- PDF Free Download

Transcript

1 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗΘΕΡΑΠΕΙΑ Εκπαιδευτικά µαθήµατα Τρίτης ερµατολογικό Τµήµα Οµιλήτρια: Αλεξούδη Ηλιάνα Συντονιστής: Νούτσης Κωνσταντίνος

2 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Πρωτοχρησιµοποιήθηκε στις αρχές του 20 ου αιώνα. Χρησιµοποιήθηκε ο όρος φωτοδυναµικό φαινόµενο κατά την παρατήρηση του θανάτου πρωτοζώων µετά από συνδυασµό χρώσης aniline και φθορισµού. Έκτοτε έχουν χρησιµοποιηθεί και άλλες ουσίες ως φωτοευαισθητοποιές, όπως ηηωσίνη.. KυρίωςK χρησιµοποιούνται αυτές που εµπλέκονται στον µεταβολισµό των πορφυρινών.

3 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗΣ 1. Αναπνευστικού (κακοήθειες) 2. Γαστρεντερικού ( οισοφάγος, παχύ έντερο) 3. Ουροποιητικού (Ca κύστεως, προστάτη) 4. Οφθαλµού (εκφυλιστική νόσος της ωχράς κηλίδας) 5. ΚΝΣ (π.χ. γλοίωµα, εγκεφαλικό οίδηµα) 6. Αιµοποιητικού 7. έρµα

4 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΥΠΟΙ ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕΤΗ ΝΟΣΟ Στοχεύοντας το κύτταρο Χρησιµοποιούνται 1. iv ουσίες µε µεγάλο µεσοδιάστηµα µέχρι την ακτινοβόληση ( π.χ. Photofrin,, ALA/PpIX PpIX, Foscan, Laserphyrin) και 2. τοπικά σκευάσµατα (ALA), µε µικρότερο µεσοδιάστηµα Στοχεύοντας το αγγειακό στοιχείο, για αγγειακά νοσήµατα (εκφυλιστικά, αιµαγγειώµατα) Χρησιµοποιούνται iv ουσίες µε µεσοδιάστηµα µέχρι 30min (π.χ.visudyn, Tookad ) Εξωσωµατική π.χ. για GvHD Γίνεται εξωσωµατική ακτινοβόληση αίµατος ή παραγώγων του αίµατος. Χρησιµοποιείται Riboflavin,, TH9402

5 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΕΣ ΦΩΤΟΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΕΣ ΟΥΣΙΕΣ ιακρίνονται στις εξής κατηγορίες: Πορφυρίνες (porphyrins) Χλωροφίλες (chlorophills) Χρωστικές (dyes) * H διαφορά σε αυτές τις ουσίες έγκειται στην στόχευση σε διαφορετικά συστατικά του κυττάρου, π.χ. το ALA στοχεύει στα µιτοχόνδρια Όσο µεγαλύτερο είναι το µήκος κύµατος της απορρόφησης, τόσο πιο βαθιά µπορεί να φτάσει ηακτινοβολία.

6 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ TOΠΙΚΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΕΣ ΦΩΤΟΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΕΣ ΟΥΣΙΕΣ ALA (aminolevulinic( acid) -Είναι υδρόφιλο, µικρού µοριακού βάρους -Συσσωρεύεται στα µιτοχόνδρια -µεταφέρεται µέσω των GABA στις νευρικές απολήξεις( εξηγεί τοότι είναι πιο επώδυνο συγκριτικά µετο MAL) MAL(methyl ester of 5-ALA) -Λιπόφιλο, επιτρέπει µεγαλύτερη διεισδυτικότητα στις λιπιδικές διπλοστιβάδες -Έχει καλύτερη εκλεκτικότητα στην απόπτωση καρκινικών κυττάρων -Λιγότερο άλγος

7 ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΦΩΤΟΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΕΣ ΟΥΣΙΕΣ ΥΠΟ ΜΕΛΕΤΗ 1. Pyrroles Porphine (verteporfirin,, TMP) Heme ( ALA,MAL) Chlorophills ( phaeophytin, phaeophorbide) 2. Fullerenes Buckminister fullerene Nanotubes ** για πιθανή µελλοντική χρήση σε νεοπλασίες και µικροβιοκτόνο δράση 3. Phthalocyanines(Pc) Zinc Pc Pc 4 4. Phenothiazides Methylene blue (αντιµικροβιακή( δράση) Toluidene blue

