κυττάρων είναι: 1. Τα κύτταρα Langerhans 2. Τα μελανινοκύτταρα 3. Τα κύτταρα Merkel 4. Τα ακαθόριστα δενδριτικά κύτταρα

19 Χόριο: Το χόριο είναι μία μορφή συνδετικού ιστού, παρουσιάζει δύο τμήματα: το επιπολής ή θηλώδες χόριο που βρίσκεται προς τα επάνω σε επαφή με την επιδερμίδα και το ιδίως ή δικτυωτό χόριο που βρίσκεται προς τα κάτω σε επαφή με την υποδερμίδα. Αποτελείται από κολλαγόνες και ελαστικές ίνες, από θεμέλιο ουσία και από κύτταρα (ινοβλάστες, μακροφάγα, μαστοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα). Στο χόριο βρίσκονται τμήματα των τριχικών θυλάκων με τον ανελκτήρ μύ και τον σμηγματογόνο αδένα, τμήματα των εκκρινών και αποκρινών αδένων όπως νευρικές απολήξεις και αγγεία. 1,2,3,4 Ίνες του χορίου: Κολλαγόνες ίνες: παράγονται από τους ινοβλάστες, είναι οι πολυπληθέστερες και δεν έχουν ελαστικότητα. Αποτελούν το 98% της συνολικής μάζας του χορίου, χρωματίζονται με τη χρώση της αιματοξυλίνης ηωσίνης και εμφανίζουν ένα ρόδινο χρώμα. Έχουν διάμετρο 2-15mm, σχηματίζουν ένα διαπλεκόμενο δίκτυο ιδίως στο άνω χόριο, ενώ στο κάτω εμφανίζονται ως παχιές δεσμίδες που φέρονται παράλληλα με την επιδερμίδα. Διακρίνονται επτά τύποι κολλαγόνου με διαφορές στη σύνθεση και στη αντιγονικότητα. 1,2,3,4,5 Από βιοχημική άποψη το θηλώδες χόριο συνίσταται κυρίως από κολλαγόνο τύπου ΙΙΙ. Ένας ειδικός τύπος κολλαγόνων ινών τύπου ΙΙΙ είναι οι δικτυωτές ίνες που έχουν διάμετρο 0,2-1μm και βάφονται μαύρες με χρώση νιτρικού αργύρου. Οι δικτυωτές ίνες είναι ολιγάριθμες εκτός από ορισμένες θέσεις που αφθονούν, όπως ο δερματοεπιδερμικός σύνδεσμος, γύρω από τα εξαρτήματα και τα αγγεία του δέρματος και γύρω από κάθε λιποκύτταρο. Μεγάλος αριθμός δικτυωτών ινών παρατηρείται σε παθολογικές καταστάσεις όπως σε κοκκιώματα φυματίωσης, σαρκοείδωσης, σε ινοπλαστικούς όγκους και σε τραύματα επούλωσης. 1,2,3,4,5 Ελαστικές ίνες: αποτελούν το 24% των ινών του χορίου, είναι λίγες, έχουν ελαστικότητα και διάμετρο 1-3μm. Δεν βάφονται με τη χρώση αιματοξυλίνης - ηωσίνης, αλλά με ειδικές χρώσεις (ορσείνη, ρεσορκίνη-φουξίνη και Verhoeff - Van Gieson) είναι παχύτερες στο κάτω χόριο και διατάσσονται παράλληλα με τη επιφάνεια του δέρματος. Όσο πλησιάζουν προς τη επιδερμίδα γίνονται λεπτότερες. Στο θηλώδες χόριο σχηματίζουν ένα ενδιάμεσο πλέγμα από ίνες που διατάσσονται παράλληλα με το δερματοεπιδερμικό σύνδεσμο. Από το πλέγμα αυτό εκπορεύονται κάθετα προς το σύνδεσμο, όπου και καταλήγουν οι λεπτές ίνες oxytalan. 1,2,3,4,5

20 Θεμέλιος ουσία: είναι μία άμορφη,κολλώδης ουσία που γεμίζει το κενό μεταξύ των κολλαγόνων ινών. Περιέχει όξινους πολυσακχαρίτες (γλυκοζοαμινογλυκάνες) και ουδέτερους. Οι βλεννοπολυσκχαρίτες είναι το υαλουρονικό, το χονδροθεϊκό και το βλεννοθεϊκό οξύ. Πολυμερίζονται σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις από τις υαλουρονιδάσες που παράγονται από διάφορα μικρόβια. Χρωματίζονται θετικά με τη χρώση PAS. 1,2,3,4,5 Tα κύτταρα του χορίου είναι: 1. Ινοβλάστες 2. Δενδριτικά κύτταρα 3. Μακροφάγα 4. Μαστοκύτταρα Δερματοεπιδερμιδικός σύνδεσμος: Η σύνδεση επιδερμίδας-χορίου δεν είναι μία ευθεία γραμμή αλλά κυματοειδής με προσεκβολές του χορίου προς τη επιδερμίδα που ονομάζονται θηλές και αντίστοιχες εμβανθύσεις της επιδερμίδας στο χόριο που ονομάζονται μεσοθηλαίες καταδύσεις. Η σύνδεση αυτή πραγματοποιείται με το δερματοεπιδερμιδικό σύνδεσμο και εξασφαλίζεται έτσι η ελαστικότητα και η στερεότητα του δέρματος. Λειτουργεί ως προστατευτικός φραγμός για εξωτερικούς εισβολής, αλλά και ως επιλεκτικός ηθμός που επιτρέπει την είσοδο και τη έξοδο ουσιών σε μοριακό επίπεδο. 1,2,3,4,5 Ο δερματοεπιδερμιδικός σύνδεσμος σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου αποτελείται από: 1. Τα ημιδεσμοσωμάτια 2. Τη βασική μεμβράνη από αποτελείται από δύο πέταλα, το διαυγές και το πυκνό 3. Τη δικτυωτή στιβάδα Υποδερμίδα: Αποτελείται αφενός από λόβια λιπώδους ιστού (αθροίσεις λιποκυττάρων) και αφετέρου από τα μεσολόβια διαφράγματα (δεσμίδες συνδετικού ιστού). Τα λιπώδη λόβια δημιουργούνται από συνάθροιση λιποκυττάρων. Τα λιποκύτταρα φαίνονται στο οπτικό μικροσκόπιο σαν να έχουν «κενό» κυταρόπλασμα. Διακρίνεται ο παρεκτοπισμένος κενοτοπιώδης πυρήνας και το περίγραμμα του κυττάρου. Στα μεσοκυττάρια διαστήματα συναντώνται μικρού μεγέθους τριχοειδή αγγεία. Τα μεσολόβια διαφράγματα: είναι δεσμίδες

