ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΥΠΟΚΑΤΆΣΤΑΣΗ ΣΤΗ ΓΥΝΑΙΚΑ. Νεοκλής Α. Γεωργόπουλος Ενδοκρινολόγος

Transcript

1 ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΥΠΟΚΑΤΆΣΤΑΣΗ ΣΤΗ ΓΥΝΑΙΚΑ Νεοκλής Α. Γεωργόπουλος Ενδοκρινολόγος

2 Κλιμακτήριος: 5-10 χρόνια περί την εμμηνόπαυση Περιεμμηνόπαυση:2-3 χρόνια περί εμμηνόπαυση Εμμηνόπαυση:Τελευταία φυσική κολπική αιμόρροια

3 Επίπεδα Οιστραδιόλης

4 Εμμηνόπαυση και ορμόνες

5 ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΙΑΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Διάρκεια Σύστημα Συμπτώματα/παθήσεις παθήσεις Οξέα (μήνες) Αγγειοκινητικά Ψυχολογικά Εξάψεις Εφιδρώσεις Παλμοί Κεφαλαλγίες Απώλεια μνήμης Αϋπνία Άγχος Μεταβολές ψυχικής διάθεσης Ουρογεννητικά Ατροφία γεννητικών οργάνων Συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό σύστημα Χρόνια (έτη) Μυοσκελετικά Αρθραλγία Ραχιαλγία Οστεοπόρωση

6 Αγγειοκινητικά συμπτώματα

7 Φυσιολογία εξάψεων Έναρξη υποκειμενικής έξαψης ohm x 10 4 o C Αγωγιμότητα δέρματος Θερμοκρασία επιδερμίδας o C Θερμοκρασία τυμπάνου Tataryn et al., Maturitas 1980 χρόνος (min)

8 Δέρμα και κολλαγόνο Estrogen receptor related protein

9 Ατροφία ουρογεννητικού Ατροφία επιθηλίου του κόλπου και της ουρήθρας Μειωμένη ωρίμανση επιπολής κυττάρων Διαταραχή κολπικής χλωρίδας Αύξηση κολπικού ph Μείωση ευαισθησίας του λείου ουρηθρικού μυός Μείωση κολλαγόνου περιουρηθρικού συνδετικού ιστού

10 Ατροφία ουρογεννητικού

11 Επιδράσεις των συμπτωμάτων στην καθημερινή ζωή κατάθλιψη 83% αϋπνία 79% ακούσια απώλεια ούρων 79% πονοκέφαλοι ευερεθιστότητα, μεταβολές διάθεσης 77% 75% προβλήματα από τον κόλπο 70% εξάψεις 69% μειωμένη σεξουαλική επιθυμία 62% Ευρωπαϊκή Ερευνα Εμμηνόπαυσης 2000

12 Ποσοστά γυναικών που υποφέρουν από εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα 1 ή περισσότερα συμπτώματα 86% 1 μόνο σύμπτωμα 12% 2 ή περισσότερα συμπτώματα 74% 2-4 συμπτώματα 42% πάνω από 4 συμπτώματα 32% Ευρωπαϊκή Ερευνα Εμμηνόπαυσης 2000

13 Ποιά γυναίκα ; Πότε ; Τι ; Πώς ; Για πόσο ;

14 Κλασσική εμμηνόπαυση χωρίς επιβαρυντικούς παράγοντες Πρώιμη εμμηνόπαυση (<45) Πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια (40) Ολική υστερεκτομή

15 Εκτίμηση του εξατομικευμένου λόγου οφελών/ κινδύνων Βαρύτητα συμπτωμάτων Κίνδυνος οστεοπόρωσης BMD Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό Fx BMI Χρήση κορτικοστεροειδών Κάπνισμα Πρόσληψη ασβεστίου, Άσκηση Καρδιαγγειακός κίνδυνος Κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του μαστού Ηλικία Χρονικό διάστημα μετεμμηνοπαυσιακής περιόδου BMI, WHI Κάπνισμα Υπέρταση Διαβήτης Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό VTE Martin KA, Manson J, JCEM Dec 2008; 93:4576 Kanis JA et al, Osteoporosis Int 2008; 19:399

