Ιατρική Φυσική: Δοσιμετρία Ιοντίζουσας Ακτινοβολίας. Βιολογικές επιδράσεις. Ακτινοπροστασία

Transcript

1 Ιατρική Φυσική: Δοσιμετρία Ιοντίζουσας Ακτινοβολίας Βιολογικές επιδράσεις Ακτινοπροστασία Π. Παπαγιάννης Επίκ. Καθηγητής, Εργαστήριο Ιατρικής Φυσικής, Ιατρική Σχολή Αθηνών Γραφείο PHYS215

2 Ιατρική Φυσική: Δοσιμετρία Ιοντίζουσας Ακτινοβολίας Βιολογικές επιδράσεις Ακτινοπροστασία Βιβλιογραφία: κεφ. 4 από το σύγγραμμά σας (όσοι διαθέτουν το παλαιότερο δίτομο σύγγραμμα θα βρουν το πρωτόλειο του κεφαλαίου αυτού στα βιβλιογραφικά συμπληρώματα στο eclass)

3 Στάδια βιολογικής επίδρασης Φυσικό Χημικό Βιολογικό

4 Στάδια βιολογικής επίδρασης Επίπεδο οργάνωσης: Στάδιο Χρονική κλίμακα (sec) Γεγονότα και διαδικασίες που λαμβάνουν χώρα ατομικό Φυσικό (asec fsec) απορρόφηση ενέργειας, διεγέρσεις και ιονισμοί Φυσικο αναδιάταξη διεγερμένων και ιονισμένων μορίων, σχηματισμός δραστικών χημικό (fsec nsec) ελευθέρων ριζών κυρίως από τη ραδιόλυση του νερού μοριακό Χημικό (nsec msec) παραγωγή άτυπων μορίων, σχηματισμός βιολογικών δραστικών ελευθέρων ριζών, βλάβες βιολογικών μακρομορίων Βιο-χημικό (msec ώρες) ενζυμικές αντιδράσεις, αναγνώριση και επιδιόρθωση βλαβών κυτταρικό Κυτταρικό (ώρες μήνες) κυτταρικός θάνατος, μεταλλάξεις, μεταβολή της κινητικής της κυτταρικής διαίρεσης, βλάβες ιστών, αποκατάσταση βλαβών ιστών συστεμικό Συστηματικό x10 9 (έτη) ορμονικά αποτελέσματα, ανοσολογικές αντιδράσεις, βλάβες αγγείων, λειτουργικές βλάβες, καρκινογένεση

5 Βιολογική επίδραση σε μοριακό επίπεδο: άμεση δράση της ιοντίζουσας ακτινοβολίας Θραύση χημικών δεσμών Μεταβολή φυσικών ή/και χημικών ιδιοτήτων βιολογικών μορίων και μακρομορίων με αποτέλεσμα άτυπα ή μη λειτουργικά μόρια Πόσα άτομα επηρεάζονται άμεσα; LD 50/60 = 4 Gy

6 Βιολογική επίδραση σε μοριακό επίπεδο: έμμεση δράση της ιοντίζουσας ακτινοβολίας ραδιόλυση του Η 2 Ο (1) Αναγωγικός χαρακτήρας Οξειδωτικός χαρακτήρας

7 Βιολογική επίδραση σε μοριακό επίπεδο: έμμεση δράση της ιοντίζουσας ακτινοβολίας ραδιόλυση του Η 2 Ο (2) Αδρανοποίηση ελευθέρων ριζών Παραγωγή υπεροξειδίου του Η 2 Παραγωγή ελεύθ. ρίζας υπεροξυλίου Οξειδωτικός χαρακτήρας

8 Βιολογική επίδραση σε μοριακό επίπεδο: η σημασία της βλάβης του DNA (1)

9 Βιολογική επίδραση σε μοριακό επίπεδο: η σημασία της βλάβης του DNA (2)

10 Βιολογική επίδραση σε μοριακό επίπεδο: η σημασία της βλάβης του DNA (3) Δόση 1 Gy από ακτινοβολία χαμηλού LET 10 5 ιονισμοί / κύτταρο άμεση και έμμεση δράση 40 DSB, SSB, βλάβες βάσεων / κύτταρο VS βλάβες του DNA καθημερινά!!!

