ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΜΕ ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΕΝΤΟΠΙΣΗ ΚΑΙ ΓΕΝΙΚΕΥΜΕΝΗ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑ

Transcript

1 ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΜΕ ΠΟΛΛΑΠΛΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΕΝΤΟΠΙΣΗ ΚΑΙ ΓΕΝΙΚΕΥΜΕΝΗ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑ α.σύνδρομο δύσκαμπτου ανθρώπου (stiff man). Συχνά συνδυάζεται με καρκίνο του φάρυγγα και χαρακτηρίζεται από διάχυτη υπερτονία, εξαιτίας απώλειας ανασταλτικών διάμεσων νευρώνων, που εδρεύουν στα πρόσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού. Αυτό οδηγεί σε αυξημένη επίπτωση επώδυνων μυϊκών συσπάσεων που καταστέλλονται παροδικά με την χορήγηση διαζεπάμης. Ανιχνεύονται αυτοαντισώματα κατά της αποκαρβοξυλάσης του γλουταμικού οξέος. β.εγκεφαλοπάθεια από βλέννη. Αφορά κυρίως καλώς διαφοροποιημένα αδενοκαρκινώματα, τα οποία παράγουν βλέννη. Παθολογοανατομικά εμφανίζονται πολλαπλά εγκεφαλικά έμφρακτα με σημειολογία ανάλογη της εντόπισής τους. ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΑ ΠΑΡΑΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ Οι αιματολογικές επιπλοκές που παρατηρούνται στον καρκίνο είναι: η αναιμία, η πολυκυτταραιμία, οι διαταραχές του αριθμού, του είδους και της λειτουργίας των λευκοκυττάρων, καθώς και οι διαταραχές του μηχανισμού της πήξης του αίματος. ΑΝΑΙΜΙΑ Η αναιμία είναι σύνηθες αιματολογικό πρόβλημα των ασθενών που πάσχουν από καρκίνο. Ποικίλοι είναι οι παθογενετικοί μηχανισμοί, οι οποίοι είναι υπεύθυνοι για την εκδήλωση της αναιμίας, όπως φαίνεται στον ακόλουθο πίνακα: ΠΙΝΑΚΑΣ 9 Αποπαθογένεια της αναιμίας στον καρκίνο Α.Αναιμία χρονίας νόσου Β.Σιδηροβλαστική αναιμία Γ.Απλασία της ερυθράς σειράς Δ.Αιμορραγία Ε.Μεγαλοβλαστική αναιμία Στ.Αιμόλυση Ζ.Καταστάσεις ανεπάρκειας Fe, B12 ή φυλλικού οξέος Η.Διήθηση του μυελού των οστών Θ.Μικροαγγειοπαθητικήαιμολυτική αναιμία Ι.Κυτταροτοξικά φάρμακα Χημειοθεραπεία-ακτινοβολία Κ.Υπερσπληνισμός Α. Αναιμία χρονίας νόσου. Είναι ο πιο συχνός τύπος αναιμίας που παρατηρείται στους ασθενούς με καρκίνο, είναι αγνώστου αιτιολογίας και η διάγνωση τίθεται «εξ αποκλεισμού». Είναι συνήθως μετρίου βαθμού (Ηb:9-11 gr/dl), ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική και σπάνια υπόχρωμη, μικροκυτταρική. Ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων είναι φυσιολογικός. Ο σίδηρος του ορού και ο κορεσμός της τρασφερρίνης του πλάσματος είναι χαμηλός, ενώ υπάρχει άφθονος

2 σίδηρος στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα που δεν απελευθερώνεται εύκολα. Η εξέταση του μυελού των οστών δείχνει μείωση του σιδήρου των σιδηροβλαστών και αύξηση του σιδήρου των μακροφάγων. Πιθανοί παθογενετικοί μηχανισμοί οι οποίοι εμπλέκονται περιλαμβάνουν την διαταραχή στην μεταφορά του σιδήρου από τα μακροφάγα προς τους ερυθροβλάστες, παραγωγή λακτοφερρίνης από τα ουδετερόφιλα (η οποία εμπλέκεται στον μηχανισμό μεταφοράς του σιδήρου) και ενδεχομενως η μειωμενη παραγωγή ερυθροποιητίνης ή μειωμένη ανταπόκριση των ερυθροβλαστών στην παραγόμενη ερυθροποιητίνη. Συμπερασματικά, η αιτία της αναιμίας χρονίας νόσου είναι πολυπαραγοντική και συχνά εμπλέκονται στον παθογενετικό μηχανισμό