Ευάγγελος Βρυώνης Παθολόγος- Λοιμωξιολόγος Β Παθολογική Κλινική Γ.Ν. Καλαμάτας

Transcript

1 Γ.Ν. ΚΑΛΑΜΑΤΑΣ - ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΑΘΗΜΑΤΩΝ ΣΥΝΕΧΙΖΟΜΕΝΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ Ευάγγελος Βρυώνης Παθολόγος- Λοιμωξιολόγος Β Παθολογική Κλινική Γ.Ν. Καλαμάτας

2 Ανοσοποιητικό σύστημα Συγγενής-Επίκτητη Χυμική-Κυτταρική Ανοσοκαταστολή Πρωτοπαθή αίτια Δευτεροπαθή αίτια Φάρμακα Νοσήματα Προσέγγιση-διερεύνηση

3 Η σημασία του ανοσοποιητικού συστήματος Άμυνα κατά των λοιμώξεων Άμυνα κατά των όγκων Ανώμαλες και υπερβολικές ανοσοαπαντήσεις Αναγνώριση και απάντηση σε μοσχεύματα Τα αντισώματα ως ειδικά αντιδραστήρια για την ανίχνευση μορίων Ανεπάρκεια λοιμώξεις (AIDS) Εμβολιασμός ανοσιακή άμυνα, λοιμώξεις Ανεπάρκεια κακοηθειών Ανοσοθεραπεία του καρκίνου Αυτοανοσία Υπερευαισθησία Φραγμός στη μεταμόσχευση και στη γονιδιακή θεραπεία Εργαστηριακές ανοσολογικές εξετάσεις κλινική ιατρική και έρευνα

4 Ανοσοποιητικό σύστημα Το σύνολο των φυσιολογικών μηχανισμών που δίνουν στον οργανισμό την ικανότητα να αναγνωρίζει κάθε ξένο παράγοντα-ουσία, να την εξουδετερώνει και να την αποβάλλει Εγγενής - φυσική - μη ειδική ανοσία (innate immunity) Σύνολο των άμεσα διαθέσιμων μηχανισμών άμυνας Επίκτητη - προσαρμοστική - ειδική ανοσία (adaptive immunity) Απόλυτα εξειδικευμένη, εκπαιδευόμενη & με μνήμη καθυστερημένη απάντηση Ξένος παράγοντας Εξωγενής: π.χ. μικρόβια Ενδογενής: π.χ. καρκινικά κύτταρα

5 Εγγενής φυσικήμη ειδική ανοσία (natural-native innate, immunity) Άμεσα διαθέσιμη (<4h) Μη ειδική αλλά ισχυρή Αναγνωρίζει μοριακά πρότυπα Ειδικότητα για δομές κοινές σε πολλούς μικροοργανισμούς Δεν αντιδρά έναντι του εαυτού Στερείται μνήμης Δεν βελτιώνεται σε επανειλημμένες επαφές με τον μικροοργανισμό Συνεργάζεται στενά και καθοδηγεί την επίκτητη ανοσία Ενισχύει και ενισχύεται από την επίκτητη Πολυμορφοπύρηνα Μονοκύτταρα/ Μακροφάγα ΝΚ λεμφοκύτταρα Επίκτητη-προσαρμοστικήειδική ανοσία (adaptive immunity) Δεν είναι άμεσα διαθέσιμη Ειδική αλλά ισχυρή «Οδηγείται» από αντιγόνα Ειδικότητα για συγκεκριμένα αντιγόνα μικροβιακά και μη μικροβιακά Μπορεί να στραφεί έναντι του εαυτού Διαθέτει μνήμη Βελτιώνεται σε επανειλημμένες επαφές με τον μικροοργανισμό Συνεργάζεται στενά και καθοδηγεί την εγγενή ανοσία Ενισχύει και ενισχύεται από αυτή Τ & Β λεμφοκύτταρα και αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα

6 Εγγενής ανοσία Ανοσοποιητικό σύστημα innate, immunity Εγγενής φυσική-μη ειδική, ανοσία (natural-native innate,immunity) Φυσικοί φραγμοί δέρμα Βλεννογόνοι (αναπνευστικό, γαστρεντερικό) Μηχανικοί φραγμοί Χημικοί φραγμοί Λιπαρά οξέα Ένζυμα-λυσοζύμη πεψίνη Αντιμικροβιακά πεπτίδιαdefensins Μικροβιακοί φραγμοί ανταγωνισμός φυσιολογικής χλωρίδας Κύτταρα Πολυμορφοπύρηνα κοκκιοκύτταρα Μονοκύτταρα/ Μακροφάγα ΝΚ λεμφοκύτταρα Χυμικό σκέλος Λυσοζύμη πρωτεΐνες οξείας φάσης κυτταροκίνες ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ

7 Εγγενής ανοσία innate, immunity Ανοσοποιητικό σύστημα

8

9 Εγγενής φυσικήμη ειδική ανοσία (natural-native innate, immunity) Άμεσα διαθέσιμη (<4h) Μη ειδική αλλά ισχυρή Αναγνωρίζει μοριακά πρότυπα Ειδικότητα για δομές κοινές σε πολλούς μικροοργανισμούς Δεν αντιδρά έναντι του εαυτού Στερείται μνήμης Δεν βελτιώνεται σε επανειλημμένες επαφές με τον μικροοργανισμό Συνεργάζεται στενά και καθοδηγεί την επίκτητη ανοσία Ενισχύει και ενισχύεται από την επίκτητη Πολυμορφοπύρηνα Μονοκύτταρα/ Μακροφάγα ΝΚ λεμφοκύτταρα Επίκτητη-προσαρμοστικήειδική ανοσία (adaptive immunity) Δεν είναι άμεσα διαθέσιμη Ειδική & ισχυρή «Οδηγείται» από αντιγόνα Ειδικότητα για συγκεκριμένα αντιγόνα μικροβιακά και μη μικροβιακά Μπορεί να στραφεί έναντι του εαυτού Διαθέτει μνήμη Βελτιώνεται σε επανειλημμένες επαφές με τον μικροοργανισμό Συνεργάζεται στενά και καθοδηγείται από την εγγενή ανοσία Τ & Β λεμφοκύτταρα και αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα

10 Επίκτητη ανοσία Ανοσοποιητικό σύστημα adaptive immunity Επίκτητη-προσαρμοστική-ειδική ανοσία (adaptive immunity) Κύτταρα T- λεμφοκύτταρο CD4-CD8 Συνεργασία με ΜΦ Καταστροφή ενδοκυτταρίων βακτηρίων και ιών Ωρίμανση στο θύμο αδένα Χυμικό σκέλος Β- λεμφοκύτταρο Προστασία έναντι εξωκυττάριων βακτηρίων, τοξινών Ωρίμανση στο μυελό Παραγωγή αντισωμάτων

11 Η ενορχηστρωτική δράση των Τ κυττάρων Ανοσοποιητικό σύστημα Πολλαπλασιασμός και διαφοροποίηση σε δραστικά κύτταρα B-cell B-cell Πολλαπλασιασμός B-cell Διαφοροποίηση Παραγωγή κυτταροκίνων Αντιγονοπαρουσιαστική δράση Παραγωγή αντισωμάτων CD4+ T-helper cell IL-3, IL-7, GM-CSF Stem cell Macrophage IFN-γ, IL-12: T-bet, Stat4 Th1 cells (IFN-γ) Host defense: many microbes. Systemic and organ-specific autoimmune diseases Th2 cells (IL-4, IL-5) Host defense: helminths Allergic diseases Regulatory T cells TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12

12

13 Ανοσοποιητικό σύστημα Επίκτητη απάντηση Κυτταρική απάντηση Βακτήρια Φυσικοί φραγμοί βλεννώδης μεμβράνες Εγγενής απάντηση Ιοί Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα T Τ Κυτταροτοξικά κυτταροκίνες Πολυμορφοπύρηνα Αντιμικροβιακές εκκρίσεις Μακροφάγα B κυτταροκίνες πλασματοκύτταρα Χυμική απάντηση B κύτταρα μνήμης Αντισώματα

14 (π.χ.: S. aureus, h. influenza, pneumonococci) Φαγοκυττάρωση χυμική ανοσία

15 (μυκοβακτηριδίων, listeria, brucella,..) Κυτταρική ανοσία : IL -12/INFγ pathway

16 Αντισώματα αδρανοποιούν & καταστρέφουν Κυτταρική ανοσία ( Τ κυτταροτοξικά & ΝΚ λ.κύτταρα ) INF α,β,γ, TNF προστατευτική δράση

17 (Candida, cryptococcus,..) Φαγοκυττάρωση Κυτταρικό σκέλος (T κυτταροτοξικά & NK)

18 Χυμική ανοσία, φαγοκυττάρωση, συμπλήρωμα: Αιματογενή παράσιτα (malaria, trypanosoma) Κυτταρικό σκέλος: Παράσιτα σε ιστούς (toxoplasma, leismania) :

19 Λοιμώξεις (παθογόνα) αναγνώριση παθήσεων Παθήσεις βλάβες στην ανοσιακή απάντηση επιρρέπεια για συγκεκριμένα παθογόνα - λοιμώξεις

20 Ανοσοανεπάρκειες

21 Ανοσοανεπάρκειες Ταξινόμηση των ανοσοανεπαρκειών Πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες Ανοσοανεπάρκειες Δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες φυσιολογική ανοσοανεπάρκεια (συγγενείς διαταραχές ) (από κάτι άλλο ) (αναμενόμενες)

22 Νεογνά: Μηνιγγίτιδα Ιογενείς λοιμώξεις Κύηση: HΖV, influenza TB Listeriosis Ηπατίτιδες Α,Β Μεγάλη ηλικία: Ιογενείς λοιμώξεις Πνευμονία ΤΒ Καταστολή κυτταρικής ανοσίας = όφελος για το έμβριο Προγεστερόνη : lymphocyte Uromodulin: B κύτταρα Τα πάντα αντιδρούν πιο αργά + νοσήματα + φάρμακα

23 Ανοσοανεπάρκειες Ταξινόμηση των ανοσοανεπαρκειών Πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες Ανοσοανεπάρκειες Δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες φυσιολογική ανοσοανεπάρκεια

24 Πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες Ομάδα ετερογενών νοσημάτων >150 διαφορετικές παθήσεις με (>120 διαφορετικά γονίδια έχουν ενοχοποιηθεί) 1/ / γεννήσεις ¼ της κυστικής ίνωσης (1/2500) ΗΠΑ : 4 εκ νέες γεννήσεις ~ 400 μωρά Εκλεκτική ανεπάρκεια IgA 1:700 Κληρονομικό αγγειοοίδημα 1:1000 Κοινή ποικίλη ανοσοανεπάρκεια 1: Βαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια (SCID) 1: X-αγαμμασφαιριναιμία 1:

25 Διαταραχή Χυμικό σκέλος (αντισώματα) Το κλινικό ιστορικό μπορεί κατευθύνει τη διάγνωση Κλινική συσχέτιση Πυογόνες λοιμώξεις (staph. Aureus, hem. infl., pneumoc.), Βακτήρια με κάψα (S.pneumoniae /HIB) Παρασιτικές λοιμώξεις (giardia), GNR (pseudomonas), Άτυπα: Ureoplasma sp., Εντεροιιοί Ανεξήγητες βρογχιεκτασίες Υποτροπιάζουσες λοιμώξεις >6 μηνών Κυτταρικό σκέλος Ευκαιριακές λοιμώξεις (CMV, herpes, candida, aspergillus, pneumocystis), ενδοκυττάρια μικρόβια (mycobacteria, listeria) Έναρξη κατά τη βρεφική ηλικία Συνδυασμοί Χυμικής & Κυτταρικής Φαγοκυττάρωση Συμπλήρωμα Σοβαρές & διαρκείς λοιμώξεις Κατά τη βρεφική ηλικία Πρωτοπαθείς ανοσοανεπαρκειες Πυογόνες λοιμώξεις (staph. aureus, hem. infl., grambacilli) candida, aspergillus Πυογόνες λοιμώξεις Επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις από neisseria Ρευματολογικές παθήσεις & παθήσεις του συνδετικού ιστού

26 Πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες Συχνότητα

27 Πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες Αντισωματικές ανεπάρκειες 50-70% των πρωτοπαθών ανσοανεπαρκειών Υποτροπιάζουσες πυογόνες λοιμώξεις > 6-12 μηνών Zinkernagel, 2001

28 Συνδυασμένες ανοσοανεπάρκειες Τ- και Β- κυττάρων (βαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια, SCID, ADA deficiency) Αντισωματικές ανεπάρκειες (π.χ CVID φυλοσύνδετη αγαμμασφαιριναιμία) Σαφώς καθοριζόμενα σύνδρομα ΠΑΑ (σύνδρομο Wiskott-Aldrich, Αταξία- Τηλαγγειακτασία και σύνδρομο DiGeorge) Νοσήματα ανοσιακής δυσλειτουργίας/δυσρύθμισης (Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis) Συγγενή ελλείμματα των φαγοκυττάρων (Cyclic neutropenia, Localized juvenile periodontitis) Ελλείμματα της εγγενούς ανοσίας. Αυτοφλεγμονώδεις διαταραχές (π.χ Οικογενής μεσογειακός πυρετός, TNF receptor-associated periodic syndrome ) Ανεπάρκειες συμπληρώματος (π.χ κληρονομικό αγγειοοίδημα) J Allergy Clin Immunol 2009;124:

29 Υποτροπές αποστημάτων (δέρμα, Ασθενής πνεύμονα, με ΧΚΝ ήπαρ..) & λεμφαδενίτιδα οστεομυελίτιδα, δερματικές πολλαπλές λοιμώξεις εστίες, από κατά τα 2 πρώτα χρόνια Serratia Ασυνήθεις λοιμώξεις από καταλάση θετικούς μικροοργανισμούς: Staph, Serratia, marcescens Aspergillus, Candida, Salmonella, gram - enterics. Ανεπάρκεια του συστήματος NADPH οξειδασών του πρωτοπλάσματος αδυναμία παραγωγής H2O2 και πέψης των φαγοκυρατταροθέντων μικροβίων Mutations in all five genes (gp91phox, p47phox, p22phox, p67phox, and p40phox) Κανένα πρόβλημα με τους στρεπτόκοκκους

30 Χρόνια κνιδωτική δερματίτιδα Υποτροπιάζουσες λοιμώξεις από σταφυλόκοκκο, δέρμα, αρθρώσεις, πνεύμονας, & στοματική κοιλότητα- δόντια Χαρακτηριστικό προσωπείο IgE & ηωσινόφιλων STAT3 janus activated kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT)

31 Υποτροπιάζουσες λοιμώξεις αναπνευστικού Τελαγγειεκτασίες μεταξύ 3-6 ετών Αταξία άμεσος μετά την έναρξη βάδισης, σε καροτσάκι σε ηλικία ετών Συχνά IgA. Άλλοτε άλλη μείωση των υπολοίπων ανοσοσφαιρινών Κίνδυνος κακοηθειών

32 David Vetter, The bubble boy Υποτροπιάζουσες απειλητικές Βαρειά για την ζωή λοιμώξεις από 3 μηνών, χρόνια Συνδυασμένη διάρροια, δερματίτιδες Ανοσοανεπάρκεια Candida, PCP, cryptosporidiosis, HSV, RSV, (Severe rotavirus, adeno, entero, EBV, CMV. Combined Immune Απουσία λεμφικού ιστού, λεμφοπενία, Deficiency, SCID) απουσίας θυμικής σκιάς Διαταραχή T-κυτταρικού πολλαπλασιασμού, +/- B-κυτταρική δυσλειτουργία Απουσία επίκτητης ανοσίας

33 Υποπλασία του θύμου και Σύνδρομο των παραθυρεοειδών DiGeorge ασβεστίου τετανία Congenital thymic aplasia Επιρρέπεις σε μυκητιάσεις 22q11.2 ιώσεις deletion & PCP. syndrome κυμαινόμενος αριθμός T κυττάρων Φυσιολογικά αυξημένα B κύτταρα, φυσιολογικά επίπεδα αντισωμάτων 22q11.2 Διαταραχές καρδιάς μεγάλων αγγείων, ατρησία του οισοφάγου, χαρακτηριστικό προσωπείο

34 >8 ωτίτιδες μέσα σε 1 χρόνο >2 σοβαρές ιγμορίτιδες μέσα σε 1 χρόνο >2μήνες αντιβιοτική αγωγή χωρίς ικανοποιητικό αποτέλεσμα >2 πνευμονίες μέσα σε 1 χρόνο >2 εν τω βάθει λοιμώξεις στοματίτιδες ή δέρματικές λοιμώξεις μετά το 1ο έτος ζωής ανάγκη ενδοφλέβιας αγωγής για αντιμετώπιση λοιμώξεων σοβαρή ατοπική δερματίτιδα ανεπαρκής ανάπτυξη ή πρόσληψη βάρους οικογενειακό ιστορικό ΠΑΑ

35

36 Απομόνωση Χορήγηση ανοσοσφαιρινών Προφυλακτική χορήγηση αντιβιοτικών Μεταμόσχευση Ενζυμικές θεραπείες?

37 Ανοσοανεπάρκειες Ταξινόμηση των ανοσοανεπαρκειών φυσιολογική ανοσοανεπάρκεια Φάρμακα Χρόνια νοσήματα Ανοσοανεπάρκειες Δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες Αυτοάνοσα νοσήματα Κακοήθη νοσήματα Πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες Λοιμώξεις

38 Ανοσοκατασταλτικές θεραπείες Δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες Αυτοάνοσα νοσήματα (ρευματολογία, γαστρεντερολογία, νευρολογία ) Μεταμόσχευση (αιμοποιητικών κυττάρων & συμπαγών οργάνων ) Κακοήθη νοσήματα Αυξημένη εμφάνιση λοιμώξεων & κακοηθειών ΑΝΑΠΟΦΕΥΚΤΗ Ο βαθμός ανοσοκαταστολής που προκαλούν εξαρτάται από : Το υποκείμενο νόσημα που θεραπεύουμε Τη δόση και τη συχνότητα των δόσεων Το συνδυασμό φαρμάκων θεραπειών (συνδυαστική δράση) Πάρα πολλά φάρμακα έχουν ανοσοτροποποιητικές ή ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες που δύσκολα τεκμηριώνονται ή/& εκφράζονται διαφορετικά σε κάθε ασθενή

39 Ανοσοκατασταλτικές θεραπείες Δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες Φάρμακο Cyclosporine (Neoral) Tacrolimus (Prograf) Rapamycin (Sirolimus ) Mycophenolat e mofetil (CellCept) Ανοσοκατασταλτικά φάρμακα & Αντιφλεγμονώδη Ανοσοκατασταλτική δράση T lymphocytes T lymphocytes B+T lymphocytes Δεν αναστέλλει κυταροκίνες B+T lymphocytes Συχνά λευκοπενία Λοιμώξεις Κακοήθειες Χρήση CMV, bacterial pneumonias, and fungal sepsis, JC,BK viral and bacterial pneumonias, and may pose a greater risk for fungal sepsis, JC,BK, CMV CMV, bacterial pneumonias, and fungal sepsis, JC,BK CMV and reactivation of polyoma viruses Κακοήθειες, λεμφουπερπλαστικά Κακοήθειες may have an antioncogenic effect lymphoproliferative diseases & skin cancer Μεταμόσχευση Ρευματολογία Μεταμόσχευση Ν. Crohn's Μεταμόσχευση Μεταμόσχευση αυτοάνοση κυτταροπενία

40 Ανοσοκατασταλτικές θεραπείες Δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες Αντιμεταβολίτες και αλκυλιούντες παράγοντες Φάρμακο Methotrexat (Antifolate) Azathioprine & 6- mercaptopurine (Αναστολείς σύνθεσης DNA) Purine nucleoside analogs fludarabine, cladribine, pentostatin cyclophosphamid e, chlorambucil, & Melphalan Ανοσοκατασταλτική δράση >20 mg/m2 πανκυτταροπενία Συγγενής-Επίκτητη Χυμική-Κυτταρική) Μικρές δόσεις T lymphocytes CD4/CD8 ratio Καταστολή μυελού Λευκοπενία Οι μεταβολίτες antigen recognition, lymphocyte adhesion, and cellmediated cytotoxicity Κυτταροτοξικά φάρμακα Τ > Β λεμφοκύτταρα Διαρκεί μήνες Λοιμώξεις Κακοήθειες Χρήση Σήψη Καιροσκοπικές λοιμώξεις PCP, CMV, HZV, Cryptococcus, Nocardia Σχετιζόμενες με τις πενίες και συγχορηγούμενα φάρμακα Κοινά παθογόνα, πνευμονίες γενικευμένο VZV Αύξηση λοιμώξεων (ευκαιριακές) Αύξηση νεοπλασιών και EBV σχετιζόμενων λεμφουπερπλαστικών νοσημάτων Αύξηση νεοπλασιών (μεταμοσχευμένοι) Δεν φαίνεται να αυξάνει κακοήθειες αλλά autoimmune hemolytic anemia, thrombocytopenia, & neutropenia B+T lymphocyte Αύξηση λοιμώξεων Σχετιζόμενες με τις πενίες και συγχορηγούμενα φάρμακα Salmonella, S. aureus, meningococcus, pneumonia, viral, upper respiratory tract infections, herpes zoster, soft tissue nfections, and gastroenteritis Αύξηση νεοπλασιών Θεραπεία κακοηθειών Μεταμόσχευση? Crohn's disease?? Ρευματολογία (RA) Συνήθως συγχορήγηση με άλλους παράγοντες Ρευματολογία (RA) Γαστρεντερολογία (ΦΝΕ) Μεταμόσχευση νεφρού Αιματολογικές κακοήθειες Ρευματολογία Ρευματολογία (SEL, αγγειίτιδες) Θεραπεία κακοηθειών Μεταμόσχευση?