11 Βιολογική επίδραση σε κυτταρικό επίπεδο: πιθανά αποτελέσματα Γονιδιακές μεταλλάξεις Χρωμοσωματικές ανωμαλίες Κυτταρικός θάνατος

12 Βιολογική επίδραση σε κυτταρικό επίπεδο: γονιδιακές μεταλλάξεις Ανεπιτυχώς επιδιορθωμένες βλάβες του DNA οδηγούν σε μετάλλαξη (αλλαγή της αλληλουχίας βάσεων) Τα αποτελέσματα της μετάλλαξης ποικίλλουν Η συχνότητα εμφάνισης αυξάνει με τη δόση εως τιμές δόσης στις οποίες επικρατεί ο κυτταρικός θάνατος Καθημερινά σημειώνονται μεταλλάξεις / κύτταρο στις οποίες προστίθενται ανά Gy δόσης

13 Βιολογική επίδραση σε κυτταρικό επίπεδο: χρωμοσωματικές ανωμαλίες χρωμοσώματα λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος στη μετάφαση (0 Gy) χρωμοσώματα λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος στη μετάφαση (6 Gy)

14 Βιολογική επίδραση σε κυτταρικό επίπεδο: κυτταρικός θάνατος Ο κυτταρικός θάνατος συναρτάται της έκτασης της βλάβης των χρωμοσωμάτων Μεγάλη δόση εκτεταμένες βλάβες σε DNA, πρωτεϊνες, ένζυμα, μεμβράνη νέκρωση Χαμηλότερη δόση μη επιδιορθώσιμη βλάβη DNA απόπτωση Χαμηλή δόση διακοπή κυττ. κύκλου επιδιόρθωση επιτυχής? κανένα αποτέλεσμα ανεπιτυχής? καθυστερημένη νέκρωση/απόπτωση

15 Βιολογική επίδραση σε κυτταρικό επίπεδο: κυτταρικός θάνατος καμπύλες επιβίωσης Θεωρία στόχου Θεωρία πολλαπλών στόχων Το Linear Quadratic (LQ) μοντέλο

16 Βιολογική επίδραση σε κυτταρικό επίπεδο: καμπύλες επιβίωσης θεωρία στόχου Η πιθανότητα n επιτυχιών σε Ν δοκιμές όπου Ν>> και p<< δίδεται από την κατανομή Poisson: P(n)=ν n e -ν / n! όπου ν ο αναμενόμενος αριθμός επιτυχιών (ν=νp) Έστω ότι: Η επιβίωση του κυττάρου εξαρτάται από το αν θα πληγεί 1 συγκεκριμένη περιοχή του (1 στόχος) D 0 η μέση δόση θανάτωσης (επιφέρει θανάτωση του 63% του Ν 0 ) Τότε η πιθανότητα ή κλάσμα επιβίωσης θα δίνεται ως: P=N/N 0 =P(να πληγούν 0 στόχοι)=exp(-d/d 0 )

17 N/N0 Βιολογική επίδραση σε κυτταρικό επίπεδο: καμπύλες επιβίωσης θεωρία πολλαπλών στόχων 1.E+01 1.E+00 1.E-01 1.E Έστω ότι: Η επιβίωση του κυττάρου εξαρτάται από το αν θα πληγούν n στόχοι 1.E-03 1.E-04 1.E-05 1.E-06 n=1 n=40 Dose (Gy) Τότε η πιθανότητα ή κλάσμα επιβίωσης θα δίνεται ως: P=N/N 0 = 1-P(να πληγούν και οι n στόχοι) =1-[1-exp(-D/D 0 ) n ]

18 N/N0 Βιολογική επίδραση σε κυτταρικό επίπεδο: καμπύλες επιβίωσης το LQ μοντέλο 1.E E+00 1.E-01 1.E-02 1.E-03 1.E-04 1.E-05 n=1 n=40 a/b=8, a=0.125 a/b=8, a= E-06 Dose (Gy) P=N/N0=exp[-(αD+βD 2 )]

