ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ ΜΑΡΙΑΣ ΜΠΑΛΑΞΗ. πορώδους με εφαρμογή της μεθόδου εξώθησης-σφαιροποίησης διυγραμένης

HTML
DOWNLOAD

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ ΜΑΡΙΑΣ ΜΠΑΛΑΞΗ. πορώδους με εφαρμογή της μεθόδου εξώθησης-σφαιροποίησης διυγραμένης"

Μυρίνη Θεοτόκης
8 χρόνια πριν
Προβολές:

1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ ΜΑΡΙΑΣ ΜΠΑΛΑΞΗ Στη διατριβή αυτή εξετάστηκε η δυνατότητα επίτευξης μικροσφαιρών υψηλού πορώδους με εφαρμογή της μεθόδου εξώθησης-σφαιροποίησης διυγραμένης κονιοποιημένης μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης (MCC) και εν συνεχεία ψύξη και απομάκρυνση του κρυσταλλωμένου υγρού κοκκοποίησης δια εξαχνώσεως με ξήρανση εν καταψύξει (λυοφιλοποίηση). Το υψηλό πορώδες αναμένεται να ελαττώνει την πυκνότητα των μικροσφαιρών και να επηρεάζει το χρόνο γαστρικής κένωσης καθώς και τη δισκιοποιητική τους ικανότητα. Επιπλέον δε, να εξασφαλίζει τη δυνατότητα φόρτισης με αυξημένη ποσότητα δραστική ουσίας. Ως φορέας των μικροσφαιρών επιλέχθηκε η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (MCC), η οποία είναι κατάλληλη για τη διαδικασία της εξώθησης και σφαιροποίησης. Για την εμβροχή χρησιμοποιήθηκαν δύο κοκκοποιητικά υγρά, νερό και μείγμα νερού-ισοπροπανόλης στην προσπάθεια να προκύψουν μικροσφαίρες υψηλότερου πορώδους. Για την επίτευξη υψηλών τιμών πορώδους επιπλέον δοκιμάστηκε η προσθήκη κονιοποιημένου NaCl ως ποροσχηματιστή ο οποίος εν συνεχεία απομακρυνόταν από τις μικροσφαίρες με εκχύλιση μετά τη σφαιροποίηση. Αρχικά εξετάστηκαν οι επιδράσεις του είδους κονιοποιημένης MCC (Avicel, Prosolv και τροποποιημένο Avicel ), του υγρού κοκκοποίησης καθώς και της μεθόδου ξήρανσης (ρεοαιωρούμενο στρώμα θερμού αέρα, μικροκύματα και ξήρανση εν καταψύξει) στα ποιοτικά χαρακτηριστικά των μικροσφαιρών (μέγεθος, σχήμα, μηχανική αντοχή, αποσάθρωση, πυκνότητα και πορώδες). Οι επιδράσεις της μεθόδου ξήρανσης συγκρίθηκαν με αυτές στις εκχυλισμένες μικροσφαίρες. Η μελέτη των φυσικομηχανικών ιδιοτήτων των τελικών μικροσφαιρών έδειξε ότι η μέθοδος ξήρανσης επηρεάζει σε μεγάλο βαθμό το πορώδες, τις μηχανικές ιδιότητες και την αποσάθρωση των μικροσφαιρών και μάλιστα η επίδραση αυτή

2 εξαρτάται από το χρησιμοποιούμενο υγρό κοκκοποίησης. Υψηλότερο πορώδες έδωσε η χρήση μείγματος νερού-ισοπροπανόλης και η εφαρμογή ξήρανσης εν καταψύξει. Επιπλέον δε, υψηλό πορώδες επιτεύχθηκε με ενσωμάτωση NaCl ως ποροσχηματιστή και εν συνεχεία εκχύλιση. Το είδος MCC βρέθηκε να επηρεάζει τις μηχανικές ιδιότητες και το χρόνο αποσάθρωσης μόνο για συνθήκες παρασκευής που οδηγούσαν σε χαμηλές τιμές πορώδους (<37 %) ενώ η επίδραση του είδους MCC στο πορώδες των μικροσφαιρών δεν ήταν σημαντική. H αύξηση του πορώδους γενικά, βρέθηκε να σχετίζεται με εκθετική μείωση της μηχανικής αντοχής τους. Επειδή η εφαρμογή της ξήρανσης εν καταψύξει έδωσε μικροσφαίρες μέγιστου πορώδους για οποιονδήποτε συνδυασμό μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης και κοκκοποιητικού υγρού, εξετάστηκε περαιτέρω η εφαρμογή τριών διαφορετικών συνθηκών ψύξης (-30, -80 και -197 ο C), πριν από την ξήρανση εν καταψύξει, σε MCC μικροσφαίρες εκχυλισμένες και μη. Από τη μελέτη βρέθηκε ότι το πορώδες των μικροσφαιρών αυξάνεται με τη μείωση της θερμοκρασίας αρχικής ψύξης (πριν από την ξήρανση εν καταψύξει) και μάλιστα η αύξηση είναι μεγαλύτερη όταν χρησιμοποιείται νερό ως υγρό κοκκοποίησης. Επιπλέον, και το μέγεθος των πόρων επηρεάζεται από το κοκκοποιητικό υγρό και τη θερμοκρασία αρχικής ψύξης. H μέση διάμετρος πόρων είναι μέγιστη για τις εκχυλισμένες μικροσφαίρες και ακολουθούν οι μη εκχυλισμένες που παρασκευάζονται με νερό και εν συνεχεία με νερόισοπροπανόλη ως κοκκοποιητικό υγρό. H μέση διάμετρος πόρων βρέθηκε να είναι μέγιστη για θερμοκρασία ψύξης -80 ο C και ελάχιστη για -197 o C. Στενότερη και πιο συμμετρική κατανομή μεγέθους πόρων επιτυγχάνεται με νερό-ισοπροπανόλη και ψύξη στους -197 ο C. Από τις μετρήσεις του μεγέθους των πόρων βρέθηκε επιπλέον ότι στις εκχυλισμένες μικροσφαίρες είναι μικρότερο σε σχέση με το μέγεθος των σωματιδίων του ποροσχηματιστή. Αυτό αποδόθηκε στην παρουσία πόρων σχήματος