41 Ανοσοκατασταλτικές θεραπείες Δευτεροπαθείς ανοσοανεπαρκειες Φάρμακο D-penicillamine, sulfasalazine gold Αντιεπιληπτικά phenytoin, carbamazepine, levetiracetam, valproic acid, oxcarbazepine, chlorpromazine, lamotrigine, and zonisamide Φάρμακα που προκαλούν υπογαμμασφαιριναιμία Ανοσοκατασταλτική δράση Μπλοκάρουν την ωρίμανση του B λεμφοκυττάρου?? Άγνωστος μηχανισμός πτώσης των ανοσοφαιρινών υποθέσεις πολλές Λοιμώξεις Σχετιζόμενες και από τα συγχορηγούμενα φάρμακα Συστάσεις για παρακολούθηση ανοσοσφαιρινών Όχι σαφή αύξηση λοιμώξεων Αλλά Μείωση της ανταπόκρισης σε εμβολιασμούς Χρήση Ρευματολογία Γαστρεντερολογία Νευρολογικά νοσήματα (επιληψία )

42 Ανοσοκατασταλτικές θεραπείες βιολογικοί ανοσοτροποποιητές Δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες Σήμερα, με τη βοήθεια της μοριακής ιατρικής και της μοριακής ανοσολογίας, κατανοούμε περισσότερο την ανοσοπαθολογική βλάβη των αυτοάνοσων νοσημάτων Από το 1990 η συσσώρευση της γνώσης και της τεχνολογίας έχει εξελίξει νέες προσεγγίσεις με ουσίες που παρεμβαίνουν στοχευόμενα σε μηχανισμούς όπως: Επηρεασμό δράσης κυτταροκινών Αναστέλλοντας σήματα που διεγείρουν το Τ κύτταρο Μειώνοντας τη δράση των Β κυττάρων

43 Συντομεύσεις ονομάτων σε συχνή χρήση SUFFIX -mab -umab -ximab -zumab -cept -kinra -nakinra -tinib DESCRIPTION Monoclonal antibodies Human mab Chimeric mab (mixture of mouse and human structures) Humanized mab (very short murine sequences remain, solely in the antigen-binding regions) Receptor-antibody fusion protein, often Fc component of an IgG Interleukin receptor antagonist (-kin is suffix for interleukin; -ra for receptor antagonist) IL1 receptor antagonist Inhibitor of a tyrosine kinase

44 Ανοσοκατασταλτικές θεραπείες Φάρμακο Rituximab Ofatumumab Φάρμακο Eculizumab βιολογικοί ανοσοτροποποιητές Μονοκλωνικά αντισώματα έναντι Β κυττάρου Ανοσοκατασταλτική δράση chimeric IgG1 Anti CD20 B κύτταρο Δράση έως και 9 μήνες fully human monoclonal anti- CD20 monoclonal B κύτταρο Δράση έως και 9 μήνες Ανοσοκατασταλτική δράση inhibits terminal complement activation Λοιμώξεις 20% αύξηση λοιμώξεων Ενεργοποίηση HBV, JC, CMV TB? Σχετιζόμενες και με τα συγχορηγούμενα φάρμακα Αύξηση λοιμώξεων (λίγα στοιχεία) neutropenia 6% Αντι C5 Λοιμώξεις theoretically increases the risk of serious infections with neisserial organisms N. meningitidis and N. gonorrhoeae Δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες Χρήση κακοήθειες από Β κύτταρα Αυτοάνοσα νοσήματα Μη ανταποκρινόμενη CLL κακοήθειες από Β κύτταρα Αυτοάνοσα νοσήματα? Χρήση paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

45 Ανοσοκατασταλτικές θεραπείες βιολογικοί ανοσοτροποποιητές Μονοκλωνικά αντισώματα έναντι Τ κυττάρου Φάρμακο Ανοσοκατασταλτική δράση Λοιμώξεις Χρήση OKT3 Alemtuzumab (Campath) Basiliximab daclizumab Tocilizumab murine IgG2a monoclonal antibody that binds to the CD3-epsilon chain of the T cell receptor (TCR)-CD3 anti-cd52 Β, Τ, ΝΚ monocytes, macrophages, & subpopulation of granulocytes Chimeric monoclonal antibody which blocks the alpha-chain of the interleukin-2 (IL-2) receptor complex T cells expressing the high affinity IL- 2 receptor and interferes with IL-2 signaling humanized monoclonal antibody to the IL-6 receptor αύξηση σχετιζόμενη με τη δόση από % βακτηριδιακών herpes viruses Σύσταση για προφύλαξη PCP & CMV Αύξηση EBV κακοηθειών Βακτηριαιμίες CMV EBV leukopenia, lymphopenia, & neutropenia? Κακοήθειες Σύσταση για προφύλαξη PCP & CMV? Ίσως λίγο καλύτερα αποτελέσματα ( μικρή εμπειρία ) 5.7 serious infections per 100 patientyears pneumonia, herpes zoster, and bronchiti Λόγω αντιφλεγμονώδους δράσης Αµβληχρή συμπτωματολογία Δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες Μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων & συμπαγών οργάνων Μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων & συμπαγών οργάνων Θεραπεία CLL Μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων rheumatoid arthritis & juvenile idiopathic arthritis Abatacept inhibits T-cell (T-lymphocyte) activation by binding to CD80 and CD86 on antigen presenting cells (APC) 4.3 per 100 patient-years pneumonia, bronchitis, cellulitides, and urinary tract infections Αύξηση EBV κακοηθειών severely-active adult rheumatoid arthritis severely-active juvenile idiopathic arthritis