19 Βιολογική επίδραση σε κυτταρικό επίπεδο: τροποποιητικοί παράγοντες μεγάλο LET ΦΥΣΙΚΟΙ: LET Κλασματοποίηση δόσης ΧΗΜΙΚΟΙ: Συγκέντρωση Ο 2, θειόλες κ.α. Σωμάτια α Σωμάτια β Ακτινοβολία γ μεσαίο LET μικρό LET ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ: Φάση κυτ/κού κύκλου Είδος κυττάρου Ομάδα 1 Ομάδα 2 Ομάδα 3 Ομάδα 4 Ομάδα 5 Ομάδα 6 Ομάδα 7 Ομάδα 8 Ώριμα λεμφοκύτταρα, ερυθροβλάστες, σπερματογόνια κύτταρα Μυελοκύτταρα, κοκκιώδη κύτταρα, εντερικά κύτταρα, βλαστικά κύτταρα της επιδερμίδας Γαστρικοί αδένες, ενδοθηλιακά κύτταρα, λεπτών αγγείων του αίματος Οστεοβλάστες, χονδροβλάστες, σπερματοκύτταρα και σπερματίδες Πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια, οστεοκύτταρα, σπερματοκύτταρα Παρεγχυματικά κύτταρα, ινοβλάστες Κύτταρα του συνδετικού ιστού, ινοκύτταρα, χονδροκύτταρα, φαγοκύτταρα Μυϊκά και νευρικά κύτταρα

20 Από το κυτταρικό στο συστεμικό επίπεδο: πρέπει να λάβω υπόψη το LET και το είδος κυττάρων Δοσιμετρικά μεγέθη και μονάδες χρησιμοποιούμενα στην ακτινοπροστασία 1. Αρ. σωματιδίων, ροή, ενεργειακή ροή 2. Έκθεση, ΚΕΡΜΑ 3. Απορροφούμενη Δόση 4. Ισοδύναμη Δόση 5. Ενεργός Δόση

21 Πηγή ακτινοβολίας 1-2. Μεγέθη που περιγράφουν το πεδίο της ακτινοβολίας

22 3. Απορροφούμενη Δόση, D D d dm D είναι η μέση εναποτιθέμενη ενέργεια από την ιοντίζουσα ακτινοβολία στην ύλη σε ένα στοιχειώδες κομμάτι μάζας dm Η μονάδα μέτρησης στο SI της αποροφούμενης δόσης είναι το Gray (Gy): 1 gray=1 (J/kg) Χρησιμοποιείται για Χ και γ ακτινοβολίες με οποιεσδήποτε ενέργειες και για σωματιδιακές ακτινοβολίες

23 3. Η Απορροφούμενη Δόση περιγράφει την ενέργεια που εναποτίθεται στην μονάδα μάζας της ύλης Εν. Ροή, έκθεση, KERMA Πηγή ακτινοβολίας Απορροφούμενη Δόση Δέρματος Απορροφούμενη Δόση Οργάνου

24 4. Ισοδύναμη δόση : Σωμάτια α Σωμάτια β Ακτινοβολία γ μεγάλο LET μεσαίο LET μικρό LET Για να αποτιμηθεί η βιολογική βλάβη σε έναν ιστό δεν αρκεί να προσδιοριστεί μόνο το ποσό της απορροφούμενης δόσης. Θα πρέπει το ποσό αυτό να πολλαπλασιαστεί με έναν συντελεστή στάθμισης ακτινοβολίας, w R που να χαρακτηρίζει το LET της προσβάλλουσας ακτινοβολίας και κατ επέκταση τη σχετική βαρύτητα της βλάβης που προκαλεί στον ιστό. Το νέο μέγεθος που θα προκύψει από τον πολλαπλασιασμό καλείται ισοδύναμη δόση.

