ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ: «ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ»

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ: «ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ» ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΤΗΣ ΛΙΝΕΖΟΛΙΔΗΣ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ: ΜΕΤΑ- ΑΝΑΛΥΣΗ ΜΑΡΙΑ ΙΩΑΝΝΙΔΟΥ Ειδικευόμενη Παιδιατρικής ΠΓΝΘ Παπαγεωργίου ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ: ΙΩΑΝΝΗΣ ΝΙΩΠΑΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ, ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ 2013

2 ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΝΙΩΠΑΣ Καθηγητής Κλινικής Φαρμακευτικής και Φαρμακοκινητικής - Τμήμα Φαρμακευτικής Σχολή Επιστημών Υγείας - Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης ΙΩΑΝΝΗΣ Σ. ΒΙΖΙΡΙΑΝΑΚΗΣ Αναπληρωτής Καθηγητής Μοριακής Φαρμακολογίας & Φαρμακογονιδιωματικής Τμήμα Φαρμακευτικής Σχολή Επιστημών Υγείας Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης ΑΝΝΑ- ΜΠΕΤΙΝΑ ΧΑΙΔΙΤΣ Επίκουρη Καθηγήτρια Υγιεινής- Ιατρικής Στατιστικής Τμήμα Ιατρικής - Σχολή Επιστημών Υγείας Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης 2

3 Ευχαριστίες Η παρούσα διπλωματική εργασία εκπονήθηκε στα πλαίσια του μεταπτυχιακού προγράμματος «Φαρμακολογία και Θεραπευτική» της Σχολής Επιστημών Υγείας, τμήματος Φαρμακευτικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Ευχαριστώ θερμά τον επιβλέπων καθηγητή μου, κ. Ιωάννη Νιώπα, Καθηγητή Κλινικής Φαρμακευτικής και Φαρμακοκινητικής του Α.Π.Θ, για τη συμβολή του στην επιλογή του θέματος, την αμέριστη συμπαράστασή του καθ όλη τη διάρκεια της συγγραφής της εργασίας και τις πολύτιμες συμβουλές του. Ιδιαίτερα ευχαριστώ τα μέλη της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής κ. Βιζιριανάκη Ιωάννη, Αναπληρωτή Καθηγητή Μοριακής Φαρμακολογίας και Φαρμακογονιδιωματικής του τμήματος Φαρμακευτικής του Α.Π.Θ. και κ. Μπεττίνα Χάιδιτς, Επίκουρη Καθηγήτρια Υγιεινής - Ιατρικής Στατιστικής της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ., για τις σημαντικές διορθώσεις και παρατηρήσεις τους. Τέλος, ιδιαίτερα ευχαριστώ την φοιτήτρια της Ιατρικής Σχολής Φανή Αποστολίδου, που συνέβαλλε καθοριστικά στη διεξαγωγή της παρούσας μελέτης με την ενεργό συμμετοχή της σε διάφορα στάδια της μετα- ανάλυσης. 3

4 Table of Contents Περίληψη - Abstract... 6 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 9 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 9 ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΑΝΤΟΧΗ... 9 ΛΙΝΕΖΟΛΙΔΗ ΓΕΝΙΚΑ IN VITRO ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΣΤΑΦΥΛΟΚΟΚΚΩΝ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΕΝΤΕΡΟΚΟΚΚΩΝ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΣΤΡΕΠΤΟΚΟΚΚΩΝ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΑΝΤΙ GRAM- ΑΡΝΗΤΙΚΩΝ ΒΑΚΤΗΡΙΩΝ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΑΝΑΕΡΟΒΙΩΝ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΛΙΝΕΖΟΛΙΔΗΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΝΤΟΧΗΣ IN VITRO ANTOXH ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΑΠΟΒΟΛΗ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΦΥΛΟ ΗΠΑΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ- ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΦΥΣΙΚΕΣ ΑΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΕΣ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑ- ΑΝΑΛΥΣΕΙΣ ΜΕΤΑ- ΑΝΑΛΥΣΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΔΙΕΝΕΡΓΕΙΑΣ ΤΟΥΣ ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ- ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΕΡΩΤΗΜΑ ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΚΑΙ ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΗ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΣΕ ΒΑΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΚΑΤΑΛΛΗΛΟΤΗΤΑΣ ΟΡΙΣΜΟΙ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΕΝΔΟΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑ

5 ΕΠΙΠΛΕΓΜΕΝΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΔΕΡΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΜΑΛΑΚΩΝ ΜΟΡΙΩΝ (complicated Skin and Skin Structure Infection, csssi) ΒΑΚΤΗΡΙΑΙΜΙΑ ΟΦΕΙΛΟΜΕΝΗ ΣΕ ΚΑΘΕΤΗΡΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑΙΜΙΑ ΑΓΝΩΣΤΟΥ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑΣ ΜΕΘΟΔΟΣ ΑΝΑΖΗΤΗΣΗΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΩΝ ΣΥΛΛΟΓΗ ΚΑΙ ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΕΠΙΛΟΓΗ ΜΕΛΕΤΩΝ ΕΞΑΓΩΓΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΠΛΗΘΥΣΜΟΙ ΑΣΘΕΝΩΝ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΩΝ ΣΦΑΛΜΑΤΩΝ ΣΤΙΣ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ (risk of bias) ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ ΜΕΤΡΑ ΕΚΤΙΜΗΣΗΣ ΕΚΒΑΣΕΩΝ (Summary measures) ΜΕΘΟΔΟΙ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗΣ ΑΝΑΛΥΣΗΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΥ ΣΦΑΛΜΑΤΟΣ ΑΝΑΜΕΣΑ ΣΤΙΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΕΠΙΛΟΓΗ ΜΕΛΕΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΜΕΛΕΤΩΝ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΑ ΣΦΑΛΜΑΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΕΠΙΜΕΡΟΥΣ ΜΕΛΕΤΩΝ ΣΥΝΘΕΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΥ ΣΦΑΛΜΑΤΟΣ ΑΝΑΜΕΣΑ ΣΤΙΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΝΟΨΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ ΜΕΤΑ- ΑΝΑΛΥΣΗΣ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΧΟΡΗΓΟΙ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

6 Περίληψη - Abstract ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ανάγκη για εύρεση νέων αντιμικροβιακών παραγόντων που να είναι αποτελεσματικοί και ασφαλείς κρίνεται επιτακτική, καθώς το φαινόμενο της ανάπτυξης πολυανθεκτικών στελεχών μικροβίων παίρνει όλο και μεγαλύτερες διαστάσεις. Η λινεζολίδη λοιπόν, αποτελεί το πρώτο μέλος μιας νέας τάξης αντιμικροβιακών, των οξαζολιδινονών, και έχει ευρύ φάσμα δράσης έναντι Gram- θετικών μικροοργανισμών. ΣΚΟΠΟΣ Σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας ήταν να διερευνήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της χορήγησης της λινεζολίδης σε παιδιά με αποδεδειγμένες λοιμώξεις από Gram θετικά μικρόβια. ΜΕΘΟΔΟΣ- ΥΛΙΚΟ Έγινε συστηματική ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας χρησιμοποιώντας συγκεκριμένες λέξεις- κλειδιά. Η ανασκόπηση έγινε από δύο ανεξάρτητους ερευνητές και τελικά διενεργήθηκε μετα- ανάλυση των δεδομένων για την αποτελεσματικότητα, την ικανότητα εκρίζωσης παθογόνων από την εστία της λοίμωξης και την ασφάλεια χορήγησης της λινεζολίδης σε σχέση με τα συνήθη χρησιμοποιούμενα θεραπευτικά σχήματα.. Δύο τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες (RCTs) που αφορούσαν στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του αντιβιοτικού (815 παιδιατρικοί ασθενείς) συμπεριλήφθηκαν στη μετα- ανάλυσή μας. Για την επεξεργασία των στοιχείων χρησιμοποιήθηκε το πρόγραμμα RevMan (5.1). Στατιστικά μέτρα εκτίμησης των εκβάσεων ενδιαφέροντος ήταν οι λόγοι αναλογιών OR συνοδευόμενοι από τα αντίστοιχα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης. Έκβαση πρωτεύοντος ενδιαφέροντος ήταν η κλινική αποτελεσματικότητα της λινεζολίδης σε CE (clinical evaluated) και ME (microbiologically evaluated) ασθενείς. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Δεν υπήρχαν διαφορές όσον αφορά την κλινική αποτελεσματικότητα μεταξύ λινεζολίδης και συγκρίσιμων θεραπευτικών σχημάτων στους CE και ΜΕ πληθυσμούς (OR=1.22, CI 95% : και OR=1.12, CI 95%: ). Η λινεζολίδη παρουσίασε ελαφρώς μειωμένη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (OR=0.61, 95% CI: ), ωστόσο τα 6