46 Ανοσοκατασταλτικές θεραπείες Δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες βιολογικοί ανοσοτροποποιητές Αναστολείς προσκόλλησης ουδετερόφιλων Φάρμακο Ανοσοκατασταλτική δράση Λοιμώξεις Χρήση natalizumab efalizumab Αντι TNF Anti alpha 4 integrin anti-cd11alpha PML Αίτιο απόσυρσης του efalizumab multiple sclerosis, Crohn's disease, and chronic moderate-to-severe plaque psoriasis Φάρμακο Ανοσοκατασταλτική δράση Λοιμώξεις Χρήση Infliximab Adalimumab Etanercept Certolizumab pegol Golimumab chimeric (mouse/human) anti- TNF-alpha monoclonal human monoclonal anti-tnfalpha Ab soluble TNF-alpha receptor fusion protein egylated Fab fragment of a humanized monoclonal Ab human monoclonal anti-tnfalphaab Σαφής αύξηση λοιμώξεων από όλες τι μελέτες (ΤΒ, bacterial, viral, fungal ) Ο κίνδυνος και το όφελος πρέπει να εκτιμώνται πριν την έναρξη της θεραπείας ειδικές οδηγείες για αποφυγή listeriosis hepatitis B virus reactivation Προφύλαξη PCP Αποφυγή εμβόλων με ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς Ρευματολογία Γαστρεντερολογία Δερματολογία......

47

48 Στεροειδή: χημικές ουσίες με κοινή δομή από πολλαπλούς δακτυλίους Πχ χοληστερόλη, βιταμίνη D Κορτικοστεροειδή κορτικοειδή: στεροειδή που παράγονται από τον φλοιό των επινεφριδίων Γλυκοκορτικοειδή, αλατοκορτικοειδή, ανδρογόνα Γλυκοκορτικοειδή - γλυκοκορτικοστεροειδή Επιστημονικά ορθοί όροι για την περιγραφή της τάξης των φαρμάκων

49 Τα κορτικοειδή είναι ανάμεσα στα φάρμακα με το μεγαλύτερο αριθμό ασθενών, τις περισσότερες θεραπευτικές εφαρμογές και τη μεγαλύτερη φαρμακολογική εμπειρία. 10 εκατομμύρια νέες συνταγές για γλυκοκορτικοειδή από του στόματος ετησίως στις ΗΠΑ. Χρησιμοποιούνται από το 0,5% του γενικού πληθυσμού και από το 1,75% των γυναικών >55 ετών. Περίπου τα 2/3 των ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα λαμβάνουν κορτικοειδή. Το μέγεθος της αγοράς των γλυκοκορτικοειδών είναι περίπου 10 εκατομμύρια US $ ανά ετος. Αποτελούν τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα αντιφλεγμονώδη και ανοσοτροποποιητικά φάρμακα. Pharmacol Ther 2002;96:23, Br Med J 1996;313:344, Arthritis Rheum 2002;46:3115

50 Πως δρουν τα γλυκοκορτικοειδή;

51 Γονιδιακοί μηχανισμοί Φυσιολογικά σημαντικοί και θεραπευτικά δραστικοί σε όλο το δοσολογικό φάσμα των γλυκοκορτικοειδών. Αργής έναρξης (>30 min). Μπορούν να διακοπούν από αναστολείς της μεταγραφής (ακτινομυκίνη D) ή της μετάφρασης (cycloheximide) γονίδια ρυθμίζονται άμεσα από τον υποδοχέα των κορτικοειδών (cgcr) και πολύ περισσότερα ρυθμίζονται έμμεσα (μέσω μεταγραφικών παραγόντων και συνενεργοποιητών). Τα γλυκοκορτικοειδή επηρεάζουν τη μεταγραφή ~1% του γονιδιώματος. Μη γονιδιακοί μηχανισμοί Ταχείας έναρξης (sec min) Μη γονιδιακές δράσεις μέσω cgcr. Μη ειδικές μη γονιδιακές δράσεις. Ειδικές μη γονιδιακές δράσεις (μέσω mgcr?) Arthritis Rheum 2004:50:3417, Clinical Immunology Principles & Practice 2008;1293

52 Arthritis Rheum 2004:50:3417

53 Πως επιδρούν τα γλυκοκορτικοειδή στο ανοσοποιητικό σύστημα;

54 Μείωση της έκφρασης των μορίων προσκόλλησης στα λευκοκύτταρα και στα ενδοθηλιακά κύτταρα Διαταραχή της ανακυκλοφορίας των ανοσοκυττάρων και της συγκέντρωσης των φαγοκυττάρων στις εστίες της φλεγμονής Δεν επηρεάζεται η φαγοκυτταρική και βακτηριοκτόνος δράση των ουδετεροφίλων Εξαιρείται η χορήγηση υψηλών δόσεων Μείωση αριθμού κυκλοφορούντων ηωσινοφίλων Απομόνωση σε εξωαγγειακές θέσεις Αυξημένη απόπτωση Μειωμένη σύνθεση Interleukin-5 Ann Intern Med 1993;119:1198