16 Ειδικές ανάγκες για φροντίδα υγείας μετά την εμμηνόπαυση Ανακούφιση κλιμακτηριακών συμπτωμάτων Βελτίωση διάθεσης,, Libido, γνωστικής λειτουργίας Προστασία από καρδιαγγειακές παθήσεις Απουσία διέγερσης μαστού Απουσία διέγερσης ενδομητρίου Ευνοϊκές επιδράσεις στο ουροποιογεννητικό Πρόληψη της οστεοπόρωσης Jordan J. Wom Health 1997

17 Κριτήρια επιλογής Θεραπείας ώστε να είναι αποτελεσματική Κλινικό Πρόβλημα Εμμηνόπαυση Θεραπευτική Παρέμβαση Αποτελεσματικότητα Ανοχή Αποδοχή & Συμμόρφωση Ασφάλεια Αγγειοκινητικά Αιμορραγία Ενδομήτριο Ουρογεννητικά Ψυχική Διάθεση Σεξουαλικότητα Οστεοπόρωση Σωματικό βάρος Ενοχλήματα από το μαστό Μαστός VTE/ CVD

18 Οιστρογόνα C-CH 3 Προσθήκη εθινύλιου C17

19 Προγεσταγόνα Natural Synthetic Progesterone 19-norprogesterone 17 -hydroxyprogesterone 19-nortestosterone Trimegestone Drosperinone Medroxyprogesterone acetate (MPA) Megestrol acetate Chlormadinone acetate Cyproterone acetate Norethindrone (Estranes) Levonorgestrel (gonanes) Norethindrone acetate (NETA) Norethynodrel Lynestrenol Ethynodiol diacetate Desogestrel Norgestimate Gestodene

20

21 Πρώιμη εμμηνόπαυση: ΘΟΥ Η θεραπεία στις ασθενείς με πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια αναμένεται να διαρκέσει πολλά χρόνια, συνήθως μέχρι την φυσιολογική ηλικία εμμηνόπαυσης. Επειδή χορηγείται ως θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, προσπαθούμε να μιμηθούμε το φυσιολογικό ορμονικό προφίλ. Για το λόγο αυτό η πρώτη μας επιλογή είναι η διαδερμική χορήγηση οιστρογόνων η οποία εξασφαλίζει την ενδογενή αναλογία οιστραδιόλης / οιστρόνης, σε αντίθεση με την από του στόματος θεραπεία, όπου η οιστρόνη υπερτερεί κατά πολύ έναντι της οιστρα- διόλης. Πέραν αυτού, η διαδερμική θεραπεία, λόγω της παράκαμψης του πρώτου ηπατικού μεταβολισμού, φαίνεται να μην αυξάνει το κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβαμάτων, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε ασθενείς με καδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (π.χ. παχύσαρκες καπνίστριες). Διαδερμικά, κυκλικά

22 ΑΠΩΤΕΡΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗΣ Οστεοπόρωση Καρδιαγγειακά νοσήματα?? Νόσος Alzheimer Άλλες επιπλοκές Καρκίνος μαστού??

23 ΘΟΥ και οστική πυκνότητα Μέση ποσοστιαία διαφορά Οστικής Πυκνότητας 2 χρόνια αγωγής ΣΣ: 1 έτος 2 έτη Αντεβράχιο: 1 έτος 2 έτη Ισχίο: 1 έτος 2 έτη Wells G et al, Endocrine Reviews 2002, 23(4):

24 ΘΟΥ και κατάγματα Σχετικός Κίνδυνος Καταγμάτων ΣΣ Greenspan 1998 Lufkin 1992 Wilalawansa 1998 Hulley 1998 Alexandersen 1999 Συνολικά ΘΟΥ 0.70 ( ) 0.63 ( ) 0.4 ( ) 0.69 ( ) 1.1 ( ) 0.66 ( ) Control Wells G et al, Endocrine Reviews 2002, 23(4):

