ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ. IgE. Αικ. Παυλίτου Τσιόντση Γ.Ν.Θ. Παπαγεωργίου

Transcript

1 ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ IgE Αικ. Παυλίτου Τσιόντση Γ.Ν.Θ. Παπαγεωργίου

2 Ανοσιακό Σύστηµα-Ανοσιακή απόκριση Προστατεύει τον οργανισµό από παθογόνους και ξένους παράγοντες, µ ένα σύνολο µηχανισµών που αποτελούν την Ανοσιακή Απόκριση.

3 Ανοσιακό Σύστηµα-Ανοσιακή απόκριση Υπό ορισµένες συνθήκες όµως οι ίδιοι ανοσολογικοί µηχανισµοί του οργανισµού αντί για προστασία προκαλούν βλάβες στους ιστούς, µε σοβαρές συνέπειες.

4 Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Αυτό συµβαίνει όταν απουσία λοιµογόνου παράγοντα, αναπτύσσεται µια υπερδραστήρια ανοσιακή απόκριση που µπορείναοδηγήσεισε διάφορες µορφές ιστικής βλάβης. Οι βλαπτικές συνέπειες που προκαλεί η έντονη και απρόσφορη κινητοποίηση των ανοσιακών µηχανισµών, αναφέρονται ως αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

5 Τύποι υπερευαισθησίας Ταξινόµηση κατά P. Gell and R. Coombs (1963) Τύπου I: άµεση υπερευαισθησία εξαρτώµενη από την IgE Τύπου IV: επιβραδυνόµενη υπερευαισθησία (κυτταρική ανοσία) Τύπου II: κυτταροτοξική υπερευαισθησία εξαρτώµενη από αντισώµατα (IgG, IgM) Τύπου III: υπερευαισθησία από ανοσοσυµπλέγµατα (αντιγόνου/αντισώµατος) Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας, ανάλογα µε τον ανοσολογικό µηχανισµό που επάγει την ιστική βλάβη, ταξινοµήθηκαν σε 4 διαφορετικούς τύπους. Σε ένα νόσηµα µπορεί να εµπλέκονται περισσότεροι από έναν τύποι αντίδρασης.

6 Υπερευαισθησία τύπου Ι Oξεία αναφυλακτική ή αλλεργική αντίδραση

7 Υπερευαισθησία τύπου Ι Άµεση αντίδραση, µεσολαβούµενη από την IgE η οποία αποτελεί το αίτιο της παθοφυσιολογίας των αλλεργικών νοσηµάτων. Συνδέεται µε γενετικήπροδιάθεση και απαιτεί ευαισθητοποίηση σε ένα συγκεκριµένο αλλεργιογόνο.

8 Υπερευαισθησία τύπου Ι FcεRI Το άτοµο "ευαισθητοποιείται" όταν αβλαβή περιβαλλοντικά πρωτεϊνικά αντιγόνα (αλλεργιογόνα) έλθουν σε επαφή µε τους βλεννογόνους (IgE/FcεRI).. Ονοµάζεται "άμεση υπερευαισθησία " γιατί η αντίδραση εμφανίζεται πάρα πολύ γρήγορα µετά την επανέκθεση στο ίδιο αντιγόνο (απελευθέρωση ισταµίνης). Παραγωγή IgE, σύνδεση µε FcεRI

9 Μηχανισµός υπερευαισθησίας τύπου Ι: TH2 ανοσοαπάντηση

10 Μηχανισµός υπερευαισθησίας τύπου Ι 1ο Στάδιο: Ευαισθητοποίηση (πρώτηέκθεσηστοαλλεργιογόνο) έσµευση αλλεργιογόνου στους υποδοχείς sig των Β κυττάρων. Πρόσληψη από APC κύτταρα και παρουσίαση ΤΗ2 κύτταρα. ιαφοροποίηση των Β κυττάρων (ΤΗ2, IL-4) σε πλασµατοκύτταρα και έκκριση ειδικών IgE. έσµευση των IgE στους υψηλήςσυγγένειας FcεRI υποδοχείς των σιτευτικών και βασεόφιλων κυττάρων. Ηδέσµευση των IgE διατηρείται επί µακρόν και αποτελεί τους υποδοχείς για τα αλλεργιογόνα.