25 Συντελεστές στάθμισης της ακτινοβολίας W R για τον υπολογισμό της ισοδύναμης δόσης D, με βάση την ICRP-103 (2007) Είδος ακτινοβολίας Φωτόνια (χ και γ) όλων των ενεργειών Συντελεστής στάθμισης ακτινοβολίας W R Ηλεκτρόνια και μιόνια 1 Πρωτόνια και φορτισμένα πιόνια Σωμάτια α, θραύσματα σχάσης, βαρέα ιόντα Νετρόνια Συνεχής ενεργειακή συνάρτηση

26 4. Ισοδύναμη δόση : Η t = D. W R (χρησιμοποιείται για όργανα ή ιστούς) σχετίζεται με τη βλάβη που μπορεί να προκαλέσει σε έναν ιστό η απορροφούμενη δόση ενός συγκεκριμένου είδους ακτινοβολίας

27 Ποια η επίδραση της ίδιας δόσης Η t σε διαφορετικούς ιστούς ; Διαφορετικοί ιστοί έχουν διαφορετική ακτινοευαισθησία στον ίδιο τύπο ακτινοβολίας και στην ίδια δόση, Για να ποσοτικοποιηθεί η επίδραση της ίδιας δόσης σε διαφορετικούς ιστούς χρησιμοποιείται ο συντελεστής στάθμισης ιστού, w T H ακτινοβόληση του αιμοποιητικού ιστού βάζει σε μεγαλύτερο κίνδυνο την υγεία από ότι η ακτινοβόληση με ίση ισοδύναμη δόση του θυρεοειδούς και αυτή με τη σειρά της σε μεγαλύτερο κίνδυνο από ότι η ακτινοβόληση του δέρματος αντίστοιχα

28 Συντελεστές στάθμισης των εκτιθέμενου ιστού W Τ για τον υπολογισμό της ενεργού δόσης Ε eff, ICRP 103 (2007) Ιστοί W Τ ΣW Τ Μυελός των οστών, Κόλον, Πνεύμονες, Στομάχι, Μαστός, Εναπομένοντες ιστοί* Γονάδες Ουροδόχος κύστη, οισοφάγος, ήπαρ, θυρεοειδής Επιφάνεια οστών, εγκέφαλος, σιελογόνοι αδένες, δέρμα *Εναπομένοντες ιστοί: επινεφρίδια, εξωθωρακική περιοχή, χοληδόχος, καρδιά, νεφροί, λεμφικοί αδένες, μύες, επιθήλιο στόματος, πάγκρεας, προστάτης ( ), λεπτό έντερο, σπλήνας, θύμος αδένας, μήτρα / τράχηλος ( ). ΣW T = 1

29 5. Ενεργός δόση Ε eff : Για να ποσοτικοποιηθεί η επίδραση της ίδιας δόσης σε διαφορετικούς ιστούς χρησιμοποιείται ο συντελεστής στάθμισης ιστού, wt Ε eff = Η t. W Τ = D. W R. W Τ Το άθροισμα των γινομένων της ισοδύναμης δόσης (Η Τ ) σε κάθε όργανο ή ιστό που ακτινοβολείται, επί το συντελεστή βαρύτητας που του αντιστοιχεί (w T ), καλείται ενεργός δόση (Ε). Ε eff = Σ [w T x H T ] Μονάδα ενεργού δόσης είναι το Sievert (Sv).

30 πηγή πηγή Η Ενεργός δόση Ε eff (Sv): Σχετίζεται με τον ενεχόμενο συνολικό κίνδυνο για την υγεία, ανεξάρτητα από το είδος της προσβάλλουσας ακτινοβολίας, τις συνθήκες ακτινοβόλησης και την ακτινοβολούμενη περιοχή του ανθρωπίνου σώματος. Αντιστοιχεί αριθμητικά στην ολοσωματική ισοδύναμη δόση που έπρεπε να δεχθεί το προσβληθέν άτομο ώστε να διατρέξει τον ίδιο κίνδυνο βλαβης της υγείας του με αυτόν που διατρέχει από την τοπική ακτινοβόληση του οργάνου.

