ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΜΑΡΙΑ Δ. ΜΠΑΛΑΞΗ ΠΤΥΧΙΟΥΧΟΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΜΑΡΙΑ Δ. ΜΠΑΛΑΞΗ ΠΤΥΧΙΟΥΧΟΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΠΟΛΛΑΠΛΩΝ ΔΟΣΟΜΟΝΑΔΩΝ ΓΙΑ ΤΡΙΜΕΡΗ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΤΟ ΣΤΟΜΑΧΟ, ΤΟ ΛΕΠΤΟ ΚΑΙ ΤΟ ΠΑΧΥ ΕΝΤΕΡΟ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2009

2 I ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η παρούσα διατριβή εκπονήθηκε στο εργαστήριο του Τομέα Φαρμακευτικής Τεχνολογίας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης στα πλαίσια του προγράμματος ΠΕΝΕΔ 2003, που συγχρηματοδοτήθηκε από την Ευρωπαϊκή Ένωση, το Ελληνικό Υπουργείο Ανάπτυξης και την εταιρεία Lamda Pharmaceuticals. Από τη θέση αυτή θα ήθελα να εκφράσω τις ευχαριστίες μου σε όσους συντέλεσαν στην ολοκλήρωσή της διατριβής. Το διευθυντή Τομέα, καθηγητή κ. Σ. Μαλαματάρη, ευχαριστώ θερμά για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε, το ενδιαφέρον του καθ όλη την πορεία της διατριβής, τις πολύτιμες συμβουλές και καθοδήγησή του κατά τη διάρκεια διεξαγωγής του πειραματικού μέρους, καθώς και την λεπτομερή και σχολαστική μελέτη του κειμένου και τις πολύ χρήσιμες παρατηρήσεις του προκειμένου να καταστεί επιτυχής η διεκπεραίωση της εργασίας. Τον Επίκουρο Καθηγητή κ. Νικολακάκη Ιωάννη και μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής ευχαριστώ θερμά για την άριστη συνεργασία, την αναμφισβήτητα πολύτιμη βοήθεια και τις σημαντικές υποδείξεις του καθ όλη τη διάρκεια διεξαγωγής του πειραματικού μέρους, καθώς και για τις εποικοδομητικές παρατηρήσεις του στο κείμενο της διατριβής. Το έτερο μέλος της συμβουλευτικής επιτροπής, Καθηγητή κ. Κουντουρέλλη Ιωάννη ευχαριστώ για την ενθάρρυνση και τις χρήσιμες συμβουλές του. Τον Τομέα Φυσικής Στερεάς Κατάστασης του τμήματος Φυσικής και ειδικότερα την επίκουρο καθηγήτρια κ. Παυλίδου Ελένη για τη λήψη των εικόνων ηλεκτρονικού μικροσκοπίου και τη συμβολή στην ολοκλήρωση του κειμένου της διατριβής. Ακόμα, θα ήθελα να ευχαριστήσω όλους τους φίλους και συμφοιτητές μου στο πρόγραμμα μεταπτυχιακών σπουδών του Τομέα Φαρμακευτικής Τεχνολογίας για

3 II τη δημιουργία ευχάριστου φιλικού κλίματος μέσα στο οποίο ζήσαμε και μοιραστήκαμε όμορφες εμπειρίες. Επίσης, θέλω να ευχαριστήσω και όλο το προσωπικό του Τομέα για κάθε βοήθεια που μου προσέφερε κατά τη διεξαγωγή της διατριβής και τη διακριτική φιλική σχέση. Τέλος, ευχαριστώ την οικογένειά μου και τα αγαπημένα μου πρόσωπα για την αμέριστη συμπαράσταση, κατανόηση και αστείρευτη υπομονή που έδειξαν σε όλη την πορεία της διατριβής. Μαρία Δ. Μπαλαξή

4 III ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ-SUMMARY I III VII Α. ΓΕΝΙΚΗ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1 I. Φαρμακοτεχνικές μορφές ελεγχόμενης αποδέσμευσης χορηγούμενες από το στόμα 1 1. Εισαγωγή 1 2. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα των φαρμακομορφών ελεγχόμενης αποδέσμευσης 3 3. Σχεδιασμός και ανάπτυξη των φαρμακομορφών ελεγχόμενης αποδέσμευσης 6 4. Συστήματα ελέγχου ή προγραμματισμού της αποδέσμευσης 8 (Συστήματα ελεγχόμενα από: τη διάλυση, τη διάχυση, το συνδυασμό διάχυσης-διάλυσης, Συστήματα ιονταλλακτικών ρητινών, Κόκκοι ελεγχόμενης αποδέσμευσης μη εξαρτώμενης από το ph, Συστήματα ελεγχόμενα από όσμωση) 5. Συστήματα τροποποίησης της γαστρεντερικής διάβασης 17 (Επιπλέοντα και βιοπροσκολλητικά συστήματα) II. Φαρμακομορφές ελεγχόμενης αποδέσμευσης πολλαπλών δοσομονάδων-μικροσφαίρες Εισαγωγή Πλεονεκτήματα και τεχνολογικές δυσκολίες των φαρμακομορφών πολλαπλών δοσομονάδων Παρασκευή με σφαιροποίηση μετά από εξώθηση (extrusionspheronization process) Πλεονεκτήματα μικροσφαιρών Στάδια παραγωγής μικροσφαιρών με τη μέθοδο εξώθησης και σφαιροποίησης 31 (Ξηρή ανάμιξη, Υγρή κοκκοποίηση, Εξώθηση, Σφαιροποίηση, Ξήρανση)

5 IV III. Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και παρασκευή μικροσφαιρών Εισαγωγή Δομή της μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης Απορρόφηση νερού και φαινόμενο hornification Συμπεριφορά μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης κατά την εξώθηση και σφαιροποίηση 45 IV. Ιδιότητες των μικροσφαιρών Μέγεθος και κατανομή μεγέθους Σχήμα και επιφάνεια Πυκνότητα Μηχανικές ιδιότητες Πορώδες 62 V. Σκοπός της μελέτης 67 Β. ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ: ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 69 I. Υλικά 69 II. Μέθοδοι Χαρακτηρισμός των κόνεων μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης 72 (Προσδιορισμός: Μεγέθους και σχήματος σωματιδίων, Αληθούς πυκνότητας, Κρυσταλλικότητας, Ικανότητας κατακράτησης ύδατος, Δοκιμασία υπερδιύγρανσης) 2. Παρασκευή μικροσφαιρών με τη μέθοδο εξώθησης και σφαιροποίησης 80 (Στάδια μεθόδου: Ξηρή ανάμιξη και υγρή κοκκοποίηση, Εξώθηση, Σφαιροποίηση, Ξήρανση, Παρασκευή μικροσφαιρών MCC με εκχύλιση ποροσχηματιστή NaCl) 3. Χαρακτηρισμός υγρών και στεγνών μικροσφαιρών 90 (Μέση διάμετρος και σφαιρικότητα υγρών μικροσφαιρών, Ποσοστό υγρασίας, Μικροσωματιδιακές ιδιότητες, Πυκνότητα, Πορώδες, Μηχανικές ιδιότητες, Αποσάθρωση στεγνών μικροσφαιρών, Προσδιορισμός υπολείμματος NaCl σε εκχυλισμένες μικροσφαίρες)

6 V 4. Φόρτιση πορωδών μικροσφαιρών με δραστικό φαρμακευτικό συστατικό Προσδιορισμός περιεκτικότητας των μικροσφαιρών σε δραστικό συστατικό Προσδιορισμός της αποδέσμευσης του φαρμακευτικού συστατικού Επικάλυψη των φορτισμένων μικροσφαιρών Προσδιορισμός της αποδέσμευσης της ριβοφλαβίνης από επικαλυμμένες μικροσφαίρες 109 Γ. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΖΗΤΗΣΗ 111 I. Χαρακτηρισμός των κόνεων μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης Μικροσωματιδιακές ιδιότητες (μέγεθος και σχήμα σωματιδίων) και αληθής (πυκνομετρική) πυκνότητα Κρυσταλλικότητα και κατακράτηση ύδατος Ρεολογική συμπεριφορά κατά την υγρή κοκκοποίηση (δοκιμασίες υπερδιύγρανσης) 114 II. Επιδράσεις παραμέτρων σύστασης (τύπου MCC και κοκκοποιητικού υγρού) και συνθηκών παρασκευής στις ιδιότητες των τελικών στεγνών μικροσφαιρών Επίδραση της σύστασης και της μεθόδου ξήρανσης στις φυσικομηχανικές ιδιότητες 124 (Ποσοστό υγρασίας, Μέση διάμετρο και κατανομή μεγέθους, Σχήμα, Πορώδες, Αληθή πυκνότητα, πυκνότητα στοίβασης και φαινόμενη Μηχανικές ιδιότητες, Χρόνο αποσάθρωσης των μικροσφαιρών) 2. Επίδραση της θερμοκρασίας ψύξης στο πορώδες των μικροσφαιρών 145 (Μικροσωματιδιακές ιδιότητες, Αληθή πυκνότητα, πυκνότητα στοίβασης και φαινόμενη, Πορώδες, Μέγεθος και κατανομή μεγέθους των πόρων των μικροσφαιρών) 3. Επίδραση σύνθεσης και συνθηκών ξήρανσης στη μορφολογία των πόρων των μικροσφαιρών 164