11 Μηχανισµός υπερευαισθησίας τύπου Ι 2ο Στάδιο: Πρόκληση νόσου (επανέκθεση στο αλλεργιογόνο) α) Πρώιµη φάση β) Όψιµη φάση έσµευση του αλλεργιογόνου σε IgE αντισώµατα που είναι προσκολληµένα στους FcεRI υποδοχείς. Ενεργοποίηση των σιτευτικών κυττάρων (αποκοκκίωση και έκκριση προσχηµατισµένων µεσολαβητών, ισταµίνη). Έκλυση νεοσχηµατισθέντων µεσολαβητών λιπιδίων, κυτταροκινών και χηµειοκινών. Αναπτύσσεται άµεσα min µετά την έκθεση στο ίδιο αντιγόνο.

12 Υπερευαισθησία τύπου Ι Ενεργοποίηση σιτευτικού κυττάρου Σύνδεση (γεφύρωση) επιτόπων πολυσθενούς αλλεργιογόνου σε 2 µόρια IgE που είναι δεσµευµένα σε FcεRI υποδοχείς. Ενεργοποίηση τυροσινικής κινάσης Lyn Φωσφορυλίωση δοµικών οµάδων (ΙΤΑΜS) των β και γ αλύσεων (FceRΙ) Σηµατοδότηση διεργασιών για την ενεργοποίηση των µεταβολικών οδών : Φωσφολιπάσης-γ (αποκοκκίωση) Φωσφολιπάσης-Α2 (µεσολαβητές λιπιδίων) Ενεργοποίηση µεταγραφικών παραγόντων (παραγωγή κυτταροκινών) Προϋπόθεση για την ενεργοποίηση του σιτευτικού κυττάρου είναι η δέσµευση µε αλλεργιογόνο 5-20% των FcεRI από τους που φέρει στην επιφάνειά του.

13 Παράγοντες ευαισθητοποίησης Γενετικοί (MHC, κυτταροκινών, β αλύσου FceRI) Περιβαλλοντικοί παράγοντες (βιοµηχανικές χώρες, ρύπανση) Αντιγόνο-αλλεργιογόνο (είδος, χρόνος έκθεσης) Φυσική ανοσία (λειτουργικές και δοµικές ανωµαλίες επιθηλιακού φραγµού) Αντιγονοπαρουσίαση (ρόλοςσύνδεσηςσυνδιεγερτικών µορίων µε συνδέτες) Ευαισθητοποίηση 35% του πληθυσµού παρά την έκθεση σε αλλεργιογόνα, ο λόγος παραµένει αδιευκρίνιστος. Πολλά άτοµα παραµένουν ευαισθητοποιηµένα ισοβίως χωρίς να εµφανίσουν εκλυτική φάση.

14 Κοινά αλλεργιογόνα (υπερευαισθησία τύπου Ι) Πρωτεΐνες Ζωικοί οροί Εµβόλια Γύρη φυτών Ήρα σιτηρών Αγριόχορτο Τριφύλλι Σηµύδα Φάρµακα Πενικιλλίνη Σουλφοναµίδες Τοπικά αναισθητικά Σαλικυλικά Τρόφιµα Ξηροί καρποί Θαλασσινά Όσπρια Γάλα Παράγωγα εντόµων ηλητήριο µέλισσας ηλητήριο σφήκας ηλητήριο µυρµηγκιού Κέλυφος κατσαρίδας Σκόνη ακάρεων Σπόρια µυκήτων Επιθήλια, τρίχες ζώων

15 IgE IgE µεσολαβούµενες αλλεργικές αντιδράσεις Σύνδροµο Κοινά Αλλεργιογόνα Πύλη εισόδου Απάντηση Συστηµατική αναφυλαξία Φάρµακα Οροί ηλητήρια Ενδοφλέβια (άµεση ή µετά από πεπτική απορρόφηση) Οίδηµα Αγγειοδιαστολή Απόφραξη τραχείας Κυκλοφοριακό Shock, Θάνατος Οξεία κνίδωση (ποµφός, ερύθηµα) Τσιµπήµατα εντόµων Υποδόρια Τοπική Αγγειοδιαστολή, Τοπικό οίδηµα Αλλεργική ρινίτις (πυρετός χόρτου) Γύρεις, Σκόνη περιττωµάτων ακάρεων Εισπνοή Οίδηµα και ερεθισµός ρινικού βλεννογόνου Άσθµα Γύρεις, Σκόνη περιττωµάτων ακάρεων Εισπνοή Βρογχόσπασµος, παραγωγή βλέννας, φλεγµονή αεραγωγών Αλλεργία σε τροφές Οστρακοειδή, Γάλα, Αυγά, Ψάρι, Σιτάρι Λήψη από το στόµα Έµµετος, διάρροια, κνησµός, ουρτικάρια, αναφυλαξία (σπάνια) Η απάντηση εξαρτάται από τον τρόπο πρόσληψης του αλλεργιογόνου (έγχυση, εισπνοή, λήψη από το στόµα) και από τη δόση του.

16 Συστηµατική αναφυλαξία Το αλλεργιογόνο εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίµατος (penicillin,άλλα αντιβιοτικά, δηλητήριο σφήκας, τροφές) Αγγειοδιαστολή και πτώση της αρτηριακής πίεσης ύσπνοια και βρογχόσπασµος Σύσπαση λείων µυών ουροδόχου κύστεως και γαστρεντερικού σωλήνα Shock και θάνατος εντός λεπτών Αντιµετώπιση άµεση : Επινεφρίνη (αδρεναλίνη) ενδοµυϊκά (λύει το σπασµό των λείων µυών ελαττώνει την αγγειακή διαπερατότητα βελτιώνει την καρδιακή λειτουργία) ακολούθως αντισταµινικά, κορτικοστεροειδή. Epipen - adrenaline Απώλεια συνείδησης Εξάνθηµα Οίδηµα γλώσσας Ταχεία διόγκωση ιστών λαιµού

17 Τοπική αναφυλαξία Ποµφός-ερύθηµα Αναφυλαξία σε δήγµα σφήκας Αλλεργική επιπεφυκίτιδα Αναφυλαξία πενικιλλίνης ιάχυτη κνίδωση

18 Αλλεργική ρινίτιδα Υδατώδες έκκριµα απότηµύτη, τα µάτια, την ανώτερη αναπνευστική οδό, φαγούρα στη µύτη και στα µάτια, φτέρνισµα, βήχας. Κάθε το φυτό παράγει 1δισεκατομμύριο σωµατίδια γύρης ανά εποχή, που μπορούν να ταξιδέψουν μέχρι 400 μίλια (650 Km) λόγω της ελαφρότητάς τους

19 Αλλεργικό Άσθµα Παθογενετικά: Στένωση του αυλού των βρόγχων από σπασµό οίδηµα φλεγµονώδη διήθηση εκκρίσεις µόνιµη «ινωτική» στένωση Βρόγχος αλλεργικού άσθµατος Φυσιολογικός βρόγχος

20 Μηχανισµοί υπερευαισθησίας Αλλεργικού Άσθµατος Tααντιγόναπαρουσιάζονται από τα µακροφάγα στα CD4 T- κύτταρα και στα κύτταρα µνήµης τα οποία θέτουν σε δράση µια πιο παρατεταµένη ανοσιακή απόκριση. Άµεση φάση Όψιµη φάση Αναπτύσσεται για πολλές µέρες µετά την επαφή µε το αλλεργιογόνο και τα συµπτώµατα ενδέχεται να συνεχιστούν µία βδοµάδα ή και παραπάνω.

21 Υπερευαισθησία σε τρόφιµα Ηεπίπτωσησεπαιδιά προσχολικής ηλικίας 5-8% (αργότερα 4%) και 1%- 2% στους ενήλικες.

