Τι νεώτερο στην εμμηνόπαυση: δημοσιεύσεις

Transcript

1 Τι νεώτερο στην εμμηνόπαυση: δημοσιεύσεις Ειρήνη Λαμπρινουδάκη Ενδοκρινολόγος Καθηγήτρια Ενδοκρινολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών Β Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική ΕΚΠΑ, Αρεταίειο Νοσοκομείο

2 1 Menopause. 2018; 25(5):

3

4 Emerging cardiometabolic risk factors: Hot flushes Women with menopausal symptoms Have increased subclinical atherosclerosis Have an adverse cardiometabolic profile Are at increased risk for CVD Lambrinoudaki I, Augoulea A et al. Climacteric 2011 Biglia N et al. Climacteric Aug;20(4):

5 Interplay between menopause, hot flushes and cardiovascular risk

6 Μέθοδοι The Women s Health Initiative 3 Κλινικές μελέτες (ΕΤ, ΕPT, Ca/VitD) n= Μελέτη παρατήρησης, n= Μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, ετών Καρδιαγγειακή νόσος, κακοήθειες, οστεοπόρωση

7 Μέθοδοι Καταγραφή αγγειοκινητικών συμπτωμάτων κατά την έναρξη ( ) Ύπαρξη Είδος (εξάψεις / νυκτερινές εφιδρώσεις) Ένταση Follow-up μέχρι 2015 Καταληκτικό σημείο: διάγνωση διαβήτη (incident diabetes) πρωτοεμφανιζόμενη φαρμακευτική αγωγή ΣΔ

8 Αγγειοκινητικά συμπτώματα: 20% μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ2 Μέσος χρόνος follow-up: 13 χρόνια

9 Προφίλ κινδύνου: γυναίκες με μετρίου/σοβαρού βαθμού νυκτερινές εφιδρώσεις που παραμένουν σε μεγάλη ηλικία Πολυπαραγοντική ανάλυση για συγχυτικούς παράγοντες: Ηλικία ΒΜΙ Εθνικότητα Μόρφωση Υπέρταση Σωματική δραστηριότητα Κάπνισμα Κατανάλωση αλκοόλ Λήψη ΟΘ

10 Οιστρογόνα και μεταβολισμός γλυκόζης 17β-estradiol

11 Consequences Body weight gain and body composition changes Impaired glucose tolerance, Fasting hyperglycemia Mechanisms Increased total body fat mass Increased central abdominal fat accumulation Sarcopenia (+aging) Decreased energy expenditure (+aging) Apetite dysregulation Defect in glucose uptake and disposal in muscles, liver and adipose tissue Decreased pancreatic β-cell survival Decreased insulin secretion Increased insulin clearance in liver

12 women incident cases with DM-2 Eur J Endocrinol 2019 Jan 1;180(1):41-50.

13 Επίδραση της ορμονικής θεραπείας στην επίπτωση του ΣΔ2 Mauvais-Jarvis F, et al. Endocr Rev Jun 1;38(3):

14 Συμπεράσματα - συζήτηση Οι γυναίκες με εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα και ιδιαίτερα με νυκτερινές εφιδρώσεις έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ Η διαχείριση του τρόπου ζωής (απώλεια βάρους, σωματική άσκηση) μειώνει τόσο τα εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα, όσο και την επίπτωση του ΣΔ Υπόθεση: Η ΟΘ στις γυναίκες με εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα δρα προστατευτικά στην εμφάνιση του ΣΔ

15 2

16 Οδηγός Εμμηνόπαυσης για τους Επαγγελματίες Υγείας. Ελληνική Εταιρεία Κλιμακτηρίου και Εμμηνόπαυσης, Αθήνα 2015

17 Συχνότητα ουρογεννητικού συνδρόμου ανάλογα με τα χρόνια μετά την εμμηνόπαυση 913 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες από την Ιταλία σε προληπτικό γυναικολογικό έλεγχο

18 Τοπική ορμονική θεραπεία χαμηλής δόσης Οδηγός Εμμηνόπαυσης για τους Επαγγελματίες Υγείας. Ελληνική Εταιρεία Κλιμακτηρίου και Εμμηνόπαυσης, Αθήνα 2015

19 Μέθοδοι Νurses Health Study (NHS), n= νοσηλεύτριες μέσης ηλικίας 54 ετών κατά την έναρξη της μελέτης : ερωτηματολόγια ανά 2ετία Μέσος χρόνος παρακολούθησης: 18 χρόνια Μέσος χρόνος χρήσης κολπικών οιστρογόνων: 3 χρόνια Καταληκτικό σημείο: καρκίνος / καρδιαγγειακά νοσήματα / οστεοπόρωση μεταξύ ασθενών υπό κολπικά οιστρογόνα και ασθενών χωρίς αγωγή Οι γυναίκες υπό συστηματική ΟΘ εξαιρέθηκαν