7 VI III. Φόρτιση πορωδών μικροσφαιρών με δραστικό φαρμακευτικό συστατικό και έλεγχος του ρυθμού διάλυσης Ικανότητα φόρτισης πορωδών μικροσφαιρών Αποδέσμευση δραστικού φαρμακευτικού συστατικού από μη επικαλυμμένες πορώδεις μικροσφαίρες Αποδέσμευση δραστικού φαρμακευτικού συστατικού από πορώδεις μικροσφαίρες με επικάλυψη (εντερική και ορθική) 186 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 195 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 199

8 VII ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στη διατριβή αυτή εξετάστηκε η δυνατότητα επίτευξης μικροσφαιρών υψηλού πορώδους με εφαρμογή της μεθόδου εξώθησης-σφαιροποίησης διυγραμένης κονιοποιημένης μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης (MCC) και εν συνεχεία ψύξη και απομάκρυνση του κρυσταλλωμένου υγρού κοκκοποίησης δια εξαχνώσεως με ξήρανση εν καταψύξει (λυοφιλοποίηση). Το υψηλό πορώδες αναμένεται να ελαττώνει την πυκνότητα των μικροσφαιρών και να επηρεάζει το χρόνο γαστρικής κένωσης καθώς και τη δισκιοποιητική τους ικανότητα. Επιπλέον δε, να εξασφαλίζει τη δυνατότητα φόρτισης με αυξημένη ποσότητα δραστικής ουσίας. Ως φορέας των μικροσφαιρών επιλέχθηκε η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (MCC), η οποία είναι κατάλληλη για τη διαδικασία της εξώθησης και σφαιροποίησης. Για την εμβροχή χρησιμοποιήθηκαν δύο κοκκοποιητικά υγρά, νερό και μείγμα νερού-ισοπροπανόλης στην προσπάθεια να προκύψουν μικροσφαίρες υψηλότερου πορώδους. Για την επίτευξη υψηλών τιμών πορώδους επιπλέον δοκιμάστηκε η προσθήκη κονιοποιημένου NaCl ως ποροσχηματιστή ο οποίος εν συνεχεία απομακρυνόταν από τις μικροσφαίρες με εκχύλιση μετά τη σφαιροποίηση. Αρχικά εξετάστηκαν οι επιδράσεις του είδους κονιοποιημένης MCC (Avicel, Prosolv και τροποποιημένο Avicel ), του υγρού κοκκοποίησης καθώς και της μεθόδου ξήρανσης (ρεοαιωρούμενο στρώμα θερμού αέρα, μικροκύματα και ξήρανση εν καταψύξει) στα ποιοτικά χαρακτηριστικά των μικροσφαιρών (μέγεθος, σχήμα, μηχανική αντοχή, αποσάθρωση, πυκνότητα και πορώδες). Οι επιδράσεις της μεθόδου ξήρανσης συγκρίθηκαν με αυτές στις εκχυλισμένες μικροσφαίρες. Η μελέτη των φυσικομηχανικών ιδιοτήτων των τελικών μικροσφαιρών έδειξε ότι η μέθοδος ξήρανσης επηρεάζει σε μεγάλο βαθμό το πορώδες, τις μηχανικές ιδιότητες και την αποσάθρωση των μικροσφαιρών και μάλιστα η επίδραση αυτή

9 VIII εξαρτάται από το χρησιμοποιούμενο υγρό κοκκοποίησης. Υψηλότερο πορώδες έδωσε η χρήση μείγματος νερού-ισοπροπανόλης και η εφαρμογή ξήρανσης εν καταψύξει. Επιπλέον δε, υψηλό πορώδες επιτεύχθηκε με ενσωμάτωση NaCl ως ποροσχηματιστή και εν συνεχεία εκχύλιση. Το είδος MCC βρέθηκε να επηρεάζει τις μηχανικές ιδιότητες και το χρόνο αποσάθρωσης μόνο για συνθήκες παρασκευής που οδηγούσαν σε χαμηλές τιμές πορώδους (<37 %) ενώ η επίδραση του είδους MCC στο πορώδες των μικροσφαιρών δεν ήταν σημαντική. Η αύξηση του πορώδους γενικά, βρέθηκε να σχετίζεται με εκθετική μείωση της μηχανικής αντοχής τους. Επειδή η εφαρμογή της ξήρανσης εν καταψύξει έδωσε μικροσφαίρες μέγιστου πορώδους για οποιονδήποτε συνδυασμό μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης και κοκκοποιητικού υγρού, εξετάστηκε περαιτέρω η εφαρμογή τριών διαφορετικών συνθηκών ψύξης (-30, -80 και -197 ο C), πριν από την ξήρανση εν καταψύξει, σε MCC μικροσφαίρες εκχυλισμένες και μη. Από τη μελέτη βρέθηκε ότι το πορώδες των μικροσφαιρών αυξάνεται με τη μείωση της θερμοκρασίας αρχικής ψύξης (πριν από την ξήρανση εν καταψύξει) και μάλιστα η αύξηση είναι μεγαλύτερη όταν χρησιμοποιείται νερό ως υγρό κοκκοποίησης. Επιπλέον, και το μέγεθος των πόρων επηρεάζεται από το κοκκοποιητικό υγρό και τη θερμοκρασία αρχικής ψύξης. Η μέση διάμετρος πόρων είναι μέγιστη για τις εκχυλισμένες μικροσφαίρες και ακολουθούν οι μη εκχυλισμένες που παρασκευάζονται με νερό και εν συνεχεία με νερόισοπροπανόλη ως κοκκοποιητικό υγρό. Η μέση διάμετρος πόρων βρέθηκε να είναι μέγιστη για θερμοκρασία ψύξης -80 ο C και ελάχιστη για -197 o C. Στενότερη και πιο συμμετρική κατανομή μεγέθους πόρων επιτυγχάνεται με νερό-ισοπροπανόλη και ψύξη στους -197 ο C. Από τις μετρήσεις του μεγέθους των πόρων βρέθηκε επιπλέον ότι στις εκχυλισμένες μικροσφαίρες είναι μικρότερο σε σχέση με το μέγεθος των σωματιδίων του ποροσχηματιστή. Αυτό αποδόθηκε στην παρουσία πόρων σχήματος

10 IX «μελανοδοχείου» και γι αυτό το λόγο η μικροδομή και το σχήμα των πόρων μελετήθηκε με εφαρμογή επαναλαμβανόμενης ποροσιμετρίας και εκτίμηση του παγιδευόμενου όγκου υδραργύρου μέσα στους πόρους. Τα αποτελέσματα της επαναλαμβανόμενης ποροσιμετρίας έδειξαν ότι το ποσοστό πόρων σχήματος «μελανοδοχείου» ήταν μεγαλύτερο στις εκχυλισμένες μικροσφαίρες, ακολούθως στις μικροσφαίρες που παρασκευάστηκαν με μείγμα νερού-ισοπροπανόλης και τέλος σ αυτές με νερό. Το ποσοστό πόρων σχήματος «μελανοδοχείου» γενικά είναι μικρότερο όταν χρησιμοποιείται η ξήρανση εν καταψύξει και μειώνεται με τη μείωση της θερμοκρασίας αρχικής ψύξης και ειδικότερα όταν το υγρό κοκκοποίησης είναι νερό. Για την εξέταση της ικανότητας φόρτισης των μικροσφαιρών με δραστικό συστατικό, όπως επίσης και των χαρακτηριστικών αποδέσμευσης, επιλέχτηκαν μικροσφαίρες MCC διαφορετικού μεγέθους πόρων. Η φόρτισή τους έγινε με βύθιση σε υδατικό διάλυμα ριβοφλαβίνης και εφαρμογή κενού. Μετά τη φόρτιση και την ξήρανση οι μικροσφαίρες επικαλύφθηκαν με μεθακρυλικά πολυμερή για εντερική και ορθική αποδέσμευση και εκτιμήθηκαν οι απαιτήσεις σε πολυμερές για επίτευξη γαστροανθεκτικότητας. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι: α) Οι μικροσφαίρες με μεγάλους πόρους έχουν μεγαλύτερη ικανότητα φόρτισης λόγω ευκολότερης διείσδυσης του διαλύματος κάτω από την εφαρμογή κενού. β) Η αποδέσμευση από τις μη επικαλυμμένες πορώδεις μικροσφαίρες γίνεται άμεσα και ακολουθεί κυρίως μηχανισμό διάχυσης. Ο ρυθμός αποδέσμευσης είναι μεγαλύτερος από τις μικροσφαίρες με μεγάλους πόρους, πιθανόν λόγω της γρηγορότερης διάχυσης ή μετανάστευσης των μορίων της δραστικής ουσίας στην επιφάνεια κατά την ξήρανση.

