ΣΤΌΧΟΙ ΘΕΡΑΠΕΊΑς (TREAT TO TARGET).

Transcript

1 ΣΤΌΧΟΙ ΘΕΡΑΠΕΊΑς (TREAT TO TARGET). ΣΚΕΠΤΙΚΌ ΚΑΙ ΕΦΑΡΜΟΓΉ ΣΤΗ ΚΛΙΝΙΚΉ ΠΡΆΞΗ Γεώργιος Μπερτσιάς Ρευματολογία, Κλινική Ανοσολογία και Αλλεργιολογία Τμήμα Ιατρικής Πανεπιστημίου Κρήτης Πα.Γ.Ν.Η. Αθήνα, 26/09/2015

2 Treat-to-target to target σε χρόνια νοσήματα Αρτηριακή υπέρταση Ρευματοειδής αρθρίτιδα Θάνατος ή καρδιαγγ γειακό σύ ύμβαμα ΣΑΠ >130 mmhg ΣΑΠ 130 mmhg Verdecchia P, et al. Lancet. 2009;374(9689): Grigor C, et al. Lancet. 2004;364(9430):263-9.

3 Παρά τη βελτίωση στην παρεχόμενη φροντίδα, οι ασθενείς ΣΕΛ εξακολουθούν να έχουν αυξημένη νοσηρότητα & θνησιμότητα σε σχέση με το γενικό πληθυσμό INDIVIDUAL STUDIES Uramoto 99 Jacobsen 99 Alamanos 03 Bjornadal 04 Chun 05 Bernatsky 06 (1) Bernatsky 06 (2) Mok 08 Urowitz 08 To 09 (cluster 1) To 09 (cluster 2) To 09 (cluster 3) Hersh 10 Mok 11 Females Males Meta-SMR SLE patients have ~3 fold increased risk ikof premature mortality from any cause compared with the general population (meta analysis of 12 studies comprising 27,123 patients) Although the mean age at death increased from 42 years in 1981 to 61 years in 2010, average life expectancy is still reduced Standardized mortality ratio Yurkovich M, et al. Arthritis Care Res 2014; 66: ; Ruiz E, et al. Lupus 2013; 23: ; Mok CC, et al. Arthritis Rheum 2013; 65:

4 Συννοσηρότητες η σε ασθενείς με ΣΕΛ Αύξηση η του Charson Comorbidity Index κατά 1 μονάδα σε ασθενείς ΣΕΛ Infections ισοδυναμεί με αυξημένη θνησιμότητα κατά 35 57% Osteoporosis Atherosclerosis Valvular heart disease Osteonecrosis Jönsen A, et al. Arthritis Care Res 2011; 63: ; Yurkovich M, et al. Arthritis Care Res 2014; 66:

5 Η μη-αναστρέψιμη βλάβη οργάνων είναι συχνή επιπλοκή και σχετίζεται με δυσμενή πρόγνωση σε ασθενείς με ΣΕΛ Ισχυρότατος προγνωστικός παράγοντας για περαιτέρω βλάβη οργάνων και θάνατο: 1 μονάδα βλάβης (SLICC Damage Index) 50% αυξημένος κίνδυνος για θάνατο Περισσότερο ισχυρή συσχέτιση με τη νεφρική και νευροψυχιατρική βλάβη Τόσο η πρώιμη όσο και η όψιμα αναπτυσσόμενη βλάβη οργάνων έχει προγνωστική σημασία Manger K, et al. Ann Rheum Dis. 2002; 61: Becker-Merok A & Nosset HC. J Rheumatol 2006; 33: ; Urowitz MB, et al. Arthritis Care & Research 2012; 64: ; Sutton EJ, et al. Seminars Arthritis Rheum, 2013; 43: ; Cardoso CRL, et al. Lupus 2008; 17: ; Rabbani MA, et al. Lupus. 2010; 19: ; Rahman P, et al. Lupus 2001; 10:93 96

6 Ποιοι παράγοντες ευθύνονται για την ανάπτυξη βλάβης και την αυξημένη (συν)νοσηρότητα ό σε ασθενείς με ΣΕΛ; Ποια η σημασία τους στη σύγχρονη διαχείριση των Ποια η σημασία τους στη σύγχρονη διαχείριση των ασθενών με ΣΕΛ;