21 συνδετικού ιστού εμπλουτισμένες με ινοκύτταρα. Απο λειτουργική άποψη αποτελούν φορείς νεύρων και αγγείων που εξασφαλίζουν τη θρέψη. 1,2,3,4,5 2. ΤΟ ΔΕΡΜΑ ΩΣ ΤΜΗΜΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΙΑΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ 2.1. Ανοσολογία Δέρματος Το δέρμα αποτελεί το κύριο διάμεσο όργανο επαφής του ανθρώπινου οργανισμού με το εξωτερικό περιβάλλον. Επιτελεί μία σειρά λειτουργιών απαραίτητες για τη ανθρώπινη επιβίωση. Η κύρια λειτουργία του δέρματος είναι προστατευτική που ασκείται από επιμέρους λειτουργίες, όπως είναι η κερατινοποίηση, η μελανινογένεση,θερμορύθμιση, κτλ. 4,6 Επιπλέον το δέρμα εκτελεί και κάποιες εξειδικευμένες λειτουργίες. Λειτουργεί ως αισθητήριο όργανο, έχει μεταβολικές και ανοσολογικές ιδιότητες. Αποτελεί τμήμα του ευρύτερου ανοσοποιητικού συστήματος με πολύ σημαντικό ρόλο στη εύρυθμη λειτουργία του οργανισμού. Η ανοσιακή απάντηση μέσω του δέρματος ενεργοποιείται από ευρύ φάσμα ερεθισμάτων, όπως διαταραχές του φραγμού, δράση υπεριώδους ακτινοβολίας, επαφή με μικρόβια,μύκητες, πρωτόζωα. 4,6,7 Το ανοσιακό σύστημα του δέρματος αποτελεί οργανική μονάδα ενός πολύπλοκου δικτύου που είναι υπεύθυνο για μία σειρά προστατευτικών και καθοριστικών λειτουργιών. Μπορεί να διαχωριστεί σε δύο κύρια μέρη, ένα στατικό και ένα δυναμικό. Η επιδερμίδα, το χόριο, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και οι ινοβλάστες αποτελούν το στατικό τμήμα και συνεισφέρουν από τη μία στη ανατομική δομή και από τη άλλη δημιουργούν το πεδίο όπου πραγματοποιούνται οι ανοσιακές αντιδράσεις μέσω παραγωγής κυτταροκινών. Αντίθετα με το στατικό μέρος η δυναμική μονάδα του ανοσιακού συστήματος, αποτελείται από λεμφοκύτταρα, μακροφάγα και κύτταρα Langerhans, (Πίνακας 1). 7,8 Σχηματικά τα κύτταρα αυτά φέρουν υποδοχείς ανοσιακής αναγνώρισης εξασφαλίζοντας έτσι τη εξειδίκευση της ανοσιακής αντίδρασης. Στο δέρμα είναι δυνατή η έναρξη-εξέλιξη και διεκπεραίωση μιας πλήρους ανοσιακής αντίδρασης και των τεσσάρων τύπων (υπερευαισθησίας, κυτταρικού τύπου, ανοσοσυμπλεγμάτων, επιβραδυνόμενης υπερευαισθησίας). 7,8,9 Η ποικιλομορφία της κλινικής εικόνας των διαφόρων δερματικών παθή-

22 σεων είναι το προϊόν πολύπλοκων αλληλοεπιδράσεων μεταξύ των στοιχείων του στατικού και δυναμικού μέρους του ανοσιακού συστήματος του δέρματος. 8,9 Τα κύτταρα Langerhans και τα συσχετιζόμενα δενδριτικά κύτταρα φιλτράρουν το εξωκυττάριο υγρό, αποδομούν πρωτεϊνικά αλλεργιογόνα σε ανοσιακά πεπτίδια και παρουσιάζουν αυτά στη κυτταρική επιφάνεια και κατά επέκταση στα Τ-λεμφοκύτταρα για να ξεκινήσουν μία σειρά ανοσολογικών αντιδράσεων 9. Αποτελούν του φρουρούς του ανοσοποιητικού συστήματος του δέρματος. Είναι τα πρώτα κύτταρα που έρχονται σε επαφή με το άγνωστο αντιγόνο. Ειδοποιούν για την παρουσία του «ξένου εισβολέα», υφίστανται μία σειρά φαινοτυπικών και λειτουργικών μεταβολών. Εκφράζουν στη επιφάνεια τους αντιγόνα μείζονος ιστοσυμβατότητας MHC-I και MHC II, όπως και διάφορα συνδιεγερτικά μόρια (Β7) απαραίτητα για την άμεση και αποτελεσματική ανοσιακή απάντηση. Στη συνέχεια συνδέονται με του υποδοχείς των Τ-κυττάρων και τα ενεργοποιούν. Τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα ενεργοποιούν με τη σειρά τους τα Β λεμφοκύτταρα και παράγονται μια σειρά ανοσοσφαιρινών (G,D,E,M,A). Η ανίχνευση των ανοσοφαιρινών, είτε στο δέρμα, είτε στο αίμα μπορεί να δώσει πολύτιμες πληροφορίες για την ανοσολογική επάρκεια του οργανισμού (Πίνακας 2). 9,10,11 Σε συνθήκες φλεγμονής του δέρματος παρατηρείται διαταραχή της τοπικής ομοιοστασίας. Υπάρχει αυξημένη κινητικότητα όπως και μεταβολές του αριθμού και της λειτουργίας των κυττάρων, τόσο στην επιδερμίδα, όσο και στο χόριο. Επιδερμιδικά κύτταρα βραχύνουν το χρόνο ζωής τους και εκφράζουν στην επιφάνειά τους μόρια προσκόλλησης. Τα κύτταρα Langerhans επάγουν την έκφραση συνδιεγερτικών μορίων και μεταπίπτουν από την ανώριμη σε ώριμη φάση και νέα φλεγμονώδη δενδριτικά κύτταρα κάνουν την εμφάνισή τους. Στο χόριο υπάρχει αύξηση των λεμφοκυττάρων, ιστιοκυττάρων και των μακροφάγων. Μεγαλύτερη συγκέντρωση ανοσοκυττάρων παρατηρείται περιαγγειακά. Οι διακριτές μεταβολές στο φλεγμονώδες μικροπεριβάλλον είναι η βάση για την κατανόηση παθοφυσιολογικών μηχανισμών μιας σειράς άγνωστων αιτιοπαθογεντικών δερματοπαθειών. 11,12