11 X γ) Η απαιτούμενη ποσότητα πολυμερικών διασπορών (Eudragit L30D-55 και FS30D) για επίτευξη αποτελεσματικής γαστροανθεκτικότητας είναι μεγαλύτερη στην περίπτωση εκχυλισμένων μικροσφαιρών με μεγάλους πόρους (55% εντερική και 70% ορθική επικάλυψη έναντι 20% και 25% αντίστοιχα για μη εκχυλισμένες) και η αποδέσμευση καθυστερεί και επιβραδύνεται με αύξηση του πάχους της επικάλυψης.

12 XI SUMMARY In the present study the possibility of producing highly porous pellets of microcrystalline cellulose (MCC) was examined. High porosity is expected to reduce the density of pellets and affect the gastric emptying. Furthermore, it is expected to improve the loading ability with pharmaceutical active ingredients by immersing in their solutions and affect their release. Initially were examined the effects of MCC type, of wetting liquid and drying method on the micromeritic, mechanical and disintegration properties of MCC pellets. Extrusion/spheronization was applied by using three types of MCC powder (Avicel, Prosolv and modified Avicel ) and two wetting liquids (water or water-isopropanol 60:40 w/w). Also, highly porous Avicel pellets were prepared by the incorporation and extraction of pore former (NaCl). All the wet pellets were dried by employing three methods (fluidized bed, microwaves and freeze drying). The effects of drying method were compared with that on extracted pellets. It was found that the drying method has the greatest effect on the pellet size and porosity followed by the wetting liquid. The modification of MCC resulted in reduced water retention ability, implying hornification, in increased porosity, reduced resistance to deformation and tensile strength of pellets. The disintegration time also decreased markedly due to the modification but only in the low porosity range (37%). Silicification increased greatly the disintegration time of the low porosity pellets(17%). Combination of water-isopropanol, freeze drying and modified MCC gave the greatest increase in pellet size and porosity. The increase in pellet porosity caused exponential reduction in the resistance to deformation, tensile strength and disintegration time, as expected.

13 XII Since the freeze drying caused the greatest increase on the non extracted pellet porosity, the effects of wetting liquid and initial freezing conditions (before the sublimation) on the pore volume and pore size distribution were evaluated with mercury porosimetry. Freeze drying was applied after initial freezing under three different conditions (-30, -80 and -197 o C). Also, the effects of initial freezing were compared to those on highly porous pellets prepared with pore former NaCl and then extracted. Pellet porosity was found to increase with decreasing initial freezing temperature and the increase was greater for pellets made with water as wetting liquid. The mean pore diameter was greater for the extracted pellets, followed by non extracted MCC pellets made with water and water-isopropanol. Also, the pore diameter was greater for freezing at -80 o C comparatively to that at -30 o C, while it was smaller at -197 o C. Narrower and more symmetrical pore size distributions were obtained with water-isopropanol at -197 o C. The higher porosity obtained with water alone and the smallest mean pore diameter and narrower distribution obtained with water-isopropanol may be due to the effects of H-bonding between isopropanol and water molecules on the nucleation and growth crystals during initial freezing. It was also noticed that the size of the pores formed by extraction of pore former is much smaller than that of pore former particles. This may be caused by the presence of ink-bottle pores. Therefore, microstructure and pore shape of pellets was estimated by repeated mercury porosimetry and evaluation of mercury entrapment. From the mercury reintrusion it was found that, for nearly all the pore size range and for all the different batches of pellets examined, the volumes of the second intrusion are considerably lower compared to the volumes of the first intrusion. Freeze-dried non-extracted pellets show lower formation of ink-bottle pores than

14 XIII fluidized bed dried pellets possibly due to the narrower pore size distribution and to the better interconnectivity. The higher ink-bottle percentage of fluidized bed dried and Avicel /NaCl extracted pellets can be explained due to the formation of capillary spaces during drying and during the NaCl extraction process respectively. Furthermore, water-isopropanol as wetting liquid results in higher ink-bottle percentage than water which might be due to smaller size of the pores. The decrease of initial freezing temperature reduces the ink-bottle formation only when water is used as the granulating liquid. For the evaluation of drug loading ability as well as the release properties of porous pellets, MCC pellets prepared either by applying freeze drying, resulting in small pores, or by extraction of NaCl, resulting in large pores, were used. The pellets after loading by immersion in aqueous solution of riboflavin under vacuum and drying were coated with enteric and colonic coatings using methacrylic polymers. The requirements for effective gastroresistant coating and the release before and after coating were also evaluated. It was found that: a) The drug loading ability was higher for the pellets with large pores probably due to easier penetration under the applied vacuum. b) The drug release from the non coated pellets was immediate and controlled by diffusion which was faster for pellets with large pores, probably due to quicker diffusion or migration of the drug molecules to the surface during drying. c) The required polymer dispersion for the effective gastro-resistance was higher for the case of pellets with large pores (at least 55% for enteric or 69% for colonic coating for extracted, while 20% or 25% w/w for non extracted respectively) and

15 XIV the profile of drug release was delayed and reduced with the increase of the coating applied.

16 1 Α. ΓΕΝΙΚΗ ΕΙΣΑΓΩΓΗ I. Φαρμακοτεχνικές μορφές ελεγχόμενης αποδέσμευσης χορηγούμενες από το στόμα 1. Εισαγωγή Σύμφωνα με τις Φαρμακοποιίες Αμερικανική (USP), Ευρωπαϊκή (ΕP) και τις οδηγίες του Οργανισμού Φαρμάκων και Τροφίμων των ΗΠΑ (FDA) και Φαρμάκων της Ευρωπαϊκής Ένωσης (ΕΜΕΑ), οι στερεές φαρμακοτεχνικές μορφές που χορηγούνται από το στόμα διακρίνονται σε άμεσης αποδέσμευσης (immediate release) και τροποποιημένης αποδέσμευσης (modified release). Οι φαρμακομορφές άμεσης αποδέσμευσης αποδίδουν το φάρμακο αμέσως μετά τη χορήγησή τους. Ο δε ρυθμός αποδέσμευσης από αυτές εξαρτάται από τις ιδιότητες του συγκεκριμένου φαρμάκου και τις συνθήκες που επικρατούν στην περιοχή αποδέσμευσης. Αντίθετα, στις φαρμακομορφές τροποποιημένης αποδέσμευσης το φάρμακο αποδίδεται στα γαστρεντερικά υγρά με ρυθμό που εξαρτάται από τα φαρμακοτεχνικά χαρακτηριστικά των φαρμακομορφών και πολύ λιγότερο από τις ιδιότητες του δραστικού συστατικού και τις συνθήκες που επικρατούν στην περιοχή αποδέσμευσης. Οι φαρμακομορφές τροποποιημένης αποδέσμευσης επιπλέον διακρίνονται σε : (1) συστήματα παρατεταμένης αποδέσμευσης (prolonged release) και (2) συστήματα καθυστερούμενης αποδέσμευσης (delayed release). Ως συστήματα παρατεταμένης (prolonged) αποδέσμευσης χαρακτηρίζονται εκείνα στα οποία η αποδέσμευση του φαρμάκου αρχίζει αμέσως μετά τη χορήγηση, γίνεται όμως με ρυθμό που εξαρτάται από τα φαρμακοτεχνικά χαρακτηριστικά τους.

17 2 Με τα συστήματα αυτά επιτυγχάνεται τουλάχιστον υποδιπλασιασμός της συχνότητας χορήγησης σε σχέση με τη συχνότητα που χορηγείται μια φαρμακομορφή άμεσης αποδέσμευσης του ίδιου φαρμάκου. Ο όρος καθυστερούμενη (deleayed) αποδέσμευση χαρακτηρίζει τα σκευάσματα που αποδεσμεύουν το φάρμακο μετά από κάποιο χρονικό διάστημα από τη στιγμή της χορήγησης. Εδώ θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι φαρμακομορφές καθυστερούμενης αποδέσμευσης παρουσιάζουν μια ιδιομορφία. Αν και σύμφωνα με τον ορισμό τους δεν είναι σκευάσματα άμεσης αποδέσμευσης, μπορεί να αποδεσμεύουν το φάρμακο αμέσως μόλις φτάσουν στον τόπο απορρόφησής του στο γαστρεντερικό σωλήνα, όπως για παράδειγμα συμβαίνει με τα εντεροδιαλυτά δισκία με αποτέλεσμα να μπορούν να θεωρηθούν από την άποψη της κινητικής της αποδέσμευσης ως φαρμακομορφές άμεσης αποδέσμευσης. Εκτός από την προαναφερθείσα ορολογία συχνά χρησιμοποιείται για τις φαρμακομορφές τροποποιημένης αποδέσμευσης και ο γενικότερος όρος «ελεγχόμενης αποδέσμευσης» (controlled release), ο οποίος χαρακτηρίζει την έναρξη και/ή το ρυθμό της αποδέσμευσης του δραστικού συστατικού. Γενικά, ο τρόπος της αποδέσμευσης είναι σημαντικός για την εκδήλωση της δράσης του φαρμάκου, και ειδικότερα το ποσό του δραστικού συστατικού το οποίο θα έχει αποδεσμευτεί από τη φαρμακοτεχνική μορφή μέχρι τη στιγμή που αυτή θα φτάσει στην περιοχή του γαστρεντερικού σωλήνα όπου γίνεται η απορρόφησή του. Η ελεγχόμενη αποδέσμευση του δραστικού συστατικού μπορεί να αφορά, όπως προαναφέρθηκε, την καθυστέρηση ή την παράταση της απόδοσης και μέσω αυτών να επιτυγχάνεται παράταση της φαρμακολογικής δράσης και σταθεροποίηση μιας αναγκαίας θεραπευτικής συγκέντρωσης φαρμάκου στο αίμα για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα απ ότι αν διπλασιαζόταν ή επαναλαμβανόταν η χορήγηση της