55 Αναστολή της συσσώρευσης μακροφάγων στους ιστούς Μείωση μορίων προσκόλλησης Μείωση παραγωγής macrophage Migration Inhibition Factor (MIF) Αναστολή της φαγοκυτταρικής και μικροβιοκτόνου δράσης των μακροφάγων Καταστολή της έκφρασης των μορίων HLA τάξεως ΙΙ και της παρουσίασης αντιγόνου από τα μακροφάγα. J Clin Invest 1976;54:1337

56 Μείωση αριθμού των κυκλοφορούντων και των περιοχικών δενδριτικών κυττάρων Μείωση των κυκλοφορούντων Τ κυττάρων Αναστολή παραγωγής και μεταγωγής σήματος IL-2 Διαταραχή της απελευθέρωσης των Τ κυττάρων από τους λεμφικούς ιστούς Επαγωγή απόπτωσης ανάλογα με τον τύπο (CD4/CD8), το βαθμό ωριμότητας(περισσότερο στα CD4 + /CD8 + ) και την κατάσταση ενεργοποίησης (περισσότερο στα CD4 + /Th1). Ann Rev Immunol 2000;18:309

57 Επίδραση στην διαμόρφωση του ρεπερτορίου των Τ κυττάρων (?) Τα Β κύτταρα και η παραγωγή αντισωμάτων επηρεάζονται βραχυπρόθεσμα σε μικρό βαθμό Μακροχρόνια χορήγηση κορτικοειδών οδηγεί σε μείωση τίτλου αντισωμάτων, πιθανώς διαμέσου της αναστολής της βοήθειας από τα Τ κύτταρα J Lab Clin Med 1983;101:479

58 Monocytes/macrophages number of circulating cells ( myelopoiesis, release) expression of MHC class II molecules and Fc receptors synthesis of proinflammatory cytokines (e.g., IL-2, IL-6, TNF-α) and prostaglandins T cells number of circulating cells (redistribution effects) production and action of IL-2 (most important) Granulocytes number of eosinophil and basophil granulocytes number of circulating neutrophils Endothelial cells vessel permeability expression of adhesion molecules production of IL-1 and prostaglandins Fibroblasts proliferation production of fibronectin and prostaglandins Scand J Rheumatol 2005;4:14

59 Ανοσοκατασταλτικές θεραπείες Δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες Ο κίνδυνος λοίμωξης κατά τη διάρκεια συστηματικής χορήγησης γλυκοκορτικοειδών αυξάνεται με ημερήσιες δόσεις >10 mg πρεδνιζόνης. Χορήγηση για <21 ημέρες πιθανώς μειώνει τον κίνδυνο λοιμώξεων. Τα σκευάσματα βραχείας δράσεως έχουν πιθανώς μικρότερο κίνδυνο λοιμώξεων. Η παρ ημέρα χορήγηση πιθανώς μειώνει τον κίνδυνο λοιμώξεων. Σε ασθενείς που λαμβάνουν GC ο γιατρός πρέπει να αναμένει λοιμώξεις από συνήθη αλλά και ασυνήθη παθογόνα, πιθανώς με άτυπη κλινική εικόνα. Infect Dis Clin NA 2001:15:423

60 Abnormality Bacterial Fungal Protozoal Viral Qualitative defect of phagocytic function Defective cellmediated immunity Defective humoral immunity Staph aureus Strep spp Nocardia spp E coli K. Pneumoniae Ps. Aeruginosa Enterobacteriaceae Mycobacterium spp L. monocytogenes Salmonella spp Nocardia spp S. pneumoniae H. influenzae Candidia spp Aspergillus spp P. jirovecii H. capsulatum C. immitis C. neoformans T. gondii S. stercoralis CMV, EBV, VZV Rheum Dis Clin NA 1997;23:219

61 496 ασθενείς με ΤΒ controls UK General Practice Research Database Σχετικός κίνδυνος TB (95% CI) Τρέχουσα χρήση 4.9 ( ) Πρόσφατη χρήση * 4.3 ( ) Παρελθούσα χρήση** 1.4 ( ) <15 mg/d 2.8 ( ) >15 mg/d 7.7 ( ), * Διακοπή ημέρες πριν ** Διακοπή >180 ημέρες πριν Arthritis Rheum 2006;55:219

62 Ανοσοανεπάρκειες Ταξινόμηση των ανοσοανεπαρκειών φυσιολογική ανοσοανεπάρκεια Φάρμακα Χρόνια νοσήματα Ανοσοανεπάρκειες Δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες Αυτοάνοσα νοσήματα Κακοήθη νοσήματα Πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες Λοιμώξεις

63 Χρόνια νοσήματα Δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες Διαταραχές βιοχημικής ομοιόστασης Νόσημα Ανοσολογική διαταραχή Λοιμώξεις Σακχαρώδης διαβήτης Νεφρική ανεπάρκεια Ουραιμία αυτοδιάλυση Νεφρωσικό σύνδρομο Ηπατική κίρρωση Υποσιτισμός (πρωτεϊνικός) Αυτοάνοσα νοσήματα Διαταραχές στα ουδετερόφιλα + διαταραχές αιμάτωσης, αγγειοπάθεια, νευροπάθειες? Άγνωστος μηχανισμός Λειτουργικότητα Τ κύτταρων διαταραχές ουδετερόφιλων από την αλληλεπίδραση τους με τις μεμβράνες αιμοκάθαρσης ανοσοσφαιρινών Χορήγηση ανοσοκατασταλτικών Ενδογενών γλυκοκορτικοειδών Ηπατικό shunt ( Kupffer cell ) Λειτουργικότητα Τ κυττάρων candidiasis, rhinopulmonary zygomycosis (mucormycosis), malignant otitis due to P. aeruginosa. Αύξηση λοιμώξεων Σήψη, βακτηριακή περιτονίτιδα Συνολική αυξηση λοιμώξεων κατά % Νόσημα Ανοσολογική διαταραχή Λοιμώξεις ΣΕΛ Ρευματοειδής αρθρίτιδα Όχι μόνο από την θεραπεία Τ & Β κύτταρα, & ουδετερόφυλα (ειδικά CD4 λεμφοπενία ) Τ κυτταροτοξικά έναντι του EBV Άμεση συσχέτιση με τον βαθμό γλυκαιμίας Ακόμα και η ξαφνική αδυναμία σίτισης

