Β. Καραμάνος. 22 ο Ετήσιο Συνέδριο ιαβητολογικής Εταιρείας Βόρειας Ελλάδας. 15 Νοεμβρίου 2008 Θεσσαλονίκη. Β. Καραμάνος

Transcript

1 ιαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Μιμητικό Ινκρετίνης: Η νέα αποτελεσματική προσέγγιση για τη ρύθμιση του Σακχαρώδη ιαβήτη τύπου 2 πριν από την έναρξη ινσουλινοθεραπείας 22 ο Ετήσιο Συνέδριο ιαβητολογικής Εταιρείας Βόρειας Ελλάδας 15 Νοεμβρίου Θεσσαλονίκη

2 υσλειτουργία του β-κυττάρου α! φάση έκκρισης της ινσουλίνης Ινσουλίνη U/mL Φυσιολ Γλυκόζη Σ Λεπτά Palmer et al. J Clin Invest 1976;58: Αργινίνη

3 Ιν σ ο υλίνη ορού Ινσουλίνη πλάσμα Ινσουλίνη ιστοί Ινσ ο υλίνη ισ τώ ν Ιν σ ο υ λ ίν η ο ρ ού Ινσουλίνη πλάσμα Ινσουλίνη ιστοί Ιν σ ο υ λ ίν η ισ τ ώ ν Χ Ρ Ο Ν Ο Σ Χ Ρ Ο Ν Ο Σ

4 Έκπτωση λειτουργικότητος β-κυττάρου Brunzell JD, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1976;42:

5 Αριθμός νησιδίων έναντι Diabetes 53:624, 2004

6 οκιμασία γλυκόζης σε φυσιολογικά και άτομα με Σ 2. ιαταραχή Γλουκαγόνης Glucose (mmol/l) Oral glucose Time (min) Control Subjects Patients With Type 2 Diabetes Insulin (p mol/l) Oral glucose Glucagon (f mol/l) Oral glucose Time (min) Mitrakou A. Diabetes. 1990;39:

7 Ημερήσιες διακυμάνσεις γλυκόζης και ινσουλίνης σε φυσιολογικά άτομα Ινσουλίνη (µu/ml) Γλυκόζη (mg/dl) Πρόγευμα Γεύμα Δείπνο 0 Βασική Ινσουλίνη π.μ. μ.μ. Ώρες Βασική Γλυκόζη

8 Μηχανισμοί έκκρισης της ινσουλίνης Μηχανισμός πυροδότησης ADP ATP Diabetes 51(Suppl3):S427, 2002

9 Μηχανισμοί έκκρισης της ινσουλίνης Μηχανισμοί επαύξησης GIP Henquin Diabetes 53(Suppl.3):S48, 2004

10 ιαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Πρώτη ανακοίνωση του φαινομένου Ινκρετίνης 1964

11 ιαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Εντεροπαγκρεατικός άξων Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:75-85.

12 ιαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Το φαινόμενο της Ινκρετίνης Oral Glucose IV Glucose Venous Plasma Glucose (mmol/l) C-peptide (nmol/l) Time (min) Time (min) Incretin Effect Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:

13 ιαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Ιδιότητες GLP-1 και GIP GLP-1 GIP Βελτιώνει τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης Αναστέλλει την ακατάλληλα υψηλή έκκριση γλυκαγόνης - Επιβραδύνει τη γαστρική κένωση - Μειώνει την πρόσληψη φαγητού και οδηγεί σε απώλεια βάρους ιεγείρει την νεογένεση και τον πολλαπλασιασμό των β-κυττάρων στα πειραματόζωα - Αδρανοποιείται από την DPP-IV Ημίσεια ζωή πλάσματος μετά από υποδόρια ένεση <2 min <2 min Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:

14 ιαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Το φαινόμενο της Ινκρετίνης είναι μειωμένο σε άτομα με Σ 2 Intravenous Glucose Oral Glucose 80 Control Subjects 80 Patients With Type 2 Diabetes Insulin (mu/l) Time (min) Time (min) Nauck et al Diabetologia. 1986;29:46-52.

15 ιαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Νεώτερα δεδομένα Το GLP_1 δεν είναι μειωμένο στο Σ πρωτογενώς Vollmer Το GLP_1 δεν είναι εξ ίσου δραστικό στο Σ σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα Η ευαισθησία του β-κυττάρου στην δράση του GLP_1 βελτιώνεται με την καλή ρύθμιση του σακχάρου Hojberg

16 ιαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Σύγκριση GLP-1 και Εξενατίδης GLP-1 Εξενατίδη Βελτιώνει τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης Αναστέλλει την ακατάλληλα υψηλή έκκριση γλυκαγόνης Επιβραδύνει τη γαστρική κένωση Μειώνει την πρόσληψη φαγητού και οδηγεί σε απώλεια βάρους ιεγείρει την νεογένεση και τον πολλαπλασιασμό των β-κυττάρων στα πειραματόζωα Ανθίσταται στην αποδόμηση DPP-IV Ημίσεια ζωή πλάσματος μετά από υποδόρια ένεση <2 min min Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:

17 Εξενατίδη Σε ποιους διαβητικούς ;

18 Μηχανισμοί έκκρισης της ινσουλίνης Μηχανισμοί επαύξησης GIP Henquin Diabetes 53(Suppl.3):S48, 2004

19 Εξενατίδη Σε ποιους διαβητικούς ; Λειτουργικότητα β-κυττάρου Γιατί Εξενατίδη ;

20 Η Eξενατίδη αποκατέστησε την πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης σε ασθενείς με Σ 2 Υγιή άτομα, εικονικό φάρμακο ιαβήτης τύπου 2, εικονικό φάρμακο ιαβήτης τύπου 2, εξενατίδη Έκκριση ινσουλίνης (pmol kg -1 min -1 ) p = 0,0002 p = 0,0002 p = 0,0029 Εξενατίδη έναντι εικονικού φαρμάκου Εξενατίδη έναντι υγιών ατόμων Χρόνος (λεπτά) Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 90:5991, 2005

21 Εξενατίδη Σε ποιους διαβητικούς ; Λειτουργικότητα β-κυττάρου Γιατί Εξενατίδη ; Βελτίωση α! και β! Φάσης έκκρισης ινσουλίνης

22 ιαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Επίδραση Εξενατίδης στην HbA 1c σε ασθενείς υπό Μετφορμίνη 9.0 Placebo 5 µg exenatide 10 µg exenatide Mean (±SE) HbA 1c (%) Screen Placebo Lead-in % -0.4% -0.8% Time (week) DeFronzo RA, et al. Diabetes Care 2005; 27:

23 ιαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Επίδραση Εξενατίδης στην HbA1c σε ασθενείς υπό Σουλφονυλουρία 9.5 Placebo 5 µg exenatide 10 µg exenatide Mean (±SE) HbA 1c (%) Screen Placebo Lead-in Time (week) +0.1% -0.5% -0.9% Buse J, et al. Diabetes Care 2004; 27:

24 ιαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Επίδραση Εξενατίδης στην HbA1c σε ασθενείς υπό Σουλφονυλουρία και Μετφορμίνη 9.5 Placebo 5 µg exenatide 10 µg exenatide Mean (±SE) HbA 1c (%) Screen Placebo Lead-in % -0.6% -0.8% Time (week) Kendall DM, et al. Diabetes Care 2005; 28:

25 ιαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Η εξενατίδη σε συνδυασμό με TZD HbA 1c (%) ,9% 7,0% 7,9% 8,0% Εξενατίδη Εικονικό φάρμακο 6 0 Αρχική εκτίμηση Εβδομάδα 16 Αρχική εκτίμηση Εβδομάδα 16 Zinman B, et al. AnnInternMed. 2007;146:

26 ιαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο ΗΕξενατίδηδιατήρησετημείωσητηςHbA 1c επί 2 χρόνια 8,5 Ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο ανοιχτές επεκτάσεις 8,0 Αρχική HbA 1c 8,3% HbA 1c (%) 7,5 7,0 6, Χρόνος (εβδομάδα) -1,1 0,1% 3 χρόνια Henry R, et al. Diabetes. 2006; 55:A116.