20 Καμία διαφορά στη συχνότητα καρκίνων μαστού / ενδομητρίου / ωοθήκης Καμία διαφορά στη συχνότητα καρδιαγγειακών νοσημάτων / οστεοπόρωσης Έλεγχος συγχυτικών παραγόντων: ηλικία, ΒΜΙ, παράγοντες κινδύνου για ca / CVD

21 Σύγκριση μέσων τιμών Ε2 στο πλάσμα μετά από ενδοκολπική χορήγηση τυποποιημένης (25γ) και χαμηλής δόσης (10γ) δισκίων οιστραδιόλης 10γ Φυσιολογικό όριο εμμηνόπαυσης 25γ Φυσιολογικό όριο εμμηνόπαυσης M. Eugster-Hausmann, CLIMACTERIC 2010;13:

22 Τοπική θεραπεία με χαμηλής δόσης Ε3 και συστηματική απορρόφηση Μέσες τιμές οιστριόλης (Ε3) στο πλάσμα μετά από 21 ημέρες χορήγησης τυποποιημένης (500γ) και χαμηλής δόσης (50γ) γέλης Ε3 από τον κόλπο 21 η ημέρα Τυποποιημένη δόση Χαμηλή δόση

23

24 Breast cancer, endometrial cancer, and cardiovascular events in participants who used vaginal estrogen in the Women's Health Initiative Observational Study. Crandall CJ et al. Menopause Aug 14 WHI observational study: 45,663 γυναίκες ετών Follow-up 7.2 χρόνια Όχι συστηματική λήψη ορμονών Γυναίκες υπό κολπικά οιστρογόνα, χρήση 3-6 χρόνια: Καμία διαφορά στη συχνότητα καρκίνου μαστού, καρκίνου ενδομητρίου ή φλεβικής θρόμβωσης

25

26 2 H μακροχρόνια χρήση κολπικών οιστρογόνων είναι ασφαλής και δεν επηρεάζει την επίπτωση χρονίων νοσημάτων, όπως καρκίνου και καρδιαγγειακής νόσου

27 3

28 Ορμονική θεραπεία και φλεβική θρόμβωση (VTE) Σχετικός κίνδυνος VTE από ΟΘ από του στόματος: 2.06 (WHI) Πιθανός μηχανισμός: επαγωγή παραγόντων πήξης από 1 η δίοδο ήπατος Ο απόλυτος κίνδυνος στις μικρές ηλικίες είναι κλινικά ασήμαντος Ο κίνδυνος αυξάνεται με την ηλικία και το ΒΜΙ Μετάλλαξη Leiden παράγοντα V: 7 φορές αύξηση κινδύνου για VTE ΝAMS hormone therapy position statement, Menopause 2012;19:257

29 Μέθοδοι Setting: Ηνωμένο Βασίλειο, GP database, σύνδεση με νοσηλεία σε νοσοκομείο και θνησιμότητα γυναίκες με διάγνωση εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (VTE) μεταξύ Μάρτυρες: υγιείς γυναίκες ίδιας ηλικίας και GP Παράγοντας ελέγχου: λήψη συστηματικής ΟΘ (δόση, οδός, σχήμα)

30 Δεν αυξάνουν τον κίνδυνο VTE Διαδερμική χορήγηση με ή χωρίς προγεσταγόνο Τιβολόνη Δυδρογεστερόνη Διαδερμική χορήγηση τυποποιημένης ή χαμηλής δόσης

31 VTE, ορμονική θεραπεία και ηλικία BMJ Jan 9;364:k4810. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J

32 Εξατομίκευση ΟΘ με βάση τον κίνδυνο θρόμβωσης Maintaining postreproductive health: A care pathway from the European Menopause and Andropause Society (EMAS). Armeni E, Lambrinoudaki I, et al. Maturitas Jul;89: Ε. Λαμπρινουδάκη. Αλγόριθμος κλινικού χειρισμού της γυναίκας στην εμμηνόπαυση. Αθήνα 2016,

33 4 Hormone Replacement Therapy After Oophorectomy and Breast Cancer Risk Among BRCA1 Mutation Carriers Joanne Kotsopoulos, et al; for the Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group JAMA Oncol. 2018;4(8):

34 BRCA carriers and HRT

35 Μέθοδοι Προοπτική μελέτη παρατήρησης, 80 κέντρα σε 17 χώρες Διάρκεια μελέτης: Πληθυσμός: 872 φορείς μετάλλαξης BRCA 1 που υπεβλήθησαν σε αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή, μέση ηλικία 43 έτη Μέση διάρκεια παρακολούθησης: 7.6 χρόνια Καταληκτικό σημείο: επίπτωση καρκίνου του μαστού Γυναίκες χωρίς ΟΘ Γυναίκες υπό ΟΘ μόνο οιστρογόνα Γυναίκες υπό ΟΘ οιστρογόνα - προγεσταγόνα