64 Άλλες παθήσεις-καταστάσεις Νόσημα Ανοσολογική διαταραχή Λοιμώξεις Τραύμα ( μηχανικό) Εκτός των διαταραχών των φυσικών φραγμών. Immune defects associated with trauma Lymphopenia Cutaneous anergy Decreased CD4+ T cell count Inverted CD4/CD8 ratio Decreased mitogen-induced proliferation Decreased cytokine production Decreased natural killer cell activity Monocytes/macrophages Decreased expression of MHC class II and complement receptors Increased production of prostaglandin E2 Αύξηση λοιμώξεων Έγκαυμα Χειρότερα από το μηχανικό τραύμα Αύξηση λοιμώξεων ιονίζουσα ακτινοβολία (X-rays, gamma rays) Υπεριώδης ακτινοβολία (UBV) Τοξικά χημικά Στρες Ασπληνία Μέσα σε ώρες μείωση των Τ & Β κυττάρων Δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες Ψυχονευροανοσολογία

65 Δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες Λοιμώξεις που προκαλούν ανοσοκαταστολή ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ HIV. H ανοσοκαταστολή είναι μακροχρόνια Ιός της ιλαράς. H ανοσοκαταστολή διαρκεί αρκετούς μήνες Ιός της γρίπης Ερπητοϊοί (Herpes virus 6/ Cytomegalovirus/ Epstein-Barr virus) ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Βακτήρια που παράγουν υπεραντιγόνα (;) Βακτηριακή σήψη Βρουκελλωση, φυματίωση ΠΑΡΑΣΙΤΙΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Ελονοσία Τρυπανοσωμίαση

66 Χρόνια νοσήματα Δευτεροπαθείς ανοσοανεπάρκειες Νεοπλασματικά νοσήματα Hodgkin lymphoma Chronic lymphocytic leukemia Multiple myeloma Solid tumors Μαθήματα ανοσολογίας

67 Προσέγγιση - Διερεύνηση

68 Ανοσολογική Διαταραχή Καταστροφή Φυσικών φραγμών Τραύμα Εγκαύματα Παθογόνο P. Aeruginosa, S. Aureus, S. pyogenes, S. epidermidis Διαταραχή φαγοκυττάρωσης Απόλυτη μείωση εντεροβακτηριακά gram(-), P. aeruginosa, Aspergillus spp., Candida Xημειοτακτισμός Μικροβιακή θανάτωση S. aureus, Burkholderia cepacia, Gram (-), Aspergillus spp.

69 Ανοσολογική Διαταραχή Χυμική ανοσία Υπογαμμασφαιριναιμία IgA Ανεπάρκεια Ασπληνία Διαταραχές του συμπληρώματος Κυτταρική ανοσία Παθογόνο Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae Pyogenic bacteria, Giardia lamblia Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae Pyogenic bacteria, Neisseria spp. Ενδοκυττάρια βακτήρια (mycobacteria, listeria), ιοί (CMV, herpes), μύκητες (candida spp., cryptococcus spp.), παράσιτα ( Toxoplasma gondii)

70 Ποιο είναι το υποκείμενο νόσημα Φάρμακα θεραπείες (τύπος, δόση, διάρκεια) Χρονική συσχέτιση λοίμωξης Χρήση προφυλακτικής αγωγής Είναι λοίμωξη Με τι συμπτώματα παρουσιάστηκε ( απόστημα ή πνευμονικό διήθημα) Προηγούμενο ιστορικό λοιμώξεων πρόσφατο & παλαιό ορολογικοί δείκτες-επανενεργοποίηση λοίμωξης (HSV, VZV,HCV, BK, TB ) Ταξίδια (.. histoplasmosis, coccidioidomycosis, blastomycosis, Leishmania spp, or Trypanosoma cruzi.) Ενδημική έκθεση Νοσοκομειακή έκθεση προβλήματα-ξένα σώματα

71

72

73

74

75

76

77 Σακχαρώδης διαβήτης candidiasis, rhinopulmonary zygomycosis (mucormycosis), malignant otitis due to P. aeruginosa Ηπατική κίρρωση Σήψη, βακτηριακή περιτονίτιδα

78 Συχνά αμβληχρά συμπτώματα Εξέταση κατά συστήματα, ζωτικά σημεία Δέρμα, εξάνθημα ενάνθημα.. Ούλα, δόντια, κόλποι κρανίου Λεμφαδένες Αρθρίτιδα, νευρολογικά ελλείμματα

79 Αιτιολογία: Μπορεί να είναι οτιδήποτε Όλα τα συνήθη + αυτά για τα οποία έχει προδιάθεση λόγω ανοσοκαταστολής Συχνά περισσότερα του ενός παθογόνου Επιθετική προσέγγιση διάγνωση Καλλιέργειες CT Βρογχοσκόπηση, BAL Βιοψίες PCR Επιθετική εμπειρική Θεραπεία

80