18 3 δόσης. Επιπρόσθετα, η μείωση της συχνότητας χορήγησης κάνει περισσότερο απλή και ανεκτή τη χρήση τους από τους ασθενείς. Όσον αφορά το χαρακτηρισμό των σκευασμάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης, υπάρχει μία σχετική σύγχυση, καθότι η κάθε εταιρία μπορεί να υιοθετεί κάποια ονοματολογία για το χαρακτηρισμό ενός συστήματος ελεγχόμενης αποδέσμευσης (Skelly and Barr, 1987). Οι ονομασίες που προτάθηκαν συνήθως χαρακτηρίζουν το μηχανισμό αποδέσμευσης ή τη δράση των συστατικών, όπως: Αποδέσμευσης: α) Slow (βραδείας), β) Gradual (προοδευτικής), γ) Prolonged/Protract (παρατεταμένης/παρατεινόμενης), δ) Sustained (αδιάλειπτα σταθεροποιούμενης / παρατεταμένης), ε) Timed (χρονορυθμιζόμενης) και στ) Retard (επιβραδυνόμενης) και Δράσης: α) Delayed (καθυστερούμενης), β) Repeat (επαναλαμβανόμενης), γ) Extended (παρατεταμένης) και Prolonged (παρατεταμένης). Ακόμα, χρησιμοποιήθηκαν και ονομασίες που περιγράφουν τη συχνότητα χορήγησης, όπως O.D. (Once Daily) ή Depot (δεξαμενής) μορφές. Η οδηγία της ΕΜΕΑ αναφέρει και μορφές pulsatile ή accelerated αποδέσμευσης χωρίς να καθορίζει συγκεκριμένα χαρακτηριστικά. 2. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα των φαρμακομορφών ελεγχόμενης αποδέσμευσης Η επιτυχημένη χρήση συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης κάποιων δραστικών ουσιών αύξησε το ενδιαφέρον για την ανάπτυξη νέων μορφών χορήγησης για περισσότερα κατά το δυνατόν φάρμακα. Συγχρόνως, η ταχεία εξέλιξη της

19 4 τεχνολογίας μορφοποίησης φαρμάκων, η ανάπτυξη της τεχνολογίας των πολυμερών και η πιο ολοκληρωμένη κατανόηση των πλεονεκτημάτων και των ορίων της χρήσης συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης οδήγησαν σε αλματώδη εξέλιξη της ανάπτυξης τέτοιων συστημάτων. Βέβαια, από τη στιγμή που τα προϊόντα ελεγχόμενης αποδέσμευσης έχουν, ως επί το πλείστον, υψηλότερο κόστος παραγωγής σε σχέση με τις συμβατικές φαρμακομορφές, ο αριθμός και η έκταση των πλεονεκτημάτων τους πρέπει να δικαιολογούν την εφαρμογή τους. Πλεονεκτήματα: Με τα σκευάσματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης είναι δυνατή η ταχεία επίτευξη της ελάχιστης θεραπευτικής συγκέντρωσης και η διατήρηση των επιπέδων του φαρμάκου ή/και των μεταβολιτών του στο αίμα και τους ιστούς εντός της θεραπευτικής περιοχής για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα σε σχέση με τις συμβατικές φαρμακοτεχνικές μορφές. Είναι δυνατή δηλαδή η ελάττωση της συχνότητας χορήγησης. Έτσι, αποφεύγονται τόσο οι υψηλές τοξικές συγκεντρώσεις, και κατά συνέπεια οι επακόλουθες παρενέργειες, αλλά και τα πολύ χαμηλά επίπεδα στο αίμα, κάτω από το όριο της θεραπευτικής συγκέντρωσης, στις περιπτώσεις γρήγορου ρυθμού κάθαρσης. Συγχρόνως, με την ελάττωση της συχνότητας χορήγησης γίνεται πιο εύκολη η λήψη φαρμάκων από τους ασθενείς και ειδικά όσων ακολουθούν χρόνια θεραπεία, αλλά αποφεύγονται και προβλήματα όπως η αφύπνιση για λήψη νέας δόσης κατά τη νύχτα. Μειονεκτήματα: Στα μειονεκτήματα των συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης περιλαμβάνονται το υψηλό κόστος, η μη προβλέψιμη και φτωχή συσχέτιση των in

20 5 vitro και in vivo δεδομένων, ο κίνδυνος αυξημένης αρχικής αποδέσμευσης (dose dumping), η μειωμένη δυνατότητα ρύθμισης της δόσης και η πιθανότητα αυξημένου μεταβολισμού πρώτης διόδου και η μικρότερη, κατά συνέπεια, βιοδιαθεσιμότητα. Ειδικότερα, για τις χορηγούμενες από το στόμα φαρμακομορφές, ένα επιπλέον μειονέκτημα είναι η διάρκεια της γαστρεντερικής διάβασης. Για τη μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα των φαρμακομορφών αυτών μπορεί συνήθως να ευθύνεται ο αυξημένος μεταβολισμός στο ήπαρ λόγω της πολύ αργής απελευθέρωσης δραστικού συστατικού από τη φαρμακομορφή ελεγχόμενης αποδέσμευσης, αλλά και η πιθανή ατελής απορρόφηση της δραστικής ουσίας. Εκτός από τον πιθανό περιορισμό του χρόνου παραμονής στο γαστρεντερικό σωλήνα, μία φαρμακομορφή ελεγχόμενης αποδέσμευσης είναι δυνατόν να απελευθερώνει σημαντικό μέρος του δραστικού συστατικού σε περιοχές του γαστρεντερικού μακριά από την κατάλληλη περιοχή όπου ευνοείται η απορρόφηση. Η ύπαρξη δηλαδή «παράθυρου απορρόφησης» (absorption window) είναι δυνατόν να επηρεάσει αρνητικά την απορρόφηση in vivo, παρόλο που τα ίδια σκευάσματα μπορεί να εμφανίζουν εξαιρετικά χαρακτηριστικά αποδέσμευσης σε in vitro ελέγχους. Σημαντικοί είναι και οι περιορισμοί που υπάρχουν σχετικά με τα χαρακτηριστικά των δραστικών ουσιών και μπορεί να τις καθιστούν ακατάλληλες για μορφοποίηση ως συστήματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης. Έτσι, σε φάρμακα με μικρό χρόνο βιολογικής ημιζωής (<2 h), τα οποία πρέπει να χορηγούνται σε μεγάλες εφάπαξ δόσεις και γενικά φάρμακα με υψηλή δοσολογία, η μορφοποίηση δυσχεραίνεται λόγω απαγορευτικής αύξησης του όγκου των τελικών σκευασμάτων. Και από την άλλη όμως, φάρμακα με μεγάλη βιολογική ημιζωή (>8 h) εμφανίζουν από τη φύση τους παρατεταμένη δράση και κατά συνέπεια, η χορήγησή τους ως φαρμακομορφών ελεγχόμενης αποδέσμευσης δε θα είχε κάποιο επιπλέον όφελος.