7 αποτελέσματα αυτά στερούνταν στατιστικής σημαντικότητας και αφορούσαν κυρίως στο γαστρενερικό σύστημα. Η ανομιογένεια των μελετών για την έκβαση αυτή ήταν, ωστόσο, μεγάλη (Ι 2 87%, p 0.006). Μη στατιστικά σημαντικές διαφορές προέκυψαν ανάμεσα στη λινεζολίδη και τα ατιβιοτικά ελέγχου κατά την εκτίμηση της ικανότητας εκρίζωσης του παθογόνου για το σύνολο των μικροβίων που εμπλέκονταν στις υπό μελέτη λοιμώξεις. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η λινεζολίδη αποτελεί καλή θεραπευτική επιλογή, αλλά όχι καλύτερη από τους συνήθεις χρησιμοποιούμενους αντιμικροβιακούς παράγοντες στην αντιμετώπιση λοιμώξεων από Gram- θετικούς μικροοργανισμούς σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η διενέργεια περισσότερων ερευνών που να παρέχουν στοιχεία για την αποτελεσματικότητά της έναντι Gram θετικών μικροοργανισμών σε ηλικιακές ομάδες 0-18 χρονών θα υποστηρίξει την χρησιμοποίησή της σε λοιμώξεις από ανθεκτικούς μικροοργανισμούς όπου τα άλλα αντιβιοτικά σχήματα αποτυγχάνουν. BACKGROUND The need for new antimicrobial agents, both effective and well tolerated, is becoming imperative due to the magnitude of the multi- drug resistance effect. Linezolid is the first member of a new class of antibiotics, the oxazolidinones, and exhibits a broad spectrum of activity against Gram- positive bacteria. OBJECTIVE The aim of this study was to evaluate the effectiveness and safety of linezolid in children with infections caused by Gram- positive pathogens. MATERIALS AND METHODS A systematic search in electronic databases was conducted using specific key terms. Main search was performed independently by two reviewers. The accumulated relevant literature was subsequently systematically reviewed and a meta- analysis was conducted. Two randomized clinical trials (RCTs) evaluating efficacy and safety of linezolid in children were included in the meta- analysis (total sample size 815). Odds Ratios (OR) with 95% Confidence Intervals (C.I) were the summary measures. The primary outcomes were the effectiveness of linezolid in clinical evaluated (CE) and microbiologically evaluated (ME) patients at test of cure visit. 7

8 RESULTS There were no differences in clinical effectiveness between linezolid and control antibiotics at CE and ME patients. (OR=1.22, CI 95% : and OR=1.12, CI 95%: ). Furthermore, there were no differences in the occurrence of adverse events (OR=0.61, 95% CI: ) between linezolid and control regimens and it mainly affected the gastrointestinal system. However, the heterogeneity of the included studies for this outcome was large (Ι 2 87%, p 0.006). CONCLUSIONS Linezolid seems to be a good choice in children, although no better from the usually used antimicrobial agents, for the treatment of infections due to Gram- positive pathogens. Further studies providing evidence for clinical and microbiological efficacy of linezolid will support its use. 8

9 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΑΝΤΟΧΗ Ένας από τους σημαντικότερους σταθμούς στην ιστορία της Ιατρικής υπήρξε η ανακάλυψη των αντιβιοτικών. Ωστόσο, ελάχιστοι υποπτεύθηκαν το μικρό διάστημα που θα χρειαζόταν από την ανακάλυψη του πρώτου αντιβιοτικού από τον Γάλλο φοιτητή ιατρικής Ernest Duchesne το 1896, ή από την ανακάλυψή του από τον Σκωτσέζο ιατρό Alexander Flemming το 1928, μέχρι την εμφάνιση των πρώτων ανθεκτικών μικροβίων σε αυτό (Graham, Rieppel, Lewis). Τέσσερα χρόνια μετά τη συστηματική παραγωγή και χρήση της (1944), η πενικιλλίνη δεν μπορούσε να καταπολεμήσει κάποια ανθεκτικά στελέχη Staphylococcus aureus, ενώ μερικά χρόνια αργότερα (1967) προστέθηκαν σε αυτά η πνευμονία από Streptococcus pneumonia που αφάνισε τον πληθυσμό ενός απομακρυσμένου χωριού στην Παπούα Ν. Γουϊνέα, και η ανθεκτική στην πενικιλλίνη γονόρροια των Αμερικανών στρατιωτικών στη Νότιο- Ανατολική Ασία με την επιστροφή στην πατρίδα τους. Η συστηματική χρήση των πρώτων αντιμικροβιακών είχε ως αποτέλεσμα την εμφάνιση ανθεκτικών μικροβίων σε αυτά. Μολονότι αρχικά, η φαρμακοβιομηχανία αντιρρόπησε την οξύτητα αυτού του φαινομένου με την παραγωγή νέων αντιβιοτικών, η μικροβιακή αντοχή στα αντιβιοτικά είναι γνωστή και έχει παγκόσμιες διαστάσεις από την αφετηρία της. Έτσι, περισσότερο από 60 χρόνια μετά τη συστημαντική χορήγηση αντιβιοτικών, η αντοχή έχει λάβει ανησυχητικές διαστάσεις (Houghton 2002). Η έκταση του φαινομένου της μικροβιακής αντοχής είναι τόσο ευρεία που στη σύγχρονη θεραπευτική η κλινική εφαρμογή των πρώτων αντιβιοτικών έχει περιοριστεί δραματικά, ιδιαίτερα αν αναλογιστεί κανείς ορισμένα από τα παρακάτω (EARSS, 2003): το 2003, η συχνότητα των ανθεκτικών στην πενικιλλίνη στελεχών S. pneumoniae κυμαινόταν από 25 έως 50% στην Νοτιο- Ανατολική Ευρώπη, 10-25% στην Ιταλία, 5% στην Κεντρική Ευρώπη και στο Ηνωμένο Βασίλειο, ενώ η αντίστοιχη συχνότητα ανθεκτικών στελεχών S.pneumoniae στην ερυθρομυκίνη ήταν 25-50% για την Νότια Ευρώπη και 10-25% για την Κεντρική Ευρώπη και το Ηνωμένο Βασίλειο, η συχνότητα των εντερόκοκκων ανθεκτικών στην βανκομυκίνη (Vancomycin Resistant Enterococci, VRE) ήταν 10-25% για την Ελλάδα, την Ιταλία και την Ιρλανδία και 1-5% για το μεγαλύτερο τμήμα της υπόλοιπης Ευρώπης και τέλος, η συχνότητα των ανθεκτικών στελεχών E.Coli στις κοινολόνες ήταν 25-50% για την Ισπανία και την Ιταλία. Η ανησυχία που προκάλεσαν στην παγκόσμια κοινότητα τα παραπάνω δεδομένα ενισχύθηκαν από τη συχνότητα των στελεχών χρυσίζοντος σταφυλόκοκκου ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη (Methicillin resistant S. aureus, MRSA) στην Ευρώπη και στην Αμερική που ξεπερνούσαν το 50% και από την επίπτωση των πολυανθεκτικών (Multi- drug 9

10 restant, MDR) Gram (- ) στελεχών, που σε χώρες όπως η Ελλάδα, εκτοξεύθηκαν στο 87% για το Acinetobacter baumannii στις μονάδες εντατικής θεραπείας, στο 66% για την Kebsiella pneumonia και στο 51% για την Pseudomonae aeruginosa. Τέλος, σύμφωνα με τα στοιχεία του Αμερικανικού Κέντρου Ελέγχου Λοιμώξεων (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), η εμφανιζόμενη αντοχή ακόμη και σε λοιμώξεις που θεωρούνταν έως σήμερα ξεπερασμένες, αυξήθηκε, καθώς η μετακίνηση των πληθυσμών βοήθησε στην εμφάνιση ανθεκτικής μορφής φυματίωσης (Multi- drug resistant tuberculosis, MDR- TB) σε 1 στους 7 νοσούντες, ενώ, νέες περιπτώσεις MDR- TB εμφανίζονται κάθε χρόνο παγκοσμίως με συνέπεια την προσβολή περισσότερων από 50 εκατομμύριων ανθρώπων, από τους οποίους το 79% έχει αντοχή σε τρία ή περισσότερα αντιβιοτικά για την αντιμετώπιση της νόσου. Η εμφάνιση και εξάπλωση των μικροβίων ανθεκτικών στα διαθέσιμα αντιμικροβιακά φάρμακα στα νοσοκομεία δημιουργεί σοβαρά προβλήματα στην αντιμετώπιση των μικροβιακών λοιμώξεων και επηρεάζει δυσμενώς τη νοσηρότητα, τη διάρκεια νοσηλείας, καθώς και τη θνητότητα των ασθενών (Giammarellos- Bourboulis και συν 2006). Είναι γεγονός ότι τα τελευταία χρόνια, έχει σημειωθεί σημαντική αύξηση στην κατανάλωση αντιμικροβιακών τόσο σε επίπεδο νοσοκομείου όσο και στην κοινότητα (Goossens και συν 2005, Ferech και συν 2006, Kritsotakis και συν 2006). Η ευρεία κατανάλωση των αντιμικροβιακών φαρμάκων, και ιδίως η μη ορθολογική χρήση τους, έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση του κόστους, αλλά κατά κύριο λόγο την ανάπτυξη ανθεκτικών μικροβίων. Η ανάπτυξη αντοχής στα μικρόβια μπορεί να είναι είτε ενδογενής είτε επίκτητη. Η επίκτητη ανάπτυξη αντοχής μπορεί να γίνει μετά από αυτόματες μεταλλάξεις στο γονιδίωμα του μικροβίου (μεταλλαγές του χρωμοσωματικού DNA, mutations) ή μετά από μεταφορά εξωγενούς γενετικού υλικού από άλλα μικρόβια (οριζόντια μετάδοση γονιδίων). Ο πρώτος τρόπος που αφορά τις μεταλλαγές στο χρωμοσωματικό DNA συμβαίνει σπανιότερα. Όταν όμως δημιουργούνται τα ανθεκτικά γονίδια, και εφόσον υπάρχει έκθεση στον αντιμικροβιακό παράγοντα τότε μέσω της φυσικής επιλογής έχουμε επικράτηση και κλωνική διασπορά της αντοχής. Ο δεύτερος τρόπος, που είναι και ο συχνότερος, αφορά την οριζόντια μετάδοση γονιδίων αντοχής, η οποία γίνεται με τρεις τρόπους: μεταγωγή, σύζευξη και μεταμόρφωση. Στη μεταγωγή έχουμε μεταφορά γονιδίων με τη μεσολάβηση φάγων, στη σύζευξη έχουμε απευθείας μεταφορά γονιδίων μεταξύ δύο μικροβίων και τέλος στη μεταμόρφωση έχουμε πρόσληψη γονιδίου από το περιβάλλον. Η τελευταία είναι ιδιαίτερα συχνή στους πνευμονιόκοκκους, ενώ η σύζευξη είναι πολύ συχνή στα Gram ανρνητικά μικρόβια. Φορείς των ανθεκτικών γονιδίων μπορεί να είναι τα πλασμίδια, εξωχρωμοσωματικά και κυκλικά, διπλής έλικας μόρια DNA, ή να είναι είναι μικρότερες γονιδιακές μονάδες, τα μεταθετά στοχεία ή ιντεγκρόνια (integrons) καθώς και τρανσποζόνια (transposons). 10