8 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Βιοσύνθεση αίµης και τροποποίηση της ALA στο µιτοχόνδριο

9 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Μετά την απορρόφησή τους από την κεράτινη στιβάδα µετατρέπονται στην Πρωτοπορφυρίνη ΙΧ(PpIX PpIX), που είναι η ενεργός µορφή Στη συνέχεια η PpIX αθροίζεται σε Καρκινικά και προκαρκινικά κύτταρα Κύτταρα µε µελανίνη Αιµοφόρα αγγεία Σµηγµατογόνους αδένες Μετην ενεργοποίησή τους από φωτεινή πηγή και την παρουσία οξυγόνου, η PpIX οξειδώνεται (photobleaching).αποτέλεσµα αυτής της διαδικασίας είναι η παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου που προκαλούν απόπτωση στα καρκινικά κύτταρα, χωρίς παράπλευρες απώλειες Η αυξηµένη αγγειακή διαπερατότητα και η µειωµένη λεµφική παροχέτευση στους όγκους αυξάνουν τον χρόνο παραµονής των ουσιών αυτών στα κύτταρα

10 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΕΣ ΦΩΤΟΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΕΣ ΟΥΣΙΕΣ ΦΑΣΜΑ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ Sorret band ( nm) παρουσιάζει την µέγιστη απορρόφηση των PpIX Red peak (635nm)κυρίως σε χρήση MAL Στην κλινική πράξη όµως χρησιµοποιούνται καιτα υπόλοιπα φάσµατα

11 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗΘΕΡΑΠΕΙΑ Τρόπος δράσης φωτοευαισθητοποιών ουσιών 1. Φωτοτοξικό φαινόµενο 2. Ανοσολογικό φαινόµενο

12 ΤΡΟΠΟΣ ΡΑΣΗΣ ΦΩΤΟΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΩΝ ΟΥΣΙΩΝ (1) Φωτοτοξικό φαινόµενο Μετά την ενεργοποίηση από µπλέ ή κόκκινο φώς, οι πορφυρίνες µεταπίπτουν σε µια υψηλή ενεργειακή κατάσταση και µπορούν πλέον 1. Να εκπέµψουν ακτινοβολία (fluorescence) ή 2. Ναδηµιουργήσουν ROS (Reactive Oxygen Species) Το 2 ο αποτέλεσµαείναιπουπροκαλείτοφωτοδυναµικόφαινόµενο. Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου δεν µπορούν να µεταφερθούν µακριά και έτσι επενεργούν ενδοκυττάρια

13 ΤΡΟΠΟΣ ΡΑΣΗΣ ΦΩΤΟΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΩΝ ΟΥΣΙΩΝ(2) Ανοσολογικό φαινόµενο 1. Κινητοποιείτονµηχανισµόπαραγωγήςκυτταροκινών, όπως IL-1, IL-2, TNFα, GCSF (granulocyte colony stimulation factor) 2. Αυξάνει την έκφραση της Hsp70( heat shock protein) σταθεροποιεί τις κατεστραµµένες κυτταρικές µεµβράνες αλληλεπιδρά µε αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα προάγοντας αντιµιτωτικά φαινόµενα 3. Μειώνει τα επίπεδα TGFβ1, που ευθύνεται για την υπερπαραγωγή κολλαγόνου Ι,ΙΙΙ από τους ινοβλάστες στην σκληροδερµία και τηνµειωµένηπαραγωγήτωνμμρ1-3 (αποδοµούντοκολλαγόνο) 4. Αυξάνει IL-10 και εποµένως µειώνεται η Τ-κυτταρική ανταπόκριση και η αντιγονοπαρουσίαση (αντιφλεγµονώδης δράση)

14 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Εγκεκριµένες απότο FDA χρήσεις στην ερµατολογία ALA ενδείκνυται στην ακτινική υπερκεράτωση προσώπου και τριχωτού κεφαλής MAL ενδείκνυται για 1. Ακτινική υπερκεράτωση 2. Νόσος Bowen s 3. BCC οζιδιακό ή επιπολής εξαπλούµενο