21 6 Επιπλέον, δεν είναι ασφαλής η χρήση συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης για τη χορήγηση πολύ ισχυρών φαρμάκων και φαρμάκων με στενό θεραπευτικό δείκτη, λόγω κινδύνου εμφάνισης τοξικών φαινομένων από τη λανθασμένη λήψη τους. Τέλος δεν υπάρχει ανάγκη για μορφοποίηση σε φαρμακομορφές ελεγχόμενης αποδέσμευσης φαρμάκων με χαμηλή υδατοδιαλυτότητα όπως επίσης και ουσιών των οποίων το θεραπευτικό αποτέλεσμα είναι ανεξάρτητο της συγκέντρωσής τους στο αίμα. 3. Σχεδιασμός και ανάπτυξη των φαρμακομορφών ελεγχόμενης αποδέσμευσης Η από του στόματος χορήγηση φαρμάκων είναι η περισσότερο διαδεδομένη και ταυτόχρονα εκείνη που έχει συγκεντρώσει τις ερευνητικές προσπάθειες για τη συστηματική δράση. Τα προϊόντα που λαμβάνονται από το στόμα αποτελούν στην πραγματικότητα και την πλειονότητα των φαρμακομορφών ελεγχόμενης αποδέσμευσης και σε αυτά συγκεντρώνεται το ενδιαφέρον της έρευνας, κυρίως σε ό, τι αφορά την μελέτη των φυσιολογικών παραγόντων που μπορούν να επηρεάσουν το σχεδιασμό τους, όπως είναι η κινητικότητα του εντέρου, η γαστρική κένωση και η χημική διάσπαση στο στομάχι. Όλα τα φαρμακευτικά προϊόντα που προορίζονται για χορήγηση από το στόμα, ανεξάρτητα από το είδος αποδέσμευσης που προσφέρουν (άμεσης ή ελεγχόμενης), πρέπει να σχεδιάζονται και να αναπτύσσονται λαμβάνοντας υπόψη τα εγγενή χαρακτηριστικά του γαστρεντερικού συστήματος. Επομένως, η θεμελιώδης κατανόηση της φυσιολογίας του γαστρεντερικού συστήματος, της φαρμακοκινητικής, της φαρμακοδυναμικής και των αρχών του σχεδιασμού μορφοποίησης είναι απαραίτητη για την επιτυχή ανάπτυξη των από του στόματος φαρμακοτεχνικών συστημάτων.

22 7 Οι φαρμακομορφές ελεγχόμενης αποδέσμευσης για χορήγηση από το στόμα στην πλειονότητά τους είναι δισκία και καψάκια, οι οποίες συνήθως αποτελούνται από δύο κλάσματα φαρμάκου: ένα άμεσα διαθέσιμο για να εξασφαλίσει τη θεραπευτική συγκέντρωση στο αίμα γρήγορα και ένα βραδέως αποδεσμευόμενο, σε ποσότητα πολλαπλάσια της θεραπευτικής δόσης, για την παράταση των θεραπευτικών επιπέδων στο αίμα. Για την προσθήκη του άμεσα αποδεσμευόμενου κλάσματος φαρμάκου στη φαρμακομορφή ελεγχόμενης αποδέσμευσης υπάρχουν διάφορες προσεγγίσεις. Στις πιο απλές περιπτώσεις, η αρχική δόση του φαρμάκου προστίθεται στην ποσότητα της παρατεταμένης αποδέσμευσης. Εναλλακτικά, είναι δυνατόν η αρχική δόση να τοποθετηθεί στην επικάλυψη δισκίου στον πυρήνα του οποίου βρίσκεται η βραδέως αποδεσμευόμενη ποσότητα του φαρμάκου. Η έρευνα πάνω στο σχεδιασμό φαρμακοτεχνικών μορφών ελεγχόμενης αποδέσμευσης προχώρησε σε δύο κατευθύνσεις: (1) Την ανάπτυξη συστημάτων αποδέσμευσης φαρμάκου, ικανών να αποδίδουν το δραστικό συστατικό με προγραμματισμένο ρυθμό και με την απαιτούμενη διάρκεια για την επίτευξη θεραπευτικού αποτελέσματος, (2) Την τροποποίηση του χρόνου διάβασης από το γαστρεντερικό σωλήνα, έτσι ώστε να παραμένει η φαρμακομορφή για περισσότερο χρόνο στην περιοχή απορρόφησης. Έτσι, στη συνέχεια θα παρουσιαστούν συνοπτικά διάφοροι μηχανισμοί ελέγχου ή προγραμματισμού της αποδέσμευσης των φαρμάκων αρχικά και τρόποι μεταβολής της γαστρικής διάβασης.

23 8 4. Συστήματα ελέγχου ή προγραμματισμού της αποδέσμευσης α) Συστήματα ελεγχόμενα από τη διάλυση: Δραστικές φαρμακευτικές ουσίες με χαμηλή υδατοδιαλυτότητα, από τη φύση τους έχουν χαμηλό ρυθμό διάλυσης και παρατεταμένο χρόνο αποδέσμευσης. Αντίθετα, για ουσίες με υψηλή υδατοδιαλυτότητα και συνεπώς υψηλό ρυθμό διάλυσης, η διαλυτότητα μπορεί να μειωθεί μέσω σχηματισμού κατάλληλων αλάτων ή παραγώγων. Δυστυχώς, τέτοιες μορφές δεν προσφέρουν σταθερό ρυθμό διαθεσιμότητας, καθώς η επιφάνεια διάλυσής τους μειώνεται με το χρόνο. Εναλλακτικά, παρατεταμένη αποδέσμευση πολύ διαλυτών ουσιών μπορεί να επιτευχθεί και με επικάλυψη τεμαχιδίων ή κόκκων του φαρμάκου με βραδέως διαλυόμενα υλικά διαφορετικού πάχους ή με ενσωμάτωση αυτών σε πολυμερική μήτρα. Συστήματα ελεγχόμενα από τη διάλυση χρησιμοποιούνται και στην παραγωγή εντερο-διαλυτών μορφών, στις οποίες η επικάλυψη γίνεται από ειδικό πολυμερές υλικό, αδιάλυτο στο όξινο ph του στομάχου και διαλυτό σε ουδέτερο ή αλκαλικό περιβάλλον, παρεμποδίζοντας έτσι την αποδέσμευση του φαρμάκου μέχρι αυτό να φτάσει στο υψηλότερο ph του εντέρου. Δηλαδή, τα σκευάσματα αυτά δεν παρατείνουν την αποδέσμευση, αλλά την κατευθύνουν σε συγκεκριμένη περιοχή. Γενικότερα, τα συστήματα που ελέγχονται από τη διάλυση εμπίπτουν σε δύο κατηγορίες, στις οποίες ο έλεγχος της αποδέσμευσης γίνεται με δύο τρόπους: i) με διάλυση του καλύμματος και ii) με διάλυση βραδέως διαβιβροσκόμενου πυρήνα στον οποίο ενσωματώνεται το φάρμακο. Το βραδέως διαλυόμενο κάλυμμα συνήθως εφαρμόζεται σε σφαιροποιημένους κόκκους, σε απλούς κόκκους ή σε ολόκληρα δισκία που περιέχουν τη δραστική ουσία. Με τους επικαλυμμένους ή τους απλούς κόκκους είναι δυνατόν

24 9 να πληρωθούν καψάκια ή να κατασκευαστούν δισκία. Σε κάθε περίπτωση, η αποδέσμευση του φαρμάκου εξαρτάται από τη διάλυση του καλύμματος, η οποία επηρεάζεται από τη σύνθεση και το πάχος του. Είναι σύνηθες, επιπλέον, ένα ποσοστό των κόκκων να χρησιμοποιείται χωρίς επικάλυψη, έτσι ώστε να αποδεσμεύουν άμεσα την αρχική δόση, ενώ οι υπόλοιποι κόκκοι να έχουν επικαλύψεις διαφορετικού πάχους, εξασφαλίζοντας έτσι παρατεταμένη αποδέσμευση του φαρμάκου για το επιθυμητό χρονικό διάστημα. Στην περίπτωση του βραδέως διαβρούμενου πυρήνα, η δραστική ουσία ενσωματώνεται σε κόκκους βραδέως διαλυόμενου φορέα και ο ρυθμός αποδέσμευσης ελέγχεται από το ρυθμό εισόδου του υγρού διάλυσης μέσα στη μήτρα. Το δραστικό συστατικό διαλύεται ή αιωρείται σε τετηγμένο μείγμα λιπών και κηρών και το τήγμα κοκκοποιείται είτε δια ψεκασμού ή στερεοποιείται και τεμαχίζεται σε κόκκους κατάλληλου μεγέθους. Στη συνέχεια, οι κόκκοι συμπιέζονται σε δισκία ή τοποθετούνται σε καψάκια. Ένα μεγάλο μειονέκτημα των συστημάτων διαλυόμενης μήτρας είναι ότι ο ρυθμός αποδέσμευσης φαρμάκου συνεχώς μειώνεται με το χρόνο, ως αποτέλεσμα της αυξανόμενης απόστασης διάχυσης και της μειούμενης επιφάνειας διάλυσης. Για την επίτευξη μηδενοταξικής αποδέσμευσης από συστήματα μήτρας πρέπει να επιλέγεται το κατάλληλο γεωμετρικό σχήμα των φαρμακοτεχνικών μορφών που να αντισταθμίζει την αύξηση της απόστασης διάχυσης με αντίστοιχη αύξηση της επιφάνειας διάλυσης. β) Συστήματα ελεγχόμενα από τη διάχυση: Στα συστήματα αυτά ο ρυθμός αποδέσμευσης ελέγχεται από έναν αδρανή μεμβρανώδη φραγμό. Υπάρχουν δύο τύποι τέτοιων συστημάτων: i) τα συστήματα

