Αντιβιοτικά. Ίρις Σπηλιοπούλου Εργαστήριο Μικροβιολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστήμιο Πατρών

Transcript

1 Αντιβιοτικά Ίρις Σπηλιοπούλου Εργαστήριο Μικροβιολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστήμιο Πατρών

2 Αντι-βιοτικό ή αντι-μικροβιακό φάρμακο ποιος είναι ο καταλληλότερος όρος???

3 Τι είναι αντιβιοτικό;;; Αντιβιοτικά είναι μια ετερογενής τάξη μορίων που υπεισέρχονται στην ανάπτυξη των βακτηρίων Πολλά αντιβιοτικά βρίσκονται στη φύση και συντίθενται από βακτήρια, μύκητες, ή ευκαρυωτικούς οργανισμούς Γίνεται τροποποίηση των φυσικών αντιβιοτικών: αντιμικροβιακά Μερικά είναι πλήρως συνθετικά παράγωγα

4 Αντι-μικροβιακά (anti-microbial agents) φυσικά αντιβιοτικά (πενικιλλίνη κλπ) Bacillus spp, Penicillium spp, Streptomyces spp. ημι-συνθετικά (χημική τροποποίηση των φυσικών) συνθετικά παράγωγα (κινολόνες)

5 Ιστορία! εκαετία 50: «χρυσή» εποχή 1910: σαλβαρσάνη, Paul Ehrlich, Treponema pallidum. 1935: προντοζίλη-μετατροπή in vivo της π-αμινοβενζολο-σουλφοναμίδης, ευρέως φάσματος, Gerhard Domagk 1940: ανακάλυψη της πενικιλλίνης, Alexander Fleming

6 Alexander Fleming 1929 Βραβείο Nobel 1945

7 Penicillium The name Penicillium comes from penicillus = brush, and this is based on the brush-like appearance of the fruiting structures

8 Ιστορία! Selman Waksman: Οι Στρεπτομύκητες του εδάφους συνθέτουν αντιβιοτικά Ανακάλυψη του αντιβιοτικού Streptomycin (1943) NOBEL: 1952

9 Streptomyces συνθέτουν αντιβιοτικά, όπως: aminoglycosides, tetracycline, chloramphenicol, και erythromycin.

10

11

12 Αντιβιοτικά αμινογλυκοσίδες (στρεπτομυκίνη, γενταμυκίνη κλπ) β-λακταμικά (πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες, αναστολείς, πενέμες, μονοβακτάμες) γλυκοπεπτίδια (βανκομυκίνη, τεϊκοπλανίνη) κινολόνες (ναλιδιξικό, σιπροφλοξασίνη, οφλοξασίνη κλπ) μακρολίδες (ερυθρομυκίνη) νταπτομυκίνη οξαζολιδινόνες (λνεζολίδη) σουλφοναμίδες στρεπτογραμίνες Α και Β (νταλφοπριστίνη-κινοπριστίνη) τετρακυκλίνες tigecycline ριφαμπικίνη φουσιδικό οξύ χλωραμφαινικόλη αντι-μυκητιασικά (αμφοτερικίνη κλπ) αντι-φυματικά (αιθαμβουτόλη, ισονιαζίδη κλπ) Aντιπαρασιτικά Αντιιικά φάρμακα

13

14

15

16

17 ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ βασικός δακτύλιος

18

19 Τέλος των λοιμώξεων?? διαταραχή της μικροβιακής χλωρίδας ανάπτυξη μηχανισμών αντοχής εκ μέρους των μικροοργανισμών εξελικτική πορεία των μηχανισμών αντοχής

20 ευρεία χρήση των αντιβιοτικών ανθεκτικά στελέχη πίεση επιλογής των αντιμικροβιακών φαρμάκων μειωμένα μέτρα πρόληψης των λοιμώξεων διασπορά και επικράτηση πολυανθεκτικών ενδονοσοκομειακών κλώνων