31 Βιολογική επίδραση σε συστεμικό επίπεδο: είδη αποτελεσμάτων Βιολογικά αποτελέσματα των ακτινοβολών Κυτταρική βλάβη Πλήρης Επιδιόρθωση Φυσιολογικό κύτταρο Ατελής ή Μερική Επιδιόρθωση Έμμεσος ή άμεσος κυτταρικός θάνατος Μετάλλαξη του κυττάρου Βλάβη ιστού ή οργάνου Σωματικά κύτταρα Αναπαραγωγικά κύτταρα Θάνατος του οργανισμού Καρκίνος λευχαιμία Κληρονομήσιμες βλάβες Καθορισμένα Στοχαστικά

32 Πιθανότητα Βαρύτητα Βιολογική επίδραση σε συστεμικό επίπεδο: καθορισμένα αποτελέσματα (1) Καθορισμένα αποτελέσματα (Ερύθημα, Νέκρωση δέρματος κ.λ.π. ) 100% Κατώφλι Κατώφλι Δόση Δόση D > 0,5 1 Sv

33 Βιολογική επίδραση σε συστεμικό επίπεδο: καθορισμένα αποτελέσματα (2) κλινικές περίοδοι ακτινικών συνδρόμων ανάλογα με το χρόνο μετά την έκθεση: πρόδρομη περίοδος (0-48h) ανορεξία, ναυτία, έμετος και διάρροια λανθάνουσα περίοδος (48h-3 εβδομάδες) ο ασθενής καθίσταται ασυμπτωματικός περίοδος εκδήλωσης των διαφόρων συνδρόμων ανάλογα και με τη δόση ακτινοβολίας (6-8 εβδομάδες) περίοδος ανάρρωσης η οποία διαρκεί από 6 εβδομάδες έως και πολλούς μήνες μετά την έκθεση αν ο ασθενής επιβιώσει.

34 Βιολογική επίδραση σε συστεμικό επίπεδο: καθορισμένα αποτελέσματα (3) Ακτινική νόσος: D>1 Gy. Ήπια ανορεξία και κόπωση. Για D~10 Gy, τα συμπτώματα εμφανίζονται μετά από μερικά λεπτά, είναι σφοδρότερα, και προστίθενται εφίδρωση, πυρετός, απάθεια και χαμηλή πίεση. Χαμηλότερες δόσεις έχουν ως αποτέλεσμα την καθυστερημένη εμφάνιση των συμπτωμάτων και για D<2 Gy τα συμπτώματα μπορεί να είναι υποκλινικά και επιτυγχάνεται πλήρης ανάρρωση με 100% επιβίωση. Σύνδρομο του αιμοποιητικού: D>2 Gy. Για D<4 Gy κατά την περίοδο εκδήλωσης του συνδρόμου εμφανίζονται αναιμία, αυξημένη πίεση, κόπωση, εξέλκωση του στόματος, αποτρίχωση και λοιμώξεις. Για D 4-8 Gy τα συμπτώματα γίνονται σφοδρότερα τόσο κατά την πρόδρομη περίοδο όσο και κατά την περίοδο εκδήλωσης του συνδρόμου που λαμβάνει χώρα νωρίτερα, και υπάρχει πιθανότητα θανάτου λόγω αιμορραγίας. Γαστρεντερικό σύνδρομο: για D 6-10Gy, πέραν του συνδρόμου του αιμοποιητικού εκδηλώνονται εντός λίγων εβδομάδων αφυδάτωση και καταπληξία του κυκλοφορικού που τελικά οδηγούν σε θάνατο. Σύνδρομο του Κ.Ν.Σ.: D>10 Gy με ακατάσχετη ναυτία και έμετο, σύγχυση, σπασμούς, κώμα, και οδηγεί σε θάνατο εντός μερικών ημερών.

35 Πιθανότητα Βαρύτητα Βιολογική επίδραση σε συστεμικό επίπεδο: στοχαστικά αποτελέσματα Στοχαστικά αποτελέσματα (Καρκινογένεση, Λευχαιμία, κληρονομήσιμα) Δόση Δόση

36 Βιολογική επίδραση σε συστεμικό επίπεδο: στοχαστικά αποτελέσματα επιδημιολογικά δεδομένα Η μελέτη πλυθησμών που εκτέθηκαν σε ιοντίζουσα ακτινοβολίας δείχνουν: σαφή αύξηση της επίπτωσης του καρκίνου για δόσεις > 200 msv πιθανή αύξηση της επίπτωσης του καρκίνου για δόσεις < 100 msv Η στατιστική αβεβαιότητα αυξάνει με τη μείωση της δόσης.