25 10 δεξαμενής (reservoir devices) και ii) τα συστήματα μήτρας ή μονολιθικά (matrix ή monolithic devices). i) Συστήματα δεξαμενής: Στα συστήματα αυτά ο πυρήνας (δεξαμενή) του φαρμάκου περιβάλλεται από ένα υδατοαδιάλυτο πολυμερές υλικό (μεμβράνη). Τα μόρια του φαρμάκου κατανέμονται μέσα στη μεμβράνη και ανταλάσσονται με τα μόρια του υγρού διαλύτη που περιβάλλει το σύστημα. Συνεχώς, επιπλέον φάρμακο εισέρχεται στη μεμβράνη, διαχέεται προς την περιφέρεια και ανταλάσσεται με το περιβάλλον υγρό. Η ροή του φαρμάκου δια μέσου μιας μεμβράνης προς την κατεύθυνση μείωσης της συγκέντρωσής του δίνεται από τον πρώτο νόμο του Fick (Hui et al., 1987): J = - D (dc/dx)...(1.1) όπου, J είναι η ροή σε gr/cm 2 sec, D είναι ο συντελεστής διάχυσης του φαρμάκου στη μεμβράνη σε cm 2 /sec και ο λόγος dc/dx είναι η μεταβολή της συγκέντρωσης του φαρμάκου (C) σε απόσταση (x). Το αρνητικό σημείο δείχνει ότι η ροή έχει κατεύθυνση από την περιοχή υψηλής προς την περιοχή χαμηλής συγκέντρωσης. Ο νόμος του Fick, για υμένιο συνολικής επιφάνειας Α, μπορεί να εκφραστεί και ως εξής: dm t / dt = A D K dc/ l...(1.2) όπου, dm t / dt είναι ο ρυθμός αποδέσμευσης, D ο συντελεστής διάχυσης, Κ ο συντελεστής κατανομής του φαρμάκου μεταξύ της μεμβράνης και του πυρήνα, l το πάχος της μεμβράνης (στοιβάδας διάχυσης) και dc η διαφορά συγκέντρωσης στις δύο μεριές της μεμβράνης. Μία σημαντική παράμετρος της εξίσωσης 1.2 είναι ο συντελεστής κατανομής, Κ, ο οποίος ορίζεται ως ο λόγος της συγκέντρωσης του φαρμάκου στη μεμβράνη

26 11 προς τη συγκέντρωσή του στον πυρήνα. Αν ο συντελεστής αυτός είναι πολύ υψηλός, το φάρμακο στον πυρήνα θα εξαντληθεί γρήγορα και κινητική αποδέσμευσης μηδενικής τάξης θα επιτυγχάνεται μόνο για ένα κλάσμα του χρόνου αποδέσμευσης. Για την επίτευξη σταθερού ρυθμού αποδέσμευσης από συστήματα δεξαμενής, είναι απαραίτητο να διατηρηθούν σταθερές όλες οι μεταβλητές του δεξιού σκέλους της εξίσωσης 1.2. Κάτι τέτοιο, στα συστήματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης είναι δύσκολο να επιτευχθεί, αφού συνήθως μία ή περισσότερες από τις παραμέτρους αυτές μεταβάλλονται, οδηγώντας σε μη μηδενοταξικό ρυθμό αποδέσμευσης (Hui et al., 1987). Στην πράξη, στα συστήματα δεξαμενής διάφοροι παράγοντες συνεισφέρουν στην απόκλιση της κινητικής αποδέσμευσης από τη μηδενική τάξη. Οι δύο κυριότεροι είναι αυτοί που αναφέρονται στη βιβλιογραφία ως boundary layer problem και burst effect (Heller, 1987). Στην πρώτη περίπτωση, ο ρυθμός απομάκρυνσης του δραστικού συστατικού από τη μεμβράνη είναι πολύ βραδύς, με αποτέλεσμα η συγκέντρωση του φαρμάκου στην επιφάνεια της μεμβράνης να αυξάνεται με το χρόνο. Σύμφωνα με την εξίσωση 1.1, αφού ο όρος dc μειώνεται, ακολούθως θα μειώνεται και η ροή, J. Στην ακραία περίπτωση δραστικών ουσιών με πολύ μικρή υδατοδιαλυτότητα, η συγκέντρωση του φαρμάκου στην επιφάνεια της μεμβράνης μπορεί να φτάσει την τιμή κορεσμού όπου η διάχυση σταματάει και ο ρυθμός αποδέσμευσης του φαρμάκου εξαρτάται μόνο από το ρυθμό απομάκρυνσης του φαρμάκου από το μέσο διάλυσης που περιβάλλει το σύστημα. Σε συστήματα που αποθηκεύονται για μεγάλο χρονικό διάστημα, το δραστικό συστατικό του πυρήνα μπορεί να μεταναστεύσει στη μεμβράνη και να επέλθει κορεσμός της. Έτσι, όταν το σύστημα έρθει σε επαφή με το διαλύτη, το φάρμακο αποδεσμεύεται ταχέως από τη μεμβράνη (burst effect). Η έκταση του φαινομένου

27 12 εξαρτάται από το συντελεστή διάχυσης του φαρμάκου στη μεμβράνη, το πάχος της μεμβράνης και το χρόνο αποθήκευσης. Συγκριτικά με τα μονολιθικά συστήματα, τα συστήματα δεξαμενής, είναι περισσότερο πολύπλοκα στην κατασκευή τους, έχουν όμως τη δυνατότητα να διατηρούν κινητική αποδέσμευσης μηδενικής τάξης για μεγάλο χρονικό διάστημα και γι αυτό έχουν μεγάλη εμπορική σημασία (Heller, 1987). ii) Συστήματα μήτρας ή μονολιθικά: Στα συστήματα αυτά το στερεό φάρμακο διασπείρεται σε μία αδιάλυτη μήτρα και ο ρυθμός αποδέσμευσής του εξαρτάται από τη διάχυσή του από τη μήτρα και όχι από τη διάλυσή των τεμαχιδίων του φαρμάκου ή οποία γίνεται με πολύ ταχύτερο ρυθμό. Έτσι ο ρυθμός αποδέσμευσης περιγράφεται από την παρακάτω εξίσωση που προτάθηκε από τον Higuchi (Higuchi, 1961): M t = [C s D m (2 C o C s ) t] 1/2...(1.3) όπου, Μ t είναι το ποσό φαρμάκου που αποδεσμεύεται σε χρόνο t, C s διαλυτότητα του φαρμάκου μέσα στο μέσο αποδέσμευσης, D m ο συντελεστής διάχυσης του φαρμάκου στη μήτρα, C o η αρχική συγκέντρωση του φαρμάκου στη μήτρα και t ο χρόνος αποδέσμευσης. Οι προϋποθέσεις για να ισχύσει η εξίσωση 1.3 είναι: (α) μια ψευδοσταθερή κατάσταση διατηρείται κατά τη διάρκεια της αποδέσμευσης, (β) το αρχικό ποσό του φαρμάκου στη μήτρα είναι πολύ μεγαλύτερο από τη διαλυτότητά του, (γ) στο κυρίως διάλυμα επικρατούν τέλειες συνθήκες δεξαμενής (perfect sink conditions) και η συγκέντρωση του φαρμάκου διατηρείται μηδενική, (δ) τα τεμαχίδια του φαρμάκου είναι πολύ μικρότερα από αυτά της μήτρας, (ε) ο συντελεστής διάχυσης παραμένει σταθερός και (στ) δεν υπάρχει καμία αλληλεπίδραση ανάμεσα στο φάρμακο και το υλικό της μήτρας.

28 13 Για την επεξεργασία των δεδομένων της αποδέσμευσης συνήθως χρησιμοποιείται η απλοποιημένη μορφή της εξίσωσης 1.3: M t = k t 1/2...(1.4) όπου k είναι σταθερά που προκύπτει θεωρώντας ότι οι όροι του δεξιού σκέλους της εξίσωσης Higuchi, εκτός του χρόνου, διατηρούνται σταθεροί κατά τη διάρκεια της αποδέσμευσης. Με τα μονολιθικά συστήματα συνήθως δεν επιτυγχάνεται μηδενοταξική αποδέσμευση in vivo (Hui et al., 1987). Παρόλα αυτά, αποτελούν τον πιο απλό και εύκολο τρόπο επίτευξης παρατεταμένης αποδέσμευσης μιας δραστικής ουσίας. Όπως και στα συστήματα δεξαμενής, είναι συχνά απαραίτητο ένα μέρος του φαρμάκου να αποδεσμεύεται γρήγορα για άμεση απορρόφηση. Αυτό πραγματοποιείται τοποθετώντας την αρχική δόση στην επικάλυψη του δισκίου, ενώ στα μη επικαλυμμένα δισκία η αρχική δόση απλά δισκιοποιείται με την παρατεταμένη. Οι τρεις κυριότεροι τύποι συστημάτων μήτρας είναι: α) οι αδιάλυτες πλαστικές (insoluble plastic), β) οι λιπόφιλες (fatty), και γ) οι υδρόφιλες μήτρες (hydrophilic matrices) (Hui et al., 1987). Για την παρασκευή αυτών των συστημάτων γίνεται κοκκοποίηση του δραστικού συστατικού μαζί με το αδρανές υλικό. Υπάρχουν αρκετές παραλλαγές της κοκκοποίησης: (1) το κονιοποιημένο φάρμακο αναμιγνύεται απλώς με ένα κοκκώδες αδρανές υλικό, (2) το φάρμακο και το αδρανές υλικό υπό μορφή κόνεως αναμιγνύονται και κοκοποιούνται με τη βοήθεια οργανικού διαλύτη που περιέχει διαλυμένο και μέρος του αδρανούς υλικού, (3) το φάρμακο διασπείρεται ή διαλύεται σε τήγμα ή διάλυμα του αδρανούς υλικού και το μίγμα που προκύπτει κοκκοποιείται. Οι κόκκοι τελικά συμπιέζονται σε δισκία και τα τεμαχίδια του υλικού συγκολλώνται μεταξύ τους, δίνοντας μια μήτρα που δεν καταθρυμματίζεται.