21 1942: εισαγωγή της πενικιλλίνης στην κλινική πράξη 1946: παραγωγή της πενικιλλίνης 1960: εισαγωγή των πενικιλλινασοάντοχων πενικιλλινών στην κλινική θεραπευτική (οξακιλλίνη κλπ) 1961: ανάδυση και διασπορά ανά τον κόσμο των MRSA

22 MRSA methicillin-resistant S. aureus αντοχή σε όλα τα β-λακταμικά αντιβιοτικά (πενικιλλίνες κεφαλοσπορίνες αναστολείς των β-λακταμασών πενέμες μονοβακτάμες)

23 Αντοχή-κατανάλωση??? Χρήση της αβοπαρσίνης στην κτηνοτροφία Βανκομυκίνη-ανθεκτικοί εντερόκοκκοι Χρήση της βιρτζινιαμυκίνης εντερόκοκκοι με αντοχή σε στρεπτογραμίνες

24 ράση Αντίδραση αντιβιοτικό μικροοργανισμός

25 ΑΝΙΑ 1997 ΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ 35 τόνους θεραπεία σε ανθρώπους 53 τόνους θεραπεία σε ζώα 107 τόνους ως αυξητικοί παράγοντες Η διακοπή χρήσης των αντιβιοτικών ως αυξητικών παραγόντων στα ζώα θα μειώσει κατά 50% την παγκόσμια κατανάλωση

26 β-αιμολυτικός στρεπτόκοκκος Ευαισθησία στην πενικιλλίνη παρότι το αντιβιοτικό αποτελεί θεραπεία εκλογής για τη φαρυγγο-αμυγδαλίτιδα Θεραπευτική αποτυχία: ποικίλα αίτια, αλλά όχι λόγω ανάπτυξης αντοχής

27 Αίτια θεραπευτικής αποτυχίας ανεπαρκής θεραπεία διάσπαση της πενικιλλίνης από πενικιλλινάση λόγω συνύπαρξης S. aureus ενδοκυττάρια είσοδος του μικροοργανισμού, αποφυγή φαγοκυττάρωσης και πενικιλλίνης (παρουσία του prtf1 γονιδίου)

28 Μικροβιακό κύτταρο κυτταρόπλασμα ή κυτόπλασμα (βασική ύλη, ριβοσώματα, πρωτεΐνες, γλυκογόνο, πυρήνας, πλασμίδια, σπόροι) κυτταροπλασματική μεμβράνη (φωσφολιπίδια, πρωτεΐνες) κυτταρικό τοίχωμα περιπλασμικός χώρος (πρωτεΐνες και ολιγοσακχαρίδια εν διαλύσει) περιβλήματα και κυτταρικές αποφύσεις (έλυτρο, κάψα, βλέννη, ινίδια, βλεφαρίδες)

29 ιαφορές προκαρυωτικούευκαρυωτικού κυττάρου Όχι πυρηνική μεμβράνη στο μικροβιακό κύτταρο Όχι μιτοχόνδρια και χλωροπλάστες ΠΕΠΤΙΔΟΓΛΥΚΑΝΗ (κυτταρικό τοίχωμα)

30

31

32 Πολλαπλασιασμός των μικροβίων Πολλαπλασιασμός-διπλασιασμός του DNA (RNA πολυμεράση, DNA I και IIΙ πολυμερασών) DNA-RNA Διαίρεση μικροβίου, δημιουργία διαχωριστικού διαφράγματος, διχοτόμηση ΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΤΟΙΧΩΜΑ Έντονος μεταβολισμός, αύξηση σε όγκο, έναρξη του νέου πολλαπλασιασμού ΠΡΩΤΕΪΝΟΣΥΝΘΕΣΗ