3 «μελανοδοχείου» και γι αυτό το λόγο η μικροδομή και το σχήμα των πόρων μελετήθηκε με εφαρμογή επαναλαμβανόμενης ποροσιμετρίας και εκτίμηση του παγιδευόμενου όγκου υδραργύρου μέσα στους πόρους. Τα αποτελέσματα της επαναλαμβανόμενης ποροσιμετρίας έδειξαν ότι το ποσοστό πόρων σχήματος «μελανοδοχείου» ήταν μεγαλύτερο στις εκχυλισμένες μικροσφαίρες, ακολούθως στις μικροσφαίρες που παρασκευάστηκαν με μείγμα νερού-ισοπροπανόλης και τέλος σ αυτές με νερό. Το ποσοστό πόρων σχήματος «μελανοδοχείου» γενικά είναι μικρότερο όταν χρησιμοποιείται η ξήρανση εν καταψύξει και μειώνεται με τη μείωση της θερμοκρασίας αρχικής ψύξης και ειδικότερα όταν το υγρό κοκκοποίησης είναι νερό. Για την εξέταση της ικανότητας φόρτισης των μικροσφαιρών με δραστικό συστατικό, όπως επίσης και των χαρακτηριστικών αποδέσμευσης, επιλέχτηκαν μικροσφαίρες MCC διαφορετικού μεγέθους πόρων. H φόρτισή τους έγινε με βύθιση σε υδατικό διάλυμα ριβοφλαβίνης και εφαρμογή κενού. Μετά τη φόρτιση και την ξήρανση οι μικροσφαίρες επικαλύφθηκαν με μεθακρυλικά πολυμερή για εντερική και ορθική αποδέσμευση και εκτιμήθηκαν οι απαιτήσεις σε πολυμερές για επίτευξη γαστροανθεκτικότητας. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι: α) Οι μικροσφαίρες με μεγάλους πόρους έχουν μεγαλύτερη ικανότητα φόρτισης λόγω ευκολότερης διείσδυσης του διαλύματος κάτω από την εφαρμογή κενού. β) H αποδέσμευση από τις μη επικαλυμμένες πορώδεις μικροσφαίρες γίνεται άμεσα και ακολουθεί κυρίως μηχανισμό διάχυσης. Ο ρυθμός αποδέσμευσης είναι μεγαλύτερος από τις μικροσφαίρες με μεγάλους πόρους, πιθανόν λόγω της γρηγορότερης διάχυση ή μετανάστευσης των μορίων της δραστικής ουσίας στην επιφάνεια κατά την ξήρανση.

4 γ) H απαιτούμενη ποσότητα πολυμερικών διασπορών (Eudragit L30D-55 και FS30D) για επίτευξη αποτελεσματικής γαστροανθεκτικότητας είναι μεγαλύτερη στην περίπτωση εκχυλισμένων μικροσφαιρών με μεγάλους πόρους (55% εντερική και 69% ορθική επικάλυψη έναντι 20% και 25% αντίστοιχα για μη εκχυλισμένες) και η αποδέσμευση καθυστερεί και επιβραδύνεται με αύξηση του πάχους της επικάλυψης.

