Νέες θεραπείες. Μέρος IV Νέες θεραπείες και στόχοι

Transcript

1 Μέρος IV Νέες θεραπείες και στόχοι Νέες θεραπείες ημήτριος Βασιλόπουλος Κοινό Πρόγραμμα Ρευματολογίας Μονάδα Κλινικής Ανοσολογίας-Ρευματολογίας Β Παθολογική Κλινική και Ομώνυμο Εργαστήριο Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ Ιπποκράτειο ΓΝΑ Αθήνα

2 Σύγκρουση συμφερόντων Research grants Other research Honoraria/ (through ELKE) support advisory board fees Abbvie Genesis - Pharma Special Account for Research Grants, University of Athens (ELKE) Hellenic Society for Rheumatology (ERE- EPERE) Abbvie Actelion MSD Νovartis Pfizer Roche UCB Bristol-Myers Squibb Janssen MSD Novartis Pfizer Roche UCB Dimitrios Vassilopoulos, MD

3 Περίγραμμα ομιλίας Ανεκπλήρωτες θεραπευτικές ανάγκες στον ΣΕΛ Νέες βιολογικές θεραπείες Α. Έναντι κυττάρων-στόχων - Β λεμφοκύτταρα Anti-CD20 (Rituximab, Ocrelizumab) Anti-CD22 (Epratuzumab) Anti-BAFF (Belimumab, Atacicept, Blisibimod) - Πλασματοκύτταρα Bortezomib -T λεμφοκύτταρα CTLA4-Ig (Abatacept) B. Έναντι κυτταροκινών -IL6 Tocilizumab -TNF Infliximab/etanercept - IFNa Sifalimumab, Rontalizumab Γ. Έναντι συμπληρώματος Eculizumab

4 Ανεκπλήρωτες θεραπευτικές ανάγκες στον ΣΕΛ Παρά τις υπάρχουσες θεραπευτικές επιλογές ασθενείς με ΣΕΛ συνεχίζουν να εμφανίζουν: θνησιμότητα σε συγκριση με το γενικό πληθυσμό - ανθεκτική νόσο - συχνές εξάρσεις - μόνιμες βλάβες οργάνων-στόχων τοξικότητα ανοσοκατασταλτικών θεραπειών (κορτικοειδή, κυκλοφωσφαμίδη...) συχνότητα συννοσηροτήτων (συχνές παρενέργειες φαρμάκων/αντενδείξεις αγωγής)

5 Θνησιμότητα 95% 91% 74% 63% Mak A et al, Sem Arthritis Rheum 2012 Παρά τη σημαντική βελτίωση της επιβίωσης (>90%, 5-10 έτη), η θνησιμότητα των ασθενών με ΣΕΛ παραμένει: - 3x υψηλότερη σε σχέση με το γενικό πληθυσμό Yurkovich M, et al. Arthritis Care Res 2014

6 Ανθεκτική νόσος Συχνές εξάρσεις Systemic Lupus Erythematosus Cost of Care in Greece Study (LyCoS) n=215 (30% σοβαρή νόσος) 43%: SLEDAI 8 (παρά ρ τη λήψη 3 φαρμάκων) ) 1 έτος: 65% εξάρσεις Supported by GSK Data on File: Clinical study report, LYCOS study (Bertsias G et al, Manuscript submitted)

7 Μόνιμες βλάβες Εμμένουσα ενεργότητα Μόνιμες βλάβες Chronic active Relapsing-Remitting Clinically quiescent Minimal disease activity Doria A et al, Autoimm Rev 2014 LyCOS 46% των ασθενών βλάβη οργάνων (SLICC/ACR damage index 1) μετά από ~ 9 χρ. νόσου Supported by GSK Data on File: Clinical study report, LYCOS study (Bertsias G et al, Manuscript submitted)

8 Tοξικότητα θεραπειών αναπαραγωγικής ηλικίας Υπάρχουσες θεραπείες - Κορτικοστεροειδή (pos/iv) Αλωπεκία Κυτταροπενίες - Yδροξυχλωροκίνη Ήπια - Μεθοτρεξάτη - Αζαθειοπρίνη - Mycophenolate - Κυκλοσπορίνη - Λεφλουνομίδη - Tacrolimus Μέτρια Cushing Λοιμώξεις - Κυκλοφωσφαμίδη Σοβαρή νόσος - IVIG Αμηνόρροια Οστεοπόρωση Κατάγματα

9 Κορτικοστεροειδή HR 3 Βλάβη οργάνων 2.51 Σχετικός κίνδυνος (RR) - Οστεοπορωτικό κάταγμα Στεφανιαία νόσο Καταρράκτη < >18 mg πρεδνιζόνης/ημέρα Thamer M. et al. J Rheumatol 2009 LyCOS 88%: κορτικοστεροειδή 55%: >7.5 mg/ημέρα Thamer M. et al. J Rheumatol 2009; 36: ; Santos MJ. et al. Ann NY Acad Sci 2009; 1173: ; Cardoso CRL. et al. Lupus 2008; 17: ; Mok CC. et al. J Rheum. 2003; 30: ; Rahman P. et al. Lupus 2001; 10:93 96; Zonana-Nanach A. et al. Arthritis Res. Care 2000; 43: Supported by GSK Data on File: Clinical study report, LYCOS study (Bertsias G et al, Manuscript submitted)

10 Συννοσηρότητες LyCOS 60%: 1 συννοσηρότητα 28%: 2 συννοσηρότητες 12%: Πολλαπλές --//-- Chronic liver disese Coronary heart disease Cerebrovascular disease Cancer Neuropathy Atherosclerosis Allergies Chronic pulmonary disease Osteoarticular disease Cardiovascular disease Antiphospholipid syndrome Depression Nephropathy Osteoporosis : 92% Mean age = 43 ± 14 yrs 0% 4% 8% 12% 16% 20% Supported by GSK Data on File: Clinical study report, LYCOS study (Bertsias G et al, Manuscript submitted)

11 Νέες θεραπείες ΣΕΛ Wallace DJ, Nat Rev Rheumatol 2015

12 Bιολογικές θεραπείες στον ΣΕΛ Bortezomib Eculizumab Modified from Xiong W, Nat Rev Rheumatol 2014

13 Παθογένεση ΣΕΛ - BAFF Vincent FB et al, Nat Rev Rheumatol 2014

14 Aναστολή BAFF Stohl W, Nat Rev Rheumatol 2014

15 Belimumab Aνθρωποποιημένο IgG1λ μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του διαλυτού BlySS (BAFF) Εξάλειψη: - ενεργοποιημένων/naïve B λεμφοκυττάρων - πλασματοκυττάρων -OXIμνημονικών Β λεμφοκυττάρων Ενδείξεις (2011) Προσθήκη στην θεραπεία, ασθενών με: - ενεργό - ορολογικά θετική νόσο (π.χ. αντι-dsdna+, C3/C4 ), που δεν έχουν ανταποκριθεί στην κλασσική θεραπεία 10 mg/kg g IV (0 2 4 και ανά 4 εβδ.) ) Hahn B, NEJM 2013

16 Belimumab: εδομένα κλινικών δοκιμών 2 τυχαιοποιημένες μελέτες (BLISS-52/76) n=1684 Ενεργός ΣΕΛ (SLEDAI 6): 97± ~60%: Προσβολή 3 όργανα + ΑΝΑ + ή/και anti-dsdna+ Placebo + SoC Belimumab 1 mg/kg + SoC Belimumab 10 mg/kg + SoC ~ 20% βελτίωση σε σχέση με την κλασσική θεραπεία Προσθήκη σε υπάρχουσα θεραπεία: - Κορτικοειδή 86% (> 7.5 mg/ημ.) 58% - Υδροξυχλωροκίνη 65% - Αζαθειοπρίνη 23% - ΜΤΧ 14% - ΜΜF 11% 48% OXI σοβαρή νεφρίτιδα/προσβολή ΚΝΣ 1. Benlysta (belimumab) SmPC. GlaxoSmithKline (UK). May 2012; 2. Navarra SV, et al. Lancet 2011; 377: ; 3. Furie RA, et al. Arthritis Rheum 2011; 63: ; van Vollenhoven RF, et al. Ann Rheum Dis 2012; 71:

17 Belimumab: Αποτελεσματικότητα Μεγαλύτερη βελτίωση σε: - δέρμα/βλεννογόνους - αρθρώσεις - νευρολογικές εκδηλώσεις - anti-dsdna, C3/C4 ment es at ith improvem domain score % f patients wi e SS organ d week 52, % Pr roportion of fr rom baseline Placebo + SoC Belimumab 10 mg/kg + SoC 74* 63** 55** *** * P<0.05; ** P<0.01; *** P<0.001 Manzi S, et al. Ann Rheum Dis 2012

18 Belimumab: Αποτελεσματικότητα SLEDAI 10 Anti-dsDNA (+) Χαμηλό C3/C4 Χρήση στεροειδών Van Vollenhoven. Ann Rheum Dis 2012

19 Belimumab: Νεφρική προσβολή - Αιματουρια/πρωτεινουρία/πυουρία/κύλινδροι: ~15% - Upr > 0.5 gm/24h: 20% (0.5 ± gm/24h) - Cr = 0.8 ± 0.01 mg/dl Upr > 0.2 gm/24h * p<0.05, 05 p<0.01, 01 # p< Dooley MA, et al. Lupus 2013

20 Belimumab: Πρόληψη εξάρσεων 1 έτος παρακολούθησης 7 έτη παρακολούθησης Σοβαρές εξάρσεις 36% Navarra SV, et al. Lancet 2011 Furie RA, et al. Arthritis Rheum 2011 Ginzler H et al, J Rheum 2014

21 Belimumab: Mείωση κορτικοστεροειδών 7 έτη παρακολούθησης 55% (~ 4 mg) Ginzler H et al, J Rheum 2014

22 Belimumab: Mακροχρόνια ασφάλεια

23 Belimumab: Προφίλ υποψηφίων ασθενών με ΣΕΛ 1 η εγκεκριμένη βιολογική θεραπεία για ΣΕΛ Προσθήκη στην υπάρχουσα θεραπεία σε ασθενείς με: ενεργό νόσο (SLEDAI 8) + κίνδυνο εξάρσεων - anti-dsdna/ C3/C4 - συχνές υποτροπές νόσου + ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία στη συμβατική αγωγή (CS+HCQ+IS) ή αδυναμία μείωσης CS (<7.5 mg/ημ.) εν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή προσβολή νεφρών ή ΚΝΣ

24 Άλλοι αναστολείς BAFF/APRIL - Nεφρίτιδα: Tοξικότητα (+ΜΜF/CS) Ginzler EM Arthritis Res Ther Mέτριος-σοβαρός ΣΕΛ: Μη αποτελεσματικό Isenberg D et al, Ann Rheum Dis ILLUMINATE-1: Xωρίς διαφορά με ΡΒΟ Isenberg DA, Ann Rheum Dis ILLUMINATE-2: Πρωταρχικό καταληκτικό: (+) Isenberg DA, Ann Rheum Dis 2015 ιακοπή συνέχισης μελετών Eνθαρρυντικά αποτελέσματα - Phase 1a/b study Stohl W et al, Arthritis Res Ther Phase II study Furie RA, Ann Rheum Dis 2015

25 Bιολογικές θεραπείες στον ΣΕΛ Bortezomib Eculizumab Modified from Xiong W, Nat Rev Rheumatol 2014

26 Rituximab ΣΕΛ: Εξωνεφρική προσβολή n=1.231 (ΣΕΛ με εξω-νεφρικές εκδηλώσεις) 64 91% ανταπόκριση (πλήρης ή μερική) μετά 3 9 μήνες Βελτίωση κυρίως σε: - αρθρίτιδα - αιμοποιητικό (θρομβοπενία) - ανοσολογικές παραμέτρους Μείωση δόσης στεροειδών Υποτροπές: 25 85% (μετά 3 18 μήνες) Taylor RP Nat Clin Pract Rheumatol 2007 Cobo-Ibáñez Τ, et al. Sem Arthritis Rheum. 2014

27 Rituximab ΣΕΛ Εξωνεφρικός: Τυχαιοποιημένη μελέτη ΜΕΛΕΤΗ EXPLORER Μέτρια-σοβαρή ενεργότητα ΣΕΛ (BILAG) κυρίως σε -βλενογόνους - δέρμα - μυοσκελετικό σύστημα Θεραπευτικό πρωτόκολλο: RΤΧ: 1 gm (d1 & 15) + επανάληψη σε 6 μήνες (n=169) vs. placebo (n=88) Συνέχιση ανοσοκατασταλτικών (ΑΖΑ, ΜΤΧ, MMF) PRE (0.5 1 mg/kg 10wk, διάμεση δόση 40mg) Merrill. Arthritis Rheum. 2010

28 Rituximab ΣΕΛ Νεφρίτιδα: Τυχαιοποιημένη μελέτη ΜΕΛΕΤΗ LUNAR Aνθεκτική ή νεφρίτιδα σε CS + MMF (IV: 67% - III: 33%) - GFR=90-96 ml/min - Upr/Ucr=4.2 Θεραπευτικό πρωτόκολλο: RΤΧ: 1 gm (d1 & 15) + επανάληψη σε 6 μήνες (n=72) vs. placebo (n=72) MMF (3 gm/d) IV-MP (1g 2) PRE (0.75mg/kg έως 10mg/d στις 16 εβδ.) ) Rovin BH et al, Arthritis Rheum. 2012

29 Rituximab ΣΕΛ Νεφρίτιδα: Aνοικτές μελέτες n = 300 με νεφρίτιδα λύκου (26 μελέτες) Aνθεκτική νόσος σε: CYC (60%) κορτικοειδή + MMF (47%) AZA (47%) Aπόκριση: ~ 74% Πλήρης ΙΙΙ 60% ΙV 45% V 40% Weidenbusch Μ et al, NDT 2013

30 Rituximab ΣΕΛ Νεφρίτιδα: Συγκριτική μελέτη n=54 n=27 διάγνωση νόσου n=22 έξαρση νόσου n=5 ανθεκτική νόσος IV MP x3 PRE mg/kg x 1 μήνα Taper RTX (n=17) MMF (n=17) Euro Lupus IV-CYC (n=20) Class IV 88% 41% 70% GFR (ml/min) Upr (gm/24h) Aπόκριση (3 μήνες) 59% 65% 63% --//-- (12 μήνες) 71% 53% 65% Upr > 50% (3 μήνες) 59% 65% 63% >4 ο μήνα: + ΑΖΑ ή MMF ή CsA Moroni G, et al, Rheumatology 2014

31 Rituximab ΣΕΛ Νεφρίτιδα: Επαγωγή ύφεσης? ΜΕΛΕΤΗ RITUXILUP 90% n = 50 (IV: 40%, V: 44%) 72% RTX (1 gm x 2) + MP IV (500 mg) MMF OXI κορτικοστεροειδή pos Condon MC, et al, Ann Rheum Dis 2013

32 Rituximab: Για ποιούς ασθενείς (off label)? Σε απουσία συνηγορητικών αποτελεσμάτων από τυχαιοποιημένες μελέτες, το Rituximab έχει θέση σε ασθενείς με: - Ανθεκτική νόσο σε προηγούμενη αγωγή (CYC/MMF/AZA) (κυρίως νεφρίτιδα, θρομβοπενία, αρθρίτιδα, προσβολή ΚΝΣ, αγγειΐτιδα) - Σοβαρή νόσο και αντένδειξη στη χορήγηση CYC/MMF Mπορεί ρ να συγχορηγηθεί με άλλα ανοσοκατασταλτικά (CYC/MMF) (χωρίς συγκριτικά δεδομένα για την υπεροχή του συνδυασμού) Χωρίς ρςιδιαίτερα προβλήματα ασφάλειας

33 Epratuzumab: Αντι-CD22 Aνθρωποποιημένο αντίσωμα έναντι CD22 Eνθαρρυντικά αποτελέσματα σε αρχικές μελέτες Wallace DJ et al, Arthritis Care & Res 2015 Wallace DJ et al, Ann Rheum Dis 2014 Wallace DJ et al, Rheumatology 2013 Dörner Τ et al, Arthritis Res Ther 2006 Πρόσφατα δεδομένα από 2 μελέτες φάσης ΙΙΙ, δεν έδειξαν υπεροχή έναντι του placebo Dorner T, et al, Autoimm Rev

34 Bιολογικές θεραπείες στον ΣΕΛ Bortezomib Eculizumab Modified from Xiong W, Nat Rev Rheumatol 2014

35 Anti-IFNa Kirou K et al, Clin Immunol 2013

36 Bιολογικές θεραπείες στον ΣΕΛ: Eculizumab Bortezomib Eculizumab Modified from Xiong W, Nat Rev Rheumatol 2014

37 Bortezomib: Αναστολέας πρωτεοσώματος Aναστολέας πρωτεοσώματος /ΝFkB Εξάλειψη πλασματοκυττάρων από περιφέρεια και μυελό των οστών Εγκεκριμένη θεραπεία στο πολλαπλούν μυέλωμα Βελτίωση νεφρίτιδας με μείωση παραγωγής αυτοαντισωμάτων σε πειραματικά μοντέλα ΣΕΛ

38 Bortezomib: Αναστολέας πρωτεοσώματος - ΣΕΛ n=12 ασθενείς με ανθεκτικό ΣΕΛ Αγωγή γή με Bortezomib (1-4 κύκλους) - Γρήγορη σημαντική βελτίωση ενεργότητας (x 6 μήνες) - πλασματοκυττάρων ~50% Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ιακοπή φαρμάκου (7/12) ~60% Alexander T et al, Ann Rheum Dis 2015

39 Bιολογικές θεραπείες στον ΣΕΛ: Eculizumab Bortezomib Eculizumab Modified from Xiong W, Nat Rev Rheumatol 2014

40 Bιολογικές θεραπείες στον ΣΕΛ: Eculizumab Ανθρωποποιημένο IgG2/IgG4 Parker D, 2007 Eγκεκριμένο για: - Παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία - Άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο Επιτυχής θεραπεία περιπτώσεων ασθενών με: - νεφρίτιδα ΣΕΛ - CAPS -MPGN - με νεφρίτιδα λύκου (IV) ανθεκτική σε: - CYC/RTX/MMF/tacrolimus - Eculizumab IV x 6 (2 mo) MMF - Σημαντική κλινική, εργαστηριακή και ιστολογική βελτίωση Pickering MC et al, Rheumatology 2015

41 Συμπεράσματα Παρά τη σημαντική βελτίωση στην επιβίωση των ασθενών με ΣΕΛ τα τελευταία 50 χρόνια, η θνησιμότητα και οι μόνιμες βλάβες οργάνων σε ένα σημαντικό % νέων σε ηλικία ασθενών παραμένουν υψηλά Τη τελευταία 5ετία έχουν πραγματοποιηθεί περισσότερες ρ μελέτες σε ασθενείς με ΣΕΛ από ποτέ, με σχετικά πτωχά αποτελέσματα Το Belimumab είναι ο 1 ος εγκεκριμένος παράγοντας για ασθενείς με μέτρια ενεργότητα νόσου που αποτυγχάνουν σε κλασσική θεραπεία ή δεν μπορούν να μειώσουν τα κορτικοειδή Σε ασθενείς με σοβαρή/επικίνδυνη για την ζωή νόσο που έχουν αποτύχει σε ανοσοκατασταλτικά, το Rituximab ειναι μια αποτελεσματική επιλογή Ο θ ί ύ έ θ ύ ό έ Οι θεραπείες που στοχεύουν σε νέους θεραπευτικούς στόχους πρέπει να αποδείξουν την αποτελεσματικότητά τους με σωστά σχεδιασμένες μελέτες