Διδακτορική Διατριβή

Transcript

1 Διδακτορική Διατριβή Ιστολογικές και βιοχημικές μεταβολές ήπατος μετά από κάθετη γαστροπλαστική κατά Mason για την αντιμετώπιση της νοσογόνου παχυσαρκίας με βαθμό άριστα. Εκ της Β Προπαιδευτικής Χειρουργικής Κλινικής και της Γ Πανεπιστημιακής Χειρουργικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών ( ). ΠΕΡΙΛΗΨΗ Σκοπός: Η μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα παρατηρείται συχνά στους νοσογόνα παχύσαρκους ασθενείς. Προκειμένου να εκτιμηθεί η επίδραση της απώλειας βάρους στην ηπατική βιοχημεία και ιστολογία, μελετήθηκαν 51 νοσογόνα παχύσαρκοι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ενισχυμένη κάθετη γαστροπλαστική κατά Mason. Υλικό-Μέθοδος: Δύο βιοψίες ήπατος πραγματοποιήθηκαν στο σύνολο των ασθενών (κατά την ημέρα του χειρουργείου και μετά από μέσο διάστημα 18 μηνών), ενώ 16 ασθενείς υποβλήθηκαν και σε τρίτη βιοψία 17 μήνες μετά από τη δεύτερη. Αποτελέσματα: Κατά την εισαγωγή στη μελέτη, στεάτωση και στεατοηπατίτιδα (κυρίως 3 ου βαθμού) παρουσίαζε το 98,03% και ίνωση (κυρίως σταδίου F2) το 94,1% των ασθενών. Μετά από μέση απώλεια υπερβάλλοντος βάρους κατά 66%, παρατηρήθηκε σημαντική υποχώρηση της στεάτωσης και της στεατοηπατίτιδας (p<0,001). Αν και παρατηρήθηκε σημαντική μέση ελάττωση της ίνωσης στο σύνολο του πληθυσμού (p=0,002), 21 ασθενείς (41,1%) δεν εμφάνισαν μεταβολή και μόνο 6 ασθενείς (11,7%) παρουσίασαν αύξηση του σταδίου της ίνωσης. Κανείς δεν ανέπτυξε κίρρωση. Η μείωση της στεατοηπατίτιδας σχετιζόταν σημαντικά (p=0,011) με την μείωση του Δείκτη Μάζας Σώματος. Παρατηρήθηκε επίσης στατιστικά σημαντική βελτίωση των τιμών της γλυκόζης, των λιπιδίων, των λιποπρωτεϊνών, των τρανσαμινασών, της γ-gt, της αλκαλικής φωσφατάσης και του ινωδογόνου. Η τρίτη βιοψία που διενεργήθηκε σε 16 ασθενείς του δείγματος έδειξε περαιτέρω βελτίωση της ηπατικής ιστολογίας. Συμπέρασμα: Η μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα στους μη αλκοολικούς, μη διαβητικούς, νοσογόνα παχύσαρκους ασθενείς βελτιώνεται σημαντικά με τη δραστική απώλεια βάρους, ενώ η ίνωση ελαττώνεται στο ήμισυ σχεδόν των περιπτώσεων.

2 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (Nonalcoholic Fatty Liver Disease) περιλαμβάνει ένα φάσμα διαταραχών από την απλή λιπώδη διήθηση του ήπατος (λιπώδες ήπαρ) έως τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (ΜΑΣΗ, Nonalcoholic Steatohepatitis). 1 Η ΜΑΣΗ μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με συνοδό παχυσαρκία, σακχαρώδη διαβήτη, υπερλιπιδαιμία, πρωτεϊνική υποθρεψία, παρεντερική υπερσίτιση, νηστιδοειλεϊκή ή χολοπαγκρεατική παράκαμψη, μετά από λήψη ηπατοτοξικών φαρμάκων, μερικές φορές μετά από ταχεία απώλεια βάρους ή τέλος μπορεί να είναι ιδιοπαθής. 1,2 Στη νοσογόνο παχυσαρκία η λιπώδης διήθηση του ήπατος (στεάτωση), όταν είναι ήπιου προς μετρίου βαθμού δείχνει μια προτίμηση κεντρολοβιακής κατανομής στη ζώνη 3, ενώ όταν πρόκειται για εκσεσημασμένη στεάτωση τότε αυτή είναι συνήθως διάχυτη. 2 Η στεάτωση του ήπατος είναι σύνηθες φαινόμενο σε ασυμπτωματικά παχύσαρκα άτομα (η αναφερόμενη συχνότητα σε βιοψίες από μεγάλες σειρές παχύσαρκων ασθενών κυμαίνεται από 60% έως 100%) και θεωρείται καλοήθης, μη εξελισσόμενη διαταραχή. Εντούτοις, είναι πλέον φανερό ότι μερικοί μη αλκοολικοί, σοβαρά παχύσαρκοι ασθενείς αναπτύσσουν σοβαρή ηπατική νόσο (ΜΑΣΗ), εμφανίζοντας όλα τα χαρακτηριστικά της αλκοολικής ηπατίτιδας, όπως μακροφυσαλιδώδη λιπώδη διήθηση, πυλαία και ενδολοβιακή φλεγμονή, σωμάτια Mallory, προοδευτική ίνωση και τελικά κίρρωση. Αν και η παχυσαρκία θεωρείται ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη ίνωσης σε άτομα με λιπώδες ήπαρ, ο ρόλος της απώλειας βάρους παραμένει αντικείμενο έρευνας. 2,3 Συχνά, στους σοβαρά παχύσαρκους ασθενείς υπάρχει μεγάλη ασυμφωνία μεταξύ της κλινικής εξέτασης και των εργαστηριακών ευρημάτων από τη μία μεριά και της ιστολογικής εικόνας από την άλλη. Καμία κλινική ή βιοχημική διαταραχή δεν επιτρέπει την ανακάλυψη της προοδευτικής ηπατικής ίνωσης, ως εκ τούτου η βιοψία του ήπατος αποτελεί το μοναδικό τρόπο ανίχνευσης της πιθανά εξελισσόμενης ηπατικής νόσου σε ένα νοσογόνα παχύσαρκο ασθενή με ΜΑΣΗ. 4 Η μελέτη αυτή πραγματοποιήθηκε για να εκτιμηθεί ο ρόλος της νοσογόνου παχυσαρκίας και η επίδραση της απώλειας βάρους στην ηπατική βιοχημεία και ιστολογία.

3 ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ Από ένα σύνολο 216 νοσογόνα παχύσαρκων ασθενών με Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΖ ή ΒΜΙ) >40 kg/m 2, που υποβλήθηκαν στο τμήμα μας σε ενισχυμένη κάθετη γαστροπλαστική κατά Mason από το Νοέμβριο του 1998 έως τον Οκτώβριο του 2001, 51 μη αλκοολικοί, μη διαβητικοί, νοσογόνα παχύσαρκοι ασθενείς (33 γυναίκες και 18 άνδρες, ηλικίας από έτη) εισήχθηκαν στη μελέτη. Τα κριτήρια επιλογής για τη συμμετοχή στη μελέτη ήταν τα εξής: 1) αποχή από υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ, που καθορίζεται ως μέση ημερήσια κατανάλωση <20 g για τις γυναίκες και <30 g για τους άνδρες, 2) απουσία μη ινσουλινοεξαρτώμενου σακχαρώδους διαβήτη, 3) αρνητικός ορολογικός έλεγχος για ηπατίτιδα B,C, 4) αρνητικός ανοσολογικός έλεγχος για αντιπυρηνικά αντισώματα, αντιμιτοχονδριακά αντισώματα, αντισώματα ακτίνης λείων μυϊκών ινών και αντιμικροσωμιακά αντισώματα ήπατος-νεφρών, 5) απουσία φαρμακευτικής νόσου του ήπατος κατά την ιστολογική εξέταση, μη χορήγηση παρεντερική διατροφής και γνωστών ηπατοτοξικών φαρμάκων, 6) απουσία άλλης ηπατικής νόσου (όπως αλκοολικής ηπατίτιδας, ιογενούς ηπατίτιδας, αυτοάνοσου ηπατίτιδας, αιμοχρωμάτωσης, πρωτοπαθούς χολικής κίρρωσης, νόσου του Wilson, έλλειψης α 1- αντιθρυψίνης), 7) αρνητικό ιστορικό και απουσία ευρημάτων ενδεικτικών άλλης ειδικής ηπατικής νόσου, καρδιακής ανεπάρκειας, οργανικής νεφρικής νόσου, καρκίνου ή άλλης μείζονος παθολογίας. Οι ενδείξεις της χειρουργικής αντιμετώπισης αυτών των νοσογόνα παχύσαρκων ασθενών ήταν ΔΜΖ >40 και δύο τουλάχιστον αποτυχημένες προσπάθειες απώλειας βάρους με διαιτητική αγωγή υπό την επίβλεψη ιατρού ή διαιτολόγου. Όλοι οι άρρωστοι της μελέτης ακολούθησαν ειδικό διαιτολόγιο μετεγχειρητικώς. Συγκεκριμένα, το διαιτολόγιο των ασθενών τους πρώτους μετεγχειρητικούς μήνες περιλάμβανε: 61,4 g πρωτεΐνη, 91,17 g υδατάνθρακες, 4,7 g λίπος, βιταμίνες και ιχνοστοιχεία, σύμφωνα με τις ημερήσιες συνιστώμενες ποσότητες για ενήλικα άτομα. Η συνολική ημερήσια χορηγούμενη ποσότητα θερμίδων ήταν 655 kcal. Τα συστατικά αυτά διαλυόμενα στο νερό έδιναν συνολική ποσότητα τροφής 250 ml και χορηγήθηκαν στους ασθενείς διαιρεμένα σε πέντε γεύματα των 50 ml (λόγω της μικρής χωρητικότητας του ανωτέρου γαστρικού θυλάκου). Μετά το 3 ο μετεγχειρητικό μήνα, οι ασθενείς λάμβαναν μία μικρή αλλά καλά ισορροπημένη δίαιτα