36 Καμία επίδραση της ΟΘ στην επίπτωση ca μαστού στο γενικό πληθυσμό (HR % CI, ; P =.89) Επίπτωση ca μαστού estrogen-alone HRT 12% estrogen plus progestogen HRT 22% (απόλυτη διαφορά 10% p =0.04) H διαφορά ήταν μεγαλύτερη σε γυναίκες που υπεβλήθησαν σε ωοθηκεκτομή πριν τα 45

37 Συμπεράσματα Οι φορείς της μετάλλαξης BRCA 1 έχουν συνολικό (Life-time) κίνδυνο ανάπτυξης ca ωοθηκών 44% Η μονοθεραπεία με οιστρογόνα δεν αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού Ο συνδυασμός οιστρογόνων προγεσταγόνων συνδυάστηκε με μη στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου (1.31 CI )

38 ΟΘ και καρκίνος του μαστού Εξατομίκευση ΟΘ με βάση τον μαστό Χαμηλότερη δυνατή δόση Ε διαδερμική χορήγηση (?) Μονοθεραπεία με Ε όπου είναι δυνατό Φυσική προγεστερόνη / δυδρογεστερόνη / SERM Τιβολόνη Κυκλική χορήγηση Ετήσια επανεκτίμηση και επανακαθορισμός ενδείξεων και δόσης Maintaining postreproductive health: A care pathway from the European Menopause and Andropause Society (EMAS). Armeni E, Lambrinoudaki I, et al. Maturitas Jul;89: Ε. Λαμπρινουδάκη. Αλγόριθμος κλινικού χειρισμού της γυναίκας στην εμμηνόπαυση. Αθήνα 2016,

39 5 A 17β-Estradiol-Progesterone Oral Capsule for Vasomotor Symptoms in Postmenopausal Women A Randomized Controlled Trial Rogerio A. Lobo, M.D., David F. Archer, M.D., Risa Kagan, M.D., Andrew M. Kaunitz, M.D., Ginger D. Constantine, M.D., James H. Pickar, M.D., Shelli Graham, PhD, Brian Bernick, M.D., and Sebastian Mirkin, M.D. Obstet Gynecol 2018 Jul;132(1): Βιβλιογραφική ενημέρωση 08/02/2019 Παρουσίαση: Ρίζου Αναστασία Ειδικευόμενη ιατρός Β' Μαιευτικής & Γυναικολογικής Kλινικής

40 Αυξανόμενη χρήση μη εγκεκριμένης «βιοπανομοιότυπης» ορμονικής θεραπείας στις Η.Π.Α. Pinkerton J et al. Menopause 2015;22: Περιορισμένη έρευνα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας συνδυασμένης ορμονικής θεραπείας. Pinkerton JV et al. Menopause 2016;23: Βιοπανομοιότυπη ΟΘ Διαδερμικά Ε (Ε1, Ε2, Ε3) Προγεστερόνη (διαδερμική ή από του στόματος κυμαινόμενης δοσολογίας DHEA Διαδερμική τεστοστερόνη

41 Βιοπανομοιότυπες ορμόνες Χημική επεξεργασία φυτικών στεροειδών Απουσία τυποποίησης (σύνθεση, καθαρότητα, αποστείρωση) Έλλειψη δεδομένων αποτελεσματικότητας για Ε3, DHEAS, Testosterone, διαδερμικής προγεστερόνης. Έλλειψη δεδομένων ασφάλειας J Clin Endocrinol Metab 2016 Apr;101(4):

42

43

44 Μέθοδοι Διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη 117 κέντρα στις Η.Π.Α. Αύγουστος Οκτώβριος 2015 Συνολικά γυναίκες

45 ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΝΤΑΞΗΣ ΚΑΙ ΟΜΑΔΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες Ηλικία: ετών BMI 34 Παρουσία μήτρας Αγγειοκινητικά συμπτώματα Ομάδες θεραπείας 1. 1mg / 100mg 2.0.5mg / 100mg 3.0.5mg / 50mg mg / 50mg 5.placebo 17β-Ε2 / προγεστερόνη

46 Διάρκεια μελέτης: 12 μήνες Καταληκτικά σημεία Αγγειοκινητικά συμπτώματα στους 3 μήνες Ασφάλεια ενδομητρίου στους 12 μήνες με βιοψία

47 Αγγειοκινητικά συμπτώματα συχνότητα βαρύτητα

48 Ποσοστό αμηνόρροιας Ασφάλεια ενδομητρίου

49 . Ανεπιθύμητες ενέργειες

50 Βιοπανομοιότυπη ΟΘ EMEA / FDA approved and regulated bioidentical hormones 17-β estradiol Natural progesterone 1 mg / 100mg : έγκριση από FDA Οκτ mg / 50mg : υποβολή φακέλου J Clin Endocrinol Metab 2016 Apr;101(4): Compounded Bioidentical Hormones in Endocrinology Practice: An Endocrine Society Scientific Statement.

51