23 * Πίνακας 1 Στοιχεία του ανοσοποιητικού συστήματος του δέρματος Επιδερμιδικά κύτταρα Κύτταρα Langerhans Δενδριτικά κύτταρα χορίου Μακροφάγα χορίου Πρόδρομες μορφές δενδριτικών κυττάρων Λεμφοκύτταρα Πολυμορφοπύρηνα Μαστοκύτταρα Ενδοθηλιακά κύτταρα Προσκολλητικά μόρια Παραγωγή κυτταροκινών Έκλυση IL-1 σε τραυματισμούς Παρουσίαση αντιγόνου Έκλυση μεσολαβητών Παραλαβή αντιγόνου Παρουσίαση αντιγόνου Έκλυση μεσολαβητών Παρουσίαση αντιγόνου Παρουσίαση αντιγόνου φαγοκυττάρωση Έκλυση μεσολαβητών Μεταφορά αντιγόνου στους λεμφαδένες Κυτταροτοξικότητα Παραγωγή κυτταροκινών Ρύθμιση φλεγμονής - ανοσιακή απάντηση Έκλυση μεσολαβητών φαγοκυττάρωση Ρύθμιση-ενεργοποίηση αναφυλακτικών αντιδράσεων Έκλυση μεσολαβητών χορίου Αγγειακή διαπερατότητα Διευκόλυνση διόδου λεμφοκυττάρων ICAM-1, IFA-3 ICAM,VCAM-1 * Πίνακας 2 Κυττοκίνες του ανοσοποιητικού συστήματος του δέρματος Ιντερλευκίνες IL-1,IL-3,IL-6,IL-7,IL-8,IL-10,IL-12,IL-13 Παράγοντες ενεργοποίησης εποικισμού Άλλοι παράγοντες GM-CSF,G-CSF,M-CSF Άλλοι παράγοντες TGF-a,TGF-β,TNF-a * Πηγή: Σταυρόπουλος Π. Ιατρικό Βήμα. 2003;87:16-18

24 Κύτταρα και ιστοί του ανοσοποιητικού συστήματος Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος προέρχονται από πολυδύναμα προγονικά κύτταρα του μυελού των οστών. Διακρίνονται δύο οδοί διαφοροποίησης: 11 Η λεμφική σειρά που δίνει γένεση στα λεμφοκύτταρα Η μυελική σειρά που δίνει γένεση στα φαγοκύτταρα, καθώς και σε άλλα κύτταρα. Τα κύτταρα του ανοσιακού συστήματος είναι εμπύρηνα και κυκλοφορούν ως κυκλοφορούντα κύτταρα του αίματος και της λέμφου συναθροισμένα στα διάφορα λεμφικά όργανα διάσπαρτα σε όλους τους ιστούς του οργανισμού εκτός από το ΚΝΣ. Διακρίνονται τρείς μεγάλες κατηγορίες κυττάρων του ανοσιακού συστήματος τα λεμφοκύτταρα (Τ, Β, μεγάλα κοκκώδη, τα φαγοκύτταρα (μονοπύρηνα, πολυμορφοπύρηνα κοκκιοκύτταρα),τα βοηθητικά κύτταρα (σιτευτικά, αιμοπετάλια και ενδοθηλιακά). Λεμφοκύτταρα: Θεωρούνται τα βασικά κύτταρα της ειδικής ανοσιακής απάντησης και αποτελούν το 20% των εμπύρηνων κυττάρων του αίματος. Υπάρχουν δύο βασικές ομάδες λεμφοκυττάρων. 8,11 Τα Β-λεμφοκύτταρα: τα οποία όταν ενεργοποιηθούν διαφοροποιούνται σε πλασματοκύτταρα (plasma cells) που εκκρίνουν ανοσοσφαιρίνες (αντισώματα) Tα Τ-λεμφοκύτταρα: τα οποία όταν ενεργοποιηθούν διαφοροποιούνται σε κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα (cytotoxic lymphocytes,ctls) ή σε βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα (Τ helper lymphocytes Th). Τα περισσότερα λεμφοκύτταρα είναι μικρά, δεν έχουν συναντήσει ακόμα το αντιγόνο και ονομάζονται «παρθένα» λεμφοκύτταρα (naïve lymphocytes). Η συνάντηση όμως των λεμφοκυττάρων με το αντιγόνο θα έχει σαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση, τη διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό τους. 11,12 Tα Τ και Β λεμφοκύτταρα φέρουν στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης διάφορους υποδοχείς, οι οποίοι προσδίδουν ειδικότητα για κάποιο συγκεκριμένο αντιγόνο. Ο αντιγονικός υποδοχέας των Β-κυττάρων είναι μία επιφανειακή ανοσοσφαιρίνη (surface immunoglobulin). Ο αντιγονικός υποδοχέας των Τ-κυττάρων (TCR T-cell receptor) δεν είναι ανοσοσφαιρίνη, αλλά παρουσιάζει ομοιότητες με αυτή. 12

25 Τα μεγάλα κοκκώδη λεμφοκύττρα: Τα μεγάλα κοκκώδη λεμφοκύτταρα (large granular lymphocytes LGLs) ή κύτταρα φυσικοί φονείς (natural killers cells), έχουν την ικανότητα να αναγνωρίζουν τις αλλαγές που συμβαίνουν στην έκφραση των επιφανειακών αντιγόνων στα διάφορα νεοπλασματικά κύτταρα καθώς και στα κύτταρα που έχουν μολυνθεί από ιούς. Τα μεγάλα κοκκώδη κύτταρα σε αντίθεση με τα κυτταροτοξικά αναγνωρίζουν κύτταρα τα οποία είτε εκφράζουν είτε όχι αντιγόνα μείζονος ιστοσυβατότητας (MHC) στην επιφάνεια της κυτταρικής της μεβράνης. 11,12,13 Φαγοκύτταρα-Μονοπύρηνα: Αποτελούν το δεύτερο μεγάλο κυτταρικό πληθυσμό του ανοσιακού συστήματος. Παίρνουν διάφορες μορφές κατά τη διαφοροποίηση και τη ενεργοποίησή τους. Διακρίνονται δύο βασικές κατηγορίες μονοπύρηνων φαγοκυττάρων: τα μονοκύτταρα-μακροφάγα και τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (antigen presenting cells, APCs). 12 Ο διαχωρισμός αυτός είναι κυρίως λειτουργικός αφού στην κατηγορία αυτή ανήκουν και κύτταρα που δεν είναι φαγοκύτταρα (Β-λεμφοκύτταρα). Οι κυριότερες λειτουργίες του συστήματος μονοπύρηνων μακροφάγων είναι: η φαγοκυττάρωση, η διάσπαση των φαγοκυτταροθέντων ουσιών σε αμινοξέα και σάκχαρα, η συμμετοχή στην ειδική ανοσιακή απάντηση, η επεξεργασία των αντιγόνων και η παρουσιάσή τους στα Τ λεμφοκύτταρα και η έκκριση διάφορων μεσολαβητών (όπως αυξητικοί παράγοντες της αιμοποίησης, πρωτεΐνες του συμπληρώματος, προσταγλαδίνες, διάφορα υδρολυτικά ένζυμα καθώς και πυρετογόνες ουσίες). 12,13 Μονοκύτταρα μακροφάγα: Τα μονοκύτταρα αποτελούν το 3-8% των λευκών αιμοσφαιρίων εγκαθίστανται στους ιστούς και εξελίσσονται σε μακροφάγα. Εξυπηρετούν διαφορετική λειτουργία, έχουν ανάλογη μορφολογία και διαφορετική ονομασία στους διάφορους ιστούς (Πίνακας 3). Βρίσκονται κυρίως κατά μήκος των τριχοειδών αγγείων και αποτελούν τα πρώτα κύτταρα που έρχονται σε επαφή με τους διάφορους παθογόνους μικροοργανισμούς. Παίζουν ρόλο σε όλες τις φάσεις της ανοσίας: στη μη ειδική ανοσία η κύρια λειτουργία είναι η φαγοκυττάρωση. Στην ειδική ανοσία συμμετέχουν και στα δύο σκέλη αυτής. Διεγείρουν τα Τ-λεμφοκύτταρα και οι κυττοκίνες που απελευθερώνονται από τα ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα αυξάνουν τη ικανότητα των μονοπύρηνων-φαγοκυττάρων να εξουδετερώσουν τους διάφορους παθογόνους μικροργανισμούς. 12,13,14