4 Στην αρχή της χειρουργικής επέμβασης λαμβανόταν σφηνοειδές τεμάχιο ηπατικού ιστού από το χείλος του δεξιού λοβού του ήπατος. Το ιστολογικό δείγμα μονιμοποιούταν άμεσα σε 10% ρυθμιστικό διάλυμα φορμόλης και αποστελλόταν στο Παθολογοανατομικό Εργαστήριο για ιστολογική εξέταση. Ο ηπατικός ιστός εγκλειόταν σε κύβους παραφίνης που τεμαχίζονταν σε τομές πάχους των 4-6 μm. Ακολουθούσε χρώση των ιστολογικών τομών με αιματοξυλίνη και ηωσίνη καθώς και PAS (periodic-acid Schiff) χρώση με και χωρίς διαστάση για τη διαβάθμιση της νεκροφλεγμονώδους δραστηριότητας. Η τρίχρωμη CAB (Chromotrope Aniline Blue) και η χρώση δικτύου ρετικουλίνης (Sweet s reticulin) χρησιμοποιήθηκαν για την εξέταση της ίνωσης και των αρχιτεκτονικών διαταραχών. Όλες οι επαναλαμβανόμενες μετεγχειρητικές διαδερμικές ηπατικές βιοψίες ελήφθησαν με βελόνα 14 ga ACN TM Biopsy της Medical Device Technologies Inc.- Gainesville Florida USA. Όλες οι βιοψίες εκτιμήθηκαν από μία μόνο παθολογοανατόμο, η οποία δεν γνώριζε τα κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα των υπό μελέτη ασθενών. Η ιστολογική εικόνα αξιολογήθηκε με βάση τη συστηματική βαθμολόγηση της νεκροφλεγμονώδους αντίδρασης και τη σταδιοποίηση της ίνωσης, όπως περιγράφηκε από τους Brunt και συνεργάτες. 5 Τα ηπατικά ιστοτεμάχια αξιολογούνταν αν υπήρχαν 6 ή και περισσότερα πυλαία διαστήματα. Κανένα ιστολογικό δείγμα δεν εξαιρέθηκε λόγω ανεπαρκούς ποσότητας. H μακροφυσαλιδώδης στεάτωση (λιπώδης διήθηση) διαβαθμίζεται σε μία κλίμακα από το 0 έως το 3 ανάλογα με το ποσοστό των ηπατοκυττάρων που την εμφανίζουν (0 για την απουσία στεάτωσης, 1 για ποσοστό έως 33%, 2 για ποσοστό 33-66% και 3 για ποσοστό >66%). Η ίνωση ομοίως σταδιοποιείται σε μία κλίμακα από το 0 έως το 4 (στάδιο F0 για την απουσία ίνωσης, στάδιο F1 για την εστιακή ή εκτεταμένη περικολποειδική/περικυτταρική ίνωση στη ζώνη 3, στάδιο F2 για τη περικολποειδική/περικυτταρική ίνωση στη ζώνη 3 με συνοδό εστιακή ή εκτεταμένη περιπυλαία ίνωση, στάδιο F3 για τη περικολποειδική/περικυτταρική ίνωση και πυλαία ίνωση με συνοδό εστιακή ή εκτεταμένη γεφυροποιό ίνωση και στάδιο F4 για τη κίρρωση. Ο προσδιορισμός της βαρύτητας της στεατοηπατίτιδας όπως προτάθηκε από τους Brunt και συνεργάτες, 5 παρουσιάζεται στον Πίνακα 1. Όλοι οι ασθενείς έδωσαν γραπτή συγκατάθεση για τη συμμετοχή τους στη μελέτη. Η μελέτη έλαβε την άδεια της Επιτροπής Δεοντολογίας του Περιφερειακού Γενικού Νοσοκομείου Αθηνών Ο Ευαγγελισμός και διεξήχθη σύμφωνα με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι.

5 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Κατά το χρόνο της πρώτης βιοψίας, το σωματικό βάρος των ασθενών κυμαινόταν από kg (μέσο βάρος 150,9 kg) που αντιστοιχούσε σε % πάνω από το ιδανικό τους βάρος. Ο ΔΜΣ κυμαινόταν από 40,1-83,9 kg/m 2 (μέσος ΔΜΣ 52,8 kg/m 2 ). Κατά το χρονικό διάστημα που μεσολάβησε από τη 1 η έως τη 2 η βιοψία (6-35 μήνες), η μέση ελάττωση του υπερβάλλοντος βάρους ήταν 66% (p <0,001). Οι μεταβολές των εργαστηριακών δεδομένων από την 1 η βιοψία έως την 2 η βιοψία, παρατίθενται στον Πίνακα 2. Ιστοπαθολογία Κατά την εισαγωγή στη μελέτη, στεάτωση και στεατοηπατίτιδα (κυρίως 3 ου βαθμού) παρουσίαζε το 98,03%. Ίνωση (κυρίως σταδίου F2) εμφάνιζε το 94,1% των ασθενών. Σε καμία από τις βιοψίες δεν παρατηρήθηκε κίρρωση (στάδιο F4). Μετά τη περίοδο της απίσχνανσης, κατά τη 2 η επαναληπτική βιοψία το 17,6% των ασθενών δεν παρουσίαζε λιπώδη διήθηση του ήπατος και αλλοιώσεις στεατοηπατίτιδας. Ίνωση δεν παρατηρήθηκε στο 13,7% του δείγματος, με τη πλειοψηφία να εμφανίζει ίνωση σταδίου F1. Οι δεύτερες διαδερμικές ηπατικές βιοψίες πραγματοποιήθηκαν μετά από μέσο διάστημα 18±9,6 μηνών. Οι ιστολογικές μεταβολές από τη 1 η έως τη 2 η βιοψία παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική υποχώρηση της στεάτωσης, της στεατοηπατίτιδας, των λιποφαγοκοκκιωμάτων (p <0,001) και της ίνωσης (p = 0,002). Η αναγεννητική δραστηριότητα αυξήθηκε έκδηλα, αλλά αυτή η αύξηση οριακά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p = 0,053). Το ποσοστό των ασθενών που βελτιώθηκαν, παρέμειναν αμετάβλητοι ή επιδεινώθηκαν ως προς την ιστολογική εικόνα φαίνεται στο Πίνακα 4. Η μείωση της στεατοηπατίτιδας σχετιζόταν σημαντικά (p=0,011) με την μείωση του ΔΜΖ. Η ανάλυση της συσχέτισης μεταξύ των κλινικών χαρακτηριστικών, των ιστολογικών μεταβολών και των βιοχημικών μεταβολών παρατίθεται στο Πίνακα 5. Μία υποομάδα 16 ασθενών που συνέχισε να χάνει βάρος (επιπλέον μέση απώλεια υπερβάλλοντος βάρους κατά 10,9%, p<0.001) δέχτηκε να υποβληθεί και σε τρίτη διαδερμική βιοψία 17±6 μήνες μετά από τη δεύτερη. Παρατηρήθηκε μία επιπλέον υποστροφή όσον αφορά τη στεάτωση (p=0,014), τη στεατοηπατίτιδα (p = 0,011) και την ίνωση (p = 0,008) σε αυτό το χρονικό διάστημα (2 η έως 3 η βιοψία). Επίσης διαπιστώθηκε μία

6 επιπλέον στατιστικά σημαντική μείωση της μέσης τιμής της γλυκόζης (p = 0,028), της AST (p = 0,038), της αλκαλικής φωσφατάσης (p = 0,034), των τριγλυκεριδίων (p = 0,014) και της LDL χοληστερόλης (p = 0,011). ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η παχυσαρκία είναι πολύ σύνηθες πρόβλημα στις βιομηχανικές χώρες. Υπολογίζεται σήμερα παγκοσμίως ότι 1,7 δισεκατομμύρια ενήλικοι και περισσότερα από 22 εκατομμύρια παιδιά είναι παχύσαρκοι. Αν και η μη αλκοολικής αιτιολογίας λιπώδης διήθηση του ήπατος που παρατηρείται στη παχυσαρκία θεωρείται μία σχετικά καλοήθης διαταραχή, 4 μερικοί παχύσαρκοι ασθενείς με ΜΑΣΗ μπορεί να αναπτύξουν προοδευτικά επιδεινούμενη ηπατική νόσο με τελική κατάληξη τη κίρρωση ή ακόμη και το θάνατο. 3 Σε αρκετές σειρές αναφέρεται το 24-95% των παχύσαρκων ασθενών να έχει ΜΑΣΗ. 3,4,6-10 Ηπατική ίνωση παρουσιάζει το 6-74% 2,3,4,6-10 ενώ η συχνότητα της κίρρωσης κυμαίνεται από 0-24%. 2,3,4,6-10 Στη μελέτη μας, το 98% και 94% των ασθενών παρουσίαζε ΜΑΣΗ και ίνωση αντίστοιχα, ενώ σε καμία βιοψία δεν διαπιστώθηκε κίρρωση. Οι μετεγχειρητικές δεύτερες βιοψίες έδειξαν στατιστικά σημαντική υποστροφή της στεάτωσης και της στεατοηπατίτιδας με τη δραστική απώλεια βάρους (πάνω από το 84% των ασθενών μας εμφάνισε βελτίωση του βαθμού της στεάτωσης και της στεατοηπατίτιδας, ενώ κανείς δεν επιδεινώθηκε). Επίσης παρατηρήθηκε σημαντική μέση ελάττωση της ίνωσης και των λιποφαγοκοκκιωμάτων. Εντούτοις, εντύπωση προκαλεί η παραμονή της ηπατικής ίνωσης σε 21 ασθενείς (41,1%), ενώ σε 6 ασθενείς (11,7%) διαπιστώθηκε επιδείνωση της ίνωσης χωρίς όμως να εξελιχθεί σε κίρρωση. Αυτό σημαίνει ότι ίνωση ελαττώθηκε σε λιγότερο από το ήμισυ των περιπτώσεων (47%). Ομοίως τα λιποφαγοκοκκιώματα βελτιώθηκαν στο 49% των ασθενών, ενώ η αναγεννητική δραστηριότητα αυξήθηκε στο 39% των περιπτώσεων. Το υψηλό ποσοστό της ΜΑΣΗ και της ίνωσης που βρέθηκε κατά την εισαγωγή στη μελέτη μπορεί να δικαιολογηθεί από το γεγονός ότι 25 από τους συνολικά 51 ασθενείς ήταν super-παχύσαρκοι (μέσος αρχικός ΔΜΣ 52,8 kg/m 2 ). Το υψηλό ποσοστό ίνωσης μπορεί ακόμη να εξηγηθεί από το γεγονός ότι η ηπατική ίνωση στις ανοιχτές σφηνοειδείς βιοψίες είναι συνήθως περισσότερη από ότι στις διαδερμικές βιοψίες οι οποίες λαμβάνονται σε βαθύτερο σημείο. Λαμβάνοντας υπόψη αυτή τη παράμετρο, ο υπολογισμός της ηπατικής ίνωσης στη μελέτη μας έγινε με βάση τη περιπυλαία και περικολποειδική/περικυτταρική ίνωση και όχι με βάση την υποκάψια ίνωση. Αν και οι αρχικές βιοψίες μπορεί να έχουν υπερεκτιμήσει την ηπατική ίνωση, πιστεύουμε ότι στη σειρά μας υπάρχει πραγματική μέση

7 ελάττωση της ίνωσης καθώς αυτή η τάση επιβεβαιώθηκε και με τη τρίτη διαδερμική βιοψία. Στη διεθνή βιβλιογραφία υπάρχουν μόνο λίγες σειρές που αναφέρουν διαδοχικές βιοψίες ήπατος σε μεγάλο αριθμό παχύσαρκων ασθενών μετά από διαιτητική αγωγή ή χειρουργική επέμβαση περιοριστικού τύπου (όπου δεν μεταβάλλεται ουσιαστικά η ανατομία και η φυσιολογία της γαστρεντερικής οδού). Από το 1970 οι Drenick και συν. 11 παρατήρησαν ότι η μεγάλη απώλεια βάρους σε παχύσαρκους ασθενείς που ακολούθησαν πρόγραμμα νηστείας ή δίαιτα πολύ χαμηλής θερμιδικής αξίας, συνοδεύεται με αξιόλογη μείωση της λιπώδους διήθησης του ήπατος. Άλλοι ερευνητές επίσης αναφέρουν σημαντική βελτίωση της ηπατικής στεάτωσης παράλληλα με την απώλεια βάρους μετά από γαστροπλαστική 12 ή πρόγραμμα δίαιτας και άσκησης. 13 Αυτές όμως οι τρεις εργασίες περιλάμβαναν μικρό αριθμό ασθενών (17 ή και λιγότερους) και μόνο η μείωση της ηπατικής στεάτωσης ήταν στατιστικά σημαντική. Αν και δύο ακόμη μελέτες έδειξαν παρόμοια σημαντική υποστροφή της λιπώδους διήθησης του ήπατος σε νοσογόνα παχύσαρκους ασθενείς με τη δραστική απώλεια βάρους μετά από δίαιτα πολύ χαμηλής θερμιδικής αξίας 14 ή γαστροπλαστική, 15 εντούτοις η στεατοηπατίτιδα αυξήθηκε σημαντικά. Σημαντική βελτίωση της στεάτωσης, της νεκροφλεγμονώδους αντίδρασης, και της ίνωσης διαπιστώθηκε σε μια άλλη εργασία 16 μετά από μέση ελάττωση του υπερβάλλοντος βάρους κατά 52%. Αν και αυτά τα αποτελέσματα είναι παρόμοια με τα δικά μας, αυτή η σειρά αφορούσε 36 επιλεγμένους παχύσαρκους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε λαπαροσκοπική τοποθέτηση γαστρικού δακτυλίου. Επιπλέον, δεν υπήρξε ουσιώδης μεταβολή στη συχνότητα εμφάνισης των λιποφαγοκοκκιωμάτων και σε κανένα ασθενή δεν πραγματοποιήθηκε τρίτη βιοψία. Πρόσφατα δεδομένα 17 δείχνουν αυτόματη υποχώρηση της στεάτωσης και της στεατοηπατίτιδας με το χρόνο, ενώ η ίνωση εξελίσσεται με αξιοσημείωτη μεταβλητότητα. Αν και αυτή ήταν μία μεγάλη σειρά 103 ασθενών, μόνο το 67% ήταν παχύσαρκοι. Δύο παραπλήσιες μελέτες 18,19 αξιολογούν τη φυσική πορεία της ΜΑΣΗ, αλλά πολλοί από τους ασθενείς δεν είναι παχύσαρκοι και τα συμπεράσματά τους παραμένουν περιορισμένα λόγω του μικρού δείγματος. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η απώλεια βάρους μπορεί να αποτελεί ένα σημαντικό μέσο βελτίωσης του μεταβολισμού της γλυκόζης, 16,17,20 των λιπιδίων και των

8 λιποπρωτεϊνών. 16,20 Αν και μερικοί ερευνητές 6,14 δεν βρήκαν καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ της αύξησης των τρανσαμινασών και των ιστολογικών μεταβολών του ήπατος, εμείς και άλλοι συγγραφείς 7,10 διαπιστώσαμε ότι και οι δύο τρανσαμινάσες (ALT και AST) σχετίζονται άμεσα με το βαθμό της ηπατικής στεάτωσης. Ακόμη παρατηρήθηκε ότι η μείωση της στεατοηπατίτιδας σχετίζεται θετικά με την ελάττωση της ALT. Ομοίως και άλλοι συγγραφείς 16,17 αναφέρουν θετική συσχέτιση μεταξύ της μεταβολής της ΜΑΣΗ και των ενζυμικών εξετάσεων του ήπατος. Συμπερασματικά, η μαζική απώλεια βάρους που επιτεύχθηκε μετά την επέμβαση της ενισχυμένης κάθετης γαστροπλαστικής σχετίζεται σημαντικά με την υποχώρηση της ΜΑΣΗ. Παρατηρήθηκε ακόμη σημαντική βελτίωση της ηπατικής στεάτωσης και σημαντική μέση ελάττωση της ίνωσης και των λιποφαγοκοκκιωμάτων. Τα ανωτέρω ευρήματα επιβεβαιώθηκαν σε μία υποομάδα ασθενών που συνέχισε να χάνει βάρος και υποβλήθηκε και σε τρίτη βιοψία. Συνεπώς η ΜΑΣΗ είναι μία δυνητικά αναστρέψιμη κατάσταση στους μη αλκοολικούς, μη διαβητικούς, νοσογόνα παχύσαρκους ασθενείς (86% του πληθυσμού βελτιώθηκε) μετά από την απώλεια βάρους που επιτυγχάνεται με την γαστροπλαστική. Ωστόσο, η ίνωση ελαττώνεται στο ήμισυ σχεδόν (47%) των περιπτώσεων. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, et al. Nonalcoholic steatohepatitis. Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980; 55: Clain D, Lefkowitch J. Fatty liver disease in morbid obesity. Gastroenterol Clin North Am. 1987; 16(2): Adler M, Schaffner F. Fatty liver hepatitis and cirrhosis in obese patients. Am J Med 1979; 67: Crespo J, Fernαndez-Gil P, Hernαndez-Guerra M, et al. Are there predictive factors of severe liver fibrosis in morbidly obese patients with nonalcoholic steatohepatitis? Obes Surg 2001; 11: Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: A proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999; 94(9): Powell EE, Cooksley WG, Hanson R, et al. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of 42 patients for up to 21 years. Hepatology 1995; 22:

9 7. Gholam PM, Kotler DP, Flancbaum LJ. Liver pathology in morbidly obese patients undergoing Roux-en-Y gastric bypass surgery. Obes Surg 2002; 12(1): Silverman JF, O Brien KF, Stuart L, et al. Liver pathology in morbidly obese patients with and without diabetes. Am J Gastroenterol 1990; 85(10): Shalhub S, Parsee A, Gallagher SF, et al. The importance of routine liver biopsy in diagnosing nonalcoholic steatohepatitis in bariatric patients. Obes Surg 2004; 14(1): Marceau P, Biron S, Hould FS, et al. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: Drenick EJ, Simmons F, Murphy JF. Effect on hepatic morphology of treatment of obesity by fasting, reducing diets and small-bowel bypass. New Eng J Med 1970; 282: Ranlov I, Hardt F. Regression of liver steatosis following gastroplasty or gastric bypass for morbid obesity. Digestion 1990; 47(4): Ueno T, Sugawara H, Sujaku K, et al. Therapeutic effects of restricted diet and exercise in obese patients with fatty liver. J Hepatol. 1997; 27: Andersen T, Gluud C, Franzmann MB, et al. Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects. J Hepatol 1991; 12: Luyckx FH, Desaive C, Thiry A, et al. Liver abnormalities in severely obese subjects: Effect of drastic weight loss after gastroplasty. Int J Obes 1998; 22: Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR, et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Improvement in liver histological analysis with weight loss. Hepatology 2004; 39: Adams LA, Sanderson S, Lindor KD, et al. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies. J Hepatol 2005; 42: Harrison SA, Torgerson S, Hayashi PH. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a clinical histopathological study. Am J Gastroenterol. 2003; 98(9): Fassio E, Alvarez E, Dominguez N, et al. Natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of repeat liver biopsies. Hepatology. 2004; 40(4): Bacci V, Sole Baso M, Greco F, et al. Modifications of metabolic and cardiovascular risk factors after weight loss induced by laparoscopic gastric banding. Obes Surg 2002; 12,77-82.