5 SUMMARY OF PhD THESIS OF MARIA BALAXI In the present study the possibility of producing highly porous pellets of microcrystalline cellulose (MCC) was examined. High porosity is expected to reduce the density of pellets and affect the gastric emptying. Furthermore, it is expected to improve the loading ability with pharmaceutical active ingredients by immersing in their solutions and affect their release. Initially were examined the effects of MCC type, of wetting liquid and drying method on the micromeritic, mechanical and disintegration properties of MCC pellets. Extrusion/spheronization was applied by using three types of MCC powder (Avicel, Prosolv and modified Avicel ) and two wetting liquids (water or water-isopropanol 60:40 w/w). Also, highly porous Avicel pellets were prepared by the incorporation and extraction of pore former (NaCl). All the wet pellets were dried by employing three methods (fluidized bed, microwaves and freeze drying). The effects of drying method were compared with that on extracted pellets. It was found that the drying method has the greatest effect on the pellet size and porosity followed by the wetting liquid. The modification of MCC resulted in reduced water retention ability, implying hornification, in increased porosity, reduced resistance to deformation and tensile strength of pellets. The disintegration time also decreased markedly due to the modification but only in the low porosity range (37%). Silicification increased greatly the disintegration time of the low porosity pellets(17%). Combination of water-isopropanol, freeze drying and modified MCC gave the greatest increase in pellet size and porosity. The increase in pellet porosity caused exponential reduction in the resistance to deformation, tensile strength and disintegration time, as expected.

6 Since the freeze drying caused the greatest increase on the non extracted pellet porosity, the effects of wetting liquid and initial freezing conditions (before the sublimation) on the pore volume and pore size distribution were evaluated with mercury porosimetry. Freeze drying was applied after initial freezing under three different conditions (-30, -80 and -197 o C). Also, the effects of initial freezing were compared to those on highly porous pellets prepared with pore former NaCl and then extracted. Pellet porosity was found to increase with decreasing initial freezing temperature and the increase was greater for pellets made with water as wetting liquid. The mean pore diameter was greater for the extracted pellets, followed by non extracted MCC pellets made with water and water-isopropanol. Also, the pore diameter was greater for freezing at -80 o C comparatively to that at -30 o C, while it was smaller at -197 o C. Narrower and more symmetrical pore size distributions were obtained with water-isopropanol at -197 o C. The higher porosity obtained with water alone and the smallest mean pore diameter and narrower distribution obtained with water-isopropanol may be due to the effects of H-bonding between isopropanol and water molecules on the nucleation and growth crystals during initial freezing. It was also noticed that the size of the pores formed by extraction of pore former is much smaller than that of pore former particles. This may be caused by the presence of ink-bottle pores. Therefore, microstructure and pore shape of pellets was estimated by repeated mercury porosimetry and evaluation of mercury entrapment. From the mercury reintrusion it was found that, for nearly all the pore size range and for all the different batches of pellets examined, the volumes of the second intrusion are considerably lower compared to the volumes of the first intrusion. Freeze-dried non-extracted pellets show lower formation of ink-bottle pores than

7 fluidized bed dried pellets possibly due to the narrower pore size distribution and to the better interconnectivity. The higher ink-bottle percentage of fluidized bed dried and Avicel /NaCl extracted pellets can be explained due to the formation of capillary spaces during drying and during the NaCl extraction process respectively. Furthermore, water-isopropanol as wetting liquid results in higher ink-bottle percentage than water which might be due to smaller size of the pores. The decrease of initial freezing temperature reduces the ink-bottle formation only when water is used as the granulating liquid. For the evaluation of drug loading ability as well as the release properties of porous pellets, MCC pellets prepared either by applying freeze drying, resulting in small pores, or by extraction of NaCl, resulting in large pores, were used. The pellets after loading by immersion in aqueous solution of riboflavin under vacuum and drying were coated with enteric and colonic coatings using methacrylic polymers. The requirements for effective gastroresistant coating and the release before and after coating were also evaluated. It was found that: a) The drug loading ability was higher for the pellets with large pores probably due to easier penetration under the applied vacuum. b) The drug release from the non coated pellets was immediate and controlled by diffusion which was faster for pellets with large pores, probably due to quicker diffusion or migration of the drug molecules to the surface during drying. c) The required polymer dispersion for the effective gastro-resistance was higher for the case of pellets with large pores (at least 55% for enteric or 69% for colonic coating for extracted, while 20% or 25% w/w for non extracted respectively) and the profile of drug release was delayed and reduced with the increase of the coating applied.

Σχετικά έγγραφα

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΜΑΡΙΑ Δ. ΜΠΑΛΑΞΗ ΠΤΥΧΙΟΥΧΟΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΜΑΡΙΑ Δ. ΜΠΑΛΑΞΗ ΠΤΥΧΙΟΥΧΟΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΜΑΡΙΑ Δ. ΜΠΑΛΑΞΗ ΠΤΥΧΙΟΥΧΟΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΠΟΛΛΑΠΛΩΝ ΔΟΣΟΜΟΝΑΔΩΝ ΓΙΑ ΤΡΙΜΕΡΗ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΤΟ