Επίδραση PH (και άλλων παραγόντων) στη διαλυτότητα/ ρυθμό διάλυσης

Transcript

1 Επίδραση PH (και άλλων παραγόντων) στη διαλυτότητα/ ρυθμό διάλυσης

2 Παραδείγματα από τη βιβλιογραφία (χορήγηση οξέος ή άλατος του)

3 Παραδείγματα για επίδραση πολυμορφισμού - μορφοποίησης σε μικρογαλακτωμα Plot of Cp versus Time for Three Formulations of Chloramphenicol Palmitate self micro-emulsifying delivery systems (SMEDDS)

4 Συστήματα στερεάς διασποράς / σύμπλοκα με κυκλοδεξτρίνες Solid dispersions with hydrogenated castor oil increase solubility, dissolution rate and intestinal absorption of praziquantel HYDROXYPROPYL-Β-CYCLODEXTRIN-FLUTAMIDE INCLUSION COMPLEX. II. ORAL AND INTRAVENOUS PHARMACOKINETICS OF FLUTAMIDE IN THE RAT

5

6 Κατηγοριοποίηση φαρμακομορίων ανάλογα με τις βιοφαρμακευτικές τους ιδιότητες (διαλυτότητα/ διαπερατότητα)

7 ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ Α. Η γριζεοφουλβίνη πρόκειται να χορηγηθεί per os. Είναι γνωστό ότι το φάρμακο αυτό είναι ιδιαίτερα λιπόφιλο και έχει χαμηλή υδατική διαλυτότητα. Για το λόγο αυτό, ο ρυθμός διάλυσης (ή διαλυτοποίησης) είναι το καθοριστικό στάδιο για την εμφάνισή του στο αίμα. Αναφέρετε με ποιούς τρόπους μπορεί να αυξηθεί ο ρυθμός διάλυσης της γριζεοφουλβίνης. Κάνουμε micronization (σπάσιμο της κόνης σε πολύ μικρά κομμάτια) της γριζεοφουλβίνης και φτιάχνουμε δισκία από Micronized γριζεοφουλβίνη. Τελικά η βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων από αυτό το φάρμακο (που έχει μικρότερο μέγεθος σωματιδίων) είναι χειρότερη από αυτή των συμβατικών δισκίων. Αναφέρετε τους λόγους στους οποίους μπορεί να οφείλετε αυτό το αποτέλεσμα, και σε κάθε περίπτωση περιγράψτε εν συντομία ένα τρόπο αντιμετώπισης του προβλήματος. Β. Χορήγηση άλατος ασθενούς οξέος ή ασθενούς βάσεως Που οφείλετε το γεγονός ότι σε πολλές περιπτώσεις τα άλατα ορισμένων φαρμάκων διαλύονται πιο γρήγορα από τα αντίστοιχα οξέα ή τις βάσεις; Ποιά άλατα ασθενών οξέων και ποιά άλατα ασθενών βάσεων έχουν τους μεγαλύτερους ρυθμούς διάλυσης; Χορηγούμε μετά αλουμινίου άλας ενός ασθενούς οξέος. Τι περιμένουμε να συμβεί στη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου αυτού (αύξηση ή ελάττωση) και γιατί;

8 Ka = [H + ] [A - ] [HA] [H + ] = Ka [HA] [A - ] [H + ] εξαρτάται από το λόγο [HA]/[A - ] Σχηματίζοντας τον αρνητικό λογάριθμο της κάθε πλευράς: ph = -log(ka [HA]/[A - ]) ph = -log(ka)-log([ha]/[a - ]) ph = pka + log([a - ]/[HA])

9 Ασθενές οξύ HA ασθενές οξύ και A - το άλας (ιονισμένη μορφή) Dissociation Constant equation - Weak Acids taking the negative log of both sides pka = -log Ka and ph = -log[h + ]

10

11 Παραδείγματα ασκήσεων

12 Ασκήσεις που στηρίζονται σε in vitro πειράματα διάλυσης Κυρίως έκταση επιφάνειας/ποσοστό διάλυσης Sink συνθήκες

13 Άσκηση 1 Κατά τη μελέτη της διάλυσης 100 mg ενός φαρμάκου σε 1 L HCL 0.1Ν διαπιστώθηκε ότι η εξίσωση που περιγράφει τη μεταβολή της συγκέντρωσης (σε μg/ml) στο υγρό μέσο σε συνάρτηση με το χρόνο (σε ώρες), είναι η παρακάτω: C=10 (1-e -0.2t ) Αν θεωρηθεί ότι η διάλυση πραγματοποιείται κάτω από σταθερή έκταση επιφάνειας, υπολογίστε το ποσό του φαρμάκου που παραμένει αδιάλυτο όταν ολοκληρωθεί η πορεία της διάλυσης.