10 ΠΙΝΑΚΕΣ Πίνακας 1: Συστηματική βαθμολόγηση της νεκροφλεγμονώδους αντίδρασης για την αξιολόγηση της στεατοηπατίτιδας. (Brunt και συν.) 5 A. Ήπιας βαρύτητας στεατοηπατίτιδα, 1 ου βαθμού: Στεάτωση (κυρίως μακροφυσαλιδώδη) που εμφανίζεται έως και το 66% της βιοψίας. Μπορεί να παρουσιάζονται σποραδικά κενοτοπιώδη ηπατοκύτταρα στη ζώνη 3. Διάσπαρτα ενδολοβιακά πολυμορφοπύρηνα ± ενδολοβιακά λεμφοκύτταρα. Απουσία ή ήπια χρόνια πυλαία φλεγμονή. B. Μέτριας βαρύτητας στεατοηπατίτιδα, 2 ου βαθμού: Στεάτωση οποιουδήποτε βαθμού. Έκδηλα κενοτοπιώδη ηπατοκύτταρα κυρίως στη ζώνη 3. Σημειώνονται ενδολοβιακά πολυμορφοπύρηνα που μπορεί να συνοδεύονται με περικυτταρική ίνωση στη ζώνη 3. Πυλαία και ενδολοβιακή χρόνια φλεγμονή ήπια έως μέτρια. Γ. Σοβαρής βαρύτητας στεατοηπατίτιδα, 3 ου βαθμού: Περιπυλαία στεάτωση. Έκδηλη κενοτοπιώδης εκφύλιση και διαταραχή αρχιτεκτονικής ηπατοδοκίδων κυρίως στη ζώνη 3. Ενδολοβιακή φλεγμονή με τη μορφή διάσπαρτων πολυμορφοπύρηνων που συνοδεύονται με κενοτοπιώδη ηπατοκύτταρα ± ήπια χρόνια φλεγμονή. Χρόνια πυλαία φλεγμονή ήπια ή μέτρια, όχι εκσεσημασμένη.

11 Πίνακας 2: Εργαστηριακά δεδομένα των 51 παχύσαρκων ασθενών πριν και μετά την απώλεια βάρους 1 η βιοψία (μέση τιμή ±SD) 2 η βιοψία (μέση τιμή ±SD) p-value Γλυκόζη (φ.τ mg/dl) 94,84 ± 11,97 86,98 ± 7,68 <0.001 Ολική χολερυθρίνη (φ.τ. 0,3-1,1 mg/dl) 0,79 ± 0,28 median=0,74 min-max:0,35-1,60 0,76 ± 0,30 median=0,70 min-max:0,23-1,60 0,555 (0,362)* AST (SGOT) (φ.τ UI/l) 27,73 ± 15,09 median=24 min-max: ,35 ± 8,73 median=17 min-max: ,001 (<0,001)* ALT (SGPT) (φ.τ UI/l) 39,82 ± 31,33 median=32 min-max: ,33 ± 16,77 median=16 min-max:6-115 <0,001 (<0,001)* Αλκαλική φωσφατάση (φ.τ UI/l) 79,82 ± 24,30 median=73 min-max: ,29 ± 41,96 median=65 min-max: ,224 (0,013)* γ-gt (φ.τ UI/l) 21,59 ± 25,01 median=16 min-max: ,08 ± 24,78 median=13 min-max: ,130 (0,008)* Ολικά λευκώματα (φ.τ. 6,2-8,5 g/dl) 7,22 ± 0,56 7,14 ± 0,64 0,391 Αλβουμίνη (φ.τ.3,5-5,5 g/dl) 4,16 ± 0,35 4,18 ± 0,53 0,804 Σφαιρίνες (φ.τ. 2,5-3,3 g/dl) 3,06 ± 0,42 2,98 ± 0,55 0,225 INR (φ.τ. 0,8-1,2) 1,05±0,07 median=1,00 min-max:1,00-1,29 1,07±0,09 median=1,05 min-max:1,00-1,39 0,082 (0,121)* Ινωδογόνο (φ.τ mg/dl) 377,76 ± 98,32 median=362 min-max: ,53 ± 110,76 median=342 minmax: ,168 (0,042)* Ολική χοληστερόλη (φ.τ mg/dl) 205,51±50,41 181,06±46,17 0,001 Τριγλυκερίδια (φ.τ mg/dl) 154,67±86,95 median=136 min-max: ,35±51,44 median=96 min-max: <0,001 (<0,001)* HDL χοληστερόλη (φ.τ mg/dl) 31,13±9,02 median=29 min-max: ,88±13,14 median=35 min-max:17,6-78 0,003 (0,002)* LDL χοληστερόλη (φ.τ mg/dl) 144,90±45,66 121,58±38,53 <0,001 Paired samples T-test * Wilcoxon signed rank test

12 Πίνακας 3: Ιστολογική εικόνα των 51 παχύσαρκων ασθενών πριν και μετά την απώλεια βάρους Στεάτωση (λιπώδης διήθηση) 1 η βιοψία Ν (%) 2 η βιοψία Ν (%) p-value 0 1 (1,97) 9 (17,6) <0, (21,6) 36 (70,6) 2 15 (29,4) 6 (11,8) 3 24 (47,1) 0 (0,0) Στεατοηπατίτιδα 0 1 (1,97) 9 (17,6) <0, (21,6) 35 (68,6) 2 16 (31,4) 7 (13,7) 3 23 (45,1) 0 (0,0) Ίνωση 0 3 (5,9) 7 (13,7) 0, (33,3) 25 (49,0) 2 23 (45,1) 14 (27,5) 3 8 (15,7) 5 (9,8) 4 0 (0,0) 0 (0,0) Λιποφαγοκοκκιώματα 0 22 (43,1) 39 (76,5) <0, (17,6) 9 (17,6) 2 13 (25,5) 3 (5,9) 3 7 (13,7) 0 (0,0) Αναγεννητική δραστηριότητα 0 30 (58,8) 14 (27,5) 0, (21,6) 23 (45,1) 2 6 (11,8) 13 (25,5) 3 4 (7,8) 1 (1,97) Wilcoxon signed rank test