27 ιαβητολογικο Κεντρο UKPDS: Οι τρέχουσες Θεραπείες δεν επηρεάζουν την έκπτωση της λειτουργικότητας του β-κυττάρου HbA 1c (%) 1 Παχύσαρκοι ασθενείς Συμβατική Θεραπεία Γλιβενκλαμί δη Μετφορμίνη Λειτουργικότητα β- κυττάρων (%, HOMA ανάλυση) 2 Συμβατική Θεραπεία Σουλφονυλουρ ία Μετφορμίνη Χρόνος από την τυχαιοποίηση (έτη) Χρόνος από την τυχαιοποίηση (έτη) UKPDS 34. Lancet 1998; 352: UKPDS 16. Diabetes 1995; 44:

28 Η HbA 1c στο χρόνο HbA1c % Ροσιγλιταζόνη σε σύγκριση με Μετφορμίνη -0,13 (-0,22 ως -0,05), P=0,002 Ροσιγλιταζόνη σε σύγκριση με Γλιβενκλαμίδη -0,42 (-0,50 ως -0,33), P<0,001 Γλιβενκλαμίδη Μετφορμίνη Ροσιγλιταζόνη Χρόνος (έτη)

29 Σύγκριση μεταγευματικής γλυκόζης υπό αγωγή με διφασική ινσουλίνη aspart ή Εξενατίδη Εξενατίδη, εβδομάδα 0 Εξενατίδη, εβδομάδα Προαναμεμειγμένη ινσουλίνη, εβδομάδα 0 Προαναμεμειγμένη ινσουλίνη, εβδομάδα Γλυκόζη αίματος (mmol/l) Μετά από το πρωινό Μετά από γεύμα Πριν από το βραδινό 03:00 Μετά από το πρωινό Μετά από γεύμα Πριν από το βραδινό 03:00 Πριν από το πρωινό Πριν από το γεύμα Μετά από το βραδινό Πριν από το πρωινό Πριν από το γεύμα Μετά από το βραδινό Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:

30 Εξενατίδη Σε ποιους διαβητικούς ; Λειτουργικότητα β-κυττάρου Γιατί Εξενατίδη ; Βελτίωση α! Φάσης έκκρισης ινσουλίνης Βελτίωση HbA1c και μεταγευματικής υπεργλυχαιμίας

31 ιαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Επίδραση Εξενατίδης στο Σωματικό Βάρος σε ασθενείς υπό Μετφορμίνη 1 Placebo 5 µg exenatide 10 µg exenatide Mean (±SE) Change in Weight (kg) kg -1.6 kg -2.8 kg Time (week) DeFronzo RA, et al. Diabetes Care 2005; 27:

32 ιαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Επίδραση Εξενατίδης στο Σωματικό Βάρος σε ασθενείς υπό Σουλφονυλουρία 0.0 Placebo 5 µg exenatide 10 µg exenatide Mean (±SE) Change in Body Weight (kg) kg -0.9 kg -1.6 kg Time (week) Buse J, et al. Diabetes Care 2004; 27:

33 ιαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Επίδραση Εξενατίδης στο Σωματικό Βάρος σε ασθενείς υπό Σουλφονυλουρία και Μετφορμίνη Mean (±SE) Change in Weight (kg) From Baseline Time (week) Placebo 5 µg exenatide 10 µg exenatide kg -1.6 kg -1.6 kg Kendall DM, et al. Diabetes Care 2005; 28:

34 ιαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Η εξενατίδη σε συνδυασμό με TZD: Μεταβολή στο σωματικό βάρος 0,5 Εξενατίδη Εικονικό φάρμακο Μεταβολή στο σωματικό βάρος (kg) 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0-2, Χρόνος (εβδομάδα) Zinman B, et al. AnnInternMed. 2007;146:

35 Βάρος (kg) Η Εξενατίδη συνέχισε να μειώνει το βάρος επί 2 χρόνια Ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο ανοιχτές επεκτάσεις Βάρος στην αρχική εκτίμηση 100 kg Χρόνος (εβδομάδα) -4,7 0,3 kg 3 χρόνια Henry R, et al. Diabetes. 2006; 55:A116.