33

34

35 ΕΥΤΕΡΗ ΙΑΙΡΕΣΗ πέρας

36 ΕΥΤΕΡΗ ΙΑΙΡΕΣΗ πέρας

37 κυτταρικό τοίχωμα πεπτιδογλυκάνη (ομόκεντροι κύκλοι αμινοσακχάρων οι οποίοι συνδέονται μεταξύ τους με χιαστί σύνδεση) Gram (+):50-90% πεπτιδογλυκάνη+τεϊχοϊκά οξέα Gram (-): 5-10% πεπτιδογλυκάνη +εξωτερική μεμβράνη, λιποπολυσακχαρίδια, λιποπρωτεΐνες

38

39

40 ΟΜΗ ΠΕΠΤΙ ΟΓΛΥΚΑΝΗΣ

41

42

43

44 Gram-χρώση: διαφορές κυτταρικού τοιχώματος

45

46 Ταξινόμηση μικροβίων Gram (+) κόκκοι σταφυλόκοκκοι, στρεπτόκοκκοι, εντερόκοκκοι, πνευμονιόκοκκοι Gram (+) βακτηρίδια κορυνοβακτηρίδια, λιστέρια, ερυσιπελατόθριξ, βάκιλλοι, κλωστηρίδια Gram (-) κόκκοι μηνιγγιτιδόκοκκος, γονόκοκκος Gram (-) βακτηρίδια 1. Εντεροβακτηριακά (E. coli, Klebsiella, Salmonella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Shigella) 2. αζυμωτικά (Pseudomonas, Acinetobacter) Gram (-) απαιτητικά βακτηρίδια: αιμόφιλοι, βρουκέλλα, λεγιονέλλα, καμπυλοβακτηρίδιο, μπορντετέλλα κλπ

47 Στόχοι δράσης των αντιβιοτικών αναστολή σύνθεσης κυτταρικού τοιχώματος αλλαγή διαπερατότητας κυτταροπλασματικής μεμβράνης αναστολή πρωτεϊνοσύνθεσης αναστολή σύνθεσης νουκλεϊνικών οξέων

48

49 Ιδιότητες των αντιβιοτικών στόχος δράσης εκλεκτική τοξικότητα τρόπος δράσης αντι-μικροβιακό φάσμα

50 εκλεκτική τοξικότητα αντιβιοτικά έναντι κυτταρικού τοιχώματος (σαφή εκλεκτική τοξικότητα) τα κύτταρα του μεγαλοοργανισμού στερούνται κυτταρικού τοιχώματος

51 τρόπος δράσης μικροβιοκτόνα (θάνατος μικροοργανισμού) (γλυκοπεπτίδια, β-λακταμικά, αμινογλυκοσίδες..) μικροβιοστατικά (αναστολή ανάπτυξης) (μακρολίδες, λινκοσαμίδες, τετρακυκλίνη, λινεζολίδη )

52 Φάσμα δράσης ευρέως φάσματος (Gram+, Gram-, μυκοπλάσματα, χλαμύδια κλπ) στενό αντιμικροβιακό φάσμα (περιορισμένο είδος, γλυκοπεπτίδια μόνο σε Gram+ κόκκους) φάσμα δράσης σχετίζεται με τη δομήοργάνωση του μικροβιακού κυττάρου

53 ΜΙΑ ΠΟΛΥ «ΑΠΛΗ» ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΟ ΛΟΙΜΩΞΗ ΠΑΘΟΓΟΝΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑ ΤΟ «ΕΞΥΠΝΟ» ΜΙΚΡΟΒΙΟ ΠΟΥ ΑΝΤΙΔΡΑ Pechère JC. Le Microbe Intelligent 2007

54 KYΡΙΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΝΤΟΧΗΣ (Navon-Vanezia S. Curr Opin Infect Dis 2005, 18: 306) Ενεργός εκροή Ενζυμική αδρανοποίηση Aντιβιοτικό Mεταλλάξεις στο σημείο δράσης