15 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΣΤΗ ΕΡΜΑΤΟΛΟΓΙΑ (1) Ακτινική νόσος (ακτινική υπερκεράτωση, ακανθοκυτταρικό καρκίνωµα, φωτογήρανση) Επιδερµιδικές νεοπλασίες Ακµή Υπερπλασία σµηγµατογόνων αδένων Ακτινική ποροκεράτωση Νόσος Darier Λοιµώδη νοσήµατα Ιογενείς νόσοι ( µυρµηκίες, οξυτενή κονδυλώµατα, µολυσµατική τέρµινθος) Βακτηριακές (ερύθρασµα, µυκοβακτηρίδια, λεϊσµανίαση) Μυκητίαση

16 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΣΤΗ ΕΡΜΑΤΟΛΟΓΙΑ (2) Φλεγµονώδεις δερµατοπάθειες Ψωρίαση Οµαλός λειχήνας, σκληροατροφικός λειχήνας Εντοπισµένη σκληροδερµία Λεύκη Γυροειδής αλωπεκία Σαρκοείδωση Πυογόνο κοκκίωµα Λιποειδική νεκροβίωση

17 Κοινήακµή Blue Light and ALA before and after 1 month after 3 treatments with a 15-min incubation time and blue light (a) Before and (b)7 months after ALA-PDT with pulsed dye laser

18 Ακτινικήυπερκεράτωση Multiple actinic keratoses (left hand) (a) pre- and (b) 3-months post-mal-pdt

19 Ακανθοκυτταρικόκαρκίνωµα καρκίνωµα Squamous cell carcinoma of the ear (a) before treatment and (b) after MAL-PDT treatment

20 Βασικοκυτταρικό επιθηλίωµα Nodular BCC lesion (a) before treatment and (b) after MAL-PDT treatment Superficial basal cell carcinoma (BCC) lesion (a) before treatment and (b) after MAL-PDT treatment

21 Πελµατιαία µυρµηκιά Clinical example of fractional laser resurfacing and the use of ALA-PDT in treating a recalcitrant verrucous lesion of the foot; before treatment (a) and 1 month following the first treatment with marked reduction in size (b); 1 month after second treatment with complete resolution of lesion (c)

22 Σαρκοείδωση (a) Two days after the first photodynamic therapy (PDT) session, inflammatory reaction is sharply restricted to the affected areas. (b) Two months after a 3-month course of PDT using 5-aminolevulinic acid, complete remission of the skin lesions is seen, with only a slight hyperpigmentation in the former lesional area, which resolved within another 4 weeks

23 Ροδόχροη ακµή

24 Ροδόχροηακµή

25 Συστηµατικά χορηγούµενες- FDA έγκριση Photophrin -αποτελεί µίγµα ολιγοµερών από αιθέρες και εστέρες( µέχρι 8 πορφυρικές οµάδες) -γίνεται iv σε 3-5 minµε δόση 2 mg/kg και µετά από h ακτινοβόληση µε LASER (ερυθρό( φως στα 630nm) και 2 η ακτινοβόληση µετά από h - ενδείκνυται για 1. Παρηγορητική θεραπεία σε Ca οισοφάγου 2. Οισοφάγου Barrett 3. Αντιµετώπιση απόφραξης βρόγχων από NSCLC 4. Παρηγορητική θεραπεία σε Ca πνευµόνων Verteporfin -αποτελεί 1:1 µίγµα τοποϊσοµερών - iv χορήγηση σε 10min µε δόση 6mg/m2 και ακτινοβόληση 15min µετά µε LASER στα 693nm nm(ερυθρό φως) -ενδείξεις σε οφθαλµικές παθήσεις( παθολογική µυωπία, νεοαγγείωση χοριοειδούς χιτώνα, οφθαλµική ιστοπλάσµωση)

26 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Χρησιµοποιούµενες πηγές ενέργειας LASER Noncoherent Coherent (LED, IPL) Το µήκος κύµατος εκποµπής της φωτεινής πηγής ενέργειας είναι ουσιαστικό γιατί καθορίζει την χρήση της ανάλογα µετο βάθος διείσδυσής. Συγκεκριµένα, Blue lightέχει διείσδυση στα 0,5mm και ενδείκνυται για βλάβες κεράτινης στιβάδας και επιπολής επιδερµίδα, ενώ Infrared ( sunlight, fluorecent) έχει διείσδυση µέχρι και 5mm

27 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΕΣ ΦΩΤΕΙΝΕΣ ΠΗΓΕΣ LASER µε φάσµα ακτινοβολίας nm Καλύτερο αποτέλεσµα.όταν µονοχρωµατική ακτινοβολία στο φάσµα µέγιστης απορρόφησης της ALA ή MAL ύνανται να χρησιµοποιηθούν οπτικές ίνες και για την θεραπεία εσωτερικών οργάνων( π.χ. ουροδόχος κύστη, πνεύµονες) Συνήθη LASER που χρησιµοποιούνται είναι argon dye (blue-green light, nm), PDL( long-pulse pulsed dye LASER), Nd:YAG dye LASER( 532nm) ηενέργεια ακτινοβόλησης στον ιστό δενθα πρέπει να υπερβαίνει τα 40J/cm2 J/cm2, γιατί τότε θα αποµακρυνθούν όλες οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου του ιστού NONCOHERENT Halogen lamps Χρησιµοποιείται για µεγάλες περιοχές ακτινοβόλησης Πολυχρωµατική ακτινοβολία που επιτρέπει την χρήση ποικίλων φωτοευαισθητοποιών COHERENT 1. LED ( light emitting diodes) Παρέχει ένα στενό φάσµα ακτινοβόλησης( συνήθως nm, µε µέγιστο µήκος στα 677nm) Το φάσµα εκποµπής ποικίλει από UV µέχρι IRτης ηλεκτροµαγνητικής ακτινοβολίας 2. IPL Εκποµπή ακτινοβολίας στα nm

28 ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΕΣ ΦΩΤΕΙΝΕΣ ΠΗΓΕΣ Το IPL είναι µη επεµβατικό καιµη ablative Χρησιµοποιεί υψηλής πυκνότητας παλµούς ορατού φωτός, και Σε κάθε παλµό υπάρχουν περισσότερα του ενός µήκη κύµατος( σε αντίθεση µετα LASER) Προτιµούµενα σε φωτοτύπους Ι-ΙΙΙ, στα 560nm nm,15-17j, double pulse των 4,0ms διάρκεια παλµού, µε 20ms pulse delayκαι Σε φωτότυπους ΙΙΙ-IV IV, στα 590nm, 17J, triple pulse,µε 4,0ms διάρκεια παλµού και 30ms pulse delay

29 Επιλογή ασθενών Καλύτερα αποτελέσµατα σε ασθενείς Με ανοιχτό χρώµα δέρµατος Με φωτογήρανση Αποφυγή ασθενών µε Σκούρο χρώµα που έχουν την τάση για µεταφλεγµονώδη υποµελάγχρωση Φωτοευαίσθητοι( και λόγω λήψης φαρµακευτικής αγωγής) Φωτότυπο Ι (καίγονται εύκολα)

30 Ιστορικό ασθενούς Φυλή (το δέρµα της Ασιατικής φυλής είναι παχύτερο και εποµένως χρειάζεται διπλάσιος χρόνος για την απορρόφηση και µετατροπή της ALA σε PpIX) Συνυπάρχοντα νοσήµατα (ιδιαίτερα αυτά που µπορεί να προκαλέσουν φωτοευαισθησία π.χ. πορφυρίες) Ιστορικό ερπητικών λοιµώξεων στην περιοχή Φαρµακευτική αγωγή Αλλεργικές αντιδράσεις σε φαρµακευτικές ουσίες

31 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΤΕΝ ΕΙΞΕΙΣ Πορφυρίες Ιστορικό φωτοευαισθησίας σε φάσµα ακτινοβολίας nm Ιστορικό ερεθιστικής δερµατίτιδας ή αλλεργίας σε ALAή MAL Εγκυµοσύνη Παιδιά **Προσοχή το σκεύασµα που περιέχει MAL περιέχει έλαια φρούτων και αµυγδάλου

32 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑ Χορήγηση αντιικής αγωγής 1 µέρα προ της PDT για 7 ηµέρες, για αποφυγή τυχόν υποτροπής έρπητα Καθαρισµός περιοχής από µακιγιάζ ή οποιοδήποτε τοπικό σκεύασµα πουθα επηρεάσει την απορρόφηση της δραστικής ουσίας Χρήση µικροαπόξεσης (προαιρετικά σε υπερκερατωσικές περιοχές, έτσι ώστε να αυξηθεί η δράση της PDT) Εφαρµογή φωτοευαισθητοποιού ουσίας στις περιοχές βλαβών (αποφυγή επαφής µε βλεννογόνους) για περίπου 60min και µετά καθαρισµός µε νερό( χωρίς σαπούνι) Εφαρµογή αναισθητικής κρέµας(lidocaine 6%, benzacaine 20%, tetracaine 4%)για περίπου 15min Ακολουθεί η PDT σύµφωνα µε πρωτόκολλο βάσει νοσήµατος Μετά την θεραπεία, οασθενής πλένει καθαρίζει την περιοχή µεένα ήπιο καθαριστικό και βάζει αντιηλιακό