25 ΘΟΥ και κατάγματα Σχετικός Κίνδυνος Καταγμάτων Εκτός ΣΣ Greenspan 1998 Komulainen 1997 Wilalawansa 1998 Hulley 1998 Hosking 1996 Alexandersen 1999 ΘΟΥ 0.7 ( ) 0.4 ( ) 1.0 ( ) 0.94 ( ) 0.96 ( ) 0.31 ( ) Control Wells G et al, Endocrine Reviews 2002, 23(4):

26 WHI HRT Study ΘΟΥ και κατάγματα 1 % of Women With Hip Fracture Over 5.2 Years 0,8 0,6 0,4 0,2 0 ισχίο RH=0.66 (95% CI= ) n=62 n=44 Placebo (N=8102) *p < %* CEE + MPA (N=8506) 34% μείωση καταγμάτων ΣΣ 24% συνολική μείωση καταγμάτων Writing Group for the Women s Health Initiative. JAMA. 2002;288:

27

28

29

30 Καρδιαγγειακή νόσος Αντιλαμβανόμενος Πραγματικός Στεφανιαία νόσος 4% 50% Καρκίνος μαστού 46% 4% Όλοι οι καρκίνοι 16% 3% Καρκίνος ωοθηκών/μήτρας 3% 2% AIDS 4% 1% Pilote and Hlatky, Am Heart J 1995

31 Καρδιαγγειακή νόσος Θνητότητα σε άνδρες και γυναίκες Αριθμός Θανάτων (χιλιάδες) Ανδρες Γυναίκες Ετος American Heart Association,

32 Η ΘΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΙ Ή ΠΡΟΦΥΛΑΣΕΙ Από ισχαιμική καρδιοπάθεια???

33 Μεταβολές Των Λιπιδίων Και Λιποπρωτεϊνών 7 Συνολική Χοληστερόλη 5 LDL-Χοληστερόλη mmol/l mmol/l 4 3 mmol/l 2 1,9 1,7 1,5 A B C D E HDL-Χοληστερόλη mmol/l 2 1,4 1,2 1 A B C D E Τριγλυκερίδια Μέση ηλικία (έτη) A=35 B=48 C=51 προεμμην D=51 μετεμμην. E=66 1,3 A B C D E 0,8 A B C D E Jensen et al. Maturitas 1990; 12:

34 Επίδραση 1mg E2+0,5mg NETA στα Λιπίδια (12 Μήνες) 10 Μεταβολή (mg/dl) 5 Συνολική Χοληστερόλη LDL Χοληστερόλη HDL Χοληστερόλη Τριγλυκερίδια mg E2 +0,5mg NETA Εικονικό φάρμακο -15 * * * PD/5/S Metabolic Impact 1 mg E mg NETA * * Σημαντική διαφορά (p< 0.05) από το εικονικό φάρμακο

35 WHI HRT Study Δράση της ΘΟΥ στο καρδιαγγειακό 50 Καρδιαγγειακή νόσος 50 Εγκεφαλικά επεισόδια Placebo ΘΟΥ Number of Patients and Beyond and Beyond 29%* Έτη μετά ΘΟΥ 41%* Writing Group for the Women s Health Initiative. JAMA. 2002;288:

36 WHI HRT Study Δράση της ΘΟΥ στο καρδιαγγειακό Σχετικός κίνδυνος: 1.22 ( ) 25 επιπλέον περιστατικά ανά γυναίκες ΑΕΕ Σχετικός κίνδυνος: 1.39 ( ) 12 επιπλέον περιστατικά ανά γυναίκες

37 WHI-CEE only Study Δράση της ΘΟΥ στη καρδιά

38 WHI-CEE only Study Δράση της ΘΟΥ στα ΑΕΕ

39 No HRT Hypothetical Pathogen Sequence Adventitia MMP-9 Media Internal Elastic Lamina Fibrous Cap Fibrous Cap Plaque Fibrous Cap Plaque Fatty Streak/Plaque Plaque Necrotic Core Necrotic Core HRT Early & Continued HRT HRT Late Mural Thrombus HRT yrs yrs yrs >65 yrs

40 Consensus Conference on HRT There is no evidence to justify using HRT for prevention of coronary artery disease or stroke. Women already on HRT who have no increased cardiovascular risk or disease have no need to stop HRT.

