ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ PANCORAN ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΟ ΕΜΠΛΑΣΤΡΟ TTS 5 mg/24hrs, TTS 10 mg/24hrs, TTS 15 mg/24hrs (Nitroglycerin)

Transcript

1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ PANCORAN ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΟ ΕΜΠΛΑΣΤΡΟ TTS 5 mg/24hrs, TTS 10 mg/24hrs, TTS 15 mg/24hrs (Nitroglycerin) 1. ΟΝOMAΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Pancoran Glyceryl trinitrate (Νιτρογλυκερίνη) Διαδερμικό έμπλαστρο (TTS) TTS 5 mg/24hrs, TTS 10 mg/24hrs, TTS 15 mg/24hrs 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Δραστική ουσία: Glyceryl Τrinitrate 5mg/24hrs ή 10mg/24hrs ή 15mg/24hrs Για τα έκδοχα, βλ. παράγραφο 6.1 Κατάλογος εκδόχων. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Διαδερμικό έμπλαστρο (TTS). Επίπεδο σύστημα πολλαπλών στρωμάτων σχεδιασμένο για τη συνεχή παροχή νιτρογλυκερίνης μέσα από μια μεμβράνη απελευθέρωσης μετά την εφαρμογή στο δέρμα. Η μεμβράνη απελευθέρωσης περιορίζει την παροχή σε δέρμα με υψηλή διαπερατότητα. Η δραστική ουσία εισχωρεί στο δέρμα και έτσι γίνεται απευθείας βιοδιαθέσιμη στη συστηματική κυκλοφορία σε σχετικά σταθερές συγκεντρώσεις κατά τη διάρκεια της συνιστώμενης περιόδου εφαρμογής. Τα παρακάτω τρία συστήματα είναι διαθέσιμα: Πίνακας 3-1 Φαρμακοτεχνικές μορφές του Pancoran Pancoran TTS 5 Pancoran TTS 10 Pancoran TTS 15 Περιεκτικότητα νιτρογλυκερίνης 25 mg 50mg 75mg Επιφάνεια απελευθέρωσης του φαρμάκου 10 cm 2 20 cm 2 30 cm 2 Εντύπωμα (πίσω πλευρά) CG CG CG DOD DOD DOD Χρώμα του φύλλου απελευθέρωσης υπόλευκο έως κιτρινωπό

2 Τα αριθμητικά συστατικά των χαρακτηρισμών του προϊόντος TTS 5, TTS 10 και TTS 15 δείχνουν το ποσό της νιτρογλυκερίνης σε mg που απελευθερώνονται από το σύστημα σε 24 ώρες. Το υπόλοιπο της νιτρογλυκερίνης σε κάθε σύστημα δρα σαν απόθεμα και δεν απελευθερώνεται σε φυσιολογική χρήση. Μετά από 12 ώρες για παράδειγμα, κάθε σύστημα έχει απελευθερώσει το 10% του αρχικού του περιεχομένου νιτρογλυκερίνης. Επειδή η νιτρογλυκερίνη απελευθερώνεται από το Pancoran με σταθερό ρυθμό ανά cm 2, η δόση που χορηγείται έχει σχέση με το μέγεθος της επιφάνειας απελευθέρωσης του φαρμάκου. Η ονομαστική τιμή της απελευθέρωσης νιτρογλυκερίνης ιn vivo είναι περίπου μικρογραμμάρια/ cm 2. Το ακόλουθο διάγραμμα δείχνει σε εγκάρσια τομή την σύνθεση του Pancoran TTS 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Θεραπεία της στηθάγχης Πρόληψη παροξυσμών στηθάγχης κάθε μορφής: στηθάγχης στην προσπάθεια, στην κατάκλιση και μετεμφραγματικής. Ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντι-στηθαγχικά φάρμακα, όπως β- αποκλειστές ή/και ανταγωνιστές ασβεστίου. Θεραπεία της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας Για βραχείας διάρκειας συμπληρωματική αγωγή σε ασθενείς, που δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στην κλασσική θεραπεία με δακτυλίτιδα ή με άλλα φάρμακα με θετική ινότροπο δράση και διουρητικά και αδυνατούν να λάβουν άλλες μορφές νιτρογλυκερίνης. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