11 Ανεξάρτητα όμως από τον τρόπο που αποκτούν τα μικρόβια τα γονίδια αντοχής, οι μηχανισμοί (βιοχημικοί) μέσω των οποίων εμφανίζουν αυτήν την αντοχή συνήθως είναι κοινοί στα διάφορα μικρόβια, όπως φαίνεται στην εικόνα 1. Εικόνα 1: Κοινοί και ειδικοί βιοχημικοί μηχανισμοί αντοχής των μικροβίων : α) αδρανοποίηση του αντιμικροβιακού φαρμάκου, β) τροποποίηση του αντιμικροβιακού φαρμάκου, οπότε και καθίσταται ανενεργό, γ) ενεργητική και γρήγορη απομάκρυνσή του μηχανισμός αντλίας-, δ) μειωμένη διαπερατότητα του μικροβίου στο αντιμικροβιακό, ε) ενίσχυση του στόχου του αντιμικροβιακού φαρμάκου, ζ) τροποποίηση του στόχου δράσης του αντιμικροβιακού φαρμάκου έτσι ώστε να είναι αδύνατη η δράση του, η) παράκαμψη του μηχανισμού που επηρεάζει το αντιμικροβιακό φάρμακο Τα νεότερα στοιχεία στην αντιμετώπιση των μικροβιακών λοιμώξεων αφορούν προσπάθεια αφενός μεν να ξεπεραστεί το πρόβλημα της μικροβιακής αντοχής (πίνακας 1), αφετέρου δε να υπάρξουν αντιβιοτικά με βελτιωμένο φαρμακοκινητικό προφίλ. Συγκεκριμένα, αναζητούνται αντιμικροβιακοί παράγοντες που να προσφέρουν επαρκή αντιμικροβιακή κάλυψη αλλά ταυτόχρονα να πλεονεκτούν στο δοσολογικό σχήμα. 1. Συνειδητοποίηση του προβλήματος στην Ελλάδα 2. Περιορισμός του αποικισμού και της διασποράς ανθεκτικών στελεχών Ελάττωση χρήσης αντιβιοτικών και αποφυγή αλλαγής χλωρίδας του ρινοφάρυγγα και του στοματοφάρυγγα, ελαττωμένη επιλογή ανθεκτικών στελεχών Πιθανοί νέοι εναλλακτικοί τρόποι παρέμβασης στο μικροβιακό αποικισμό 3. Αντιμετώπιση λοιμώξεων από ανθεκτικά στελέχη Αύξηση της συνολικής ημερήσιας δόσης παλαιότερων αντιβιοτικών Νεότερα αντιβιοτικά Πίνακας 1: Μικροβιακή αντοχή και αντιμετώπιση προβλήματος 11

12 ΛΙΝΕΖΟΛΙΔΗ ΓΕΝΙΚΑ Το 1978 έγινε η πρώτη αναφορά στις οξαζολιδινόνες, σχετική με τη χρησιμότητά τους στην αντιμετώπιση των παθήσεων των φυτών. Οι αντιβακτηριδιακές τους ιδιότητες ανακαλύφθηκαν έξι χρόνια αργότερα και η λινεζολίδη παρασκευάστηκε μετά από εντατικές έρευνες το Αξίζει να αναφερθεί ότι οι οξαζολιδινόνες (oxazolidinones) είναι η μόνη νέα κατηγορία αντιβιοτικών, που έχει ανακαλυφθεί και εφαρμοστεί με επιτυχία στην κλινική πράξη τα τελευταία 40 χρόνια. Η λινεζολίδη είναι ο πρώτος εκπρόσωπος που εγκρίθηκε για κλινική χρήση μιας εντελώς νέας ομάδας αντιμικροβιακών ουσιών που είναι γνωστές ως οξαζολιδινόνες. Πρόκειται για συνθετική ομάδα αντιβιοτικών των οποίων η δομή είναι τελείως διαφορετική από των υπολοίπων αντιμικροβιακών ουσιών που είναι διαθέσιμες για κλινική χρήση. Ανακαλύφθηκαν το 1987 από τον E.I du Pont και συν. και είναι ετεροκυκλικά μόρια με άζωτο και οξυγόνο σε πενταμελή δακτύλιο συζευγμένο με καρβονυλική ομάδα [1]. Τα πρώτα μόρια υποψήφια για κλινική χρήση ήταν τα Dup- 105 και Dup- 721 (σχήμα 1) που ξεκίνησαν από μια σειρά ρακεμικών 5- αλομεθυλο- 3- φαινυλο- 2- οξαζολιδινονών με χρήση στην αντιμετώπιση ασθενειών των φυτών. Σχήμα 1 : Δομή των πρώτων οξαζολιδινονών Dup- 105 και Dup To Dup- 721 επιλέγθηκε για περαιτέρω ανάπτυξη με αντικατάσταση του φαινολικού δακτυλίου από ένα συμπυκνωμένο δικυκλικό σύστημα δακτυλίων. Έτσι προέκυψε το ανάλογο PNU (σχήμα 2) με ενσωμάτωση της ινδανόνης ως υποομάδας για να αξιολογηθεί η επίδραση της ενσωμάτωσης της ακετυλομάδας του Dup- 721 στον ανοιχτό φαινολικό δακτύλιο. 12

13 Σχήμα 2: Το μόριο PNU που προέκυψε από το Dup Το μόριο PNU απέκτησε πρωτεύοντα ρόλο στο πρόγραμμα ανάπτυξης των οξαζολιδινονών, καθώς εμφάνισε ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες σε μελέτες επί ζωικών προτύπων συγκριτικά με το Dup Μετά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα ασφάλειας με το PNU και με την υπόθεση ότι άλλοι συμπυκνωμένοι δικυκλικοί δακτύλιοι πιθανόν να προσδίδουν ευνοϊκές ιδιότητες στα οξαζολιδινονικά μόρια, συντέθηκε το ρακεμικό συγγενές ινδολινικό μόριο PNU (σχήμα 3) με ελάχιστη τοξικότητα όταν δοκιμάστηκε σε αρουραίους και in vitro δραστικότητα και in vivo αποτελεσματικότητα ανάλογη του Dup Σχήμα 3: Το μόριο PNU που προέκυψε από τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα ασφαλείας με το PNU Με την ενσωμάτωση συμπυκνωμένου τρικυκλικού δακτυλίου προέκυψε το μόριο PNU (σχήμα 4), το οποίο βοήθησε στον προσδιορισμό της άριστης γωνίας μεταξύ της ομάδας της οξαζολιδινόνης και των παρακείμενων φαινολικών δακτυλίων. 13

14 Σχήμα 4: Το μόριο PNU που προέκυψε με ενσωμάτωση τρικυκλικού δακτυλίου. Με ενσωμάτωση μιας 4- πυριδυλικής ομάδας στη δομή της οξαζολιδινόνης προέκυψε το μόριο E (σχήμα 5), στο οποίο μπορούσε να γίνει υποκατάσταση στο δακτύλιο της πιπεραζίνης με πυριδίνη. Σχήμα 1: Το μόριο Ε προέκυψε με ενσωμάτωση μιας 4- πυριδυλικής ομάδας. Το μόριο Ε αποτέλεσε τον πρόδρομο της ομάδας των πιπεραζινυλο- φαινυλο- οξαζολιδινονών (με χαρακτηριστικό εκπρόσωπο το μόριο PNU ), μιας από τις τρεις διαφορετικές υποομάδες αναλόγων των οξαζολιδινονών υπό ανάπτυξη κατά το τέλος του Οι άλλες δύο υποομάδες ήταν οι ινδονυλο- οξαζολιδινόνες (με χαρακτηριστικό εκπρόσωπο το μόριο PNU ) και οι τροπονυλο- φαινυλο- οξαζολιδινόνες (με χαρακτηριστικό εκπρόσωπο το μόριο PNU ). Οι ινδονυλο- οξαζολιδινόνες εμφάνισαν άριστα χαρακτηριστικά ασφαλείας, αλλά ελαφρώς μειωμένη αντιβακτηριακή δραστικότητα. Οι τροπονυλο- φαινυλο- οξαζολιδινόνες ήταν πιο δραστικά αντιβακτηριακά μόρια, αλλά ήταν ελάχιστα υδατοδιαλυτές με φτωχά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά. Εν αντιθέσει προς τις άλλες δύο υποομάδες, οι πιπεραζινυλο- φαινυλο- οξαζολιδινόνες εμφάνισαν άριστη in vitro και in vivo δραστικότητα, διατηρώντας ταυτόχρονα αποδεκτά χαρακτηριστικά ασφαλείας, ικανοποιητική υδατοδιαλυτότητα και άριστα 14