33

34 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Αίσθηµα καύσου Κνησµός (ιδιαίτερα σε ηλιοέκθεση µετά την θεραπεία) Φωτοτοξική αντίδραση( ερύθηµα, οίδηµα, φυσαλιδοποίηση, διάβρωση ήεξέλκωση) ** Ηαντίδραση αυτή είναι πιο ήπια όταν ακτινοβολείται µεγαλύτερη επιφάνεια και για µικρότερη διάρκεια. ιαταραχές µελάγχρωσης Ερεθιστική δερµατίτιδα κατά την τοπική εφαρµογή φωτοευαισθητοποιών ουσιών Τοξική ηπατίτιδα (σε περίπτωση συστηµατικής απορρόφησης). **Αποφυγή ηλιοέκθεσης για 48 ώρες µετά την εφαρµογή των ALAή MAL ** Γενικότερα εφαρµογή αντιηλιακών για τουλάχιστον 2 εβδοµάδες σε όλες τις ηλιοεκτεθειµένες περιοχές

35 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΙΤΙΑ ΜΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ ΣΤΗ PDT Αντοχή στη φωτοευαισθητοποιό ουσία, λόγω Μειωµένης απορρόφησής της ιαταραχής του µεταβολισµού της Απενεργοποίηση των ενεργών στοιχείων οξυγόνου, µέσω ενζύµων που ενεργοποιούν τις Heat Shock Proteins Ενεργοποίηση γονιδίων που ανταποκρίνονται στο stress από την PDT και προάγουν την κυτταρική επιβίωση Επιδιόρθωση κατεστραµµένων ιστών, όπως Πρωτεΐνες Κυτταρικές µεµβράνες DNA ηµιουργία ανθεκτικών στελεχών στην κυτταρική υποξία από την PDT

36 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝ ΥΑΣΜΟΙ Με imiquimod σε καρκινικές και προ-καρκινικές βλάβες του δέρµατος Με triamcinolone σε νεοαγγείωση χοριοειδούς χιτώνα οφθαλµού Με αντισώµατα ενάντια σε αντιγόνα, όπως CEA, CD20, EGFR, ILs

37 ΦΩΤΟ ΥΝΑΜΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ εν είναι τοξική Επιδρά µόνο στα κύτταρα που στοχεύει- εκλεκτική συσσώρευση του φαρµάκου Σε απουσία φωτός- ακτινοβολίας δεν υφίσταται επίδραση των φωτοευαισθητοποιών ουσιών Ηχορήγηση των φωτοευαισθητοποιών ουσιών δεν επηρεάζει την ποιότητα ζωής των ασθενών ** Ηχρήση της PDT για νοσήµατα της εσωτερικής παθολογίας προϋποθέτει Ακτινοβολία µε φάσµα απορρόφησης σε µεγαλύτερο µήκος κύµατος ( nm) Ιδιαίτερη πηγή φωτός (LED) ηµιουργία διάτρητου δέρµατος για ευκολότερη διέλευση της ακτινοβολίας

38 βιβλιογραφία Photodynamic Therapy in Dermatology, Michael H. Gold, Springer 2011 Mechanisms of resistance to photodynamic therapy. Casas A, et al. Curr Med Chem ;18(16): Photodynamic therapy: mechanism of action and ways to improve the efficiency of treatment. Živilė Lukšienė. MEDICINA (2003) 39 tomas, Nr. 12. Light-emitting diodes as a light source for intraoperative photodynamic therapy. Schmidt MH, Neurosurgery Mar;38(3):552-6; discussion Heat shock protein 70 is acute phase reactant: response elicited by tumor treatment with photodynamic therapy. Merchant S, et al. Cell Stress Chaperones Mar;16(2): Epub 2010 Sep 24. The Expressions of TGF-β(1) and IL-10 in Cultured Fibroblasts after ALA- IPL Photodynamic Treatment. Byun JY, et al. Ann Dermatol Feb;23(1): Epub 2011 Feb 28. Combination of photodynamic therapy and immunomodulation: current status and future trends. Qiang YG, et al, Med Res Rev Jul;28(4):

39