22 Υπερευαισθησία τύπου ΙΙ Κυτταροτοξική ή κυτταρολυτική αντιδράση µεσολαβούµενη από αντισώµατα (IgG, IgM). Αντιγόνα: Πρωτεΐνες της κυτταρικής µεµβράνης Νεοεπίτοποι πρωτεϊνών µετά τη σύνδεσή τους µε ξένες χηµικές ουσίες (haptens.) Ξένες πρωτεΐνες. Ερυθρά αιµοσφαίρια Μηχανισµοί: Λύση διαµέσου συµπληρώµατος Φαγοκυττάρωση-Οψωνινοποίηση Ενεργοποίηση ουδετεροφίλων Αντισωµατο-εξαρτώµενη διαµέσου των ΝΚ κυτταροτοξικότητα (ADCC) έσµευση υποδοχέων άλλων µορίων συνδετών Αg + Αg -

23 Μηχανισµοί Υπερευαισθησίας τύπου ΙΙ Λύση κυττάρων µεσολαβούµενη από το συµπλήρωµα Φαγοκυττάρωση (Οψωνινοποίηση) Ερυθρό αιµοσφαίριο Μακροφάγο Ενεργοποίηση ουδετεροφίλων (βλάβη ιστών) ΝΚ-Αντισωµατο/εξαρτώµενη κυτταροτοξικότητα (ADCC) έσµευση υποδοχέων άλλων µορίων ιέγερση λειτουργίας Αναστολή λειτουργίας

24 Νοσήµατα υπερευαισθησίας τύπου ΙΙ Αυτοάνοση αιµολυτική αναιµία Αιµολυτική αναιµία από φάρµακα Αντιδράσεις στη µετάγγιση αίµατος Αιµολυτική νόσος νεογνού Νόσος Graves, Μυασθένεια Gravis Pemphigus vulgaris: abs έναντι δεσµογλεϊνης Goodpasture s symdrome: abs έναντι βασικής µεµβράνης σπειράµατος

25 Αυτοάνοση Αιµολυτική Αναιµία (υπερευαισθησία τύπου ΙΙ )

26 Αιµολυτική αναιµία από πενικιλίνη (υπερευαισθησία τύπου ΙΙ) Σύνδεση πενικιλίνης µε πρωτεΐνες της µεµβράνης των ερυθρών. Τροποποίηση των πρωτεϊνών και εµφάνιση νεοεπιτόπων που υποκινούν την παραγωγή αντισωµάτων έναντι πενικιλίνης. Ενεργοποίηση του συµπληρώµατος (λύση κυττάρων) ή δια µέσου υποδοχέων µε φαγοκυττάρωση 1-5% των ατόµων αναπτύσσουν αλλεργία στην πενικιλλίνη. Η πενικιλλίνη µπορεί να προκαλέσει και τους 4 τύπους των αντιδράσεων υπερευαισθησίας.

27 Αιµολυτική νόσος νεογνού (υπερευαισθησία τύπου ΙΙ)

28 Αντιδράσεις µετάγγισης αίµατος (υπερευαισθησία τύπου ΙΙ) Ασυµβατότητα οµάδας αίµατος δότη- λήπτη (Α,Β, Ο). Πρώϊµη αντίδραση, IgM Abs. - Ενδοαγγειακή λύση ερυθρών µέσω αντισωµάτων και συµπληρώµατος. Πυρετός, ενδοαγγειακοί θρόµβοι, αιµοσφαιρινουρία. Η ελεύθερη Hgb του πλάσµατος είτε αποβάλλεται από τους νεφρούς, είτε διασπάται σε προϊόντα (χολερυθρίνη) που µπορεί να είναι τοξικά. Νεφρική βλάβη.

29 Αντισώµατα δεσµεύουν υποδοχείς άλλων µορίων στην επιφάνεια της κυτταρικής µεµβράνης και διεγείρουν ή αναστέλλουν την λειτουργία του κυττάρου. Μυασθένεια Gravis Νόσος Graves

30 Μηχανισµός υπερευαισθησίας τύπου ΙΙΙ Κυτταροτοξικότητα µεσολαβούµενη από ανοσοσυµπλέγµατα (IgG Abs, έναντι διαλυτών Ags) Εναπόθεση Ανοσοσυµπλεγµάτων Ag/Ab (µεσαίου µεγέθους) σε ιστούς, αγγεία, σπειράµατα, αρθρώσεις. Οδηγεί σε ενεργοποίηση της κλασικής οδού του συµπληρώµατος. Προσέλκυση και ενεργοποίηση ουδετεροφίλων (αποκοκκίωση, τοξικοί µεσολαβητές) καταστροφή ιστού..