29 14 Το φάρμακο απομακρύνεται από τα συστήματα αυτά με απόπλυση μέσα στο γαστρεντερικό σωλήνα. Όταν η μήτρα αποτελείται από αδιάλυτα υλικά διατηρεί το σχήμα της κατά τη διάβαση διαμέσου του σωλήνα και αποβάλλεται με το αρχικό της σχήμα στα κόπρανα. γ) Συστήματα ελεγχόμενα από το συνδυασμό διάχυσης και διάλυσης: Παράδειγμα τέτοιων συστημάτων είναι αυτό στο οποίο ο πυρήνας του δραστικού συστατικού περικλείεται μέσα σε μερικώς διαλυτή μεμβράνη. Η μερική διάλυση της μεμβράνης επιτρέπει τη διάχυση του περιεχόμενου φαρμάκου μέσα από τους δημιουργούμενους πόρους του πολυμερούς της επικάλυψης. Ο ρυθμός της αποδέσμευσης περιγράφεται από την παρακάτω εξίσωση (Hui et al., 1987): Ρυθμός αποδέσμευσης = A D (C 1 C 2 ) / l...(1.5) όπου, Α είναι η επιφάνεια, D ο συντελεστής διάχυσης του φαρμάκου διαμέσου των πόρων, l η απόσταση διάχυσης και C 1 και C 2 η συγκέντρωση του φαρμάκου στον πυρήνα και το μέσο διάλυσης αντίστοιχα. Το ποσοστό του διαλυτού συστατικού της μεμβράνης καθορίζει τον αριθμό των δημιουργούμενων πόρων και επομένως, είναι ο κυριότερος παράγοντας ελέγχου της αποδέσμευσης. δ) Συστήματα ιονταλλακτικών ρητινών: Οι ρητίνες είναι υδατο-αδιάλυτα πολυμερή υλικά που περιέχουν επαναλαμβανόμενες ανιονικές ή κατιονικές ομάδες στην αλυσίδα τους του μακρομορίου τους. Αυτές οι ομάδες αντιδρούν και συνδέονται με ενώσεις αντίθετου φορτίου. Οι φορτισμένες με φάρμακο ρητίνες παρασκευάζονται με ανάμιξη της ρητίνης με διάλυμα του φαρμάκου, με επανειλημμένη έκθεση της ρητίνης στο φάρμακο μέσα σε χρωματογραφική στήλη ή με επαφή της ρητίνης με το διάλυμα του φαρμάκου για εκτεταμένο χρονικό διάστημα.

30 15 Όταν μεγάλες συγκεντρώσεις κατάλληλα φορτισμένων ιόντων του γαστρεντερικού σωλήνα έρθουν σε επαφή με το σύμπλοκο ρητίνης-φαρμάκου, το φαρμακευτικό μόριο ανταλλάσσεται και διαχέεται έξω από τη ρητίνη και αποδεσμεύεται. Η αποδέσμευση μπορεί να ρυθμιστεί με επιλογή της ποσότητας της ιονταλλακτικής ρητίνης και με επιλογή της σχετικής αναλογίας της βασικής μορφής και της μορφής άλατος του φαρμάκου. Η χρήση ιονταλλακτικών ρητινών περιορίζεται μόνο στα φάρμακα που: (α) ιονίζονται και μπορούν να συνδεθούν με αυτές και (β) οι δόσεις τους είναι μικρές, διότι η συνδετική ικανότητα ή χωρητικότητα (binding capacity) για ιόντα των ρητινών είναι μικρές. ε) Κόκκοι ελεγχόμενης αποδέσμευσης μη εξαρτόμενης από το ph: Ο γαστρεντερικός σωλήνας παρουσιάζει ιδιαιτερότητες οι οποίες δε συναντώνται στις άλλες οδούς χορήγησης φαρμάκων. Ο σχετικά περιορισμένος χρόνος μεταφοράς κατά μήκος του γαστρεντερικού σωλήνα περιορίζει τη δυνατότητα επιμήκυνσης του χρόνου αποδέσμευσης του φαρμάκου από τις φαρμακοτεχνικές μορφές και επιπλέον η διαφοροποίηση των χημικών συνθηκών σε όλο το μήκος του είναι ένα ακόμα εμπόδιο στο σχεδιασμό δοσολογικών μορφών. Τα από του στόματος χορηγούμενα φάρμακα, στην πραγματικότητα, έχουν να αντιμετωπίσουν ένα εύρος τιμών ph, το οποίο μεταβάλλεται από 7 στη στοματική κοιλότητα, 1 με 4 στο στομάχι και 5 με 7 στο λεπτό έντερο. Από το στιγμή που τα περισσότερα φάρμακα είναι ασθενή οξέα ή βάσεις, επόμενο είναι η αποδέσμευσή τους από τα συστήματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης να εξαρτάται από τις τιμές ph. Με στόχο τη διατήρηση σταθερού του ph στο άμεσο περιβάλλον των μορίων της δραστικής ουσίας και την επίτευξη ελεγχόμενης αποδέσμευσης του φαρμάκου ανεξάρτητης από τη διαφοροποίηση των συνθηκών ph κατά μήκος του

31 16 γαστρεντερικού σωλήνα, σχεδιάστηκαν κόκκοι ελεγχόμενης αποδέσμευσης μη εξαρτώμενης από το ph (Pederson, German Patent). Αυτοί παρασκευάζονται αναμιγνύοντας το όξινο ή βασικό δραστικό συστατικό με ένα ή περισσότερα συστατικά που έχουν τη δυνατότητα ρύθμισης του ph (buffering agents). Για το σκοπό αυτόν, έχουν χρησιμοποιηθεί άλατα αμινοξέων, κιτρικού, φθαλικού, φωσφορικού ή ταρταρικού οξέος, που είναι ανεκτά από τον οργανισμό. Το μίγμα κοκκοποιείται με κατάλληλα φαρμακευτικά έκδοχα και στη συνέχεια οι κόκκοι επικαλύπτονται με μεμβράνη πολυμερούς, διαπερατή από τα γαστρεντερικά υγρά. Η πολυμερική μεμβράνη ελέγχει την είσοδο των γαστρεντερικών υγρών στους κόκκους και τα ρυθμιστικά συστατικά προσαρμόζουν το ph των υγρών σε μια σταθερή τιμή στην οποία διαλύεται το φάρμακο και τελικά αυτό διαπερνά τη μεμβράνη με σταθερό ρυθμό, ανεξάρτητο από την τοποθεσία μέσα στο γαστρεντερικό σωλήνα. στ) Συστήματα ελεγχόμενα από όσμωση: Στα συστήματα αυτά, η οσμωτική πίεση είναι η κινητήρια δύναμη που ρυθμίζει τη συνεχή και ελεγχόμενη αποδέσμευση. Η παρασκευή τους γίνεται με επικάλυψη ενός πυρήνα οσμωτικά ενεργού φαρμάκου, ή μίγματος οσμωτικά ανενεργού φαρμάκου με ένα οσμωτικά ενεργό άλας, με ημιπερατή πολυμερική μεμβράνη. Για τη διαφυγή του φαρμάκου χαράσσεται στη μεμβράνη ένα στόμιο συγκεκριμένης διαμέτρου. Η ημιπερατή μεμβράνη είναι άκαμπτη και ικανή να διατηρεί τη δομική της ακεραιότητα κατά την αποδέσμευση του φαρμάκου. Είναι επιπλέον διαπερατή από τα γαστρεντερικά υγρά, αλλά όχι και από το διάλυμα του φαρμάκου. Καθώς τα γαστρεντερικά υγρά περνούν μέσω της μεμβράνης στη δεξαμενή (πυρήνα) του