15 φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά, ενώ ήταν και οι πιο εύκολες στη σύνθεση ουσίες. Κατά συνέπεια, στην ομάδα αυτή (σχήμα 6) εστιάστηκε όλη η περαιτέρω έρευνα για τις οξαζολιδινόνες. Σχήμα 2: Η γενική δομή των πιπεραζινυλο- φαινυλο- οξαζολιδινονών. Η εκ νέου μελέτη της ανάπτυξης των κινολονών κατέδειξε εναλλακτικά στερεοϊσομερή για την αντικατάσταση του δακτυλίου της πιπεραζίνης και έτσι προέκυψε το μορφολογικό ανάλογο PNU ή λινεζολίδη, όπως είναι σήμερα γνωστό. Η λινεζολίδη είναι μια (S)- N- [[3- [3- φθορο- 4(4- μορφολινυλο)φαινυλο]- 2- οξο- 5- οξαζολιδινυλο]μεθυλο]- ακεταμίδη με μοριακό τύπο C16H20FN3O4 (σχήμα 6, 7) και μοριακό βάρος g/mol [2], [3]. Σχήμα 3: Λινεζολίδη, χημική δομή, σχέσεις στοιχείων και ιδιότητες αυτών Πιο συγκεκριμένα στο σχήμα 7, το άτομο του αζώτου ως δότης ηλεκτρονίων, προσφέρει καλή ανοχή και βελτιώνει το προφίλ ασφάλειας του μορίου. Η μορφολινική ομάδα βελτιώνει τη φαρμακοκινητική και τη διαλυτότητα του μορίου στο νερό. Η παρουσία του φθορίου στο δακτύλιο του φαινυλίου βελτιώνει την αντιβακτηριδιακή δράση/αποτελεσματικότητα Η Ν- αρυλομάδα απαιτείται για την αντιβακτηριδιακή δράση καθώς και η 5S διαμόρφωση είναι αναγκαία για τον ίδιο σκοπό. Τέλος, η C- 5 ακυλαμινομεθυλομάδα είναι απαραίτητη για τον ίδιο λόγο[4]. 15

16 IN VITRO ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ Η λινεζολίδη είναι δραστική in vitro έναντι Gram- θετικών αερόβιων και αναερόβιων βακτηρίων, Gram- αρνητικών αναερόβιων βακτηρίων και έναντι μυκοβακτηριδίων [5]. Στο φάσμα της περιλαμβάνονται πολυανθεκτικά Gram- θετικά αερόβια βακτήρια, όπως ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη χρυσίζοντες σταφυλόκοκκοι (methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA), αρνητικοί στην κοαγκουλάση σταφυλόκοκκοι (coagulase negative staphylococci, CNS) και εντερόκοκκοι, ειδικά στελέχη ανθεκτικά σε βανκομυκίνη και αμπικιλλίνη και πνευμονιόκοκκοι ευαίσθητοι και ανθεκτικοί στην πενικιλλίνη. Από τα Gram- αρνητικά αναερόβια βακτήρια είναι δραστική έναντι Bacteroides spp, Fusobacterium nucieatum και Prevotella spp. Η λινεζολίδη εμφανίζει ασθενέστερη ανοσοτροποποιητική δράση από την ερυθρομυκίνη, καθώς αναστέλλει σε μικρότερο βαθμό την παραγωγή του παράγοντα νέκρωσης των όγκων- α (tumor necrosis factor alpha, TNFa), ιντερλευκίνης- 1β (Interleukin- 1β, IL- 1β) και IL- 6 και σε λίγο μεγαλύτερο βαθμό της IL- 1α από διεγερμένα με ενδοτοξίνη (LPS) ανθρώπινα μονοκύτταρα [6]. Επίσης σε συγκεντρώσεις mg/l δεν επηρεάζει τη φαγοκυτταρική ικανότητα και τη χημειοταξία των ουδετεροφίλων [2]. ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΣΤΑΦΥΛΟΚΟΚΚΩΝ Η Ελάχιστη Ανασταλτική Πυκνότητα (ΕΑΠ) της λινεζολίδης έναντι σταφυλοκόκκων στις μελέτες ευαισθησίας κυμαίνεται στην πλειοψηφία των περιπτώσεων μεταξύ 0.5 και 4 mg/l. Η λινεζολίδη εμφανίζει παρόμοιες ΕΑΠ με τη βανκομυκίνη [7], αλλά πλεονεκτεί, λόγω της ανάπτυξης ανοχής από στελέχη Staphylococcus έναντι της τελευταίας. Συγκριτικά με τη κιναπριστίνη/νταλφοπροστίνη, η λινεζολίδη είναι ελάχιστα λιγότερο αποτελεσματική έναντι σταφυλόκοκκων (συνήθως κατά μια αραίωση) και αυτή η διαπίστωση ισχύει τόσο για ευαίσθητα όσο και για τα ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη στελέχη καθώς και για τα στελέχη μειωμένης ευαισθησίας στη βανκομυκίνη [8]. Από την άλλη, σε στελέχη απομονωθέντα από μονάδες Εντατικής Θεραπείας [9], [10] η λινεζολίδη εμφανίζει απόλυτη (100%) δραστικότητα ενώ στην κιναπριστίνη/νταλφοπριστίνη εμφανίζεται αντοχή 1-5%. Η νταπτομυκίνη εμφανίζει παρόμοια in vitro δραστικότητα με τη λινεζολίδη, αλλά μόνο επί στελεχών ευαίσθητων στη βανκομυκίνη - επί ανθεκτικών η λινεζολίδη πλεονεκτεί [11]. Από τις νεότερες φθοροκινολόνες (μοξιφλοξασίνη, τροβαφλοξασίνη, λεβοφλοξασίνη) η τροβαφλοξασίνη εμφανίζει ΕΑΠ90 όμοια με της λινεζολίδης ενώ οι άλλες δύο είναι λιγότερο δραστικές [12]. Στελέχη MRSA ανθεκτικά στη σιπροφλοξασίνη είναι ευαίσθητα στη λινεζολίδη [13]. Μόνο έναντι της τριμεθοπρίμης/σουλφαμεθοξαζόλης υστερεί η λινεζολίδη, λόγω της βακτηριοκτόνου δραστικότητας της τελευταίας [14]. Η λινεζολίδη in vitro ανταγωνίζεται τη γενταμυκίνη, καθώς η πρώτη αναστέλλει το σχηματισμό του απαραίτητου για τη βακτηριοκτόνο δράση των αμινογλυκοσιδών 70S συμπλέγματος έναρξης [15]. Η λινεζολίδη αναιρεί in vitro και τη βακτηριοκτόνο δραστικότητα της βανκομυκίνης, διότι η βανκομυκίνη απαιτεί ύπαρξη βακτηρίων 16