14 Άσκηση 2. Έστω ότι μια ποσότητα m ενός φαρμάκου αποτελείται από ισομεγέθη σφαιρικά σωματίδια ακτίνας r o. Να αποδειχθεί ότι κατά τη διάλυση η μείωση του όγκου τους δεν είναι ίδια με τη μείωση της επιφάνειας. Εάν διαλυθεί η μισή ποσότητα του φαρμάκου, ποιά θα είναι η αντίστοιχη μείωση της επιφάνειας; (Λάβετε υπ όψη ότι η ποσότητα είναι ανάλογη του όγκου m = p V [όπου ρ είναι η πυκνότητα του στερεού]).

15 Ο αρχικός όγκος Vo των Ν σωματιδίων δίνεται από την ακόλουθη εξίσωση: Vo = N (4/3) πr o 3 ανάλογα, ο όγκος των σωματιδίων μετά από χρόνο t από την έναρξη της διαδικασίας θα είναι : V = N (4/3) πr 3 Συνεπώς, η σχετική μεταβολή του όγκου είναι: 1- V/Vo = 1- (r/r o ) 3 Ακολουθώντας την ίδια ακριβώς μέθοδο, η σχετική μεταβολή της επιφάνειας θα είναι : 1-A/Ao = 1- N(4πr 2 ) / N(4/πr o2 ) = 1- (r/r o ) 2 Αν τώρα συνδυάσουμε τις δύο εξισώσεις που μας δίνουν τη μεταβολή του όγκου και της έκτασης επιφάνειας κατά την πορεία της διάλυσης προκύπτει ότι : V/Vo = 1- (r/r o ) 3 = 1- [(r/r o ) 2 (r/r o )] = 1 - [(A/Ao) (r/r o )]= 1- [(A/Ao) (V/Vo) 1/3 ] Δηλαδή : (A/Ao) = (V/Vo) 2/3 Αυτό θα πει ότι η μείωση του αρχικού όγκου είναι μεγαλύτερη από τη μείωση της αρχικής έκτασης επιφάνειας. Να απαντήσετε τώρα στο δεύτερο ερώτημα.

16 Άσκηση 3. Οι διαλυτότητες κορεσμού δυο φαρμάκων Φ1 και Φ2 είναι 2 mg/l και 2 g/ml, αντίστοιχα. Αν υποτεθεί ότι ο έλεγχος διάλυσης γίνεται σε 200 ml νερού με 2g σφαιρικών σωματιδίων του φαρμάκου κάθε φορά, υπολογίστε το ποσοστό μείωσης της έκτασης της επιφάνειας στο τέλος της διαδικασίας.

17 Άσκηση 4. Ποσότητα 30 g ενός φαρμάκου τοποθετείται σε ρυθμιστικό διάλυμα όγκου 1 L για να διαλυθεί. Η διαλυτότητα κορεσμού αυτού του φαρμάκου στο συγκεκριμένο μέσο είναι 10 mg/ml. Η έκταση επιφάνειας του στερεού φαρμάκου παραμένει σταθερή και είναι 1cm 2 /g. Σε δειγματοληψία που έγινε 10 min από την έναρξη της διάλυσης βρέθηκε ότι είχαν διαλυθεί 0.9 g φαρμάκου. -Να διευκρινισθεί αν επικρατούσαν συνθήκες sink μέχρι τη στιγμή της δειγματοληψίας. -Ποιά χρονική στιγμή παύουν να ισχύουν συνθήκες sink; - Ποιά θα είναι η συγκέντρωση του φαρμάκου στο διάλυμα μετά από χρόνο t=1h από την έναρξη του πειράματος;