26 Πίνακας 3 - Η ονομασία των κυττάρων του συστήματος μονοπύρηνων-μακροφάγων ανάλογα με την ανατομική θέση Δέρμα Ήπαρ ΚΝΣ Οστά Πνεύμονες Λευκός πολφός Περιτοναϊκό υγρό Ιστικά μακροφάγα Κύτταρα Kuppfer Μικρογλοιακά Οστεοκλάστες Κυψελιδικά Σπληνικά Περιτοναϊκά Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα: Διακρίνονται τρείς βασικές κατηγορίες APCs κυττάρων Τα δενδριτικά κύτταρα (dendritic cells) που απαντώνται ως κύτταρα Langerhans στο δέρμα, πεπλόμορφα κύτταρα (veild cells) στη λέμφο, λεμφοζιδιακά δενδριτικά κύτταρα στα λεμφοζίδια και δακτυλοειδώς αναστομούμενα δενδριτικά κύτταρα (interdigitating dendritc cells, IDC) στις Τ-περιοχές των λεμφαδένων. Τα δακτυλοειδώς αναστομούμενα δενδριτικά κύτταρα παρουσιάζουν αντιγονικά πεπτίδια στα naïve T-Κύτταρα. 13,14 Τα Β-λεμφοκύτταρα στους λεμφαδένες που φαγοκυτταρώνουν διαλυτά αντιγόνα, όπως είναι οι βακτηριακές τοξίνες. Το σύστημα μονοπύρηνων-φαγοκυττάρων. 13,14 Πολυμορφοπύρηνα κοκκιοκύτταρα, κύτταρα της φλεγμονής: Διακρίνονται ανάλογα με τη χρωστική που πρoσλαμβάνουν τα κοκκία τους σε: 13,14 Ουδετερόφιλα (neutrophils) Βασεόφιλα (basophlis) Ηωσινόφιλα (eosinophlis) Πρόκειται για φαγοκύτταρα με πολύλοβο πυρήνα και άφθονη κοκκίωση. Τα κοκκία τους περιέχουν υδρολυτικά ένζυμα και παίζουν καθοριστικό ρόλο στις διεργασίες φλεγμονής και γενικότερα στη φυσική ανοσία. Βοηθητικά κύτταρα: Διακρίνονται στα σιτευτικά, στα αιμοπετάλια και στα ενδοθηλιακά κύτταρα. 13,14,15

27 Σιτευτικά κύτταρα (mast cells): Πρόκειται για κύτταρα που ενοχοποιούνται για αλλεργικές αντιδράσεις. Αυτά με τη σειρά τους διακρίνονται α) στα σιτευτικά του συνδετικού ιστού (connective tissue mast cells, CTMC), τα οποία βρίσκονται στο δέρμα, στην περιτοναϊκή κοιλότητα, στους πνεύμονες και δεν εξαρτώνται από τα Τ-κύτταρα και β) στα σιτευτικά κύτταρα του βλεννογόνου (mucosal mast cells), τα οποία βρίσκονται στο βλεννογόνο του πεπτικού και εξαρτώνται από τα Τ-κύτταρα. 13,14 Αιμοπετάλια: Συμμετέχουν στο σχηματισμό θρόμβου, καθώς και στη φλεγμονή. Ενδοθηλιακά κύτταρα: Εκφράζουν στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης μόρια που αναγνωρίζουν τα κυκλοφορούντα λευκοκύτταρα ελέγχοντας με τον τρόπο αυτό τη μετανάστευσή τους στους ιστούς σε περίπτωση φλεγμονωδών καταστάσεων Κύτταρα του δέρματος και η βιολογική τους λειτουργία Τα κύτταρα του δέρματος χωρίζονται στα κύτταρα της επιδερμίδας και στα κύτταρα χορίου. Τα κύτταρα της επιδερμίδας είναι τα: Κερατινοκύτταρα: Τα κερατινοκύτταρα αποτελούν τον κυρίαρχο πληθυσμό των κυττάρων της επιδερμίδας. Αποτελούν το 80% αυτών. Έχουν εξωδερμική προέλευση και η κύρια λειτουργία τους είναι η παραγωγή μίας εξειδικευεμένης πρωτεΐνης την κερατίνη, που δεν σχηματίζει μόνο την κερατίνη στιβάδα, αλλά αποτελεί επίσης δομικό συστατικό των τριχών και των νυχιών. Τα κερατινοκύτταρα υφίστανται διαρκώς από κάτω προς τα άνω μία σειρά μορφολογικών και βιοχημικών μετασχηματισμών που χαρακτηρίζονται ως «κερατινοποίηση». Στα πλαίσια αυτής της ωρίμανσης, τα κερατινοκύτταρα κατανέμονται σε πέντε σαφώς καθοριζόμενες στιβάδες. Αυτές, από κάτω προς τα επάνω είναι η βασική, η ακανθωτή, η κοκκώδης, η διαυγής και η κερατίνη στιβάδα. 12,13 Τα κερατινοκύτταρα παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανοσολογική λειτουργία του δέρματος. Σε διάφορες παθήσεις του δέρματος, όπως η αλλεργική δερματίτιδα συμμετέχουν στη επαγωγή της ανοσολογικής απάντησης. Τα κερατινοκύτταρα εκκρίνουν μία σειρά κυτοκινών και μεσολαβητών φλεγμονής, όπως ο TNF-a, εκφράζουν στην επιφάνειά τους διακυττάρια μόρια