17 σε φάση ανάπτυξης, την οποία αναστέλλει η λινεζολίδη. Αντίθετα, ο συνδυασμός ριφαμπικίνης- λινεζολίδης είναι πιο δραστικός έναντι της κάθε ουσίας χωριστά. Το κυριότερο όμως πλεονέκτημα σε όλους τους συνδυασμούς είναι ότι η λινεζολίδη δεν επιτρέπει την in vitro επιλογή ανθεκτικών στελεχών και ιδιαίτερα στελεχών με αυξημένες ΕΑΠ σε βανκομυκίνη και τεϊκοπλανίνη, που αποτελούν κλινικό πρόβλημα. Σε συνδυασμό με χαμηλές δόσεις ιμιπενέμης η λινεζολίδη εμφανίζει συνέργεια και βακτηριοκτόνο δραστικότητα έναντι MRSA, επίδραση που μετατρέπεται σε ήπιο ανταγωνισμό σε υψηλότερες συγκεντρώσεις της ιμιπενέμης ή σε ευαίσθητους στη μεθικιλλίνη S. aureus (methicillin susceptible S. aureus, MSSA) [15]. ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΕΝΤΕΡΟΚΟΚΚΩΝ Η ΕΑΠ της λινεζολίδης έναντι εντεροκόκκων κυμαίνεται κυρίως μεταξύ 0.5 και 2 mg/l, με την ΕΑΠ90 να ανευρίσκεται κατά μια αραίωση μικρότερη αυτής έναντι των σταφυλοκκόκων. Η δραστικότητά της είναι ανεξάρτητη της παρουσίας αντοχής στην αμπικιλλίνη ή τα γλυκοπεπτίδια [16], [17]. Η λινεζολίδη παρουσιάζει παρόμοιες ΕΑΠ με τη βανκομυκίνη έναντι των ευαίσθητων σε αυτή εντεροκόκκων, αλλά διατηρεί τη δραστικότητά της και έναντι στελεχών με αντοχή στη βανκομυκίνη [18], [19], [20]. Έναντι στελεχών Ε. faecium η λινεζολίδη πλεονεκτεί της κιναπριστίνης/νταλφοπριστίνης [8]. Η λινεζολίδη πλεονεκτεί έναντι όλων των αντιβιοτικών που δοκιμάστηκαν στο αμερικανικό σκέλος της μελέτης ZAPS, καθώς η χλωραμφαινικόλη και η δοξυκυκλίνη εμφάνισαν δραστικότητα 95% και 80% επί στελεχών Ε. faecium και Ε. faecalis αντιστοίχως και η αμπικιλλίνη δεν ήταν δραστική επί στελεχών E. faecium ανθεκτικών στη βανκομυκίνη [19], ενώ μόνο 28 στελέχη εντεροκόκκων (14 ανθεκτικά και 14 ευαίσθητα στη βανκομυκίνη) εμφάνιζαν ενδιάμεση ευαισθησία στη λινεζολίδη με ΕΑΠ90 4 mg/l [10]. Επίσης, τα στελέχη εντεροκόκκων που απομονώθηκαν από μονάδες εντατικής θεραπείας εμφάνισαν 100% ευαισθησία στη λινεζολίδη [9]. ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΣΤΡΕΠΤΟΚΟΚΚΩΝ Η ΕΑΠ της λινεζολίδης έναντι στρεπτοκόκκων κυμαίνεται στην πλειονότητα των περιπτώσεων μεταξύ 0.5 και 2 mg/l. Η δραστικότητα της λινεζολίδης έναντι των στρεπτοκόκκων είναι ανεξάρτητη της παρουσίας αντοχής στην ερυθρομυκίνη [16], [18], [19] ή την κλινδαμυκίνη. Εμφανίζει παρόμοιες ΕΑΠ με τη βανκομυκίνη, τις κινολόνες, τις μακρολίδες και την πενικιλλίνη [18]. Ιδιαίτερα δε έναντι των πνευμονιοκόκκων, η ΕΑΠ90 παραμένει ίδια ανεξαρτήτως της ευαισθησίας αυτών στην πενικιλλίνη [18], [17]. Η κιναπριστίνη/νταλφοπριστίνη και η νεότερη κινολόνη τροβαφλοξασίνη εμφανίζονται εξίσου αποτελεσματικές με τη λινεζολίδη έναντι σταφυλοκόκκων, εντεροκόκκων και στρεπτοκόκκων, ενώ η κεφτριαξόνη υστερεί έναντι της λινεζολίδης καθώς εμφανίζει 9% αντοχή έναντι ανθεκτικών στην πενικιλλίνη πνευμονιοκόκκων [19]. 17

18 ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΑΝΤΙ GRAM- ΑΡΝΗΤΙΚΩΝ ΒΑΚΤΗΡΙΩΝ Οι περισσότεροι Gram- αρνητικοί μικροοργανισμοί είναι ανθεκτικοί στη λινεζολίδη, λόγω λειτουργίας αντλιών εκροής (efflux pumps), που αποβάλλουν το φάρμακο από το εσωτερικό του κυττάρου. Ωστόσο, εμφανίζει ΕΑΠ της τάξης των 4-8mg/L έναντι των Bacteroides spp., Moraxella catarrhalis και Pasteurella spp, και περίπου 16mg/L (που αντιστοιχεί σε χαμηλού επιπέδου αντοχή) έναντι του Haemophilus influenzae [17], δηλαδή εμφανίζει σαφώς χαμηλότερη δραστικότητα συγκριτικά με τις κινολόνες, τις μακρολίδες και την πενικιλλίνη [18]. ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΑΝΑΕΡΟΒΙΩΝ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΩΝ Η λινεζολίδη εμφανίζει υψηλή δραστικότητα έναντι των Gram- αρνητικών αναερόβιων [17]. Ειδικότερα, έναντι της ομάδας του B. fragilis, στελεχών Prevotella, Fusobacteria, Porphyromonas και Veillοnella η δραστικότητά της είναι συγκρίσιμη με της ιμιπενέμης. Στην ίδια μελέτη, τα κλωστηρίδια εμφάνισαν ευαισθησία στη λινεζολίδη ανάλογη αυτής στις β- λακτάμες. Άλλα Gram- θετικά αναερόβια καθώς και Corynebacterium spp εμφάνισαν παρόμοια ευαισθησία σε λινεζολίδη, τελαβανσίνη και νταπτομυκίνη. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΛΙΝΕΖΟΛΙΔΗΣ Το συγκεκριμένο αντιβιοτικό έχει ένα μοναδικό τρόπο δράσης, όπου εμποδίζει την εκκίνηση σύνθεσης των βακτηριακών πρωτεϊνών και ενζύμων σταματώντας την ένωση των 30S και 50S ριβοσωμικών υπομονάδων καθώς συνενώνεται στην 23S θέση δέσμευσης της 50S υπομονάδας κοντά στις θέσεις της πεπτιδιλοτρανσφεράσης και της χλωραμφαινικόλης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα να μη γίνεται η αλληλεπίδραση που καταλήγει στην ένωση με την 30S υπομονάδα και το σχηματισμό του τριμερούς συμπλέγματος εκκίνησης 70S βακτηριακής πρωτεϊνικής συνθέσεως [21]. Το τελευταίο είναι απαραίτητο στάδιο στη διαδικασία της βακτηριακής μετάφρασης. Πιο συγκεκριμένα, η σύνδεση αυτή παραμορφώνει το σημείο σύνδεσης του trna fmet, αναστέλλει το σχηματισμό του τριτοταγούς συμπλέγματος έναρξης Ν- φορμυλ- μεθιονυλ- trna- mrna- 70S και έτσι αναστέλλει την έναρξη της μετάφρασης. Το ακριβές σημείο σύνδεσης εδράζεται στο κέντρο της ριβοσωμικής πεπτιδυλο- τρανσφεράσης (περιοχή V του 23rRNA), (σχήμα 8). Ο μηχανισμός δράσης της λινεζολίδης είναι μοναδικός μεταξύ των αντιμικροβιακών ουσιών και γι αυτό η δραστικότητά της είναι ανεξάρτητη από τη δράση των rrna μεθυλασών που μεταβάλλουν το 23S rrna και αποτρέπουν τη σύνδεση με άλλους αναστολείς της πρωτεϊνοσύνθεσης (χλωραμφαινικόλη, μακρολίδες, λινκοζαμίνες, στρεπτογραμμίνες, αμινογλυκοσίδες και τετρακυκλίνες). Αυτός είναι και ο λόγος απουσίας διασταυρούμενης αντοχής της λινεζολίδης με αυτές τις αντιμικροβιακές ομάδες. 18

19 Σχήμα 8: Σχηματική αναλυτική παράσταση του μηχανισμού δράσης της λινεζολίδης ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΝΤΟΧΗΣ Η λινεζολίδη διαθέτει τρεις ιδιότητες, οι οποίες θα καθιστούσαν ουσιαστικά ανέφικτη την ανάπτυξη αντοχής. Πρώτον είναι προϊόν εργαστηριακών ερευνών και κατά συνέπεια η πιθανότητα ύπαρξης προϋπαρχόντων μηχανισμών αντοχής σε μικροοργανισμούς είναι πολύ μικρή. Δεύτερον, αναστέλλει τη ριβοσωμιακή σύνθεση πρωτεϊνών [22],[23] και οι υπάρχοντες μηχανισμοί ριβοσωμιακής αντοχής δεν επάγουν διασταυρούμενη αντοχή στη λινεζολίδη [24]. Τρίτον, προσδένεται στην περιοχή V του 23S rrna της 50S ριβοσωμικής υπομονάδας, η οποία κωδικοποιείται από γονίδια (rdna) σε πολλαπλά αντίγραφα στα είδη στα οποία είναι δραστική (4 αντίγραφα στον E. faecalis και 5-6 στον E. faecium και το S. aureus). Πρακτικά, η επαγωγή αντοχής λόγω μετάλλαξης - που αποτελεί και το μόνο άμεσα εφικτό τρόπο ανάπτυξης αντοχής [25] εκφράζεται δύσκολα, διότι απαιτεί μεταλλάξεις σε πολλαπλά αντίγραφα του rdna [26]. IN VITRO ANTOXH Στην πρώτη περιγραφή επίκτητου μηχανισμού αντοχής στη λινεζολίδη, ο Swaney και συν. έδειξαν ότι στελέχη Ε. faecalis και S. aureus εμφάνιζαν μόνο μετάλλαξη που κωδικοποιούσε ουρακίλη (U) αντί γουανίνης (G) στις θέσεις 2447 ή 2576 (G244U ή G 2576U) της κεντρικής αγκύλης της περιοχής V του 23S rrna με αποτέλεσμα μειωμένη συγγένεια του ριβοσώματος προς τη λινεζολίδη [27]. Σε εντεροκκόκους που απέκτησαν εργαστηριακά αντοχή στη λινεζολίδη, μετά από διαδοχικές ανακαλλιέργειες σε καλλιεργητικά μέσα αυξανόμεης συγκέντρωσης στη λινεζολίδη, ανιχνεύθηκαν επίσης μεταλλάξεις που κωδικοποιούσαν την περιοχή V (G2512U, G2513U, C2610G στους E. faecalis και G2505A στους E. faecium) [28]. Η παρουσία πολλαπλών γονιδίων που κωδικοποιούν το 23S rrna καλύπτει αυτόματες μεταλλάξεις που συμβαίνουν σε ένα μόνο αντίγραφο, λόγω της αριθμητικής υπεροχής των wild- type γονιδίων [26]. 19