3 Τρόπος Χορήγησης: Διαδερμική 1. Κάθε διαδερμικό έμπλαστρο είναι σφραγισμένο σε ξεχωριστό φακελίσκο. Σχίστε το φακελίσκο από τη γωνία που έχει την εγκοπή. 2. Κρατήστε το διαδερμικό έμπλαστρο, βλέποντας τις καφέ γραμμές καθέτως. Διπλώστε τις άκρες του προς τα πίσω και προς τα εμπρός ώσπου το διαφανές πλαστικό στήριγμα να χωρίσει κατά μήκος της διαχωριστικής γραμμής. 3. Αποκολλήστε τα δύο μισά του πλαστικού στηρίγματος αρχίζοντας από τις καφέ γραμμές 4. Εφαρμόστε την κολλώδη πλευρά του διαδερμικού εμπλάστρου στο σημείο του σώματος που επιλέξατε. Δοσολογία: Η δοσολογία εξατομικεύεται ανάλογα με τις ανάγκες κάθε ασθενούς. Γενικοί κανόνες: Το διαδερμικό έμπλαστρο Pancoran δεν προορίζεται για την άμεση ανακούφιση από τις οξείες κρίσεις στηθάγχης. Αν αυτές συμβούν, πρέπει να χρησιμοποιηθούν νιτρώδη σκευάσματα ταχείας δράσης. Η ανταπόκριση σε νιτρώδη σκευάσματα ποικίλλει από ασθενή σε ασθενή. Πρέπει να χορηγείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Το σημείο εφαρμογής πρέπει να αλλάζει τακτικά για προφύλαξη από τον τοπικό ερεθισμό. Η ανάπτυξη ανθεκτικότητας ή μείωσης των θεραπευτικών επιδράσεων συμβαίνει συνήθως με μακροχρόνια ή συχνή χορήγηση μακράς δράσης νιτρωδών διαδερμικών εμπλάστρων. Συνιστάται μία περίοδος ελεύθερη χορηγήσεων 8-12 ωρών, συνήθως το βράδυ, κάθε 24ωρο για την καταπολέμηση της ανοχής. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι στους περισσότερους ασθενείς η διακεκομμένη θεραπεία είναι αποτελεσματικότερη από τη συνεχή. Η συνεχής εφαρμογή του Pancoran μπορεί να είναι κατάλληλη για ασθενείς, στους οποίους η μακροχρόνια κλινική ανταπόκριση μπορεί να αξιολογηθεί με αξιοπιστία. Στηθάγχη: Η θεραπεία πρέπει, κατά κανόνα, να αρχίζει με ένα διαδερμικό έμπλαστρο TTS 5 mg/24hrs την ημέρα. Ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση η ημερήσια δόση μπορεί τότε να τιτλοποιηθεί ανοδικά σύμφωνα με τις οδηγίες του θεράποντος ιατρού, μέχρι το ανώτερο 20mg/24hrs την ημέρα (μέγιστη ημερήσια δόση) σε διαιρεμένες δόσεις. Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια: Συνιστάται η έναρξη της θεραπείας στο νοσοκομείο και ο έλεγχος της αιμοδυναμικής κατάστασης του ασθενή. Η θεραπεία πρέπει επίσης να συνεχιστεί στο νοσοκομείο μέχρι να καθοριστεί η απαιτούμενη δοσολογία συντήρησης. Το άριστο δοσολογικό σχήμα πρέπει να καθορίζεται ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση, τις παρουσιαζόμενες παρενέργειες και τον προσεκτικό έλεγχο

4 των σημείων της υπερδοσολογίας, όπως πτώση της αρτηριακής πίεσης και ταχυκαρδία. Ειδικοί πληθυσμοί Χρήση σε ηλικιωμένους: Δεν υπάρχουν ειδικές πληροφορίες για χρήση σε ηλικιωμένους ασθενείς. Όμως, δεν υπάρχουν ενδείξεις, που να υποδηλώνουν ότι πρέπει να αναπροσαρμόζεται η δοσολογία στα άτομα αυτά. Χρήση σε παιδιά: Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τις επιδράσεις του διαδερμικού εμπλάστρου νιτρογλυκερίνης σε παιδιά, που σημαίνει ότι δεν μπορεί να συστηθεί για χρήση σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. 4.3 Αντενδείξεις Γνωστή υπερευαισθησία στη νιτρογλυκερίνη και στα συγγενή οργανικά νιτρώδη ή σε οποιαδήποτε από τα έκδοχα του Pancoran TTS. Οξεία κυκλοφορική ανεπάρκεια, που έχει σχέση με έντονη υπόταση (ορθοστατική υπόταση, καταπληξία). Τοξικό πνευμονικό οίδημα. Καταστάσεις, που έχουν σχέση με αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση, (π.χ. εγκεφαλικό τραύμα, εγκεφαλική αιμορραγία). Καρδιακή ανεπάρκεια αποφρακτικής αιτιολογίας όπως σε στένωση αορτικής ή μιτροειδούς βαλβίδος ή συμπιεστική περικαρδίτιδα, υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια. Αντενδείκνυται επίσης σε βαρειά αναιμία. Σχετική αντένδειξη χορήγησης σε ασθενείς με γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Οι αναστολείς της φωσφωδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5) όπως το Sildenafil έχει αποδειχθεί ότι ενισχύουν τις αγγειοδιασταλτικές επιδράσεις του Pancoran TTS και των νιτρωδών με αποτέλεσμα έντονη υπόταση και επομένως αντενδείκνυται η συγχορήγησή τους με φάρμακα που παρέχουν μονοξείδιο του αζώτου (όπως το νιτρώδες αμύλιο) ή νιτρικά σε οποιαδήποτε μορφή, διότι επιδρούν επί της μεταβολικής οδού του μονοξειδίου του αζώτου/κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cgmp). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Προειδοποιήσεις Όπως και με άλλα νιτρώδη σκευάσματα, κατά τη μετάβαση του ασθενούς, που είναι σε μακροχρόνια θεραπεία, σε άλλη μορφή αγωγής, η νιτρογλυκερίνη πρέπει να διακόπτεται βαθμιαία και να αρχίζει η θεραπεία κάλυψης. Το διαδερμικό έμπλαστρο Pancoran TTS περιέχει ένα στρώμα αλουμινίου. Επομένως πρέπει να αφαιρείται πριν την εφαρμογή μαγνητικού ή ηλεκτρικού πεδίου στο σώμα κατά τη διάρκεια εξετάσεων όπως η MRI (μαγνητική τομογραφία), ανάταξη μαρμαρυγής ή DC απινίδωση ή διαθερμική θεραπεία. Σε περίπτωση πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου πριν από τη σταθεροποίηση του ασθενή ή οξείας καρδιακής ανεπάρκειας, πρέπει να γίνεται

5 με προσοχή η θεραπεία με διαδερμικό έμπλαστρο Pancoran TTS κάτω από αυστηρή ιατρική παρακολούθηση ή/και αιμοδυναμικό έλεγχο, προς αποφυγή επικίνδυνης υπότασης. Η αφαίρεση του διαδερμικού έμπλαστρου πρέπει να εξετάζεται ως μέρος της αντιμετώπισης των ασθενών που αναπτύσσουν σημαντική υπόταση. Προφυλάξεις Υποξαιμία Εφιστάται η προσοχή σε ασθενείς με αρτηριακή υποξαιμία, λόγω σοβαρής αναιμίας, γιατί σε αυτούς τους ασθενείς μειώνεται ο βιομετασχηματισμός της νιτρογλυκερίνης. Ομοίως απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με υποξαιμία και διαταραχή της ισορροπίας αερισμού/διάχυσης, που οφείλεται σε πνευμονική νόσο ή ισχαιμική καρδιακή ανεπάρκεια. Ασθενείς με στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλική ισχαιμία, συχνά υποφέρουν από ανωμαλίες των μικρών αεροφόρων οδών (ιδιαίτερα κυψελιδική υποξία). Κάτω από τέτοιες συνθήκες, συμβαίνει αγγειοσυστολή μέσα στον πνεύμονα για να μεταφερθεί το αίμα από τις περιοχές κυψελιδικής υποξίας σε καλύτερα αεριζόμενες περιοχές των πνευμόνων. Η νιτρογλυκερίνη δρώντας ως ισχυρό αγγειοδιασταλτικό μπορεί να ανατρέψει αυτήν την προστατευτική αγγειοσυστολή και έτσι να προκαλέσει αυξημένη διάχυση των ανεπαρκώς αεριζόμενων περιοχών, επιδεινώνοντας τη διαταραχή της ισορροπίας αερισμού/διάχυσης και οδηγώντας στην περαιτέρω μείωση της αρτηριακής μερικής πίεσης του οξυγόνου. Εφιστάται η προσοχή επίσης σε άτομα με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια Η θεραπεία με νιτρώδη μπορεί να επιδεινώσει τη στηθάγχη, που προκαλείται από υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Αυξημένη στηθάγχη Πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα αυξημένης συχνότητας στηθάγχης κατά τη διάρκεια περιόδων χωρίς διαδερμικό έμπλαστρο σε περίπτωση διακεκομμένης θεραπείας. Σε αυτές τις περιπτώσεις είναι επιθυμητή η χρήση ταυτόχρονης αντιστηθαγχικής θεραπείας. Ανοχή στην υπογλώσσια νιτρογλυκερίνη Καθώς αναπτύσσεται ανοχή σε διαδερμικά έμπλαστρα νιτρογλυκερίνης, η επίδραση της υπογλώσσιας νιτρογλυκερίνης στην αντοχή κατά την άσκηση μπορεί εν μέρει να μειωθεί. Χρήση Pancoran TTS στην πρόληψη της φλεβίτιδας Το σημείο της έγχυσης πρέπει να εξετάζεται τακτικά. Αν αναπτυχθεί φλεβίτιδα θα πρέπει να αντιμετωπιστεί αναλόγως.

6 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Αλληλεπιδράσεις από ταυτόχρονη χορήγηση που δεν ενδείκνυται Η ταυτόχρονη χορήγηση του Pancoran TTS με άλλα αγγειοδιασταλτικά (π.χ. αναστολείς PDE5 όπως το Sildenafil, ενδέχεται να ενισχύσει τη δράση του Pancoran TTS στη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Αλληλεπιδράσεις που πρέπει να εξετάζονται Η ταυτόχρονη θεραπεία με ανταγωνιστές του ασβεστίου, αναστολείς ΜΕΑ, β- αποκλειστές, διουρητικά, αντιυπερτασικά, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και μείζονα ηρεμιστικά ενδέχεται να ενισχύσουν τη δράση του Pancoran TTS στη μείωση της αρτηριακής πίεσης, όπως μπορεί το ίδιο να κάνει και το αλκοόλ. Ταυτόχρονη χρήση του διαδερμικού εμπλάστρου Pancoran TTS με διϋδροεργοταμίνη ενδέχεται να αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα της διϋδροεργοταμίνης. Συνεπώς απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με νόσο των στεφανιαίων αρτηριών, γιατί η διϋδροεργοταμίνη ανταγωνίζεται τη δράση της νιτρογλυκερίνης και μπορεί να οδηγήσει σε στεφανιαία αγγειοσυστολή. Δεν αποκλείεται το ενδεχόμενο η λήψη μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, εκτός του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, να μειώσει τη θεραπευτική ανταπόκριση στο Pancoran TTS. Ταυτόχρονη χορήγηση ηπαρίνης και νιτρογλυκερίνης μειώνει την αποτελεσματικότητα της ηπαρίνης. Ταυτόχρονη χορήγηση Pancoran TTS με αμιφοστίνη και ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να ενισχύσει την επίδραση του Pancoran TTS στη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Μπορεί να καθυστερήσει τον μεταβολισμό των αναλγητικών τύπου μορφίνης. 4.6 Κύηση, γαλουχία και γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποδεικνύουν ειδικές συστάσεις σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Χρήση στην κύηση Όπως συμβαίνει με κάθε φάρμακο, το Pancoran TTS πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή κατά τη διάρκεια της κύησης, ιδιαίτερα κατά τους πρώτους 3 μήνες. Το διαδερμικό έμπλαστρο Pancoran TTS πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, ιδιαίτερα κατά τους 3 πρώτους

7 μήνες, μόνον εάν το όφελος για τη μητέρα υπεραντισταθμίζει τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Χρήση στη γαλουχία Δεν είναι γνωστό εάν η νιτρογλυκερίνη περνά στο μητρικό γάλα. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την απέκκριση της νιτρογλυκερίνης στο ανθρώπινο ή ζωικό μητρικό γάλα. Ένας κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αξιολογηθεί κατάλληλα εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή εάν θα γίνει διακοπή της θεραπείας από το Pancoran TTS, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση του Pancoran TTS στη γονιμότητα στον άνθρωπο. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Το διαδερμικό έμπλαστρο Pancoran TTS, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας ή κατά τη ρύθμιση της δοσολογίας, μπορεί να μειώσει τα αντανακλαστικά του ασθενή, π.χ. κατά την οδήγηση ή τη χρήση μηχανών ή μπορεί σπάνια να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση και ζάλη (καθώς και σε εξαιρετικές περιπτώσεις λιποθυμικό επεισόδιο μετά από υπερδοσολογία). Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτές τις επιδράσεις θα πρέπει να απέχουν από την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανών. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται κατά MedDRA κατηγορία-οργανικό σύστημα. Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται κατά σειρά συχνότητας εμφάνισης, με τις πιο συχνές να αναφέρονται πρώτες. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Επιπλέον, παρέχεται η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου χρησιμοποιώντας την παρακάτω συνθήκη (CIOMS III): πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100, < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000, < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000, < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), συμπεριλαμβανομένων και των μεμονωμένων περιστατικών. Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: Πολύ σπάνιες: κεφαλαλγία ζάλη

8 Καρδιακές διαταραχές Σπάνιες: ταχυκαρδία Αγγειακές διαταραχές Σπάνιες: ορθοστατική υπόταση, ερυθρότητα Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Πολύ συχνές: ναυτία, έμετος Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές: δερματίτιδα εξ επαφής Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Όχι συχνές: καύσου, ερεθισμός ερύθημα στο σημείο εφαρμογής, κνίδωση, αίσθημα Παρακλινικές εξετάσεις Σπάνιες: αύξηση της καρδιακής συχνότητας Όπως και άλλα νιτρώδη σκευάσματα, το Pancoran TTS συχνά προκαλεί δοσοεξαρτώμενες κεφαλαλγίες, που οφείλονται σε διαστολή των αγγείων του εγκεφάλου. Αυτές όμως, συνήθως υποχωρούν μετά από μερικές ημέρες, παρά τη συνέχιση της θεραπείας. Εάν οι κεφαλαλγίες επιμένουν κατά τη διακεκομμένη θεραπεία, πρέπει να θεραπεύονται με ήπια αναλγητικά. Μη ανταποκρινόμενες στη θεραπεία κεφαλαλγίες, αποτελούν ένδειξη μείωσης της δοσολογίας της νιτρογλυκερίνης ή διακοπή της θεραπείας. Η ορθοστατική υπόταση μπορεί να είναι ιδιαίτερα έντονη σε σύγχρονη χορήγηση άλλων αγγειοδιασταλτικών ή αντιυπερτασικών φαρμάκων ή κατά τη λήψη οινοπνεύματος και ιδιαίτερα σε θερμό περιβάλλον. Μία ελαφρά αντανακλαστική αύξηση του καρδιακού ρυθμού μπορεί να αποφευχθεί, εάν κανείς καταφύγει, σε περίπτωση ανάγκης, σε θεραπεία συνδυασμού με ένα β-αναστoλέα. Με την αφαίρεση του διαδερμικού εμπλάστρου, οποιοδήποτε ελαφρό ερύθημα του δέρματος, συνήθως υποχωρεί μέσα σε λίγες ώρες. Το σημείο εφαρμογής πρέπει να αλλάζει τακτικά, προς αποφυγή τοπικού ερεθισμού. Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες προέρχονται από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του Pancoran TTS από αυθόρμητες αναφορές περιστατικών και βιβλιογραφικές αναφορές. Καθώς αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν εθελοντικά από έναν πληθυσμό απροσδιόριστου μεγέθους, δεν είναι εφικτό να

9 εκτιμηθεί αξιόπιστα η συχνότητά τους και για το λόγο αυτό κατηγοριοποιούνται ως μη γνωστές. Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Καρδιακές διαταραχές: αίσθημα παλμών. Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: γενικευμένο εξάνθημα. 4.9 Υπερδοσολογία Σημεία Υψηλές δόσεις νιτρογλυκερίνης μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρή υπόταση και αντανακλαστική ταχυκαρδία ή κατέρρειψη και λιποθυμικό επεισόδιο. Έχει επίσης αναφερθεί μεθαιμοσφαιριναιμία μετά τυχαία υπερδοσολογία. Ωστόσο, με το Pancoran TTS η μεμβράνη απελευθέρωσης θα μειώσει την πιθανότητα υπερδοσολογίας. Αντιμετώπιση Η νιτρώδης επίδραση του διαδερμικού εμπλάστρου Pancoran TTS μπορεί να διακοπεί απότομα, απλά με την αφαίρεσή του. Η υπόταση ή η κατέρρειψη, μπορούν να αντιμετωπισθούν με την ανύψωση ή, εάν είναι απαραίτητο, με συμπιεστική επίδεση των ποδιών του ασθενή. Σε περίπτωση μεθαιμοσφαιριναιμίας που συνοδεύεται από ταχύπνοια και κυάνωση με τη χορήγηση κυανού του μεθυλενίου (διάλυμα 1%): 1-2mg/kg ενδοφλεβίως. Σημείωση: Η επινεφρίνη και τα άλλα συμπαθομιμητικά φάρμακα δεν είναι αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση της έντονης υπότασης που σχετίζεται με υπερδοσολογία νιτρωδών. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αγγειοδιασταλτικά που χρησιμοποιούνται σε καρδιακές νόσους. Κωδικός ATC: C01DA02. Η νιτρογλυκερίνη είναι ένα ταχείας δράσεως ισχυρό αντιστηθαγχικό φάρμακο. Η πρώτιστη φαρμακολογική δράση της νιτρογλυκερίνης είναι η χάλαση των λείων μυϊκών ινών των αγγείων, αρτηριών και φλεβών, με μεγαλύτερη δράση στις φλέβες. Στο αγγειακό σύστημα δρα κυρίως στις φλέβες της συστηματικής κυκλοφορίας και επικουρικά στις μεγάλες στεφανιαίες αρτηρίες. Η νιτρογλυκερίνη σε χαμηλές δόσεις βιο-ενεργοποιείται από τη δραστηριότητα της μιτοχονδριακής αφυδρογονάσης-αλδεΰδης, και μετατρέπεται σε νιτρώδη και νιτρικούς μεταβολίτες (1,2-δινιτρικό γλυκερύλιο, 1-3-δινιτρικό γλυκερύλιο) από την αναγωγάση των οργανικών νιτρικών αλάτων που εξαρτάται από γλουταθειόνη. Τα νιτρώδη ενεργοποιούνται περαιτέρω, από την οξειδάση του κυτοχρώματος ή από οξική ασύμμετρη μεταφορά στον ενδομεμβρανικό χώρο (Η+), και τελικά, αποδίδοντας το μονοξείδιο του αζώτου (NO) ή συναφείς ρίζες, ενεργοποιούν τη

10 διαλυτή κουανυλο-κυκλάση και πυροδοτούν την κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (cgmp), με αποτέλεσμα τη μεταφορά σημάτων μέσω cgmpεξαρτώμενης πρωτεϊνικής κινάσης, η οποία προκαλεί τη χαλάρωση. Το δινιτρικό γλυκερύλιο, η μονονιτρική και η νιτρογλυκερίνη σε υψηλές δόσεις βιοενεργοποιούνται άμεσα από τα ένζυμα του συστήματος P450 του λείου ενδοπλασματικού δικτύου παράγοντας ΝΟ που προκαλεί τελικά χαλάρωση. Στη στηθάγχη ο θεμελιώδης μηχανισμός δράσης της νιτρογλυκερίνης είναι η αύξηση της φλεβικής χωρητικότητας (φλεβική συγκέντρωση) που οδηγεί σε μειωμένη επιστροφή του αίματος προς την καρδιά. Το γεγονός αυτό μειώνει την τελοδιαστολική πίεση της αριστερής κοιλίας (προφορτίο) και κατ επέκταση, το συμπληρούμενο όγκο, το οποίο με τη σειρά του μειώνει την απαίτηση σε οξυγόνο του μυοκαρδίου τόσο κατά την ηρεμία, όσο και κατά τη διάρκεια της άσκησης, ενισχύοντας με τον τρόπο αυτό την ικανότητα για άσκηση. Στη στεφανιαία αρτηριακή κυκλοφορία η νιτρογλυκερίνη διαστέλλει τόσο τα εκτός των τοιχωμάτων, όσο και τα μικρά αγγεία. Το φάρμακο φαίνεται να αναδιανείμει τη στεφανιαία ροή του αίματος προς το ισχαιμικό ενδοκάρδιο με επιλεκτική διαστολή των μεγάλων επικαρδιακών αγγείων. Μπορεί επίσης να διαστείλει στενώσεις που προκαλούνται από εκκεντρικό αθήρωμα. Επιπλέον, η νιτρογλυκερίνη χαλαρώνει αγγειόσπασμο, είτε αυθόρμητα ή έμμεσα μέσω της εργονοβίνης. Η νιτρογλυκερίνη δοσοεξαρτώμενα διαστέλλει τα αρτηρίδια της αγγειακής κοίτης, γεγονός που ελαττώνει τη συστηματική αγγειακή αντίσταση (μεταφορτίο) και την τάση του αριστερού τοιχώματος του μυοκαρδίου με περαιτέρω μείωση της κατανάλωσης οξυγόνου στο μυοκάρδιο. Τα δοσολογικά σχήματα τα οποία χορηγούνται για πολλά χρόνια έχουν ως στόχο συγκεντρώσεις που υπερβαίνουν συνεχώς την ελάχιστη αποτελεσματική συγκέντρωση, αλλά η υπόθεση αυτή είναι μάλλον ακατάλληλη για οργανικά νιτρικά άλατα. Αν και ορισμένες καλά ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές που χρησιμοποιούσαν την άσκηση ως δοκιμασία ανοχής έδειξαν ότι η αποτελεσματικότητα διατηρείται όταν τα έμπλαστρα εφαρμόζονται συνεχώς, στις περισσότερες από αυτές αναφέρθηκαν φαινόμενα ανάπτυξης ανοχής (δηλ. εξασθένηση του αποτελέσματος, όπως μετράται με τις δοκιμές άσκησης) στο πλαίσιο της πρώτης ημέρας. Επίσης, η ανοχή παρατηρείται και με μεγάλες διαδερμικές δόσεις άνω των 4 mg/h. Η αποτελεσματικότητα των οργανικών νιτρικών επανέρχεται μετά από κάποια διαστήματα χωρίς νιτρικά. Το συντομότερο επαρκές διάστημα χωρίς φάρμακο για να αποκαταστήσει η απάντηση στη θεραπεία δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί. Τα διαστήματα των 8 έως 12 ωρών είναι γνωστό ότι είναι επαρκή, ενώ δεν έχουν μελετηθεί πλήρως μικρότερα χρονικά διαστήματα. Όταν χορηγήθηκαν σύμφωνα με ένα διακοπτόμενο σχήμα, δόσεις Pancoran TTS 0,4 έως 0,8

11 mg/ώρα (20-40 cm 2 ) έδειξαν αύξηση της ικανότητας για άσκηση, για 8 έως 12 ώρες. Ελεγχόμενα δεδομένα κλινικών δοκιμών δείχνουν ότι η διαλείπουσα χρήση νιτρικών αλάτων μπορεί να σχετίζεται με μείωση της αντοχής στην άσκηση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια του τελευταίου μέρους διαστήματος χωρίς νιτρικό. Η κλινική σημασία αυτής της παρατήρησης είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Στους ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια η αγγειοδιασταλτική δράση της νιτρογλυκερίνης μειώνει την αυξημένη πίεση πληρώσεως της αριστερής κοιλίας, με παράλληλη διατήρηση ή μικρή αύξηση της καρδιακής παροχής. Σε αυτή την ένδειξη οφείλονται τα ευεργετικά αποτελέσματα της νιτρογλυκερίνης που περιορίζονται σε σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια με κυρίαρχα συμπτώματα την πνευμονική φλεβική συμφόρηση που οφείλεται στη μεγάλη αύξηση της πίεσης λόγω πλήρωσης της αριστερής κοιλίας. Σε περίπτωση που βελτιωθεί ο όγκος παλμού συνιστάται η συνδυασμένη θεραπεία με αρτηριακό αγγειοδιασταλτικό όπως η hydralazine. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Pancoran TTS Απορρόφηση Μετά από εφάπαξ εφαρμογή του Pancoran TTS, οι συγκεντρώσεις της νιτρογλυκερίνης στο πλάσμα φτάνουν σε μια σταθερή κατάσταση (plateau) μέσα σε 2 ώρες, η οποία διατηρείται για όλη τη συνιστώμενη περίοδο εφαρμογής του διαδερμικού εμπλάστρου. Το ύψος αυτής της σταθερής κατάστασης είναι ευθέως ανάλογο προς το μέγεθος του διαδερμικού εμπλάστρου που εφαρμόζεται. Τα ίδια επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται ανεξάρτητα από το εάν το έμπλαστο εφαρμόζεται στο δέρμα του βραχίονα, της λεκάνης, ή του στήθους. Τα επίπεδα του φαρμάκου ελαττώνονται γρήγορα μετά την αφαίρεση του εμπλάστρου. Δεν παρουσιάζεται συσσώρευση μετά από επανειλημμένη εφαρμογή του Pancoran TTS. Νιτρογλυκερίνη Κατανομή Η νιτρογλυκερίνη είναι δεσμευμένη περίπου κατά 61-64% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, ενώ οι μεταβολίτες της 1,2- δινιτρικό γλυκερύλιο και 1-3-δινιτρικό γλυκερύλιο κατά 23% και 11% αντίστοιχα. Μεταβολισμός

12 Η νιτρογλυκερίνη μεταβολίζεται τάχιστα, κυρίως από υδρολυτικά ένζυμα του ήπατος σε δινιτρικά και μονονιτρικά μεταβολικά παράγωγα με χρόνο ημίσειας ζωής από 1 έως 4 λεπτά. Επιπλέον, και ίσως και το πιο σημαντικό, μελέτες in vitro έδειξαν ότι τα ανθρώπινα ερυθροκύτταρα είναι επίσης μία περιοχή βιομετασχηματισμού μέσω της σουλφυδρο-εξαρτώμενης ενζυματικής διαδικασίας και της αλληλεπίδρασης με μειωμένα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης. Στα ανθρώπινα ερυθροκύτταρα, το μειωμένο επίπεδο αιμοσφαιρίνης φαίνεται να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη μεταβολική δραστηριότητα, και για το λόγο απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με αναιμία. Σε μελέτες σε ζώα έχει διαπιστωθεί ότι οι εξωηπατικοί αγγειακοί ιστοί (μηριαία φλέβα, κάτω κοίλη φλέβα, αορτή) παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό της νιτρογλυκερίνης, ένα εύρημα το οποίο είναι σύμφωνο με τη μεγάλη συστηματική κάθαρση που παρατηρείται με τα νιτρικά άλατα. Έχει επίσης αποδειχθεί in vitro ότι η βιομετατροπή της νιτρογλυκερίνης συμβαίνει ταυτόχρονα με τη χαλάρωση των λείων μυών των αγγείων. Αυτή η παρατήρηση είναι σύμφωνη με την υπόθεση ότι η βιομετατροπή της νιτρογλυκερίνης εμπλέκεται στο μηχανισμό της αγγειοδιαστολής που προκαλείται από τη νιτρογλυκερίνη. Απέκκριση Η νιτρογλυκερίνη απεκκρίνεται μέσω των νεφρών, ως δινιτρικοί και μονονιτρικοί μεταβολίτες, συζευγμένα γλυκουρονίδια και γλυκερίνη. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της νιτρογλυκερίνης, του 1,2-δινιτρικού γλυκερύλιου και των μονονιτρικών γλυκερίνης είναι 10, και 5-6 λεπτά αντίστοιχα. Η φαρμακοκινητική της νιτρογλυεκρίνης και των νιτρωδών εστέρων γενικά είναι αρκετά σύνθετη, επειδή η κατανομή τους στο σώμα είναι εκτεταμένη. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Μεταλλαξιογένεση Πρότυπες δοκιμές μεταλλαξογένεσης παρέχουν αντιφατικά αποτελέσματα in vitro. Κυτταροκαλλιέργειες και in vivo μελέτες δεν κατέδειξαν μεταλλαξιογόνο δράση της νιτρογλυκερίνης, και επομένως η χρήση της θεωρείται ότι στερείται δυνητικής γονιδιακής τοξικότητας σε εκθέσεις σχετικές με τον άνθρωπο. Καρκινογένεση Αρουραίοι που έλαβαν 434mg/kg/ημέρα νιτρογλυεκρίνης για 2 χρόνια ανέπτυξαν ινώδεις νεοπλαστικές μεταβολές στο ήπαρ, που περιελάμβαναν καρκινώματα, διαμέσους κυτταρικούς όγκους των όρχεων. Ποντικοί, στους οποίους χορηγήθηκαν 1022mg/kg/ημέρα (άρρενες) και 1058 mg/kg/ημέρα (θήλεις) και αρουραίους, στους οποίους χορηγήθηκαν 31,5mg/kg/ημέρα (άρρενες) ή 38,1 mg/kg/ημέρα (θήλεις) για την ίδια περίοδο, δεν εμφάνισαν όγκους, που να σχετίζονται με τη θεραπεία.

13 Διατροφικές μελέτες σε ποντίκια κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η νιτρογλυκερίνη δεν έχει καρκινογόνο δράση που να σχετίζεται με έκθεση σε δόσεις θεραπευτικές για τον άνθρωπο. Αναπαραγωγική τοξικότητα Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες τερατογένεσης σε ζώα με διαδερμικά έμπλαστρα νιτρογλυκερίνης. Συμβατικές μελέτες αναπαραγωγής που αφορούν τις από του στόματος, ενδοφλέβια, ενδοπεριτοναϊκή και επιδερμικά (ως αλοιφή) οδούς χορήγησης της νιτρογλυκερίνης έχουν διεξαχθεί σε αρουραίους και κουνέλια. Η νιτρογλυκερίνη δεν έδειξε τερατογόνο δράση σε αυτά τα ζώα Δεν έχουν γίνει μελέτες μακράς διαρκείας για τον έλεγχο του καρκινογενετικού ή μεταλλαξιογενετικού δυναμικού της νιτρογλυκερίνης σε έγκυες γυναίκες. Δεν είναι γνωστό αν μπορεί να βλάψει το έμβρυο ή να επηρεάσει την αναπαραγωγή. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Silica aerogel, silicone oil 360 medical adhesive. 6.2 Ασυμβατότητες Δεν αναφέρονται 6.3 Διάρκεια ζωής 3 χρόνια. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Να μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία άνω των 25 o C. Επιβάλλεται η φύλαξη του Pancoran μακριά από τα παιδιά πριν και μετά τη χρήση. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Pancoran TTS 5 mg/24hrs, 10 mg/24hrs, 15 mg/24hrs, συσκευασμένα μεμονωμένα σε σφραγισμένα φάκελλα, που αποτελούνται από τα ακόλουθα στρώματα: χαρτί/πολυαιθυλένιο/αργίλιο/surlyn. Κάθε κουτί περιέχει: 30 διαδερμικά έμπλαστρα των 5 mg/24hrs 30 διαδερμικά έμπλαστρα των 10 mg/24hrs 30 διαδερμικά έμπλαστρα των 15 mg/24hrs 6.6 Oδηγίες χρήσης/χειρισμού Κάθε Pancoran TTS είναι συσκευασμένο σε ξεχωριστό φάκελο με μια άκρη που σκίζεται εύκολα για διευκόλυνση της αφαίρεσης του διαδερμικού έμπλαστρου Pancoran TTS. Μετά την αφαίρεση του λευκού προστατευτικού φύλλου

14 υποστήριξης, εφαρμόστε το σύστημα Pancoran TTS σε καθαρή, άτριχη, στεγνή επιφάνεια άθικτου δέρματος στον κορμό ή στον άνω βραχίονα. Κρατήστε το διαδερμικό έμπλαστρο στη θέση του για δευτερόλεπτα με την παλάμη του χεριού. Επιλέξτε διαφορετικό σημείο εφαρμογής κάθε ημέρα περιμένοντας να περάσουν μερικές ημέρες πριν να γίνει χρήση της ίδιας περιοχής πάλι. 7. Κάτοχος αδείας κυκλοφορίας NOVARTIS (HELLAS) A.E.B.E., 12 ο χλμ. Εθνικής Οδού Νο ΜΕΤΑΜΟΡΦΩΣΗ 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ TTS 5 mg/24hrs: 16302/ TTS 10 mg/24hrs: 16301/ TTS 15 mg/24hrs: 31186/04/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ TTS 5 mg/24hrs : / TTS 10 mg/24hrs: / TTS 15 mg/24hrs: ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ Απρίλιος 2013