28 προσκόλλησης (ICAM-1) όπως και μόρια του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας. 12,13 Μελανινοκύτταρα ή Διαυγή κύτταρα: Είναι δενδριτικά κύτταρα που συνθέτουν και εκκρίνουν τα μελανινοσώματα, οργανίδια-κυστίδια που περιέχουν μελανίνη. Εμβρυολογικά προέρχονται από πρόδρομα κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας που μεταναστεύουν στην επιδερμίδα, στους βλεννογόνους, στους θυλάκους τριχών, στο χόριο, στον αμφιβληστροειδή, στο ραγοειδή χιτώνα του οφθαλμού και στη λεπτομήνιγγα. Από την όγδοη εβδομάδα της ανάπτυξης μπορεί να βρεθούν εντός της εμβρυικής επιδερμίδας. 12,13 Τα μελανινοκύτταρα ή διαυγή κύτταρα του Masson παρεμβάλλονται μεταξύ των κυττάρων της βασικής στιβάδας. Σε ιστολογικές τομές χρωματισμένες με αιματοξυλίνη - ηωσίνη εμφανίζονται ως κύτταρα με διαυγές κυτταρόπλασμα, ενώ ο πυρήνας τους είναι πιο βασεόφιλος από τον πυρήνα των κερατινοκυττάρων. Με τη χρώση αλάτων αργύρου, διαπιστώνεται ότι τα κύτταρα αυτά εκβάλουν πρωτοπλασματικές αποφυάδες που εισχωρούν μεταξύ των παρακείμενων κερατινοκυττάρων. Πρόκειται ουσιαστικά για δενδρίτες που εκτείνονται σε μεγάλες αποστάσεις εντός της επιδερμίδας και έτσι οποιοδήποτε από τα μελανινοκύτταρα βρίσκεται σε επαφή με ένα μεγάλο αριθμό κερατινοκυττάρων. Κερατινοκύτταρα και μελανινοκύτταρα συνθέτουν τη λεγόμενη επιδερμομελανοκυτταρική μονάδα. Τα κερατινοκύτταρα φαγοκυτταρώνουν τις άκρες των δενδριτών παραλαμβάνοντας έτσι τα μελανοσώματα. Τα μελανοσώματα συντίθεται στη συσκευή Golgi του κυττάρου και διέρχονται από μία σειρά σταδίων, στα οποία το ένζυμο τυροσινάση δρά στις πρόδρομες ουσίες της μελανίνης, ώστε να παραχθούν τα εντόνως χρωματισμένα κοκκία. Τα μελανινοκύτταρα υπολογίζονται σε /mm επιφανείας δέρματος ανάλογα με τη θέση. Η αναλογία βασικοκυττάρων και μελανινοκυττάρων είναι 10-36:1 13,14,15 Κύτταρα Merkel: Πρόκειται για κύτταρα τα οποία προέρχονται από τη νευρική ακρολοφία και εμφανίζονται στο εμβρυικό δέρμα την 16 η εβδομάδα της κύησης. Βρίσκονται στη βάση των επιδερμιδικών ακρολοφιών σε στενή σχέση με τα νευρικά ινίδια και πιθανότητα δρουν σαν βραχείς υποδοχείς πιέσεων που αντιδρούν σε μηχανικού τύπου παραμορφώσεις της επιδερμίδας. Αποτελούνται από κυτταρόπλασμα πλούσιο σε οργανίδια και από πρωτοπλασματικές

29 προσεκβολές προς τα γύρω κερατινικύτταρα. Μεγάλη σημασία έχει η πιθανή συσχέτισή τους με τα κύτταρα του νευροενδοκρινικού συστήματος (APUD), όπως φαίνεται από την κοινή εμβρυολογική τους προέλευση, την δομή του πρωτοπλάσματος τις ιστοχημικές και ανοστοϊστοχημικές ιδιοτήτες. 13,14,15 Κύτταρα Langerhans: Πρόκειται για δενδριτικά κύτταρα που προέρχονται από το μυελό των οστών και βρίσκονται διάσπαρτα μέσα στα κερατινοκύτταρα της ακανθωτής στιβάδας. Χαρακτηρίζονται από έναν αναδιπλωμένο πυρήνα και διακριτά ενδοκυτταροπλασματικά οργανίδια που ονομάζονται κοκκία Birbeck. Λειτουργικά ανήκουν στο σύστημα των μονοκύτταρων μακροφάγων με κύριο ρόλο την πρόσληψη, επεξεργασία και παρουσίαση του αντιγόνου στα ευαισθητοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα. 13,14,15 «Απροσδιόριστα» δενδριτικά κύτταρα»: Πρόκειται για κύτταρα που μορφολογικά είναι παρόμοια με κύτταρα Langerhans και ανοσοϊστοχημικά εκφράζουν αντιγόνα ιστοσυμβατότητας της τάξης ΙΙ (HLA-DR). Ανήκουν στα δυνητικά αντιγονοπαρουσιατικά κύτταρα. Με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο δεν διακρίνονται τα κοκκία Birbeck που είναι το χαρακτηριστικό των κυττάρων Langerhans. 13,14 Τα κύτταρα του χορίου: Διακρίνονται στα αυτόχθονα και στα μεταναστευτικά. Τα αυτόχθονα κύτταρα είναι: Οι ινοβλάστες: Πρόκειται για ατρακτόμορφα κύτταρα με βαθυχρωματικό πυρήνα που παράγουν κολλαγόνο. 13 Τα δενδριτικά κύτταρα: Βρίσκονται στο χόριο κυρίως γύρω από τα αγγεία και εκφράζουν στην επιφάνειά τους διάφορες γλυκοπρωτείνες, όπως CD1c, HLA-DR, CD34 και τον παράγοντα XIIIa. 13,14 Τα μακροφάγα: Προέρχονται από τον μυελό των οστών. Στο αίμα κυκλοφορούν ως πρόδρομες μορφές και εισέρχονται στους ιστούς ως μονοκύτταρα όπου και συνιστούν το φαγοκυτταρικό σύστημα των μονοπυρήνων. Τα μακροφάγα επειδή αποτελούν ενεργοποιημένα μονοκύτταρα είναι μεγαλύτερα από αυτά με διάμετρο 20-80μm. 14 Τα μαστοκύτταρα: Πρόκειται για κύτταρα με ατρακτοειδές ή ωοειδές σχήμα και στρογγυλό πυρήνα τοποθετημένο κεντρικά. Το πρωτόπλασμά

30 τους περιέχει ειδικά κοκκία που βάφονται με ειδικές χρώσεις και εμφανίζουν το φαινόμενο της μεταχρωμασίας. Η αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων οδηγεί στην απελευθέρωση μεσολαβητών ουσιών, όπως ισταμίνη, ηπαρίνη. 14,15 Τα μεταναστευτικά κύτταρα του χορίου είναι κύτταρα που προέρχονται από το μυελό των οστών, διηθούν το χόριο και περιστασιακά την επιδερμίδα. Εμφανίζονται κυρίως στις φλεγμονώδεις δερματοπάθειες. Διακρίνονται στα: Ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα: Πρόκειται για κύτταρα με διάμετρο 10-15μm και πολύλοβο πυρήνα των οποίων τα λοβία συνδέονται με πρωτοπλασματικές γέφυρες. Περιέχουν κοκκία με λυσοσωματικά ένζυμα. Τα κύτταρα αυτά παρατηρούνται κυρίως σε φλεγμονώδεις δερματόπαθειες. Λειτουργικά παίζουν σημαντικό ρόλο στη φαγοκυττάρωση μικροβίων όπως και στη φαγοκυττάρωση και ακινητοποίηση συμπλεγμάτων αντιγόνου-αντισώματος με την παρουσία συμπληρώματος. 14,15 Ηωσινόφιλα πολυμορφοπύρηνα: Κύτταρα με δίλοβο πυρήνα και διάμετρο 12-17μm. Στο πρωτόπλασμα περιέχουν κοκκία με έντονο εωσινόφιλο χρώμα. Τα κοκκία αυτά περιέχουν υδρολυτικά ένζυμα. Κύρια λειτουργία τους είναι η φαγοκυττάρωση ανοσοσυμπλεγμάτων και ελεύθερων κοκκίων αποκοκκιωμένων μαστοκυττάρων. 14,15 Λεμφοκύτταρα: Διακρίνονται στα Τ και Β λεμφοκύτταρα και προέρχονται από το μυελό των οστών. Τα Τ-λεμφοκύτταρα είναι υπεύθυνα για την κυτταρική ανοσία και επιτελούν το έργο της ανοσοεπιτήρησης. Τα Β-λεμφοκύτταρα είναι υπεύθυνα για την χυμική ανοσία. Μετά από αντιγονικό ερεθισμό παράγουν έναν κλώνο θυγατρικών κυττάρων που ωριμάζουν σε πλασματοκύτταρα και παράγουν ανοσοσφαιρίνες. 14,15 Πλασματοκύτταρα: Πρόκειται για κύτταρα με βαθυχρωματικό πρωτόπλασμα και πυρήνα με χαρακτηριστική μορφολογία «τροχού αμάξης». Κύρια λειτουργία τους είναι η παραγωγή ανοσοσφαιρινών. 15

31 3. ΔΕΝΔΡΙΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Τα δενδριτικά κύτταρα αποτελούν μία ετερογενή ομάδα κυττάρων που περιγράφηκαν πρώτη φόρα από τον Paul Langerhans στα τέλη του 19ου αιώνα. O όρος δενδριτικά κύτταρα επινοήθηκε το 1973 από τον Ralph M. Steinman και Zanvil. A.Conhl λόγω των χαρακτηριστικών προσεκβολών της κυτταρικής μεμβράνης. 16,17 Είναι παρόντα στους ιστούς που είναι σε επαφή με το εξωτερικό περιβάλλον, όπως είναι το δέρμα, ο βλεννογόνος της μύτης, οι πνεύμονες και το γαστρεντερικό σύστημα. Βασική λειτουργία των δενδριτικών κυττάρων είναι η αντιγονοπαρουσίαση. 17 Eπεξεργάζονται το αντιγονικό υλικό και το παρουσιάζουν στην επιφάνεια των Τ-κυττάρων. Αποτελούν ένα είδος αγγελιοφόρου μεταξύ φυσικής και επίκτητης ανοσίας. 16, Τύποι δενδριτικών κυττάρων: Τα δενδριτικά κύτταρα χωρίζονται σε δύο πολύ μεγάλες κατηγορίες αυτά που έχουν αιμοποιητική προέλευση και αυτά που έχουν μεσεγχυματική προέλευση. 17,18 Τα αιμοποιητικής προέλευσης προέρχονται από μυελικά και λεμφοειδή προγονικά κύτταρα και διακρίνονται στα μυελοειδή δενδριτικά κύτταρα και στα πλασματοκυτταροειδή δενδριτικά. 17,18 Τα μυελεοιδή δενδριτικά μοιάζουν πιο πολύ με τα μονοκύτταρα και υποδιαιρούνται σε δύο υποομάδες. 16,17,18 Τα mdc-1 (CD 11+) τα οποία παίζουν σημαντικό ρόλο στη διέγερση των Τ-κυττάρων. Τα mdc-2 (CD 141+) τα οποία παίζουν ρόλο στη αντιμετώπιση των λοιμώξεων. Τα πλασματοκυτταροειδή δενδριτικά (CD 303+) μοιάζουν περισσότερο με τα πλασματοκύτταρα του αίματος, αλλά έχουν και χαρακτηριστικά των μυελοειδών δενδριτικών κυττάρων. 16,17,18 Τα πρώτα εκφράζουν ιντερλευκίνη 12 (IL-12) και Toll-like υποδοχείς τύπου 2 και 4 (TLR-2, TLR-4), ενώ τα δεύτερα ιντερφερόνη α (INF-a) και Toll-like υποδοχείς τύπου 7 και 9 (TLR-7 TLR-9). Η διάκριση μεταξύ των διαφόρων τύπων γίνεται με τη βοήθεια διαφόρων δεικτών, όπως του BDCA- 2, BDCA-3, BDCA-4. Τα δενδριτικά κύτταρα του αίματος εντοπίζονται και

32 απαριθμούνται με την κυτταρομετρία ροής, δεν έχουν τα ίδια χαρακτηριστικά με τα δενδριτικά κύτταρα των ιστών, είναι ανώριμα και δεν έχουν δενδρίτες. 16,17,18 Τα μεσεγχυματικής προέλευσης είναι τα λεμφοζιδιακά δενδριτικά κύτταρα (Follicular Dedritic Cells FDC) που δεν εκφράζουν στην επιφάνειά τους αντιγόνα ιστοσυμβατότητας MHC II. 19,20,21 Πρόκειται για κύτταρα που έχουν δενδριτική μορφή, αλλά δεν έχουν μεταναστευτική ικανότητα. Βρίσκονται στα βλαστικά κέντρα των δευτερογενών λεμφικών οργάνων, δηλ. στους λεμφαδένες, στο σπλήνα και στον βλεννογονοσχετιζόμενο λεμφικό ιστό. 19,20 Εκφράζουν στην επιφάνειά τους υποδοχείς συμπληρώματος CD35, CD21 και CD32, όπως και ειδικούς μοριακούς δείκτες προσκόλλησης FDC-M1, FDC-M2 και C4. 20,21 Δεν εκφράζουν υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων και έχουν μειωμένη ικανότητα σύλληψης του αντιγόνου που δεν έχει υποστεί οψωνινοποίηση. 20,21 Παίζουν ρόλο στην οργάνωση της λεμφοειδούς μικροαρχιτεκτονικής, δηλ. στο σχηματισμό των βλαστικών κέντρων στα δευτερογενή λεμφικά όργανα, όπως και στη σύλληψη των αντιγόνων μέσω των υποδοχέων «παγίδα» (CR1,CR2,FcγRIIb) για την οψωνινοποίηση από το συμπλήρωμα ή το αντίσωμα. 21 Παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στην πρόληψη της αυτοανοσίας μέσω της έκκρισης του παράγοντα MFge Factor που ενισχύει τη φαγοκυττάρωση και απομάκρυνση των αποπτωτικών κυττάρων. 22, Δενδριτικά κύτταρα του δέρματος και ο ανοσορυθμιστικός τους ρόλος Τα δενδριτικά κύτταρα του δέρματος δεν αντιπροσωπεύουν έναν ομοιόμορφο πληθυσμό, αλλά εμφανίζουν σημαντικό βαθμό ετερογένειας. 22,23 Υπάρχουν διάφοροι υποπληθυσμοί δενδριτικών κυττάρων, οι οποίοι μπορούν να διαχωριστούν ανάλογα με το φαινότυπό τους, τη θέση τους και την ανοσολογικής τους λειτουργία. 24,25 Έχει περιγραφεί ως ένας πληθυσμός κυττάρων που η κύρια λειτουργία τους είναι η επαγωγή της ανοσοαπάντησης, τόσο σε παρουσία ξένων αντιγόνων, όσο και σε παρουσία αυτοαντιγόνων. 26 Αυτή η διπλή λειτουργία επιτελείται μέσα από πολύπλοκους ανοσολογικούς μηχανισμούς που προκαλούνται από την παρουσία ή την απουσία αντιγονικών ερεθισμάτων. 26 Μορφολογικά χαρακτηρίζονται από αστεροειδείς προ-