και κυτταροκίνες, όπως η ιντερλευκίνη-1 (IL-1). B. Σιδηροβλαστική αναιμία Ο τύπος αυτός της αναιμίας συνδέεται με διαταραχή στην χρησιμοποίηση του σιδήρου. Η διάγνωση τίθεται με εξέταση του μυελού των οστών με ειδική χρώση για σίδηρο και ανεύρεση των χαρακτηριστικών «δακτυλιοειδών» σιδηροβλαστών. Η αιτιολογία της αναιμίας αυτής είναι άγνωστη και επομένως δεν υπάρχει ειδική θεραπεία. Η χορήγηση πυριδοξίνης ή φυλλικού οξέος σε μερικές περιπτώσεις οδηγεί σε βελτίωση της αιματολογικής εικόνας. Γ.Απλασία της ερυθράς σειράς Το 1/3 έως ½ των ασθενών με εκλεκτική απλασία της ερυθράς σειράς παρουσιάζουν όγκο του θύμου αδένα και είναι δυνατόν να παρουσιάζουν παράλληλα μυασθένεια gravis. Η αναιμία αυτής της αιτιολογίας αναμένεται να διορθωθεί στο 50% των περιπτώσεων μετά την θυμεκτομή, αλλά ενίοτε υποτροπιάζει αργότερα. Η αιτιοπαθογένειά της είναι άγνωστη. Εχουν ενοχοποιηθεί ανασταλτικοί παράγοντες που βρίσκονται στον ορό του αίματος, ενώ έχουν περιγραφεί αντισώματα έναντι του πυρήνα των ερυθροβλαστών. Η θεραπευτική αντιμετώπιση περιλαμβάνει την χορήγηση κορτικοστεροειδών και/ ή ανδρογόνων αλλά μόνο σε λίγες περιπτώσεις παρατηρείται βελτίωση. Αμιγής απλασία της ερυθράς σειράς έχει παρατηρηθεί και στα ακόλουθα νεοπλάσματα: αδενοκαρκίνωμα μαστού και στομάχου, επιθηλιακά καρκινώματα πνεύμονα και δέρματος,καθώς καί αναπλαστικά καρκινώματα πνεύμονα. Δ. Μεγαλοβλαστική αναιμία Μεγαλοβλαστική αναιμία χωρίς ένδεια φυλλικού οξέως ή βιταμίνης Β12, παρατηρείται ενίοτε σε περιπτώσεις καρκίνου, χωρίς να είναι δυνατόν να ερμηνευτεί. Ενας τύπος μακροκυτταρικής αναιμίας αγνώστου αιτιολογίας συναντάται ενίοτε σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα. Ο μυελός των οστών παρουσιάζει μεγαλοβλαστικούς χαρακτήρες και τα επίπεδα της Β12 του ορού είναι χαμηλά, αλλά οι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται στην χορήγηση Β12. Ε. Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία κατά κανόνα παρατηρείται στα λεμφοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα Β- κυτταρικής προέλευσης. Ωστόσο αναφέρεται μια μεγάλη ποικιλία νεοπλασμάτων στα οποία παρατηρείται ανάπτυξη αιμολυτικής αναιμίας, όπως διάφοροι ιστολογικοί τύπου καρκίνου του πνεύμονα, το υπερνέφρωμα, Ca μαστού, Ca στομάχου, Ca ωοθηκών, Ca παχέως-εντέρου, σεμίνωμα καθώς και Ca τραχήλου της μήτρας. Εργαστηριακά, η μέση συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης προσεγγίζει τα 7,4 gr/dl και παρατηρείται δικτυοερυθροκυττάρωση. Από την αντικειμενική εξέταση συχνή είναι η σπληνομεγαλία. Κατά κανόνα δεν παρατηρείται ανταπόκριση στα κορτικοειδή σε αντίθεση με την ιδιοπαθή αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία. Η επιτυχής αντινεοπλασματική θεραπεία αποτελεί τον καλύτερο τρόπο αντιμετώπισης της δεδομένης κλινικής οντότητας. Η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, η οποία παρατηρείται στο πλαίσιο νεοπλασιών είναι δυνατόν να προκαλείται: α) από θερμού τύπου αντισώματα τα οποία είναι πολυκλωνικά, ανήκουν συνήθως στην lgg τάξη και αντιδρούν στήν θερμοκρασία του σώματος ή β) από ψυχρού τύπου αντισώματα, τα οποία είναι μονοκλωνικά, ανήκουν συνήθως στην lgm τάξη και προκαλούν συγκόλληση των ερυθροκυττάρων, κατά κανόνα σε χαμηλές θερμοκρασίες.

3 Ζ. Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Η πλειονότητα των νεοπλασιών που συνδυάζονται με μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία είναι βλεννοπαραγωγά αδενοκαρκινώματα: στο 55% των περιπτώσεων διαγιγνώσκεται Ca στομάχου, ενώ Ca μαστού και Ca πνεύμονα ανευρίσκονται στο 13% και 7% των περιπτώσεων αντίστοιχα. Λοιπά νεοπλάσματα στα οποία ανευρίσκεται η δεδομένη κλινική οντότητα είναι: Ca προστάτη, Ca ωοθηκών, Ca παγκρέατος, Ca παχέος εντέρου, ηπάτωμα, χολαγγειοκαρκίνωμα και σεμίνωμα. Η Βλέννη η οποία παράγεται από ορισμένα αδενοκαρκινώματα, πιστεύεται ότι δρα ως παράγοντας ο οποίος ενεργοποιεί τον μηχανισμό της διάχυτης ενδοαγγειακής πήξης (ΔΕΠ). Η αιτιοπαθογένεια τής μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας που παρουσιάζεται σαν παρανεοπλασματική εκδήλωση, κατά κανόνα οφείλεται σε κατακερματισμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων σαν συνέπεια: α) σχηματισμού νηματίων ινώδους στα αγγεία, στα πλαίσια της ΔΕΠ β) πνευμονικών ενδοαυλικών νεοπλασματικών εμβόλων (ανευρίσκονται στο 31% των ασθενών με μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία) γ) στένωσης του αυλού των πνευμονικών αρτηριολίων, σαν συνέπεια της υπερτροφίας του έσω χιτώνα αυτών. Στο 90% των ασθενών με μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία ανευρίσκεται εκτεταμένη μεταστατική διήθηση των λεμφαδένων και των αγγείων, κυρίως στον πνεύμονα. Κλινικά, η δεδομένη μορφή αιμολυτικής αναιμίας χαρακτηρίζεται από οξεία σοβαρή αιμόλυση, συχνά σε συνδυασμό με αιμορραγική διάθεση. Στο επίχρισμα του περιφερειακού αίματος ανευρίσκονται κατακερματισμένα και εμπύρηνα ερυθρά αιμοσφαίρια καθώς και αυξημένος δείκτης δικτυοερυθροκυττάρων. Η άμεση δοκιμασία Coombs είναι αρνητική. Ο ολικός αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων συχνά είναι αυξημένος, παρουσιάζοντας λευκοερυθροβλαστική εικόνα. Στον μυελό των οστών στο 60% των περιπτώσεων ανευρίσκεται διήθηση από νεοπλασματικά κύτταρα, ενώ ενίοτε παρατηρείται υπερπλασία της ερυθράς σειράς και αυξημένος αριθμός μεγακαρυοκυττάρων. Η χορήγηση ηπαρίνης καθώς και οι μεταγγίσεις αίματος και πλάσματος, δυνατόν να οδηγήσουν σε παροδική βελτίωση, σε περίπτωση που υπάρχουν διαταραχές της πήξης του αίματος, αιμορραγική διάθεση ή αναιμία. Η πλειονότητα ωστόσο των ασθενών καταλήγει μετά από πάροδο λίγων εβδομάδων (κατά μέσο όρο 2-90 ημέρες). Η. Πολυκυτταραιμία Τα συνηθέστερα νεοπλάσματα, τα οποία συνδυάζονται με πολυκυτταραιμία, είναι τα ακόλουθα: Υπερνέφρωμα και άλλοι όγκοι του νεφρού (Wilms, αιμαγγείωμα, αδένωμα, σάρκωμα),τό ηπάτωμα,τό αιμαγγειοβλάστωμα της παρεγκεφαλίδας,ορισμένα λειομυώματα της μήτρας καθώς και όγκοι των επινεφριδίων(φαιοχρωμοκύτωμα καθώς και ορισμένα αδενώματα που παράγουν αλδοστερόνη). Χαρακτηριστικό είναι ότι στο 50% των περιπτώσεων των όγκων που συνδυάζονται με πολυκυτταραιμία, διαπιστώνονται αυξημένα επίπεδα ερυθροποιητίνης. Οι μηχανισμοί με τους οποίους τα νεοπλάσματα προκαλούν αυξημένα επίπεδα ερυθροποιτίνης είναι οι ακόλουθοι:! Παραγωγή ερυθροποιητίνης από τα νεοπλασματικά κύτταρα! Η επαγωγή τοπικά στο νεφρό ή συστηματικά υποξίας σαν συνέπεια του όγκου ή αγγειακής απόφραξης.! Η παραγωγή από τον όγκο ενός παράγοντα που διεγείρει την έκτοπη παραγωγή ερυθροποιητίνης! Αλλαγή του μεταβολισμού της ερυθροποιητίνης συνέπεια του όγκου.! Δεδομένου ότι δεν παρατηρούνται αυξημένα επίπεδα ερυθροποιητίνης σε όλες τις περιπτώσεις πολυκυτταραιμίας, αναζητώνται και άλλοι παθογενετικοί μηχανισμοί. Ορισμένοι εξ αυτών είναι οι ακόλουθοι:! Παραγωγή από ορισμένους όγκους ανδρογόνων με ιδιότητες ερυθροποιητίνης.

4 ! Παραγωγή από τον όγκο προστογλανδινών οι οποίες αυξάνουν την ευαισθησία των πρόδρομων μυελικών κυττάρων προς την ερυθροποιητίνη. Η πολυκυτταραιμία συνήθως διορθώνεται μετά από την αφαίρεση του όγκου που την προκαλεί. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΩΝ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΩΝ ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΙΑ Αύξηση του αριθμού των ουδετερόφιλων στο περιφερικό αίμα σε τιμές πάνω από /μl, χωρίς εμφανή λοίμωξη ή λευχαιμία, παρατηρείται σε ορισμένα νεοπλάσματα όπως: Ca στομάχου, πνεύμονα, παγκρέατος, μελάνωμα, όγκους εγκεφάλου, N.Hodgkin, καθώς και διάχυτο ιστιοκυτταρικό λέμφωμα. Το βασικό πρόβλημα στην προκείμενη περίπτωση είναι η διαφορική διάγνωση από χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML). Χαρακτηριστικά στην περίπτωση της παρανεοπλασματικής «λευχαιμοειδούς αντίδρασης» είναι τα ακόλουθα σημεία: ΠΙΝΑΚΑΣ 10 Ουδετεροφιλία σαν παρανεοπλασματική εκδήλωση WBC< /μl Δεν παρατηρείται στο επίχρισμα του περιφερειακού αίματος στροφή προς άωρες μορφές Φυσιολογικά επίπεδα αιμοπεταλίων και βασεόφιλων λευκοκυττάρων Δεν παρατηρείται σπληνομεγαλία Αυξημένα επίπεδα αλκαλικής Φωσφατάσης των λευκών Φυσιολογικά επίπεδα Β 12 Δεν ανιχνέυεται το χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια Η αύξηση των ουδετερόφιλων υποχωρεί με την αντιμετώπιση της υποκείμενης κακοήθειας. ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΑ Η ουδετεροπενία σε περίπτωση καρκίνου κατά κανόνα οφείλεται σε διήθηση του μυελού των οστών από κακοήθη κύτταρα ή στην μυελοτοξικότητα της εφαρμοζόμενης θεραπείας. Ωστόσο ενίοτε υπάρχει υποκείμενος αυτοάνοσος μηχανισμός. ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΑ Ηωσινοφιλία (ηωσινόφιλα > 440 Χ 10 6 /Ι) παρατηρείται στο 5% των ασθενών με νόσο του Hodgkin και σε ορισμένους ασθενείς με μεταστατική νόσο. Στην νόσο του Ηodgkin ο αριθμός των ηωσινόφιλων είναι δυνατό να φτάσει στα 20-40Χ10 9 /Ι, πιθανώς λόγω της παραγωγής από τα νεοπλασματικά κύτταρα ενός αυξητικού παράγοντα των ηωσινοφίλων, όπως η ιντερλευκίνη 5 (IL-5). Η αντιμετώπιση του υποκείμενου νεοπλάσματος ή η χορήγηση κορτικοειδούς αποτελεί την θεραπεία εκλογής. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ ΘΡΟΜΒΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ Θρομβοκυττάρωση (PLT> 400 X 10 9 /I) ανευρίσκεται στο 30% περίπου των ασθενών με νόσο Hodgkin ή non - Hodgkin λέμφωμα, καθώς και σε νεοπλάσματα του πνεύμονα, του μαστού και του νεφρού. Η διαταραχή αυτή των αιμοπεταλίων κατά κανόνα είναι ασυμπτωματική. ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ Η θρομβοπενία σε περίπτωση καρκίνου κατά κανόνα είναι αποτέλεσμα της χημειοθεραπείας, της ακτινοθεραπείας, οξείας λευχαιμίας ή διάχυτης ενδοαγγειακής πήξης (ΔΕΠ). Ενίοτε η υποκείμενη αιτία της θρομβοπενίας είναι ένα σύνδρομο το οποίο