7 Εμμένουσα κλινική ενεργότητα και ανάπτυξη βλάβης Ασθενείς χωρίς βλάβ βη (%) King s College London Μέτρια ή αυξημένη ενεργότητα (BILAG) Αύξηση του μ.ο. BILAG σε διάστημα 12 μηνών κατά 1 μονάδα = 15% του κινδύνου για θάνατο, 8% του κινδύνου για νέα βλάβη (n=350) Διατήρηση μ.ο. SLEDAI 2K >3 επί 5 έτη = 2.3 φορές κίνδυνος για θάνατο ή ανάπτυξη σοβαρής βλάβης (SDI >2) Κυρίως βλαπτική η ενεργότητα από το μυοσκελετικό, αιματολογικό, αναπνευστικό, νεφρικό, ΚΝΣ σύστημα Ibanez D, et al. J Rheumatol 2007; 34: ; Becker-Merok A & Nosset HC. J Rheumatol 2006; 33: ; Lopez R, et al. Rheumatology 2012;51: Η μεμονωμένη ορολογική ενεργότητα ΔΕΝ συνεισφέρει στην ανάπτυξη βλάβης

8 Οι εξάρσεις είναι συχνές (7-35% σε ετήσια βάση) στο ΣΕΛ και συνεισφέρουν σημαντικά στην ανάπτυξη βλάβης Μείζονα έξαρση* του ΣΕΛ (BILAG A flare) = 18.6 φορές αυξημένος κίνδυνος για ανάπτυξη βλάβης ή θάνατο εντός 5 ετών Αυξημένος κίνδυνος για ανάπτυξη βλάβης και με τις ήπιες/μέτριες εξάρσεις της νόσου * Ανάγκη για νοσηλεία, ή/και λήψη πρεδνιζόνης 1 mg/kg/ημέρα ή ώσεων ΜΡ, ή/και έναρξη ανοσοκατασταλτικής/κυτταροτοξικής ή βιολογικής θεραπείας Stoll T. et al. Rheumatology 2004; 43: ; Mok CC. et al. J Rheum. 2003; 30: ; Bandeira M. et al. Lupus 2006; 15: ; Oelzner P. et al. Rheumatol. Int. 1996; 16: , Ugarte-Gil M, et al. doi: /annrheumdis

9 Ποιοι ασθενείς έχουν αυξημένο κίνδυνο για μείζονες εξάρσεις; Παράγοντες κινδύνου Αφρο αμερικανοί (odds ratio 1.8) Έναρξη νόσου σε ηλικία 25 έτη (hazard ratio 2.1) Αυξημένη κλινική ενεργότητα (42% ανά 1 μονάδα SLEDAI, ιδίως ενεργότητα από ΚΝΣ, νεφρό, αγγειΐτιδα) Ανάγκη για χρήση στεροειδών (OR 2.4) ή ανοσοκατασταλτικών (HR 3.2) κατά το προηγούμενο έτος Ανοσολογική ενεργότητα ( C3/C4 and/or an dsdna, OR ) Conti F, et al. PLoS One, 2012; 7:e45934, Nikpour M, et al. Arthritis Rheum, 2009; 61: , Petri M, et al. J Rheumatol, 2009; 36: , Ines L, et al. Rheumatology, 2014; 53:85 89, Petri M, et al. Arthritis Rheum, 2013; 65:

10 Τοξικότητα από τις θεραπείες 1 AE Infections GI Amenorrhea and/or ovarian Hematological Death complications Mycophenolate mofetil (MMF) RCTs (n=5) 96-97% 13-69% 9-61% 0-6% 0-22% 2-5% Observational (n=5) 43-67% 4-44% 44% 4-39% 056% 0.5-6% Methotrexate (MTX) RCTs (n=1) 93% 5% 56% 27% Observational (n=0) Azathioprine (AZA) RCTs (n=7) 2-42% 3-21% 8-36% 6-50% 0-25% Observational (n=3) 1% 1-6% 17% I.v. cyclophosphamide (IVC) RCTs (n=8) 95% 12-77% 29-67% 2-56% 1-39% 3-20% Observational (n=13) 58-65% 13-68% 18-59% 2-58% 3-8% 3-20% Oral cyclophosphamide (CYC) RCTs (n=3) % 36-71% 26% 7-22% Observational (n=5) % 28-37% 7% Cyclosporine (CsA) RCTs (n=2) 6-19% 17-31% 11-38% 4% Observational (n=1) 63% 4% RCT: randomized controlled trial. Oglesby A, et al. Int J Rheumatol. 2013; 2013:

11 Η αθροιστική έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή αποτελεί ισχυρό προγνωστικό παράγοντα για την ανάπτυξη βλάβης στο ΣΕΛ Προοπτική μελέτηlupus Lupus Cruces (Ισπανία). Ν=230 ασθενείς ΣΕΛ. Αθροιστική δόση στεροειδών (έτη 0 4) και ανάπτυξη βλάβης οργάνων (έτος 5) Σχετικός (odds κίνδυνος ratio) Η αθροιστική δόση των ώσεων ενδοφλέβιας μεθυλ πρεδνιζολόνης δεν αύξανε σημαντικά τον κίνδυνο για βλάβη οργάνων Ruiz-Arruza I, et al. Rheumatology. 2014; doi: /rheumatology/keu148

12 Θεραπευτικοί στόχοι στο ΣΕΛ Αποτροπή ή της ανάπτυξης μη αναστρέψιμης βλάβης/δυσλειτουργίας σε τελικά όργανα Έλεγχος της ενεργότητας της νόσου Πρόληψη των υποτροπών της νόσου Περιορισμός της τοξικότητας των θεραπειών (ιδίως των στεροειδών) ) Πρόληψη και αντιμετώπιση συννοσηροτήτων

13 Ποια η στρατηγική για την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων;

14 Έλεγχος της ενεργότητας του ΣΕΛ: Νεφρίτιδα Θεραπευτικοί στόχοι - EULAR recommendations for Lupus Nephritis Μείωση πρωτεϊνουρίας κατά 50% Πλήρης νεφρική ανταπόκριση στους 6 (με 12) μήνες * ( ύφεση ) στους μήνες Plasmapheresis trial in LN Survival (% %) CR PR 50 NR 25 Korbet et al. Nephrol Dial Transplant * ΜΑΙΝΤΑΙΝ data: <0.8 g/24hr at 12 months Dall Era M, et al. Arthritis Rheumatol. 2015; doi: /art Months CR = UPCR <0.5 + stable/normal GFR PR = UPCR 50% + stable/normal GFR Chen YE. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:46 53; Mok CC, et al. Arthritis Rheum 2004; 50: ; So MW, et al. Clin Rheumatol. 2011; 30:

15 Στρατηγική για τον έλεγχο της ενεργότητας του ΣΕΛ: Νεφρίτιδα Induction treatment 1 (MMF or CYC **, in combination with high- dose GC) No improvement or worsening during the first 3-4 months Maintenance treatment (MMF or AZA, in combination with low-dose GC) Continue maintenance treatment Evaluate for late renal response: CRR (24 months) Treat as refractory disease 2 Evaluate for early renal response 3 : PRR (6-12 months) Proteinuria <1 g/24- hr (12 months) No response Treat as refractory disease Repeat kidney biopsy may be considered. Options: a) switching IS agent (e.g. CYC to MMF, or vice versa), b) IV pulses of high dose ( g/m2) CY, c) combination of MMF with CNIs, d) biological agents (rituximab) Response Continue treatment for 3 years Consider treatment withdrawal Discontinue GC first Use HCQ Slow, gradual dose reductions of immunosuppressants PRR: partial renal response, CRR: complete renal response Fanouriakis A, Bertsias G. Int J Clin Rheum. (in press)

16 Στρατηγική για τον έλεγχο της ενεργότητας του εξω-νεφρικού ΣΕΛ?? στόχος είναι η πλήρης «ύφεση» φ η των συμπτωμάτων μ & σημείων,, ήμή μήπως είναι ασφαλής η χαμηλού βαθμού ενεργότητα (low disease activity) και ποιο είναι το όριο; Για παράδειγμα, ποιος είναι ο «στόχος» στη θρομβοπενία του ΣΕΛ; PLT /μL, /μL, ή /μL; Επιπλέον πρόκληση αποτελεί η ποικιλία κλινικών εκδηλώσεων με διαφορετική βαρύτητα καθώς και η απουσία οργανο ειδικών εργαλείων μέτρησης της ενεργότητας (π.χ. ΚΝΣ) Σημαντική η συνεκτίμηση: ενός καθιερωμένου δείκτη ενεργότητας (π.χ. SLEDAI), της γνώμης του ιατρού (Physician Global Assessment [PGA]), της γνώμης του ασθενή

17 Στρατηγική για τον έλεγχο της ενεργότητας του εξω-νεφρικού ΣΕΛ Initial treatment (based on disease manifestation and severity) - (GC, HCQ, MTX/AZA/CYC) 1 Gradual tapering of GC (to 10 mg/day of prednisone equivalent) & uptitration of immunosuppressants Assess response (3-6 months) by considering: Validated disease activity tools & PGA Ability to taper the dose of GC Any treatment-relatedrelated harms (*) Patient s assessment of disease activity Adequate response No or inadequate Continue treatment for response another 3-6 months Re-assess response to Treat as refractory treatment (as above) disease 2 Options: a) uptitration to the maximum tolerable dose of IS, b) combination of different agents, c) add on belimumab, d) introduction of CYC, e) off label l MMF or rituximab i (*) Use maximum tolerated dose or consider switching Fanouriakis A, Bertsias G. Int J Clin Rheum. (in press) Remission or low disease activity Consider: the benefit/risk ratio of therapies the patient s assessment of the disease Residual disease activity (assessed by validated disease activity tools & PGA)

18 Έχουν σημασία τα φάρμακα; Κυκλοφωσφαμίδη στη Νεφρίτιδα ΣΕΛ Είναι το MMF εξίσου αποτελεσματικό; % ESRD * Protects against the development of endstage renal disease 4 ; arrests the progression of renal chronicity index 5 Koo HS et al. Lupus 2011; Boumpas D, et al. Lancet 1992; 340: ; 2. Barile-Fabris L, et al. Ann Rheum Dis 2005; 64: ; 3. Henderson L, et al. Cochrane Database Syst Rev 2012; 12:CD002922; 4. Lehman TJ, et al. J Pediatr 2000; 136: ; 5. Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis 2012; 71:

19 Ποια φάρμακα προλαμβάνουν την ανάπτυξη βλάβης στο ΣΕΛ; Υδροξυχλωροκίνη (HCQ) 1722 ασθενείς ΣΕΛ. Ετήσια καταγραφή της βλάβης οργάνων επί 6 έτη Ανεξάρτητοι παράγοντες Σχετικός κίνδυνος για ανάπτυξη αρχικής βλάβης (SDI 0 1) Άρρεν φύλο 50% Ηλικία (ανά 10 έτη) 30% Σχετικός κίνδυνος για ανάπτυξη πρόσθετης βλάβης (SDI 1 +) Μαύροι ΗΠΑ 60% 140% Ενεργότητα ΣΕΛ (ανά μονάδα SLEDAI-2K) 20% 1 10% 2 Χρήση στεροειδών 60% 40% Χρήση HCQ 20% 37% Αρτηριακή υπέρταση 70% 60% 1 Σημαντική αλληλεπίδραση ενεργότητας Χ στεροειδών 2 Ιδίως ενεργός νεφρίτιδα (risk = 1.6) Bruce IN, et al. Ann Rheum Dis. 2014; doi:

20 Στρατηγική για τη μείωση του κινδύνου εξάρσεων (Ι) Έλεγχος της ενεργότητας του ΣΕΛ. Χρήση ανοσοτροποποητικών/ανοσο κατασταλτικών φαρμάκων (θεραπεία συντήρησης) ALMS trial MAINTAIN trial Dooley MA, et al. N Eng J Med. 2011; 365(20): Houssiau F, et al. Ann Rheum Dis doi: /annrheumdis