33 σεκβολές της κυτταροπλασματικής τους μεμβράνης. Αυτή η μορφολογική τους ιδιότητα είναι που τους δίνει και την ονομασία δενδριτικά. 22,23 Έχουν περιγραφεί διάφοροι υπότυποι δενδριτικών κυττάρων που διαφέρουν μεταξύ τους. 24,25,27 Στην κατανομή στους διάφορους ιστούς. Στην έκφραση προτύπων αναγνώρισης υποδοχέων (PRRs: pattern recognition receptor). Στην ικανότητα να διεγείρουν naïve T-κύτταρα. Τύποι δενδριτικών κυττάρων του δέρματος Η κύρια λειτουργία των δενδριτικών κυττάρων του δέρματος είναι η αντιγονοπαρουσίαση. Η σύνδεση αντιγόνου-δενδριτικού κυττάρου ακολουθείται από αντιγονική επεξεργασία, διάσπαση σε πεπτίδια και παρουσίαση του αντιγόνου στα Τ-κύτταρα, προκαλώντας είτε ανοσολογική αντίδραση, είτε ανοσολογική ανοχή. 17,18 Λόγω του σημαντικού βαθμού ετερογένειας του πληθυσμού υπάρχει διαφορετική συμμετοχή και στην ανοσιακή απάντηση. Το αποτέλεσμα της αντιγονοπαρουσίασης προσδιορίζεται εν μέρει από τα υποσύνολα των δενδριτικών κυττάρων. Σύγχρονες μελέτες έδειξαν στο δέρμα πέντε υποσύνολα τα οποία διαφέρουν μεταξύ τους στην έκφραση των μορίων επιφανείας (Πίνακας 4). 16,17,18 A. B. C. D. E Επιδερμιδικά κύτταρα Langerhans: CD1a+,CD207+(Langerin) Δερματικά (χοριακά) δενδριτικά κύτταρα (m DC):CD14- CD11+ CD1c (BDCA-1) Δερματικά (χοριακά) δενδριτικά κύτταρα (m-dc): CD14+ CD 11+ CD1c Πλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα (p-dc): CD11c-CD303 (BDCA-2) Δερματικά (χοριακά δενδριτικά κύτταρα): CD141+ XCR1 (BDCA-3) Κάθε υποσύνολο διαδραματίζει ένα μοναδικό ρόλο στη διαμόρφωση της ανοσιακής απάντησης. Εκτός από τα κυριάρχα βιολογικά μόρια που χαρακτηρίζουν τα διάφορα υποσύνολα των δενδριτικών κυττάρων υπάρχουν αντιγόνα επιφανείας που ολοκληρώνουν τη φαινοτυπική τους εικόνα, 16,17,18 όπως φαίνεται στον παρακάτω πίνακα:

34 Πίνακας 4 - Υποπληθυσμοί δενδριτικών κυττάρων Langerhans cells Dermal dedritic cells Dermal dedritic cells Plasmacytoid dedritic cells Dermal dedritic cells E-Cadherin CD14+ CD14- CD11c- CD141+ CD1a CD1c/BDCA-1 CD1c/BDCA-1 CD303 XCRI(BDCA-3) CD11c CD11c CD11c CD45 CD45 CD45 CD83 HLA-DR HLA-DR CD205 CD11B/intergrin alpha CD11B/intergrin alpha EpCAM/TROPI Thrombomodulin BDCA-3 CD1a F4/80/EMRI HLA-DR CD207 Langerin MHC-II Μυελοειδή δενδριτικά κύτταρα (m-dcs): Βρίσκονται στο ανώτερο τμήμα του δικτυωτού χορίου και εκφράζουν στη επιφάνεια τους διάφορους κυτταρικούς δείκτες. Σήμερα πιστεύεται ότι όλα τα m-dc χαρακτηρίζονται από την παρουσία του CD 11 διαμεμβρανικού μορίου της ιντεκρίνης, που βρίσκεται σε υψηλά επίπεδα σε όλα τα ανθρώπινα m-dc. 16,28 Τα μυελοειδή δενδριτικά κύτταρα του δέρματος υποδιαιρούνται σε δύο υποπληθυσμούς CD1c (BCDA-1) και CD14 με βάση τη διαφορική έκφραση των δεικτών επιφανείας. Πρόσφατα έχει ταυτοποιηθεί και ένας τρίτος υποπληθυσμός που εκφράζει στην επιφάνεια του τον δείκτη CD ,28,29,30 Κάθε υποπληθυσμός θεωρείται ότι αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή οντότητα με τη δική του ιδιαίτερη λειτουργία στα πλαίσια του ευρύτερου ανοσολογικού περιβάλοντος. Ο πιο συνηθισμένος υπότυπος που βρέθηκε στο χόριο μπορεί να προσδιοριστεί με CD1c μονοκλωνικό αντίσωμα. Είναι γνωστά ως δενδριτικά μυελοειδή κύτταρα με φαινότυπο CD1c+CD14-16,30,31 Πρόκειται για σχετικά ανώριμα δενδριτικά κύτταρα που επάγουν μία ήπια ανοσολογική απόκριση των Τ-κυττάρων. Μετά από κατάλληλα σήματα ωρίμανσης η ανοσοδιεγερτική ικανότητα των κυττάρων αυτών είναι αυξημένη. Έχουν αυξη-