37 Συχνότητα εμφάνισης Βιολογική επίδραση σε συστεμικό επίπεδο: στοχαστικά αποτελέσματα επιδημιολογικά δεδομένα Hiroshima / Nagasaki LSS μελέτη (t>60 έτη) για Ν=10 5 επιζήσαντες που δέχθηκαν δόσεις από 0 έως 6 Sv (μέση τιμή 0,24 Sv και δέχθηκαν δόση msv) Επιζήσαντες των ατομικών βομβών Hiroshima και Nagasaki Λευχαιμία Συμπαγείς καρκινικοί όγκοι Έτη μετά την έκρηξη της ατομικής βόμβας

38 Βιολογική επίδραση σε συστεμικό επίπεδο: στοχαστικά αποτελέσματα επιδημιολογικά δεδομένα ποσοτικοποίηση του κινδύνου (1) Στοχαστικό αποτέλεσμα Μέση πιθανότητα εμφάνισης* (% ανά Sv) Λευχαιμία ~0.9 Θανατηφόροι καρκινικοί όγκοι Περιοχή Α συμπαγείς ~11.00 ** * σταθμισμένη ως προς το φύλλο και την ηλικία ** ~9% για τους άνδρες & ~13% για τις γυναίκες Φυσιολογική επίπτωση θανατηφόρου καρκίνου στο γενικό πλυθησμό: 23%

39 Βιολογική επίδραση σε συστεμικό επίπεδο: στοχαστικά αποτελέσματα επιδημιολογικά δεδομένα ποσοτικοποίηση του κινδύνου (2) Περιοχή Γ Η πιθανότητα καρκινογέννεσης φαίνεται να είναι μειωμένη 50% σε χαμηλές δόσεις και ρυθμούς δόσης Στοχαστικό αποτέλεσμα Μέση πιθανότητα εμφάνισης* % Πιθανότητα θανατηφόρου καρκινογένεσης 0.5% Η υπόθεση LNT Πιθανότητα εμφάνισης θανατηφόρου καρκίνου σε χαμηλές δόσεις και χαμηλούς ρυθμούς δόσης (DDREF=2) Ενεργός δόση ακτινοβολίας (msv) ~0.005% ανά msv (% ανά msv) Λευχαιμία ~0.0005% Θανατηφόροι καρκινικοί όγκοι συμπαγείς ~0.0055% ** Κληρονομήσιμες βλάβες ~0.0002% * σταθμισμένη ως προς το φύλλο και την ηλικία ** ~0.0045% για τους άνδρες & ~~0.0065% για τις γυναίκες Φυσιολογική επίπτωση θανατηφόρου καρκίνου στο γενικό πλυθησμό: 23%

40 Βιολογική επίδραση σε συστεμικό επίπεδο: στοχαστικά αποτελέσματα επιδημιολογικά δεδομένα ποσοτικοποίηση του κινδύνου (3) Περιοχή Γ Η σημασία της ηλικίας τη στιγμή της έκθεσης σε ιοντίζουσα ακτινοβολία

41 Βιολογική επίδραση σε συστεμικό επίπεδο: επιδράσεις στο έμβρυο και το κύημα Φάση Εβδομάδα μετά τη σύλληψη 1η Από τη σύλληψη μέχρι την εμφύτευση του 0 η - 3 η εμβρύου στο βλεννογόνο της μήτρας 2η Μείζον οργανογένεση 3 η 8 η. 3η Ανάπτυξη του εμβρύου 8 η - μέχρι τη γέννηση Διάπλαση κεντρικού νευρικού συστήματος 8 η - 15 η Στοχαστικό Βιολογικό αποτέλεσμα καρκινογένεση Εβδομάδα κύησης Κατώφλι δόσης Πιθανότητα εμφάνισης >3 ης Όχι 0,015% ανά mgy για όλη τη διάρκεια ζωής 0 η - 3 η Όχι < 0,015% ανά mgy για όλη τη διάρκεια ζωής Καθορισμένο αποτυχία εμφύτευσης ωαρίου 0 η - 3 η >100 mgy δυσπλασία οργάνων 3 η 8 η. >100 mgy διανοητική καθυστέρηση μείωση του δείκτη IQ =25 μονάδες / Gy 8 η - 15 η >300 mgy 40% ανά Gy 8 η - 15 η Όχι; >15 ης Όχι;