13 Πίνακας 4: Ασθενείς που βελτιώθηκαν, παρέμειναν αμετάβλητοι ή επιδεινώθηκαν ως προς την ιστολογική εικόνα Ασθενείς που βελτιώθηκαν No (%) Σταθεροί ασθενείς No (%) Ασθενείς που επιδεινώθηκαν No (%) Στεάτωση 43 (84,3%) 8 (15,6%) 0 (0%) Στεατοηπατίτιδα 44 (86,2%) 7 (13,7%) 0 (0%) Ίνωση 24 (47,0%) 21 (41,1%) 6 (11,7%) Λιποφαγοκοκκιώματα 25 (49,0%) 23 (45,0%) 3 (5,8%) Αναγέννηση 20 (39,2%) 25 (49,0%) 6 (11,7%) Πίνακας 5. Η ανάλυση της συσχέτισης μεταξύ των κλινικών χαρακτηριστικών, των ιστολογικών μεταβολών και των βιοχημικών μεταβολών Μ Στεάτωση Μ Στεατοηπατίτιδα Μ Ίνωση Μ Λιποφαγοκοκκ. Μ Αναγέννηση Ηλικία NS NS NS NS NS Μ ΔΜΖ NS * NS NS NS Μ Στεάτωση ** * * NS Μ Στεατοηπατίτιδα ** NS ** NS Μ Ίνωση * NS NS NS Μ Λιποφαγοκοκκ * ** NS NS

14 Μ Αναγέννηση NS NS NS NS Μ Γλυκόζη NS NS NS NS NS Μ AST ** NS NS NS NS Μ ALT * * NS NS NS Μ Αλκ. φωσφατάση NS NS NS NS NS Μ γ-gt NS NS NS NS NS Μ Ολ. χολερυθρίνη NS NS NS NS NS Μ Ολ. χοληστερόλη ** * NS NS NS Μ Τριγλυκερίδια NS NS NS NS NS Μ HDL χοληστερόλη NS NS NS NS NS Μ LDL χοληστερόλη * * NS NS NS Μ Λευκώματα NS NS NS NS NS Μ Αλβουμίνη NS NS NS NS NS Μ Σφαιρίνες NS NS NS NS NS Μ Ινωδογόνο ** NS NS NS NS Μ INR NS NS NS NS NS Spearman rank correlation coefficient, Μ=Μεταβολή, NS= Μη σημαντική συσχέτιση * Συσχέτιση σημαντική στο επίπεδο 0,05. ** Συσχέτιση σημαντική στο επίπεδο 0,01.

15 Εικόνα 1 : Σοβαρή στεάτωση 3 ου βαθμού (βέλος) σε σοβαρά παχύσαρκο ασθενή της μελέτης (Η&Ε, x 40) Εικόνα 2: Πλήρης ύφεση της στεάτωσης μετά από δραστική απώλεια βάρους στον ασθενή της εικόνας 1. Σημειώνεται αναγέννηση των ηπατοδοκίδων (βέλος). (Η&Ε, x 10)

16 Εικόνα 3: Σοβαρή πυλαία φλεγμονή σε σοβαρά παχύσαρκο ασθενή της μελέτης (Η&Ε, x 40) Εικόνα 4: Σοβαρή ενδολοβιακή φλεγμονή και σχηματισμός λιποφαγοκοκκιωμάτων 3 ου βαθμού (βέλη) στο σοβαρά παχύσαρκο ασθενή της εικόνας 3 (Η&Ε, x 60)

17 Εικόνα 5: Μείωση της πυλαίας φλεγμονής, της ενδολοβιακής φλεγμονής και των λιποφαγοκοκκιωμάτων μετά από δραστική απώλεια βάρους στον ασθενή της εικόνας 3. (Η&Ε, x 40) Εικόνα 6: Πυλαία ίνωση με συνοδό γεφυροποιό πυλαιοκεντρική ίνωση σταδίου F3 σε σοβαρά παχύσαρκο ασθενή της μελέτης. Ηπατοδοκίδες με διπλό στίχο ηπατοκυττάρων (βέλος). (Χρώση ρετικουλίνης, x 10)

18 Εικόνα 7: Μείωση της ίνωσης μετά από δραστική απώλεια βάρους στον ασθενή της εικόνας 6. Παραμονή ήπιας κεντρολοβιακής περιφλεβικής σκλήρυνσης (βέλος) σταδίου F1. (Χρώση CAB, x 60)