32 17 φαρμάκου, γρήγορα διαλύουν το οσμωτικά ενεργό άλας και δημιουργούν οσμωτική πίεση κατά μήκος της μεμβράνης. Κάτω από την οσμωτική πίεση, το διάλυμα του φαρμάκου διαφεύγει μέσω του ειδικού στομίου. Αυτός ο τύπος συστήματος αποδέσμευσης αποδίδει το φάρμακο συνεχώς με μηδενοταξικό ρυθμό μέχρι η συγκέντρωση του οσμωτικά ενεργού φαρμάκου να πέσει κάτω από τη συγκέντρωση κορεσμού. Το πάχος της μεμβράνης επηρεάζει το ρυθμό και τη διάρκεια της μηδενοταξικής αποδέσμευσης(chien, 1983). Το σημαντικότερο πλεονέκτημα των οσμωτικών συστημάτων αποδέσμευσης είναι ότι θεωρητικά η αποδέσμευση είναι ανεξάρτητη από τις ιδιότητες του φαρμάκου και το περιβάλλον. Από την άποψη ότι στο γαστρεντερικό σωλήνα επικρατούν διαφορετικές και ανεξέλεγκτες συνθήκες ph, τα οσμωτικά συστήματα φαίνεται να αποτελούν μια καλή λύση για από του στόματος χορηγούμενες μορφές ελεγχόμενης αποδέσμευσης (Hui et al., 1987). 5. Συστήματα τροποποίησης της γαστρεντερικής διάβασης Όλα τα συστήματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης που περιγράφηκαν παραπάνω θα έχουν περιορισμένη χρησιμότητα αν δεν μπορούν να παραμείνουν στην περιοχή απορρόφησης του φαρμάκου καθ όλη τη διάρκεια της αποδέσμευσης. Ο χρόνος διέλευσης από το γαστρεντερικό σωλήνα διαφέρει από άτομο σε άτομο και επιπλέον εξαρτάται από τις φυσικές ιδιότητες του απορροφούμενου αντικειμένου και τα φυσιολογικά χαρακτηριστικά του γαστρεντερικού σωλήνα. Στους περισσότερους ανθρώπους, ο χρόνος διέλευσης είναι μικρότερος από 24 ώρες, αν και έχει βρεθεί ότι για δύσπεπτα αντικείμενα μπορεί να κυμαίνεται από 8 μέχρι 62 ώρες (Park and Robinson, 1984). Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι στην ανώτερη περιοχή του

33 18 λεπτού εντέρου, που είναι και η περιοχή απορρόφησης των περισσότερων φαρμάκων, ο χρόνος διέλευσης είναι μόλις 2-3 ώρες (Hofmann et al., 1983). Ανάμεσα στους παράγοντες που επηρεάζουν το χρόνο διάβασης είναι και οι φυσικές ιδιότητες της φαρμακομορφής που χορηγείται, καθώς και η παρουσία τροφής. Στους ανθρώπους, η διάβαση από το στομάχι στο λεπτό έντερο είναι περίπου 3-6 ώρες σε κατάσταση νηστείας και 6-10 ώρες μετά τη λήψη τροφής (Robinson, 1978). Επομένως, τίθεται ένα όριο 10 ωρών για τη μεταφορά φαρμάκων που απορροφώνται από το λεπτό έντερο. Επειδή η διάβαση από το λεπτό έντερο δεν επιδέχεται σημαντικές τροποποιήσεις, η επιμήκυνση του χρόνου διάβασης από τον ανώτερο γαστρεντερικό σωλήνα γίνεται συνήθως μέσω καθυστέρησης της γαστρικής κένωσης. Παράταση της γαστρικής κένωσης συνήθως επιδιώκεται όταν το φάρμακο προσλαμβάνεται αργά από τη βλεννογόνο στοιβάδα, όταν είναι προβληματική η διάλυσή του και όταν η απορρόφηση στο κόλον είναι πολύ περιορισμένη. Η επίτευξη της καθυστέρησης και της επιβράδυνσης της γαστρικής κένωσης είναι δυνατή με την ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκου και τροφής ή με τη ρύθμιση κάποιων ιδιοτήτων της φαρμακομορφής, όπως το μέγεθος και η πυκνότητα και η βιοπροσκολλητικότητα στη γαστρεντερική βλεννογόνο. Συγκεκριμένα, η παράταση της παραμονής των από του στόματος χορηγούμενων φαρμακομορφών ελεγχόμενης αποδέσμευσης στο γαστρεντερικό σωλήνα επιδιώχθηκε με: α) τα επιπλέοντα (μεταβλητής πυκνότητας), και β) τα βιοπροσκολλητικά συστήματα. α) Επιπλέοντα (μεταβλητής πυκνότητας) συστήματα: Επιμήκυνση του χρόνου παραμονής στο στομάχι επιτεύχθηκε με δισκία τα οποία επιπλέουν στο στομαχικό υγρό (Intragastric Floating Tablets). Τα δισκία αυτά παρασκευάζονται με απλή ανάμιξη του φαρμάκου, των εκδόχων και ενός ή

34 19 περισσότερων υδροκολλοειδών 20-75% β/β. Τέτοια υδροκολλοειδή είναι η υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, η υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη και η νατριούχος καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη. Τα επιπλέοντα δισκία συνήθως αποτελούνται από δύο στοιβάδες, από τις οποίες η εξωτερική περιέχει την άμεσα και η εσωτερική την ελεγχόμενα αποδεσμευόμενη δόση. Μετά την αποδέσμευση της αρχικής δόσης, η δεύτερη στοιβάδα απορροφά το γαστρικό υγρό και σχηματίζει έναν ημιπερατό φραγμό κολλοειδούς πηκτής. Η πυκνότητα (bulk density) του δισκίου που προκύπτει είναι μικρότερη από αυτή του γαστρεντερικού υγρού και αυτό του επιτρέπει να επιπλέει στο στομάχι μέχρι να διασκορπιστεί και έτσι να αποδεσμευθεί ολόκληρη η δόση του φαρμάκου. Μια άλλη μορφή συστήματος ελεγχόμενης αποδέσμευσης που επιπλέει στο στομαχικό υγρό είναι ένας συνδυασμός μιας δεξαμενής φαρμάκου και ενός θαλάμου, ο οποίος μπορεί να είναι κενός ή να περιέχει αέρα ή αδρανές αέριο, ώστε να επιπλέει μαζί με τη δεξαμενή του φαρμάκου. Με διογκούμενο θάλαμο συνδυάστηκε και σύστημα οσμωτικής αντλίας για να εξασφαλιστεί επίπλευση και παραμονή του στο στομαχικό υγρό. β) Βιοπροσκολλητικά συστήματα: Η ιδέα για χρήση βιοπροσκολλητικών συστημάτων βασίστηκε στο μηχανισμό αυτοάμυνας του γαστρεντερικού επιθηλίου και αναπτύχθηκε από τον Robinson και τους συνεργάτες του στο πανεπιστήμιο του Wisconsin (Park and Robinson, 1984). Στα συστήματα αυτά το φάρμακο ενσωματώνεται σε βιοπροσκολλητικό πολυμερές, το οποίο συνδέεται με τα μόρια της μηκίνης στη στοιβάδα της επιφανειακής βλέννης του γαστρεντερικού επιθυλίου και παρατείνει χρονικά τη γαστρεντερική διάβαση. Τα μόρια του φαρμάκου απελευθερώνονται συνεχώς από το βιοπροσκολλητικό πολυμερές και διατίθενται προς απορρόφηση. Πολυμερή που έδειξαν

35 20 βιοπροσκολλητική ικανότητα είναι η ζελατίνη, η πολυαιθυλενογλυκόλη, η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη κ.α. Μέχρι τώρα, τα συστήματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης παρουσιάστηκαν με βάση το μηχανισμό ελέγχου της αποδέσμευσης, αδιάκριτα εάν αποτελούνται από μία αδιαίρετη δοσομονάδα (single unit) η οποία θα παραμένει ακέραιη μέσα στο γαστρεντερικό σωλήνα ή αν αποτελούνται από έναν μεγάλο αριθμό υπομονάδων συσκευασμένων σε κάψουλα ή ενσωματωμένων σε δισκίο (multiple unit dosage forms). Στη συνέχεια αναπτύσσονται λεπτομερέστερα τα συστήματα πολλαπλών δοσομονάδων. II. Φαρμακομορφές ελεγχόμενης αποδέσμευσης πολλαπλών δοσομονάδων Μικροσφαίρες 1. Εισαγωγή Τα συστήματα πολλαπλών δοσομονάδων ή διαμεριζόμενες φαρμακομορφές (multiple unit ή divided dosage forms), όπως ήδη αναφέρθηκε, αποτελούνται από έναν αριθμό υπομονάδων, μικρότερων δεξαμενών φαρμάκου (mini-depots), που είναι κυρίως κόκκοι, μικροσφαίρες (pellets) ή μικροδισκία. Οι δοσομονάδες συσκευάζονται σε σκληρά καψάκια ή ενσωματώνονται σε δισκία, τα οποία αποσαθρώνονται αμέσως μετά τη λήψη τους και αποδίδουν τις επιμέρους δοσομονάδες στον γαστρεντερικό σωλήνα. Στις μορφές πολλαπλών δοσομονάδων, καψάκια ή δισκία, μετά την αποσάθρωσή τους οι μικροδεξαμενές διασπείρονται κατά μήκος του γαστρεντερικού σωλήνα και συνεχίζουν να διατηρούν τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά αποδέσμευσης του φαρμάκου, που οφείλονται στην ειδική