31 Νοσήµατα υπερευαισθησίας τύπου ΙΙΙ Αντίδραση Arthus Τοπική αντίδραση τύπου ΙΙΙ μετά από ενδοδερμική χορήγηση αντιγόνου για το οποίο υπάρχει ήδη υψηλή συγκέντρωση αντισώματος. Τα ανοσοσυμπλέγματα εναποτίθενται στα μικρά αγγεία, (αγγειίτιδα, απόφραξη αγγείων, νέκρωση). Συμπτώματα (μετά 4-12 ώρες). Δέρμα: Οίδημα και ερύθημα λόγω βλάβης αγγείων και ιστών.

32 Αντίδραση Arthus Νέκρωση αγγείων και ιστών (εναπόθεση ICs στο δέρµα)

33 Νοσήµατα υπερευαισθησίας τύπου ΙΙΙ Ορονοσία Συστηµατική αντίδραση στις πρωτεΐνες ξένων ορών µετά από θεραπευτική χορήγηση. Σήµερα προκαλείται κυρίως από φάρµακα. Χορήγηση µεγάλης δόσης αντιγόνου Μαζικός σχηµατισµός (ICs) Αργή κάθαρση ICs από την κυκλοφορία Εναπόθεση ICs στους ιστούς. 10 ηµέρες µετά τη χορήγηση (Αντιδιφθεριτικός ορός ίππου στρεπτοκινάση (θροµβόλυση), πενικιλλίνη, σουλφοναµίδες). Συµπτώµατα πυρετός, αναφυλαξία, αγγειίτιδα, παροδική αρθρίτιδα, σπειραµατονεφρίτιδα. Η χρόνια εναπόθεση των ICs αποτελεί αίτιο: Χρόνιας σπειραµατονεφρίτιδας, ΣΕΛ, και Συστηµατικής αγγειίτιδας.

34 Νοσήµατα υπερευαισθησίας τύπου ΙΙΙ Μέτα-στρεπτοκοκκική σπειραµατονεφρίτιδα Σπειρ/νεφρίτιδα λοιµώδους ενδοκαρδίτιδας Υπερευαίσθητη πνευµονίτιδα (πνεύµονας αγροτών) Αγγειίτιδα Συστηµατικός Ερυθηµατώδης Λύκος Ρευµατοειδής αρθρίτιδα

35 Επιβραδυνόµενη υπερευαισθησία τύπου IV Η αντίδραση επιβραδυνόµενης υπερευαισθησίας µεσολαβείται µέσω αντιγονοειδικών δραστικών Τ-κυττάρων. Συµβαίνει ώρες µετά από δεύτερη έκθεση στο ίδιο αντιγόνο (έχει προηγηθεί ευαισθητοποίηση). Τρεις οµάδες Τ-κυττάρων µεσολαβούν τις αντιδράσεις (ΤΗ1,ΤΗ2, CTL)

36 Επιβραδυνόµενη υπερευαισθησία τύπου IV ΤΗ1 (Τ- βοηθητικά κύτταρα τύπου Ι) - διαλυτά αντιγόνα ΤΗ1 κύτταρα εκκρίνουν INF-γ, TNF που δρουν στο ενδοθήλιον επιτρέποντας τη συσσώρεση µακροφάγων που επάγουν φλεγµονή και καταστροφή του ιστού ( ερµοαντίδραση Mantoux, Υπερευαισθησία εξ επαφής).