41 Η ΘΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΙ?? καρκίνο ενδομητρίου

42 Καρκίνος του ενδομητρίου και ΘΟΥ Σχετικός ετήσιος κίνδυνος: 0.8/1000: μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες 6-7/1000: γυναίκες υπό μονοθεραπεία με οιστρογόνα 0.7/1000: γυναίκες υπό θεραπεία με οιστρογόνα + προγεστερόνη.

43 Η ΘΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΙ?? θρομβοεμβολικά επεισόδια

44 Θρομβοεμβολικά επεισόδια και ΘΟΥ Σχετικός κίνδυνος: 2.7 (μελέτη 2763 γυναικών) Grady D, Ann Intern Med 2;132: , 2000 Σχετικός κίνδυνος: 2.3 (μελέτη γυναικών) Varas-Lorenzo C,Am J Epidemiol 15;147: ,1998 Σχετικός κίνδυνος: 2.1(μελέτη γυναικών) Perez Gutthann S, BMJ 15;314: , 1997 Συνολικά η ΘΟΥ προσθέτει 1-2 νέα περιστατικά/ γυναίκες

45 ΘΟΥ σε διαδερμικό έμπλαστρο ΘΟΥ σε γέλη

46 Κίνδυνος Θρομβοεμβολικών επεισοδίων αναλόγως της οδού χορήγησης ΘΟΥ Τυχαιοποιημένες Μελέτες Από του στόματος: : 2.1 ( ) Διαδερμικά:1.2 ( ) Τυχαιοποιημένες Μελέτες και Μελέτες παρατήρησης Από του στόματος: : 2.4 ( ) Διαδερμικά:1.2 ( ) Canonico M, BMJ 2009

47 Η ΘΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΙ??? καρκίνο του μαστού

48 Nurses study 1.32 WHI 1.24 WHI Δράση της ΘΟΥ στο μαστό One Million Women Study Δράση της ΘΟΥ στο μαστό MWS 1.60

49 ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του μαστού αυξάνεται ανάλογα με τη διάρκεια χορήγησης ορμονικής θεραπείας Anderson GL, Maturitas 2006 EPIC Study, Bakken K et al, Int J Cancer 2010

50 ΣΥΝΕΧΗΣ ή ΚΥΚΛΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ; Η συνεχής χορήγηση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού σε σχέση με την κυκλική χορήγηση σκευασμάτων ορμονικής θεραπείας Lyytinen H et al, Int J Cancer 2010 Σταθερή συνεχής χορήγηση ορμονικής θεραπείας: 43% επιπλέον κίνδυνος σε σχέση με την κυκλική χορήγηση Bakken K et al, Int J Cancer 2010 EPIC study

51 ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ή ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ; Ο τρόπος χορήγησης δεν μεταβάλλει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού Από του στόματος France: 1.35, Denmark:1.70, Germany:1.88, Norway:1.71, Netherlands:1.66, UK:1.23 Διαδερμικά France: 1.36, Denmark:-, Germany:2.04, Norway:1.74, Netherlands:1.17, UK:0.69 EPIC study: Σχετικός κίνδυνος από του στόματος χορήγησης σε σχέση με διαδερμική χορήγηση 1.13 (NS) Bakken K et al, Int J Cancer 2010