35 μένη ευαισθησία έκφρασης του CCR7 μορίου υποδοχέα ως απάντηση στην ανίχνευση ξένου αντιγόνου και αυξημένη ικανότητα μετανάστευσης στους γειτονικούς λεμφαδένες ως απόκριση στην έκκριση χημειοκινών CCL19 από το λεμφαδένα. 30,31 Ο δεύτερος υποπληθυσμός δενδριτικών κυττάρων έχει φαινότυπο CD1c+ CD14-16,30,31 Είναι κύτταρα που παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της χυμικής ανοσίας. Εκφράζουν έναν συνδυασμό TLRs (2,4,5,6,8,14) υποδοχέων που ανταποκρίνονται σε βακτηριακά PAMPS και προκαλούν απελευθέρωση IL-6 και IL-12, οι οποίες στη συνέχεια με τη σειρά τους ενεργοποιούν τα CD40 naive cells με αποτέλεσμα έκκριση μεγάλων ποσοτήτων IgM αντισωμάτων30,31 Νεότερες μελέτες έχουν δείξει ότι ο υποπληθυσμός αυτός των δενδριτικών κυττάρων επάγει τη διαφοροποιήση ενός υποπληθυσμού CD4+T-μέσω της IL-12- που οδηγεί σε σχηματισμό ενός μοναδικού αντιγόνου που διευκολύνει τη μετατροπή των Β- κυττάρων σε κύτταρα που εκκρίνουν αντισώματα υψηλής συγγένειας. 16,30 Ο τρίτος υποπληθυσμός δενδριτικών κυττάρων που έχουν ταυτοποιηθεί εκφράζουν στη επιφάνεια τους κυτταρικούς δείκτες CD141 XCR1. 30,31,32 O ακριβής όμως φαινότυπος τους παραμένει ασαφής. Μελέτες έχουν δείξει ότι τα κύτταρα αυτά μπορεί να έχουν φαινότυπο CD11c+,CD14+,CD1a,CD1c+_ (ενδιάμεσα επίπεδα έκφρασης) 16.30,31,32 Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι μπορεί να είναι CD14- CD207,CD1c+_ (πολύ χαμηλά επίπεδα έκφρασης),cd11c+-,cd1a+- (μέτρια ως χαμηλά επίπεδα έκφρασης). 16,30 Αν και η ακριβής φύση αυτής της διαφωνίας δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως, πιθανόν μπορεί να υπάρχουν δύο διακριτά υποσύνολα που υπάρχουν ταυτόχρονα στο δέρμα. Παρά τις φαινοτυπικές τους διαφορές έχουν μεγάλη σημασία στην αντιγονοπαρουσίαση, τόσο σε αυτοαντιγόνα, όσο και σε ξένα αντιγόνα. Παίζουν ρόλο στην ενεργοποίηση των CD25+Treg μέσω παρουσίασης αυτοαντιγόνων και έκφρασης υψηλού επιπέδου IL-10 (ανοσοκατασταλτική κυτοκίνη), καθώς και στην ομοιόσταση του ανοσιακού συστήματος του δέρματος και στην επαγωγή της ανοσολογικής ανοχής. Εμφανίζουν σημαντική ανοσολογική αντίδραση σε παρουσία ξένων αντιγόνων εκκρίνοντας διάφορες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες. 16,30

36 Πλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα (p-dcs): Αντιπροσωπεύουν έναν πρόσθετο υποπληθυσμό δενδριτικών κυττάρων που παρουσιάζουν μορφολογικές ομοιότητες με τα πλασματοκύτταρα. Παίζουν σημαντικό ρόλο στη φυσική ανοσία λόγω της ικανότητάς τους να παράγουν μεγάλες ποσότητες INF-a ως απάντηση σε ιογενές λοιμώξεις. Χαρακτηρίζονται από την αυξημένη έκφραση των κυτταρικών δεικτών επιφανείας CD303 (BDCA-2), καθώς και μία ξεχωριστή σειρά TLRs (7,9) που ειδικεύονται στην ανίχνευση ιικών συστατικών. 16,22,23,33 Χαρακτηρίζονται επίσης από την υψηλή έκφραση των CD4, CD45RA και CD123. Επιπλέον τα p-dcs περιέχουν αντιγόνα της MHC I - II τάξης, τα οποία επιτρέπουν την ταχεία ενεργοποίηση των CD8+ T κυττάρων με στόχο ιικά αντιγόνα. 22,23,33 Διάφορες μελέτες έχουν δείξει την ικανότητα των p-dcs στην πρόκληση ανοσολογικής ανοχής. Παρατηρούνται εκτός από το δέρμα και σε άλλα όργανα, όπως στον σπλήνα, στο θύμο αδένα στη λέμφο. 33

37 4. ΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ LANGERHANS ΚΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ ΣΤΗΝ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ ΔΕΡΜΑΤΟΣ Ο «άγρυπνος φρουρός του ανοσοποιητικού συστήματος» Tα κύτταρα Langerhans περιγράφηκαν για πρώτη φορά από τον P. Langerhans το 1868 με τη χρησιμοποίηση χρώσης χλωριούχου χρυσού, ως διαυγή κύτταρα που εντοπίζονται στη ακανθωτή και κοκκώδη στιβάδα. 16 Αποτελούν έναν υποπληθυσμό των δενδριτικών κυττάρων, βρίσκονται διάσπαρτα ανάμεσα στα κερατινοκύτταρα και αποτελούν το 3%-5% των κυττάρων αυτών. Κυκλοφορούν μέσω του αίματος και είναι διασκορπισμένα σχεδόν σε όλους τους ιστούς του σώματος. Καταλαμβάνουν μοναδική θέση στη φυσική ανοσία και χρησιμεύουν ως «γέφυρες» προσαρμοστικής ανοσοαπόκρισης. Έχουν μια μοναδική ικανότητα να ενεργοποιούν ανοσολογικά «παρθένα» Τ-κύτταρα σε κάθε αντιγονικό ερέθισμα. 16,17 Αν και περιγράφησαν πρώτη φορά το 1868, ο ρόλος τους παρέμεινε αινιγματικός, μέχρι που ταυτοποιήθηκαν ως το «περιφερειακό φυλάκιο» του ανοσοποιητικού συστήματος. 34,35 Ως «φρουροί» ερευνούν την επιθηλιακή επιφάνεια για την πιθανή παρουσία αντιγόνων ενεργοποιώντας μηχανισμούς ανοσοαπόκρισης και εξασφαλίζοντας την ακεραιότητα και την ομοιόσταση των περιφερικών οργάνων τους σώματος. 33,34,35 Μελέτες έχουν δείξει την παρουσία των κυττάρων αυτών και στους βλεννογόνους αποτελώντας σημαντικούς ρυθμιστές της ανοσίας. 36,37 Αποτελούν ένα σύστημα προειδοποίησης και δεν αμβλύνουν την αντίδραση του δέρματος στη λοίμωξη ή στη φλεγμονή. Πρόκειται για κύτταρα που διαμορφώνουν ή αναστέλλουν ανοσολογικές αντιδράσεις ανάλογα με το αντιγονικό ερέθισμα. Πιθανόν, ένας μικρός αριθμός κυττάρων Langerhans να οδηγεί σε μικρότερη ανοσοαπόκριση από το δέρμα συγκριτικά με ένα μεγάλο αριθμό αυτών των κυττάρων. Δεν είναι ακόμα γνωστό εάν η αριθμητική μεταβολή των κυττάρων Langerhans συμβαδίζει με λειτουργική μεταβολή. 34,35,36 Νεότερες μελέτες έχουν δείξει ότι τα κύτταρα αυτά εκτός από το ρόλο του φρουρού ή του διεγέρτη του ανοσοποιητικού συστήματος εμφανίζουν και ένα νέο ρόλο, το ρόλο του «ειρηνοποιού» με το περιβάλλον. 38 Τα κύτταρα Langerhans λειτουργούν με τέτοιο τρόπο ώστε να εμποδίζουν την υπερβολική αντίδραση του δέρματος στο αντιγονικό ερέθισμα. Η αποτυχία των κυττάρων να διατηρήσουν την ομοιοστασία της επιδερμίδας και να αναλάβουν το ρόλο του «ειρηνοποιού» οδηγεί σε ανοσολογικές εκτροπές που δεν ακολουθούν ένα συγκεκριμένο παθολογικό πρότυπο. Χρό-