20 Η επαγωγή αντοχής στη λινεζολίδη μπορεί να συνδυάζεται με απώλεια αντοχής σε άλλα αντιμικροβιακά. Έτσι, σε στελέχη MRSA στα οποία η επαγωγή αντοχής έγινε με διαδοχικές ανακαλλιέργειες σε ζωμό αυξανόμενης συγκέντρωσης σε λινεζολίδη ανιχνεύτηκαν οι μεταλλάξεις G2447U και C2192U με ταυτόχρονη απώλεια της αντοχής στις μακρολίδες, ενώ η μετάλλαξη G2576T δεν την επηρέασε. Επίσης, η διατήρηση στους ιστούς σταθερής συγκέντρωσης κοντά στην ΕΑΠ των μικροβίων πιστεύεται πως επάγει την ανάπτυξη αντοχής [12]. Στην παγκόσμια μελέτη επιτήρησης Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum Study (ZAAPS) επιβεβαιώνεται διαχρονικά η πολλή μικρή ανάπτυξη αντοχής στη λινεζολίδη με απομόνωση τεσσάρων ανθεκτικών στελεχών (S. aureus, S. epidermidis, E. faecium, πρασινίζων στρεπτόκοκκος) μόνο στις ΗΠΑ το 2002 και επτά ανθεκτικών στελεχών εντεροκόκκων παγκοσμίως το 2002 και 2003 επί περίπου στελεχών που εξετάστηκαν [29], [30]. Η χαμηλή αντοχή των μικροβίων στη λινεζολίδη επιβεβαιώθηκε και στα πλαίσια των μελετών SENTRY (έξι στελέχη E. faecium, ένα E. faecalis και ένα πρασινίζοντος στρεπτόκοκκου) [31], [32] και LEADER (ένα στέλεχος S. epidermidis, τέσσερα στελέχη Ε. faecium και ένα E. faecalis) [33]. Στην Ελλάδα, η αντοχή στη λινεζολίδη κυμαίνεται σε ομοίως χαμηλά επίπεδα με ανίχνευση επτά ανθεκτικών στελεχών E. faecium, 12 E. faecalis και ένα S. haemolyticus επί 4670 στελεχών Gram- θετικών κόκκων [34]. ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της λινεζολίδης μετά την από του στόματος χορήγηση (per os) είναι %, γεγονός που πέρα από το τεράστιο πρακτικό πλεονέκτημα, μας επιτρέπει να μεταβάλλουμε την ενδοφλέβια σε από του στόματος χορήγηση, χωρίς να υπάρχει ανάγκη τροποποίησης της χορηγούμενης θεραπευτικής δόσης. Μετά την per os χορήγηση του σκευάσματος οι μέγιστες συγκεντρώσεις (cmax) στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε διάστημα 1-2 ωρών. Αν και επηρεάζεται σε μικρό βαθμό με μείωση της Cmax από τα λιπαρά γεύματα, έρευνες απέδειξαν ότι η λινεζολίδη μπορεί να χορηγείται χωρίς περιορισμούς στη δίαιτα του ασθενούς [21], [35]. Μετά τη χορήγηση per os δόσεων των 375 και 625 mg, η Cmax είναι 12 και 18 mg/l, αντίστοιχα, και τα κατώτερα επίπεδα (Cmin,ss) κατά τη διάρκεια της χορήγησης των 375 mg κάθε 12 ώρες ήταν πάνω από 4.0 mg/l (σχήμα 9). Η παρεντερική χορήγηση λινεζολίδης παρέχει παρόμοιες Cmin,ss συγκεντρώσεις. Ο χρόνος ημίσειας ζωής για ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση είναι 4,5 και 5,5 h αντίστοιχα, και η Cmax αυξήθηκε γραμμικά με την αύξηση της δόσης [36] (Πίνακας 1). 20

21 Σχήμα 9: Συγκέντρωση λινεζολίδης στο πλάσμα μετά χορήγηση δόσης 375mg per os και iv Παράμετρος AUC0-12(mg.h/L) 99,5± 47.5 Cmax,ss 17.8± 6.03 Tmax (h) 0.87±0.35 t1/2(h) 3.54 ± 1.37 Vss (L) 29.8 ± 9.42 Cmin,ss (mg/l) 2.43 ± 2.15 Λινεζολίδη Πίνακας 1: Φαρμακοκινητικές παράμετροι λινεζολίδης στη σταθεροποιημένη κατάσταση ([35] Παράμετροι : AUC 0-12 : Περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου- συγκέντρωσης 0 έως 12 ώρες, C max: Μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στον ορό, T max: Χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης του φαρμάκου στον ορό, t 1/2: χρόνος ημίσιας ζωής, V ss : όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση, C min,ss: Ελάχιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στον ορό στη σταθεροποιημένη κατάσταση. ΚΑΤΑΝΟΜΗ Ο όγκος κατανομής της λινεζολίδης στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε υγιείς ενήλικες είναι L ή 0,5-0,6 L/kg που προσεγγίζει το συνολικό όγκο ύδατος του 21

22 ανθρωπίνου σώματος. Η πρωτεϊνική σύνδεση της λινεζολίδης στον ορό είναι σχετικά χαμηλή, περίπου 31% και δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στον ορό. Η λινεζολίδη διεισδύει καλά σε μια ποικιλία ιστών, όπως οστά, μύες αρθρικό υγρό, λιπώδης ιστός αλλά και τα χείλη του τραύματος. Επιπλέον, επιτυγχάνει πολύ καλές συγκεντρώσεις στους πνεύμονες και την αναπνευστική οδό στο σύνολό της. Στο επιθηλιακό ιστό επιτυγχάνει συγκεντρώσεις 2-6 φορές μεγαλύτερες από ότι στο πλάσμα στις αντίστοιχες χρονικές στιγμές [37]. Υψηλές συγκεντρώσεις έχουν παρατηρηθεί και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) [21], [35], [37]. ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ Η λινεζολίδη απεκκρίνεται χημικά ανέπαφη από τα ούρα. Επίσης υπάρχουν δύο κύρια μονοπάτια μεταβολισμού της λινεζολίδης μέσω των οποίων οξειδώνεται ο δακτύλιος της μορφολίνης και παράγονται οι μεταβολίτες της, PNU και PNU [38]. Προς PNU μεταβολίζεται σταθερά περίπου το 9-11% της λινεζολίδης. Ο σχηματισμός του PNU γίνεται με χημική οξείδωση (μη ενζυματική, μη καταλυτική διαδικασία), στην οποία δε συμμετέχουν οι οξειδάσες (CYP450), φλαβινομονοξυγενάση και μονοαμινοξειδάση (ΜΑΟ) [39]. Σε ασθενείς χωρίς σοβαρή διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, η λινεζολίδη κυκλοφορεί κυρίως στην αρχική της μορφή. Σε σταθερή κατάσταση η AUC του κύριου μεταβολίτη της αποτελεί περίπου το 20-30% της AUC της λινεζολίδης και αυτό εξασφαλίζει μεγαλύτερη έκθεση του οργανισμού στη δραστική ουσία από τους χωρίς αντιμικροβιακή δραστικότητα μεταβολίτες της. ΑΠΟΒΟΛΗ Η λινεζολίδη υφίσταται τόσο νεφρική όσο και μη νεφρική κάθαρση με περίπου το 35% να απεκκρίνεται με τα ούρα και το 65% περίπου να αποβάλλεται μέσω μη νεφρικών οδών και με χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα 3,5 έως 6 ώρες. Μετά από εφάπαξ ή πολλαπλές ενδοφλέβιες δόσεις του φαρμάκου η συστηματική ολική κάθαρση της λινεζολίδης υπολογίστηκε περίπου σε ml/min. H νεφρική κάθαρση, CLR, εκτιμήθηκε σε30-50 ml/min και η μη νεφρική κάθαρση, CLNR, σε mL/min, που υποδηλώνει σωληναριακή επαναρρόφηση [37]. Η χημικά ανέπαφη λινεζολίδη δεν ανιχνεύεται στα κόπρανα, ενώ περίπου 6% της δόσης εμφανίζεται στα κόπρανα ως PNU και 3% ως PNU Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, περίπου το 30% της δόσης εμφανίζεται στα ούρα ως λινεζολίδη, το 40% ως PNU και το 10% ως PNU [21]. Οι συγκεντρώσεις είναι αυξημένες σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, ενώ οι μεταβολίτες της συσσωρεύονται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. 22