52 Ο τύπος του οιστρογόνου στην ορμονική θεραπεία δεν επηρεάζει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού EPIC study: Συστατικό Σχετικός κίνδυνος estradiol CEE RR CEE versus E2: 1.15 NS Bakken K et al, Int J Cancer 2010

53 Η ορμονική θεραπεία σχετίζεται με μικρό αλλά σημαντικό κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού Μελέτη Σχετικός κίνδυνος Meta-analysis analysis (51 studies) 1.35 NHS EPT 1.32 WHI EPT 1.26 WHI ET 0.77 MWS EPT/ET 1.66 EPIC EPT 1.42 Lancet 1997;350:1047, Ann Intern Med 2002;137:798, JAMA 2002;288:321, Lancet 2003;362:419-27, 27, Int J Cancer 2011;128:

54 Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του μαστού: συγκριτική αξιολόγηση Παράγοντες κινδύνου Σχετικός κίνδυνος ΒΜΙ (>29,7 Kg/m2) αλκοόλ (20g /day x 5 years) 1.28 Ορμονική θεραπεία (EPT / WHI) st τοκετός > 30 ετών 1.5 Οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού 1.5 Καλοήθης νόσος του μαστού βιοψία μαστού Αυξημένη πυκνότητα μαστού Shah NR, Exp Opin Pharmacotherapy 2006;7(18): Pichard C et al, Maturitas 2008;60:19-30

55 ΤΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΕΝΟΣ ΕΜΠΕΙΡΟΥ ΚΛΙΝΙΚΟΥ ΙΑΤΡΟΥ Η Θ.Ο.Υ. είναι απολύτως ενδεδειγμένη και αναντικατάστατη για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων από την έλλειψη των οιστρογόνων τα πρώτα έτη μετά την εμμηνόπαυση. Οι γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε υστερεκτομία πρέπει να λαμβάνουν μόνο οιστρογόνο. Τα συμπεράσματα των μελετών δευτερογενούς πρόληψης και της WHI οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η Θ.Ο.Υ. δεν είναι κατάλληλη για πρόληψη καρδιοαγγειακών συμβαμάτων σε γυναίκες με προϋπάρχουσα αθηροσκλήρωση.

56 ΤαΤα αποτελέσματα πολλών μελετών δείχνουν ότι η Θ.Ο.Υ. αυξάνει τον κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων και μάλιστα το 1ο και 2ο έτος της θεραπείας. Σε περιπτώσεις μακροχρόνιας ακινησίας πρέπει να διακόπτεται, όπως επίσης και 4 εβδομάδες πριν από προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση. Προτιμάται η διαδερμική χορήγηση, Η Θ.Ο.Υ. συνδέεται με μικρή αύξηση του κινδύνου εμφάνισης του καρκίνου του μαστού ή επιτάχυνση της ανάπτυξης προϋπαρχόντων όγκων Ιδιαίτερη προσοχή (όχι απόλυτη αντένδειξη) επιβάλλεται σε γυναίκες με οικογενειακό ιστορικό. Εξατομίκευση της θεραπείας λαμβάνοντας υπ όψιν τις εναλλακτικές θεραπείες. Leon Speroff, Fertil Steril, Suppl 1: 15-18, 18, October 2003.

57 Εμμηνόπαυση 54 ετών ΒΜΙ 32 Οικογενειακό ιστορικό Ca μαστού Όχι εξάψεις Καλή οστική πυκνότητα Εμμηνόπαυση 42 ετών ΒΜΙ 22 Ιστορικό θεραπείας με κορτικοειδή Έντονες εξάψεις Οστεοπενία

58 Ποιά γυναίκα ; Πότε ; Τι ; Πώς ; Για πόσο ;

59 Αγγειο κινητικά συμπτώματα Πρόληξη Οστεοπόρωσης Θεραπεία οστεοπόρωσης Παρουσία καταγμάτων Τιμπολόνη Ραλοξιφαίνη PTH Διφωσφονικά HRT Ηλικία

60 Ευχαριστώ