36 Μείωση θνησιμότητας σε 4970 παχύσαρκα άτομα με ιαβήτη σε σχέση με την απώλεια βάρους 1,8 Σχετικός κίνδυνος θνησιμότητος 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Μείωση θνησιμότητας κατά 25%, σε 12 έτη 9-17 κιλά 0 0,5-4,0 4,5-8,5 9, ,5-26, ,5-35,5 Απώλεια βάρους σε κιλά Williamson DF, et al. Diabetes Care 2000; 23(10):

37 Εξενατίδη Σε ποιους διαβητικούς ; Λειτουργικότητα β-κυττάρου Γιατί Εξενατίδη ; Βελτίωση α! Φάσης έκκρισης ινσουλίνης Βελτίωση μεταγευματικής υπεργλυχαιμίας και HbA1c Μείωση του σωματικού βάρους

38 Η δράση του GLP-1είναι γλυκοζοεξαρτώμενη Placebo GLP-1 Glucose (mg/dl) PBO GLP Insulin (pmol/l) PBO GLP Glucagon (pmol/l) PBO GLP Time (min) Time (min) Time (min) Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:

39 Εξενατίδη Σε ποιους διαβητικούς ; Λειτουργικότητα β-κυττάρου Γιατί Εξενατίδη ; Βελτίωση α! Φάσης έκκρισης ινσουλίνης Βελτίωση μεταγευματικής υπεργλυχαιμίας και HbA1c Μείωση του σωματικού βάρους Μείωση απρόσφορης υπεργλουκαγοναιμίας Γλυκοζοεξαρτώμενη δράση Πότε ;

40 HbA1c Σχετίζεται με τις επιπλοκές (Α) Στόχος ρύθμισης < 7 % (Β) Στόχος ρύθμισης < 6.5 % ;; (Ε) ιαφορά μεταξύ μείωσης και μη αύξησης Α και Β άριστη τεκμηρίωση Ε κακή τεκμηρίωση

41 Αλγόριθμος θεραπείας Σ 2 Εξενατίδη????? Εξενατίδη

42

43 Εξενατίδη Σε ποιους διαβητικούς ; Λειτουργικότητα β-κυττάρου Γιατί Εξενατίδη ; Βελτίωση α! Φάσης έκκρισης ινσουλίνης Βελτίωση μεταγευματικής υπεργλυχαιμίας και HbA1c Μείωση του σωματικού βάρους Μείωση απρόσφορης υπεργλουκαγοναιμίας Γλυκοζοεξαρτώμενη δράση Πότε ; Έγκαιρα

44 Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες Συνδυασμένα αποτελέσματα μελετών φάσης 3 για την Εξενατίδη Εικονικό φάρμακο (N = 483) Εξενατίδη 5 µg (N = 480) Εξενατίδη 10 µg (N = 483) Ναυτία 18% 39% 48% ιάρροια 6% 11% 15% Εμετός 4% 13% 13% Πονοκέφαλος 6% 10% 7% Αίσθημα εκνευρισμού 4% 9% 10% εδομένα αρχείου, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

45 Υπογλυχαιμία. Μελέτες φάσεις 3. MET SFU MET + SFU PBO 5 µg 10 µg PBO 5 µg 10 µg PBO 5 µg 10 µg Υπογλυχαιμία 5.3% 4.5% 5.3% 3.3% 14.4% 35.7% 12.6% 19.2% 27.8% n Όχι ηυξημένος κίνδυνος με Μετφορμίνη Ηυξημένος κίνδυνος σε συνδυασμό με SU Ήπια έως μέτρια υπογλυχαιμικά επεισόδια DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:

46 Σύνοψη των κλινικών δεδομένων Η Εξενατίδη είναι πρώτη στην τάξη των μιμητικών της ινκρετίνης που μιμείται τις δράσεις του GLP-1: Βελτιώνει τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης Μειώνει τα επίπεδα της μεταγευματικής γλουκαγόνης Επιβραδύνει το ρυθμό της γαστρικής κένωσης Μειώνει την πρόσληψη τροφής καθώς και το σωματικό βάρος Επηρεάζει ευμενώς τα β-κύτταρα ;;;;;;; Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ Μείωσε τη HbA1c ~1% Μείωσε το σωματικό βάρος κατά 2-3 κιλά ιατήρησε τη δράση της στις μελέτες επέκτασης (δεδομένα 3 ετών)

47 ιαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Σύγκριση HbA 1c υπό αγωγή με ινσουλίνη Glargine ήεξενατίδη Exenatide, 10 g BID Insulin Glargine, mean dose at endpoint = 25.0 U/day HbA 1c (%) Weeks Heine RJ, et al. AnnInternMed.143:559, 2005

48 Exenatide/Biphasic Insulin Aspart Comparator Trial HbA1c Exenatide Premixed Insulin Change in A1C (%) -0.89% -1.04% -0.15% (-0.32 to 0.01, P=.069) Patients to target (%) A1C < 7% A1C < 6.5% Nauck MA, et al. Presented at EASD Annual Meeting, Copenhagen-Malmoe, Denmark-Sweden, September 14-17, 2006.

49 Σύγκριση μεταγευματικής γλυκόζης υπό αγωγή με ινσουλίνη Glargine ή Εξενατίδη Εξενατίδη Ινσουλίνη glargine 14 Αρχική τιμή Εβδομάδα Αρχική τιμή Εβδομάδα Γλυκόζη αίματος (mmol/l) Πριν από το πρωινό Πριν από το γεύμα Πριν από το βραδινό 03:00 Πριν από το πρωινό Πριν από το γεύμα Πριν από το βραδινό 03:00 Heine RJ, et al. AnnInternMed.143:559, 2005

50 Σύγκριση μεταβολής Σωματικού Βάρους υπό αγωγή με ινσουλίνη Glargine ήεξενατίδη 3 Εξενατίδη Ινσουλίνη glargine Μεταβολή στο σωματικό βάρος (kg) Χρόνος (εβδομάδα) Heine RJ, et al. AnnInternMed.143:559, 2005

51 Πλεονεκτήματα Εξενατίδης Σε σύγκριση με την ινσουλίνη Επιτυγχάνει παρόμοιες βελτιώσεις στη HbA 1c Πλεονεκτεί στη ρύθμιση της μεταγευματικής γλυκόζης εν απαιτούνται αναπροσαρμογές της δόσης Πλεονεκτεί στη μείωση του Σωματικού Βάρους Πλεονεκτεί στην διατήρηση ή/και αύξηση της μάζας των β-κυττάρων ;;;;;;;;;

52 Εξωγενώς χορηγούμενη ινσουλίνη σε σύγκριση με την εκκρινόμενη μετά χορήγηση Εξενατίδης Λάθος χρόνο Λάθος δόση Λάθος μέρος Σωστό χρόνο Σωστή δόση Σωστό μέρος Όταν βεβαίως υπάρχει λειτουργικότητα των β-κυττάρων

53 Σύγριση Εξενατίδης με Σιταγλιπτίνη DeFronzo CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 24, NO. 10,,

56 Σύγριση Εξενατίδης με Εξενατίδη LR Drucker, The Lancet. September 8,

60 Ενδείξεις αγωγής με Εξενατίδη ιαβητικοί τύπου 2 με δευτεροπαθή αστοχία στα αντιδιαβητικά δισκία (συνδυασμοί ή και μονοθεραπεία) ηλαδή HbA1c > 7.0% Χωρίς ένδειξη πλήρους ή σημαντικής ανεπάρκειας των β-κυττάρων