23 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ Δεν εμφανίζονται διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μεταξύ νέων και γηραιών ατόμων, με εξαίρεση τη νεφρική κάθαρση η οποία σχετίζεται με την κάθαρση της κρεατινίνης (CLCR). Η φαρμακοκινητική της λινεζολίδης σε παιδιατρικούς ασθενείς έχει μελετηθεί σε τέσσερις κλινικές μελέτες (Πίνακας 2), [40]. Πίνακας 2: Χαρακτηριστικά φαρμακοκινητικών μελετών λινεζολίδης σε παιδιά Σε όλες τις μελέτες οι ασθενείς έλαβαν μία δόση ενδοφλέβιας λινεζολίδης. Τα αποτελέσματα των τεσσάρων μελετών έδειξαν πως υπήρχαν διαφορές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της λινεζολίδης εξαρτώμενες από την ηλικία. Παιδιά ηλικίας <12 ετών έχουν χαμηλότερη AUC, υψηλότερη κάθαρση, βραχύτερο χρόνο ημίσειας ζωής και παρόμοια Cmax συγκριτικά με τους ενήλικες. Τις πρώτες ημέρες ζωής τα νεογνά έχουν τιμές κάθαρσης παρόμοιες με αυτές των ενηλίκων, ενώ αυξάνουν σημαντικά κατά τη πρώτη εβδομάδα ζωής 2 έως 3 φορές σε σχέση με αυτές των παιδιών ή των ενηλίκων. Η κάθαρση της λινεζολίδης μειώνεται σταδιακά στα παιδιά και γίνεται ίδια με αυτή των ενηλίκων στην εφηβεία. Σε ηλικία >12 ετών, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της λινεζολίδης δεν εμφανίζουν στατιστικά σημαντικές διαφορές με αυτές των ενηλίκων. Σε παιδιά που έχει χορηγηθεί χαμηλή δόση 1.5mg/kg στις ηλικίες 3 μηνών έως 16 ετών, η κάθαρση υπολογίστηκε σε 6 ml/min/kg, υψηλότερη από τα 1-3 ml/min/kg των ενηλίκων, και ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 3.1 ώρες, μισός από αυτόν των ενηλίκων. Σε δόση 10 mg/kg μέχρι τη μέγιστη των 600 mg οι αρχικές συγκεντρώσεις πλάσματος μέχρι τη μία ώρα είναι παρόμοιες με των ενηλίκων, αλλά στη συνέχεια είναι μειωμένες λόγω αυξημένης κάθαρσης (Πίνακας 3). 23

24 Πίνακας 3: Παιδιατρικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της λινεζολίδης [35] Όλα τα ανωτέρω ευρήματα, συνηγορούν στην ανάγκη για μικρότερα μεσοδιαστήματα χορήγησης του φαρμάκου σε βρέφη και μικρά παιδιά ώστε να επιτευχθούν κατάλληλα επίπεδα του φαρμάκου. Στην πραγματικότητα, συχνότερη χορήγηση θα αυξήσει το AUC και τα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα. Οι συνιστώμενες δοσολογίες της λινεζολίδης φαίνονται στον πίνακα 4. Πίνακας 4: Συνιστώμενες δοσολογίες της λινεζολίδης στα παιδιά [40] ΦΥΛΟ Οι γυναίκες εμφανίζουν 64% μεγαλύτερη AUC από τους άντρες, εν μέρει λόγω του μικρότερου σωματικού βάρους τους. Η (ανά κιλό βάρους σώματος) κάθαρση στις γυναίκες είναι 20% χαμηλότερη των ανδρών, ενώ εμφανίζουν και ελαφρώς μειωμένο όγκο κατανομής. Παρόλα αυτά, δεν υπάρχουν διαφορές μεταξύ των δύο φύλων στη σταθερά του ρυθμού αποβολής και στο χρόνο ημίσειας ζωής και γι αυτό δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης βάσει φύλου [41]. ΗΠΑΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Ασθενείς με ηπατική νόσο δεν εμφανίζουν στατιστικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές από τους υγιείς εθελοντές. Σε ασθενείς με ηπατική 24

25 δυσλειτουργία παρατηρείται μικρή αύξηση στην AUC και το χρόνο ημίσειας ζωής, ενώ κατά τον ίδιο παράγοντα είναι ελαττωμένη η μη νεφρική κάθαρση σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια. Η νεφρική απέκκριση των δύο μεταβολιτών μειώνεται από το 14% της ολικής δόσης στο 5.1% και από 45% σε 34%, αντίστοιχα. Έτσι, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική νόσο [37]. ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Αν και 35% της λινεζολίδης απεκκρίνεται από τα ούρα, η ολική κάθαρσή της δεν επηρεάζεται από τη μειωμένη νεφρική λειτουργία. Η ολική κάθαρση της λινεζολίδης δεν επηρεάζεται από την CLCR, αν και η CLR μειώνεται σε αντιστοιχία με την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, διότι αυξάνεται αντιρροπιστικά η CLNR. Έτσι, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης επί νεφρικής δυσλειτουργίας ή ανεπάρκειας. Προσοχή χρειάζεται στη χορήγηση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, λόγω αυξημένης έκθεσης στους μεταβολίτες της [37]. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Οι εγκεκριμένες από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA), ενδείξεις για τη λινεζολίδη είναι: [42], [43], [44], [45]. Λοιμώξεις από ανθεκτικό στη βανκομυκίνη E. faecium, συμπεριλαμβανομένης της συνυπάρχουσας βακτηριαιμίας. Νοσοκομειακή πνευμονία από S. aureus (ευαίσθητα και ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη στελέχη) ή S. pneumonia (μόνο ευαίσθητα στην πενικιλλίνη στελέχη). Πνευμονία της κοινότητας από S. pneumoniae (μόνο ευαίσθητα στην πενικιλλίνη στελέχη), συμπεριλαμβανομένης της συνυπάρχουσας βακτηριαιμίας, ή S. aureus (μόνο ευαίσθητα στη μεθικιλλίνη στελέχη). Επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος- μαλακών μορίων από S. aureus (ευαίσθητα και ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη στελέχη), S. pyogenes, S. agalactiae. Μη επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος- μαλακών μορίων από S. aureus (μόνο ευαίσθητα στη μεθικιλλίνη στελέχη) ή S. pyogenes. Σε γενικές γραμμές, οι σοβαρές λοιμώξεις που οφείλονται σχεδόν σε όλα τα Gram- θετικά βακτηρίδια, αποτελούν την κύρια ένδειξη για τη χρήση της λινεζολίδης που συνδυάζει εξαιρετική συγκέντρωση στους ιστούς και προσφέρει το πλεονέκτημα της από του στόματος χορήγησης. Αποτελεί συνθετικό αντιβακτηριακό παράγοντα εναντίον πολυανθεκτικών Gram- θετικών βακτηριδίων. Σε αυτά περιλαμβάνονται σταφυλόκοκκοι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη, εντερόκοκκοι ανθεκτικοί στη βανκομυκίνη (VRE) και πνευμονιόκοκκοι ανθεκτικοί στην πενικιλλίνη και ερυθρομυκίνη. Επίσης, είναι δραστική έναντι μερικών Gram- θετικών αναερόβιων μικροβίων (κλωστηρίδια, πεπτοστρεπτόκοκκοι) καθώς και έναντι στρεπτόκοκκων ανθεκτικών σε μακρολίδες. Δεν έχει καθόλου δράση εναντίον Gram- αρνητικών βακτηριδίων και λειτουργεί μόνο βακτηριοστατικά εναντίον των περισσότερων στελεχών 25

26 Enterococcus. Τέλος, έχει χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία της φυματιώσεως σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα. ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Αντενδείξεις στη χρήση της λινεζολίδης είναι η μη ελεγχόμενη υπέρταση, το φαιοχρωμοκύτωμα, το καρκινοειδές, η θυρεοτοξίκωση, η διπολική διαταραχή, η σχιζοφρένεια και οι οξείες καταστάσεις σύγχυσης. Επιπλέον αντένδειξη αποτελεί η γαλουχία και η συγχορήγηση με αναστολείς της ΜΑΟ (πχ φαινελζίνη, ισοκαρβοξαζίνη) ή εντός δύο εβδομάδων από την τελευταία λήψη τους, με αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, πεθιδίνη ή βουσπιρόνη, αγωνιστές των υποδοχέων 5- ΗΤ1 σεροτονίνης, συμπαθητικομιμητικούς, αγγειοσυσπαστικούς ή ντοπαμινεργικούς παράγοντες, λόγω της ενίσχυσης της δράσης τους στο ΚΝΣ. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ- ΑΣΦΑΛΕΙΑ Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου περιλαμβάνουν: [36], [37], [46] Κεφαλαλγία, αίσθημα ναυτίας Γαστρεντερικό Σύστημα: διάρροια, κοιλιακά άλγη, έμετοι, παγκρεατίτιδα, δυσκοιλιότητα Μονιλίαση (στόματος, κόλπου) Διαταραχές γεύσης, γλωσσίτιδα, στοματίτιδα Ζάλη, υπαισθησία, παραισθησία Εμβοές Θάμβος όρασης, τοξική οπτική νευροπάθεια, περιφερική νευροπάθεια και σπάνια εξάνθημα ωχράς κηλίδας Δερματικά εξανθήματα, ερύθημα, κνησμός Διαταραχές κυτταρικών σειρών του αίματος : αναιμία, λευκοπενία, θρομβοκυτταροπενία, πανκυταρροπενία, ηωσινοφιλία ενώ σε μακροχρόνια χρήση παρατηρήθηκαν περιπτώσεις πλήρως αναστρέψιμης μυελοκαταστολής [47] Αύξηση τιμών χολερυθρίνης, κρεατινίνης, μείωση γλυκόζης, χλωριούχων Τέλος έχουν αναφερθεί περιπτώσεις γαλακτικής οξεώσεως [48], οξείας διάμεσης νεφρίτιδας [49], παράλυσης του Bell [50]. ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Άλλοι αντιμικροβιακοί παράγοντες Με δεδομένο, ότι η λινεζολίδη έχει πολύ μικρή επίδραση επί των Gram- αρνητικών μικροοργανισμών, σε περιπτώσεις αναγκαίας συγχορήγησης με αντιβιοτικά αποτελεσματικά εναντίον Gram- αρνητικών μικροβίων δεν έχουν παρατηρηθεί αλληλεπιδράσεις. Ιδιαίτερες πειραματικές μελέτες που το πιστοποιούν έχουν γίνει για τις αζτρεονάμη και γενταμυκίνη [37]. Αδρενεργικοί και σεροτονινεργικοί παράγοντες Η λινεζολίδη είναι ασθενής αντιστρεπτός μη εκλεκτικός αναστολέας της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) Α και Β. Υπάρχει κίνδυνος υπερτασικής κρίσης σε περιπτώσεις συγχορήγησης με συμπαθητικομιμητικά σκευάσματα 26