55

56 Τα αντιβιοτικά δεν συνδέονται στις τροποποιημένες πρωτεΐνες αντιβιοτικό στόχος Κυττ. τοίχωμα Αλλαγή στόχου/ αναστολή δέσμευσης

57 Τα αντιβιοτικά διεισδύουν δια μέσου πορινών: διαμεμβρανικά κανάλια αντιβιοτικό πορίνη υττ. τοίχωμα

58 Εξωκυττάριος χώρος NH 2 Διμοριακό στρώμα λιπιδίων COOH κυτταρόπλασμα

59 Οι νέες πορίνες αποτρέπουν την είσοδο του αντιβιοτικού αντιβιοτικό Νέο μόριο πορίνης Κυττ. τοίχωμα

60 Είσοδος αντιβιοτικών ενδοκυττάρια δια μέσου πορινών αντιβιοτικό Κανάλι πορίνης Κυττ. τοίχωμα είσοδος είσοδος

61 Αποβολή του αντιβιοτικού με ενεργό αντλία εκροής αντιβιοτικό Κανάλι πορίνης Κυττ. τοίχωμα είσοδος έξοδος αντλία

62 Ένζυμα αδρανοποιητικά των αντιβιοτικών αντιβιοτικό ένζυμο Θέση σύνδεσης στόχος Κυττ. τοίχωμα

63 Τα ένζυμα συνδέονται στο μόριο του αντιβιοτικού αντιβιοτικό Σύνδεση ενζύμου ένζυμο Θέση σύνδεσης στόχος Κυττ. τοίχωμα

64 Τα ένζυμα καταστρέφουν ή τροποποιούν τα αντιβιοτικά Κατεστραμμένο αντιβιοτικό Τροποποιημένο αντιβιοτικό αντιβιοτικό ένζυμο στόχος Κυττ. τοίχωμα

65 Χημικοί και βιολογικοί παράγοντες, ακτινοβολία μεταλλάξεις

66 Πώς αποκτούν αντοχή στα αντιβιοτικά τα βακτήρια;

67

68 Αντοχή-εντερόκοκκος Φυσική αντοχή: κεφαλοσπορίνες, λινκοσαμίδες, SXT, χαμηλού επιπέδου αντοχή σε αμινογλυκοσίδες Επίκτητη αντοχή: αμπικιλλίνη, μακρολίδες, γλυκοπεπτίδια, υψηλού επιπέδου αντοχή σε αμινογλυκοσίδες κλπ

69 Διασταυρούμενη αντοχή (μακρολίδες, λινκοσαμίδες, στρεπτογραμίνηβ) Co-resistance (πολλά γονίδια αντοχής στο ίδιο γενετικό στοιχείο)

70 Αντοχή-E. coli Φυσική αντοχή μακρολίδες, λινκοσαμίδες, γλυκοπεπτίδια Επίκτητη αντοχή αμπικιλλίνη, κινολόνες, αμινογλυκοσίδες

71

72

73 Ρόλος του μικροβιολογικού εργαστηρίου ταυτοποίηση του υπεύθυνου μικροοργανισμού (Gram-χρώση, ταυτοποίηση γένουςείδους, γνώση ενδογενούς αντοχής, επιδημιολογία τηςλοίμωξηςκαιτων αντοχών)

74 Προσδιορισμός ευαισθησίας In vitro: MIC, MBC Μέθοδος των δίσκων και διάχυσης σε άγαρ In vivo: κλινικό αποτέλεσμα;;; Επίπεδα-διείσδυση στους ιστούς Ευαίσθητα-ανθεκτικά μέσης ευαισθησίας/αντοχής (;;) CLSI: Clinical and Laboratory Standards Institute EUCAST: European Committee of Antimicrobial Susceptibility Testing

75 Ρόλος του κλινικού φυσική αντοχή -επιδημιολογία αντοχής στην περιοχή εφαρμογή αιτιολογικής θεραπείας

76

77