5 προσομοιάζει με την ιδιοπαθή θρομβοπενική προφύρα (ΙΤP.) H διάγνωση του συνδρόμου το οποίο αποκαλείται «ITP- like», τίθεται όταν ανευρίσκεται μεμονωμένη θρομβοπενία, χωρίς αναιμία και με φυσιολογικό ή και αυξημένο τον αριθμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων, τα οποία δεν εμφανίζουν μορφολογικές αλλοιώσεις. Παράλληλα δεν θα πρέπει να υπάρχουν ενδείξεις οι οποίες ενισχύουν την διάγνωση της ΔΕΠ ή της θρομβοπενίας, η οποία συνδέεται με λήψη φαρμάκων. Στον μυελό των οστών ο αριθμός των μεγακαρυοκυττάρων χαρακτηριστικά είναι φυσιολογικός ή και αυξημένος. Η μέση ηλικία των ασθενών με το δεδομένο σύνδρομο είναι μεγαλύτερη (54 ετών) από την μέση ηλικία ασθενών με ΙΤΠ, ιδιοπαθή θρομβοπενική πορφύρα (20-50 ετών). Περίπου το 80% των ασθενών είναι συμπτωματικοί και παρουσιάζουν αιμορραγία, πετέχειες ή εκχυμώσεις. Η πλειονότητα αυτών έχουν αριθμό αιμοπεταλίων κάτω από /μι. Συχνά παρατηρείται ανταπόκριση μετά από χορήγηση υψηλών δόσεων (60mg/24ώρο) πρεδνιζόνης. Ωστόσο η βελτίωση κατά κανόνα είναι παραδική και το επόμενο θεραπευτικό βήμα είναι η διενέργεια σπληνεκτομής. Τα κύρια νεοπλάσματα στα οποία παρατηρείται το «ITP- like» σύνδρομο είναι η νόσος του Hodgkin, το non- Hodgkin λέμφωμα, η χρονία λεμφογενής λευχαιμία, τα ανοσοβλαστικά σαρκώματα, καθώς και καρκινώματα του πνεύμονα, του μαστού, του ορθου, της χοληδόχου κύστεως και των όρχεων. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΠΗΞΗΣ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ ΘΡΟΜΒΟΦΛΕΒΙΤΙΔΑ Η επίπτωση της κλινικά έκδηλης θρομβοφλεβίτιδας σε περίπτωση καρκινοπαθών κυμαίνεται από 1% έως 11%. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων πρόκειται για αδενοκαρκινώματα του γαστρεντερικού συστήματος, τα οποία παράγουν βλέννη, αλλά έχουν αναφερθεί και νεοπλάσματα του πνεύμονα, του μαστού, των ωοθηκών και του προστάτη. Παρά το γεγονός ότι ο μεγαλύτερος κίνδυνος για εκδήλωση μεταναστευτικής θρομβοφλεβίτιδας έχει συσχετισθεί με τον καρκίνο του παγκρέατος (με μια συχνότητα που προσεγγίζει το 57%), την πρώτη θέση κατέχει ο καρκίνος του πνεύμονα, δεδομένου ότι αποτελεί συχνότερο νεόπλασμα. Η θεραπεία της μεταναστευτικής θρομβοφλεβίτιδας είναι δύσκολη. Σε οξέα περιστατικά απαιτείται ηπαρίνη. Σε περιστατικά όμως με χρόνια πορεία, η ενδεικνυόμενη αγωγή είναι η αντιμετώπιση του νεοπλάσματος. Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι στο των περιπτώσεων θρομβοφλεβίτιδας ή πνευμονικής εμβολής, όπου δεν ανευρίσκονται προδιαθεσικοί παράγοντες, υποκρύπτεται νεοπλασία. Είναι επιβεβλημένος λοιπόν στις περιπτώσεις αυτές ο πλήρης κλινοεργαστηριακός έλεγχος προκειμένου να βρεθεί το υποκείμενο νεόπλασμα. ΔΙΑΧΥΤΗ ΕΝΔΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΠΗΞΗ (ΔΕΠ) Η διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη οφείλεται σε ενδοαγγειακή ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης. Η πυροδότηση του μηχανισμού της πήξης μπορεί να οφείλεται σε: 1.Ενεργοποίηση του παράγοντα Χ από την βλέννη και άλλες ουσίες που εκκρίνουν διάφορα συμπαγή νεοπλάσματα. 2.Παραγωγή ουσιών με ιδιότητες ιστικού παράγοντα, όπως το πηκτινογόνο του καρκίνου (Cancer procoagulant), σε περίπτωση συμπαγών όγκων και της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας. ΔΕΠ παρατηρείται σαν επιπλοκή σε αδενοκαρκινώματα που εκκρίνουν βλέννη, κυρίως Ca παγκρέατος, πνεύμονα, στομάχου και προστάτη. Η κλινοεργαστηριακή εικόνα εξαρτάται από τον βαθμό και την διάρκεια της ενεργοποίησης του μηχανισμού της πήξης. Στην οξεία μορφή εμφανίζονται αιμορραγικές εκδηλώσεις (πετέχειες, εκχυμώσεις - συνήθως σε θέσεις χειρουργικών τομών, φλεβικών παρακεντήσεων ή θέσεις καθετήρων). Λιγότερο συχνά οι ασθενείς εμφανίζουν θρόμβωση, ακροκυάνωση και ισχαιμικές βλάβες των δακτύλων. Σε σοβαρότερες περιπτώσεις είναι δυνατόν να παρατηρηθούν αιμορραγίες από το γαστεντερικό και το ουροποιογεννητικό σύστημα, καθώς και ενδοκρανιακές αιμορραγίες. Περιστασιακά, ιδίως σε περιπτώσεις χρόνιας ΔΕΠ, σημειώνονται μόνο παθολογικές εργαστηριακές τιμές, χωρίς κάποια ένδειξη θρόμβωσης ή αιμορραγίας. Τα τυπικά εργαστηριακά ευρήματα παρουσιάζονται στον πίνακα που ακολουθεί:

6 ΠΙΝΑΚΑΣ 11 Διαχυτη ενδοαγγειακη πηξη - Εργαστηριακα ευρηματα Θρομβοπενία PLT<100 X 10 9 /I Παράτασητουχρόνουπροθρομβίνης(PT), του χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης (PTT), καθώς και του χρόνου θρομβίνης. Χαμηλά επίπεδα ινωδογόνου < 160 mg/dl Αύξηση των προϊόντων αποδομής του ινώδους και των D-διμερών (FDP >100 μg/ml) Μείωση των παραγόντων V,VIII, XIII Αύξηση στον όρο του ινωδοπεπτιδίου Α Μείωση του πλασμινογόνου και της α2- αντιπλασμίνης Σχιστοκύτταρα ή κατεκερματισμένα ερυθρά στο επίχρισμα του περιφερειακού αίματος. Σε περίπτωση διάχυτης ενδοαγγειακής πήξης θα πρέπει κατ αρχήν να αποκλειστούν άλλοι (εκτός του νεοπλάσματος) αιτιολογικοί παράγοντες, όπως: η σηψαιμία, η υποογκαιμία, η υπόταση, η υποξαιμία, η οξέωση, οι μυκητιασικές λοιμώξεις κ.α. Οξεία ΔΕΠ παρατηρείται στο 9-15% των ασθενών με καρκίνο. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν αιμορραγία πρέπει να λαμβάνουν νωπό κατεψυγμένο πλάσμα για να αντικατασταθούν οι μειωμένοι παράγοντες της πήξης και συμπυκνωμένα αιμοπετάλια για την αντιμετώπιση της θρομβοπενίας. Στην περίπτωση που η αιμορραγία επιμένει παρά την χορήγηση πλάσματος και αιμοπεταλίων ή που η κυρία κλινική εκδήλωση είναι η θρόμβωση, ενδείκνυται η χορήγηση ηπαρίνης σε δόση: U/kg/24ωρο σε συνεχή ενδοφλέβια έγχυση. Στην χρόνια ΔΕΠ, η αντιμετώπιση του όγκου είναι η ενδεικνυόμενη αγωγή και στις περιπτώσεις που αυτό δεν είναι εφικτό, συνιστάται χρόνια θεραπεία με ηπαρίνη. Στην δεδομένη περίπτωση τα κουμαρινικά αντιπηπτικά δεν είναι αποτελεσματικά. ΜΗ ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΗ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΕΝΔΟΚΑΡΔΙΤΙΔΑ Εκδηλώνεται περίπου στο 1% των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο. Κατά κύριο λόγο απαντάται σε αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα, καθώς και του παχέος εντέρου. Χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη στείρων εκβλαστήσεων, οι οποίες αποτελούνται από αιμοπετάλια και ινώδες στην μιτροειδή και/ ή στην αορτική βαλβίδα. Το ηχοκαρδιογράφημα είναι δυνατόν να βοηθήσει στην εντόπιση των εκβλαστήσεων, εφόσον το μέγεθός τους είναι μεγαλύτερο από 2mm. Κλινικά, οι ασθενείς εμφανίζουν οξέως εστιακή νευρολογική σημειολογία ή διάχυτη εγκεφαλοπάθεια, χωρίς πυρετό. Η θεραπεία του υποκείμενου νεοπλάσματος αποτελεί την θεραπευτική προσέγγιση εκλογής. Στο μέλλον χρήσιμη θα ήταν η μελέτη των αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων ή των ινωδολυτικών παραγόντων σαν θεραπεία εκλογής. ΠΑΡΑΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΔΕΡΜΑΤΟΠΑΘΕΙΕΣ Οι παρανεοπλασματικές δερματοπάθειες είναι δυνατόν να προηγούνται ή να έπονται της διάγνωσης ενός νεοπλάσματος. Οι δερματοπάθειες αυτές μπορεί να προκληθούν και από άλλα κοινά νοσήματα και έτσι η παρουσία τους δεν αποτελεί απόδειξη υποκείμενου νεοπλάσματος, αλλά απλώς μία ένδειξη. Κατά την ιστολογική εξέταση των δερματικών βλαβών, χαρακτηριστικά δεν ανευρίσκονται κακοήθη κύτταρα ή είναι τόσα λιγα ώστε δεν αναγνωρίζονται. Η αιτιοπαθογένεια των δεδομένων δερματοπαθειών δεν έχει διευκρινισθεί. Τα σημαντικότερα σύνδρομα είναι τα ακόλουθα:

7 1. Mελανίζουσα ακάνθωση (acanthosis nigricans) Xαρακτηρίζεται από εκσεσημασμένη πάχυνση του δέρματος, μελάγχρωση και θηλωματώδεις εκβλαστήσεις. Το εξάνθημα είναι συμμετρικό και εντοπίζεται κυρίως στις μασχάλες, τις μηρογεννητικές πτυχές, τον τράχηλο, την περιοχή του περινέου, τα πλάγια της κοιλίας και την περιομφαλική περιοχή. Σε ποσοστό 25% εμφανίζονται υπερκερατώσεις παλαμών - πελμάτων. Οι τύποι της μελανίζουσας ακάνθωσης με βάση την αιτιολογία τους παρουσιάζονται στον ακόλουθο πίνακα: ΠΙΝΑΚΑΣ 12 Μελανίζουσα ακάνθωση Καλοήθης μορφή Κακοήθης μορφή Ιδιοπαθής ή κληρονομική Υποκείμενο νεόπλασμα Σε συνδυασμό με ενδοκρινοπάθειες (Ινσουλινοάντοχος διαβήτης, σύνδρομο πολυκιστικών ωοθηκών κ.α.) Φαρμακευτικής αιτιολογίας (γλυκοκορτικοειδή-νοκοτινικό οξύ - οιστρογόνα) Χαρακτηριστικά η κακοήθης μελανίζουσα ακάνθωση παρουσιάζεται σε άτομα ηλικίας άνω των 25 ετών και έχει συνήθως αιφνίδια έναρξη και ταχεία εξέλιξη. Η ταχεία ανάπτυξη υπερκερατώσεων στις παλάμες, τα πέλματα και τους δακτύλους είναι ισχυρή ένδειξη ότι πρόκειται περί της καοήθους μορφής. Η κακοήθης μελανίζουσα ακάνθωση συνυπάρχει με αδενοκαρκίνωμα του γαστρεντερικού σωλήνα σε ποσοστό 55-60% και με αδενοκαρκινωμα που εδράζεται στο γεννητικό σύστημα σε ποσοστό 28-30%. 2. Ερπον γυροειδές ερύθημα (Erythema gyratum repens) Aνήκει στις παρανεοπλασματικές δερματοπάθειες που συνδυάζονται σχεδόν πάντα με εσωτερική νεοπλασία. Το εξάνθημα εντοπίζεται στον κορμό και τα άκρα, αλλά μπορεί νε επεκταθεί και στο πρόσωπο και στο τριχωτό της κεφαλής. Αποτελείται από κυματοειδείς υπεγέρσεις της επιδερμίδας υπό μορφή ταινιών με ελαφρά απολέπιση ή όπως είναι τα «νερά του ξύλου». Τα όρια του εξανθήματος είναι μεταβλητά, μπορεί δε να επεκτείνονται κατά 1cm ημερησίως. Συνήθως το εξάνθημα είναι κνησμώδες. Το έρπον γυροειδές ερύθημα συνδυάζεται με καρκίνο του μαστού, των πνευμόνων, του προστάτη, του στομάχου αλλά και με όγκους του εγκεφάλου και πολλαπλούν μυέλωμα. Στην πλειονότητα των ασθενών το εξάνθημα εμφανίζεται ταυτόχρονα με τον κακοήθη όγκο και υποχωρεί μέσα σε 6 εβδομάδες από την αφαίρεση του. 3. Παρανεοπλασματική ακροκεράτωση (Bazex s syndrome) Πρόκειται περί σπάνιου συνδρόμου με προτίμηση στους άρρενες. Η παρουσία της δεδομένης δερματοπάθειας αποτελεί ισχυρή ένδειξη υποκείμενου νεοπλάσματος, το οποίο κατά κανόνα εδράζεται στο ανώτερο αναπνευστικό ή το ανώτερο πεπτικό σύστημα. Χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση υπερκερατωσικών βλαβών ιώδους χρώματος με ασαφή όρια. Οι βλάβες είναι ψωριασιομομορφες και με την πάροδο του χρόνου γίνονται μυρμηκιώδεις. Το εξάνθημα είναι συμμετρικό, εντοπίζεται στα χέρια και τα πόδια, τα αυτιά και την μύτη. Συχνά προσβάλλονται τα νύχια, τα οποία παρουσιάζουν δυστροφία, ανυχόλυση και σε τελικά στάδια αποπίπτουν. Το εξάνθημα δεν είναι κνησμώδες. Το σύνδρομο του Bazex συνδυάζεται σχεδόν πάντα με μαλπιγιακό καρκίνωμα των αμυγδαλών, του φάρυγγα και του λάρυγγα. 4. Ερπητική δερματίτιδα (Νόσος του Duhring) Η δερματοπάθεια αυτή χαρακτηρίζεται από ερυθηματώδεις πλάκες, κατά κανόνα συμμετρικές, πάνω στις οποίες υπάρχουν βλατίδες, φυσαλίδες και πομφόλυγες. Το εξάνθημα συνοδεύεται από έντονο κνησμό και συχνά συνδυάζεται με κοιλιακό άλγος, καθώς και