21 Στρατηγική για τη μείωση του κινδύνου εξάρσεων (ΙΙ) Hydroxychloroquine Patients randomized to HCQ had lower risk for major renal flare (hazard ratio 0.26) Tsakonas E, et al. Lupus. 1998; 7:80-5. Belimumab Active SLE patients (average SLEDAI 8 9) Belimumab added on top of standard-of-care reduced the risk of major flares by 36% Navarra SV, et al. Lancet 2011; 377: ; Furie RA, et al. Arthritis Rheum 2011; 63:

22 Στρατηγική για τη μείωση του κινδύνου εξάρσεων (ΙΙΙ) Έλεγχος της ενεργότητας του ΣΕΛ. Χρήση ανοσοτροποποητικών/ανοσο κατασταλτικών φαρμάκων (θεραπεία συντήρησης) Χρήση παραγόντων που σταθεροποιούν τη νόσο (HCQ, belimumab, νεότερα βιολογικά;) Διατήρηση της θεραπείας συντήρησης για τουλάχιστον μήνες μετά την ανταπόκριση προτού επιχειρηθεί μείωση/switching/διακοπή του παράγοντα (MMF σε νεφρίτιδα 1,2 ) Εξω νεφρικό ΣΕΛ: τυχόν προσπάθεια διακοπής ανοσοκατασταλτικής θεραπείας να γίνεται με αργή, σταδιακή μείωση (κατά ά 25%) της δόσης, προτιμότερο σε ορολογικά ανενεργό ασθενή 3 Εκτίμηση για τυχόν κακή συμμόρφωση του ασθενή 4,5 Μέτρηση επιπέδων φαρμάκων? (HCQ, MMF) 4,5 1 Laskari K, et al. J. Rheumatol. 38(7), (2011); 2 Yap DY, et al. Rheumatology (Oxford). 52(3), (2013); 3 Touma Z, et al. Arthritis Rheumatol. 66(10), S299 (2014); 4 Marengo MF, et al. Lupus. 21(11), (2012); 5 Costedoat-Chalumeau N, et al. Arthritis Rheum. 54(10), (2006).

23 Στρατηγική για τον περιορισμό της τοξικότητας των φαρμάκων Περιορισμός της αθροιστικής δόσης κυκλοφωσφαμίδης Μείωση του κινδύνου γοναδοτοξικότητας (= damage!) Low dose = High dose CYC 1 MMF = High dose CYC 2 AZA = azathioprine; CYC = cyclophosphamide; ESRD = end-stage renal disease; HD = high-dose; LD = low-dose; 1. Houssiau FA, et al. Ann Rheum Dis. 2010; 69:61 64; MMF = mycophenolate mofetil. 2. Appel GB, et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20:

24 Στρατηγική για τον περιορισμό της τοξικότητας των φαρμάκων Αποδεκτή δόση στεροειδών σε μακροχρόνια θεραπεία (συντήρησης): <7.5 mg/ημέρα ισοδύναμο πρεδνιζόνης Περιορισμός της αθροιστικής έκθεσης σε στεροειδή Comparable effects of low dose versus high dose glucocorticoids as induction regimens 1 3 Benefit of using pulses IV MP followed dby oral glucocorticoids 3 Introduction of steroid sparing agents (ΜΤΧ, ΑΖΑ, calcineurin inhibitors) 4,5 MyLupus Trial Complete response Week 12 Week 24 Partial response Week 12 Week 24 All patients (n = 81) n (%) 14 (17.3) 16 (19.8) 27(33.3) 34 (42.0) Comparison of treatment groups Standard-dose Reduced-dose Active class III-IV LN 3 steroids steroids (n = 42) (n = 39) All patients received IV-MP 0.5 g/day for 3 days 3 1 mg/kg/d mg/kg/d 3 9 (21.4) 8 (19.0) 16 (38.1) 20 (47.6) 5 (12.8) 8 (20.5) 11 (28.2) 14 (35.9) 1. Ruiz-Irastorza G, et al. Autoimmun Rev 2014; 13: ; 2. Ruiz-Arruza I, et al. Autoimmun Rev 2015; doi: /j.autrev [Epub]; 3. Zeher M, et al. Lupus 2011; 20: ; 4. Fortin PR, et al. Arthritis & Rheum 2008; 59: ; 5. Griffiths B, et al. Rheumatology (Oxford). 2010; 49:

25 Πρόληψη & έγκαιρη αντιμετώπιση επιβαρυντικών παραγόντων κινδύνου και συννοσηροτήτων Θρομβοπροφύλαξη (1 ο /2 ο ) σε ασθενείς με apl+/aps Οστεοπροστασία Εμβολιασμοί (και έναντι HPV) Έλεγχος καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου Έλεγχος πόνου-ινομυαλγίας, διαταραχών συναισθήματος (σημαντική ή επίδραση σε ποιότητα ζωής)

26 Είναι ωφέλιμη η treat to target θεραπευτική προσέγγιση στο ΣΕΛ;

27 Χαμηλή ενεργότητα (LDA) στο ΣΕΛ N=192 ασθενείς, μέση παρακολούθηση 3.6 έτη 72% είχαν τουλάχιστον μία περίοδο με «χαμηλή ενεργότητα» με μέση διάρκεια 245 ημέρες Ασθενείς με χαμηλή ενεργότητα για >245 ημέρες σε σχέση με <245 ημέρες είχαν: 20% μειωμένο κίνδυνο (0.80; 95% CI: ) για ανάπτυξη βλάβης Σημαντικά μειωμένο κίνδυνο για μείζονες εξάρσεις ΣΕΛ Morand E, et al. ACR 2013 (abstract no. 1566)

28 Μακροχρόνια επίτευξη ύφεσης αποτρέπει την ανάπτυξη βλάβης Single center retrospective cohort study (n=224 patients, 5 year follow up) Three definition of remission duration of remission 5 years: Complete (clinical + serological) remission Clinical remission (csledai=0) Steroids Prevalence (%) Damage accrual (%) No 7% 19% No 15% 18% Clinicalremission 1 5 mg/day 16% 37% No remission (n/a) 62% 51% Multivariable analysis (controlling for confounders): lack of remission associated (OR 2.53, p=0.008) with damage accrual Zen M, et al. Ann Rheum Dis Jul 29. doi: /annrheumdis

29 Αντί συμπερασμάτων μ... Προβλήματα και προκλήσεις στην εφαρμογή του Τ2Τ Κλινική ετερογένεια, διαφορετικοί κλινικοί φαινότυποι της νόσου Απουσία εύχρηστων, ευαίσθητων εργαλείων εκτίμησης της ενεργότητας Απουσία ευαίσθητων βιο δεικτών Πού πρέπει να οριστεί ο «στόχος»: ύφεση ή χαμηλή ενεργότητα; Ποιο είναι το όριο (?SLEDAI=0) Δυσχερής η διεξαγωγή κλινικής δοκιμής (trial) για τη σημασία του Τ2Τ

30 Αντί συμπερασμάτων μ... Προβλήματα και προκλήσεις στην εφαρμογή του Τ2Τ Κλινική ετερογένεια, διαφορετικοί κλινική φαινότυποι της νόσου Απουσία εύχρηστων, ευαίσθητων εργαλείων εκτίμησης της ενεργότητας Απουσία ευαίσθητων βιο δεικτών Πού πρέπει να οριστεί ο «στόχος»: ύφεση ή χαμηλή ενεργότητα; Ποιο είναι το όριο (?SLEDAI=0) Δυσχερής η διεξαγωγή κλινικής δοκιμής (trial) για τη σημασία του Τ2Τ Πλεονεκτήματα στην εφαρμογή του Τ2Τ Πλέον, αντιλαμβανόμαστε καλύτερα τους παράγοντες που επηρεάζουν δυσμενώς την πρόγνωση στους ασθενείς με ΣΕΛ Σημαντική η θεραπευτική στρατηγική (εξίσου με τα φάρμακα) για τη βελτιστοποίηση της πρόγνωσης των ασθενών με ΣΕΛ Αποκτά σημασία για την καθ ημέρα πράξη η χρήση κλινικών εργαλείων όπως το SLEDAI, PGA, SLICC damage index Υπάρχουν οι πρώτες ενδείξεις ότι η Τ2Τ πρακτική μπορεί να είναι επωφελής στο ΣΕΛ Αναμένουμε τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών με νεότερους βιολογικούς παράγοντες & τη χρησιμότητά τους