37 ερµοαντίδραση Mantoux επιβραδυνόµενη υπερευαισθησία τύπου IV R. Koch Charles Mantoux 1907 Ενδοδερµική έγχυση 0.1 ml, 5 tuberculin units (purified protein derivative, PPD) Θετική µετά ώρες (µέτρηση του οιδήµατος, όχι ερυθρότητας)

38 Υπερευαισθησία εξ επαφής ερµατίτιδα (καλλυντικά) ερµατίτιδα (nickel) ερµατίτιδα (chrome)

39 Πειραµατική αυτοάνοση εγκεφαλοµυελίτιδα Πειραµατική αυτοάνοση εγκεφαλοµυελίτιδα (EAE), µετά από χορήγηση βασικής πρωτεΐνης της µυελίνης (µε πλήρες ανοσοενισχυτικό Freund s) Τh1-κύτταρα ειδικά έναντι της βασικής πρωτεΐνης της µυελίνης από το πάσχον ζώο εάν µεταφερθούν σε υγιές ζώο µεσολαβούν φλεγµονή του εγκεφάλου και παράλυση.

40 Επιβραδυνόµενη υπερευαισθησία τύπου IV ΤΗ2 (Τ- βοηθητικά κύτταρα τύπου 2) αντιγόνα: σκόνη ακάρεων, τρόφιµα, έλµινθες Οξεία αντίδραση Χρόνια αντίδραση Φλεγµονώδεις µεσολαβητές αυξάνουν την έκκρισηβλένναςκαιτησυστολήτωνµυών παρεµποδίζοντας την κυκλοφορία του αέρα Συσσώρευση κυττάρων από την κυκλοφορία Χρόνια απάντηση προκαλούµενη από τις κυτταροκίνες και τα προϊόντα των ηωσινοφίλων βρόγχος Αγγείο ΤΗ2 κύτταρα παράγουν IL-4 και IgE στην οξεία αντίδραση και IL-5 στη χρόνια αντίδραση που επάγει φλεγµονώδεις απαντήσεις στιςοποίεςεπικρατούνταηωσινόφιλα. (Νοσήµατα: Χρόνιο άσθµα, χρόνια αλλεργική ρινίτιδα).

41 Μηχανισµοί υπερευαισθησίας τύπου IV Τα Τ-κυτταροτοξικά λεµφοκύτταρα (cytotoxic T lymphocytes) αναγνωρίζουν αντιγόνα (πεπτίδιο/mhc Ι) στην επιφάνεια των κυττάρων. Η καταστροφή των ιστών επιτυγχάνεται από την απ ευθείας δράση των Τ-κυτταροτοξικών κυττάρων (απόρριψη µοσχεύµατος).

42 Νοσήµατα υπερευαισθησίας τύπου IV Φυµατίωση Λέπρα Ιστοπλάσµωση Σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Κοιλιοκάκη

43 Ηταξινόµηση από τους Coombs και Gell (1963) ήταν µια εξαιρετική προσπάθεια για να καθοριστούν οι µηχανισµοί της υπερευαισθησίας σε µια εποχή χωρίς επαρκείς πληροφορίες για τους κυτταρικούς και µοριακούς µηχανισµούς. Με δεδοµένο ότι η IgE δεν είχε ακόµη ανακαλυφθεί (1967), ο κεντρικός ρόλος των Τ- λεµφοκυττάρων στην ανοσιακή απάντηση ήταν ακόµη στα σπάργανα (1970) και ο διαχωρισµός των λειτουργικών φαινοτύπων (Τh) και της παραγωγής των κυτταροκινών ακολούθησε αργότερα (1984), οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας ήταν ένας τρόπος ώστε να καθορισθούν οι διάφοροι τύποι ανοσιακής απάντησης που προκαλούν ιστική βλάβη. Σήµερα µε όλα όσα είναι γνωστά για την ανοσιακή απάντηση γίνεται σαφές ότι σε πολλές κλινικές εκδηλώσεις εµπλέκονται περισσότεροι του ενός τύποι υπερευαισθησίας. Εκφράζεται επίσης η ανάγκη διάκρισης και άλλων τύπων, ενώ παραµένουν ακόµη αναπάντητα ερωτήµατα που πρέπει στο µέλλον να απαντηθούν.

44 Καλές Γιορτές

45

46