8 δυσαπορρόφηση. Συνδυάζεται συχνά με την εμφάνιση λεμφώματος. 5. Επίκτητη ιχθύαση Η δερματοπάθεια αυτή εμφανίζεται αιφνίδια σε ενήλικες (κατά προτίμηση άρρενες) με την μορφή θυλακικών υπερκερατώσεων, στερεά προσκολλημένων, οι οποίες καλύπτουν το πρόσωπο και το άνω μέρος του κορμού. Η αιφνίδια εμφάνιση της επίκτητης ιχθύασης σε έναν ενήλικο είναι σοβαρή ένδειξη υποκείμενης κακοήθειας και ιδιαιτέρως λεμφώματος. Η παρανεοπλασματική αυτή δερματοπάθεια παρατηρείται στην νόσο του Hodgkin, την σπογγοειδή μυκητίαση, καθώς και το πολλαπλό μυέλωμα. Λιγότερο συχνά εμφανίζεται σε βρογχογενές καρκίνωμα, σε αδενοκαρκίνωμα του μαστού, σε καρκίνο του τραχήλου ή σε λειομυοσάρκωμα. 6. Ερυθροδερμία Χαρακτηρίζεται από γενικευμένη ερυθρότητα, ελαφρό οίδημα του δέρματος και μετρίου βαθμού απολέπιση. Συχνά συνοδεύεται από αλωπεκία, εκτρόπιο, υπερκερατώσεις παλαμών-πελάτων, ονυχοδυστροφία και διάχυτη λεμφαδενίτιδα. Σε σημαντικό ποσοστό ασθενών (50-80%) παρατηρείται πυρετός και ρίγος, καθώς και έντονος κνησμός. Η ερυθροδερμία είναι παθογνωμονικό σημείο στην σπογγοειδή μυκητίαση και νόσο του Sezary. Εχει ωστόσο αναφερθεί συσχέτιση με Ca στομάχου, προστάτη, παχέος εντέρου, ήπατος και πνεύμονα. 7. Παχυδερμοπεριόστωση Συνίσταται βασικά σε πάχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου, ενώ ιδιαίτερα εκσεσημασμένες είναι οι φυσιολογικές πτυχές του δέρματος. Συνυπάρχει μακρογλωσσία και γυροειδής παχυδερμία του κρανίου, κατά την οποία σχηματίζονται στο τριχωτό της κεφαλής αύλακες με την μορφή ελίκων του εγκεφάλου. Παρατηρείται επίσης συμμετρική αύξηση των άκρων, μεγέθυνση των μακρών οστών, αλλά και των παλαμών και των πελμάτων, πληκτροδακτυλία και οστεορθροπάθεια. Σε προχωρημένες μορφές της νόσου έχει αναφερθεί απορρόφηση των τελικών φαλάγγων των δακτύλων. Αλλα συνοδά συμπτώματα είναι η υπερβολική εφίδρωση, η υπερπλασία των σμηγματογόνων αδένων και ένα επίμονο έκζεμα χειρών. Η κλινική εικόνα της παχυδερμοπεριόστωσης κατά κανόνα παρατηρείται στον καρκίνο του πνεύμονα. 8. Αμυλοείδωση Στους περισσότερους ασθενείς με υποκείμενο νεόπλασμα, συναντάται η πρωτοπαθής συστηματική αμυλοείδωση. Μπορεί να είναι ιδιοπαθής ή να συνυπάρχει με πολλαπλό μυέλωμα, αγαμμασφαριναιμία ή μακροσφαιριναιμία του Waldenstrom. Tα όργανα που συνήθως προσβάλλονται είναι το δέρμα, οι βλεννογόνοι, τα αγγεία, το γαστρεντερικό σύστημα, η καρδιά και οι νεφροί. Το εξάνθημα χαρακτηρίζεται από βλατίδες, διαφανείς, κιτρινωπές ή στο χρώμα του δέρματος. Πορφυρικές βλάβες και οζίδια αποτελούν επίσης συχνό εύρημα. Συνοδές εκδηλώσεις είναι η μακρογλωσσία και η ξηροστομία. Ολοι οι ασθενείς με συστηματική αμυλοείδωση θα πρέπει να διερευνώνται για πολλαπλό μυέλωμα το οποίο συνυπάρχει στο 15% των περιπτώσεων. 9. Σημείο Leser - Trelat Πρόκειται για την αιφνίδια εμφάνιση σε άτομα της μέσης ηλικίας πολλαπλών σμηγματορροϊκών υπερκαρετώσεων στον κορμό και τα άκρα, με ή χωρίς κνησμό. Αναφέρεται συσχέτιση με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα, του μαστού και του γαστρεντερικού σωλήνα.