27 (ντοπαμίνη, επινεφρίνη) και τρόφιμα ή ποτά υψηλής περιεκτικότητας σε τυραμίνη (τυρί, μη απεσταγμένα οινοπνευματώδη, προϊόντα ζύμωσης σόγιας). Προβληματισμός υπάρχει και στις περιπτώσεις των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, πεθιδίνης ή βουσπιρόνης, αγωνιστών των υποδοχέων 5- ΗΤ1 σεροτονίνης και άλλων αναστολέων της ΜΑΟ εξαιτίας επίδρασης στο ΚΝΣ (καταστολής ή διέγερσης) [37]. Άλλα φάρμακα Το από του στόματος σκεύασμα λινεζολίδης περιέχει φαινυλαλανίνη και γι αυτό θα πρέπει να αποφεύγεται σε πάσχοντες από φαινυλκετονουρία [51]. Η βαρφαρίνη (το δραστικό S- εναντιομερές) μεταβολίζεται από το CYP2C9, αλλά η συγχορήγησή της με λινεζολίδη, η οποία μπορεί να δρα ως επαγωγέας του CYP2C9, προκαλεί μόνο οριακά στατιστικά σημαντική ελάττωση του INR κατά 10% [37]. Στη συνδυασμένη χορήγηση λινεζολίδης με βιταμίνη C ή Ε, δεν επηρεάζονται τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της, απουσιάζουν ανεπιθύμητες ενέργειες και δεν απαιτείται προσαρμογή δοσολογικού σχήματος [52]. ΦΥΣΙΚΕΣ ΑΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΕΣ Η λινεζολίδη πρέπει να χορηγείται από ξεχωριστή φλεβική οδό. Είναι μη συμβατή η συγχορήγησή της με αμφοτερικίνη Β, υδροχλωρική χλωροπρομαζίνη, διαζεπάμη, πενταμιδίνη, ερυθρομυκίνη, νατριούχο φαινυτοΐνη και κοτριμοξαζόλη [51]. Επίσης, η συγχορήγηση από το ίδιο καθετήρα λινεζολίδης και κεφτριαξόνης έχει ως αποτέλεσμα ταχεία απώλεια της κεφαλοσπορίνης [51]. Συνολικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε βαρέως πάσχοντες υπερβαίνουν το 30% και γι αυτό προτείνεται στενή κλινικοεργαστηριακή παρακολούθηση με διακοπή εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (για διάστημα 14 ημερών), αναστολέων της ΜΑΟ και πεθιδίνης πριν από την έναρξη λινεζολίδης, δις εβδομαδιαίως αιματολογική παρακολούθηση, προσδιορισμός γαλακτικού οξέος ορού επί ναυτίας ή μειωμένων διττανθρακικών και οφθαλμολογική και νευρολογική εκτίμηση σε όσους ασθενείς η θεραπεία θα διαρκέσει περισσότερες από 28 ημέρες. Η συγχορήγηση λινεζολίδης και εκλεκτικού αναστολέα επαναπρόσληψης της σεροτονίνης δεν αποκλείεται αλλά γίνεται με προσεκτική παρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα σεροτονινεργικού συνδρόμου και άμεσης διακοπής του αναστολέα επί εμφάνισής τους [53]. ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑ- ΑΝΑΛΥΣΕΙΣ Ο όρος μετα- ανάλυση επινοήθηκε το 1976 από τον ψυχολόγο Gene Glass, ο οποίος προσπάθησε να διαχωρίσει τη συγκεκριμένη μεθοδολογία από την πρωτογενή και δευτερογενή ανάλυση των ερευνητικών δεδομένων [54]. Στη συνέχεια, ο Βρετανός ιατρός και επιδημιολόγος Archie Cochrane διαπίστωσε την ύπαρξη δυσκολιών στην άμεση πρόσβαση σε αξιόπιστες ανασκοπήσεις των διαθέσιμων επιστημονικών δεδομένων, ώστε να είναι εφικτή η λήψη τεκμηριωμένων αποφάσεων στον τομέα της υγείας [55]. Κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1980, η μετα- ανάλυση άρχισε να χρησιμοποιείται με αυξημένη συχνότητα στο πεδίο των τυχαιοποιημένων 27

28 κλινικών δοκιμών για καρδιαγγειακά νοσήματα, για ογκολογικές παθήσεις ενώ την επόμενη δεκαετία το ίδρυμα Cochrane Collaboration προώθησε τη διενέργεια μετα- αναλύσεων σε όλους τους τομείς της φροντίδας υγείας [56]. Παρά τις αμφισβητήσεις που έχουν διατυπωθεί για την επιστημονική αξιοπιστία [57], [58] η μετα- ανάλυση φαίνεται να κερδίζει την εμπιστοσύνη της επιστημονικής κοινότητας, αφού ο αριθμός των ερευνητών που χρησιμοποιούν τη συγκεκριμένη μεθοδολογία αυξάνεται συνεχώς [59]. Ως μετα- ανάλυση ορίζεται η ερευνητική μεθοδολογία αναγνώρισης, αξιολόγησης και σύνθεσης των πρωτογενών μελετών που έχουν πραγματοποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο επιστημονικό πεδίο, η οποία στοχεύει στον υπολογισμό ενός συνολικού εκτιμητή της επίδρασης μίας θεραπείας ή της σχέσης ενός παράγοντα με ένα νόσημα και στη διερεύνηση της ετερογένειας των δημοσιευμένων μελετών που έχουν συμπεριληφθεί στην ανάλυση [60]. Σημειώνεται ότι σε ορισμένες περιπτώσεις η συστηματική ανασκόπηση και η μετα- ανάλυση χρησιμοποιούνται λανθασμένα ως ταυτόσημες έννοιες. Η συστηματική ανασκόπηση αποτελεί μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας σχετικά με μια συγκεκριμένη επιστημονική υπόθεση και αποβλέπει στην αναγνώριση, την εκτίμηση και την επιλογή των καλύτερα μεθοδολογικά σχεδιασμένων μελετών. Θεωρητικά, οι συστηματικές ανασκοπήσεις προσφέρουν την πλέον αξιόπιστη πληροφορία σχετικά με μια επιστημονική υπόθεση και για το λόγο αυτό είναι απαραίτητο οι επιστήμονες υγείας να γνωρίζουν τον τρόπο διεξαγωγής τους, καθώς και τον τρόπο ερμηνείας των αποτελεσμάτων τους. Η μετα- ανάλυση από την άλλη, αποτελεί μια μαθηματική διαδικασία που συνδυάζει στατιστικά τα αποτελέσματα των μελετών που επιλέχθηκαν έπειτα από τη συστηματική ανασκόπηση. Είναι προφανές ότι η εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων με την εφαρμογή της μετα- ανάλυσης προϋποθέτει μια καλά σχεδιασμένη συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, ώστε να συμπεριληφθούν στη μετα- ανάλυση οι πλέον κατάλληλες μελέτες. Έτσι, τα συμπεράσματα της μετα- ανάλυσης είναι ασφαλή μόνον εφόσον έχει προηγηθεί ενδελεχής συστηματική ανασκόπηση όλων των μελετών, οι οποίες ενδεχομένως θα μπορούσαν να συμπεριληφθούν στη μετα- ανάλυση. Επιπλέον, η διεξαγωγή μόνο της συστηματικής ανασκόπησης χωρίς την εφαρμογή της μετα- ανάλυσης για τον υπολογισμό ενός συνδυαστικού αποτελέσματος με βάση τα ξεχωριστά αποτελέσματα των επιμέρους μελετών αποτελεί μια μη ολοκληρωμένη διαδικασία, καθώς δεν εξάγεται ένα συγκεντρωτικό αποτέλεσμα. Το 2001 ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων αναφέρει τα παρακάτω ως κύριους σκοπούς μιας μετα- ανάλυσης (Committee for Proprietary Medical Products- Points to consider, 2001) [61]: Παροχή μιας πιο ακριβούς εκτίμησης του συνολικού αποτελέσματος μιας θεραπείας. Αξιολόγηση μιας πιο ακριβούς εκτίμησης του συνολικού αποτελέσματος μιας θεραπείας. 28