ΑΝΑΣΤΑΣΙΑ Χ. ΙΩΑΝΝΙΔΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΙΟΣ ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ (NSAIDs: Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)

Transcript

1 ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ (NSAIDs: Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (Μ.Σ.Α.Φ) αποτελούν μια ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα κατηγορία φαρμακευτικών σκευασμά, τόσο για την επιστημονική κοινότητα όσο και για το καταναλωτικό κοινό. Η δυνατότητα χορήγησής τους χωρίς ιατρική συνταγή «διευκολύνει» την ευρεία κατανάλωσή τους σε ενδεδειγμένες και μη καταστάσεις, ενώ παράλληλα το διευρυμένο πεδίο δράσης τους τροφοδοτεί διαρκώς ποικίλες επιστημονικές έρευνες, είτε για νέες εφαρμογές είτε για διερεύνηση ανεπιθύμη ενεργειών. Βάσει δεδομένων του Ι.Φ.Ε.Τ για τις πωλήσεις φαρμάκων ( ), τα Μ.Σ.Α.Φ παρουσιάζουν μια διαρκώς αυξανόμενη ζήτηση από το 1990 έως και το 2004, αν θεωρήσουμε ότι είναι τα κατεξοχήν φάρμακα που χορηγούνται σε παθήσεις του μυοσκελετικού συστήματος, χωρίς φυσικά να αποκλείεται και η συμμετοχή τους στη θεραπευτική αντιμετώπιση παθήσεων και άλλων ανατομικών περιοχών. Ποσοστό συμμετοχής θεραπευτικών κατηγοριών στη συνολική αξία του 2004 A ΠΕΠΤΙΚΗ ΟΔΟΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ B ΑΙΜΑ ΚΑΙ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΑ ΟΡΓΑΝΑ C ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ D ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΙΚΑ G ΟΥΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΑΙ ΓΕΝΝΗΤΙΚΕΣ ΟΡΜΟΝΕΣ H ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΑ ΟΡΜΟΝΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΕΞΑΙΡΟΥΜΕΝΩΝ ΤΩΝ ΓΕΝΝΗΤΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ J ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΓΙΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΧΡΗΣΗ L ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΡΡΥΘΜΙΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ M ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ N ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ P ΑΝΤΙΠΑΡΑΣΙΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ, ΕΝΤΟΜΟΚΤΟΝΑ ΚΑΙ ΕΝΤΟΜΟΑΠΩΘΗΤΙΚΑ R ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ S ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑ ΟΡΓΑΝΑ V ΔΙΑΦΟΡΑ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Μέσο ποσοστό αύξησης συνολικών αξιών ανά θεραπευτική κατηγορία για τα έτη

2 Τι είναι τα Μ.Σ.Α.Φ; Ορισμός και κατηγοριοποίηση Η ίδια η ονομασία Μ.Σ.Α.Φ αποκαλύπτει πως πρόκειται για φαρμακευτικά μόρια με αντιφλεγμονώδη δράση, τα οποία όμως δε διαθέτουν στεροειδή δακτύλιο στο στερεοχημικό τους τύπο, δηλαδή δεν είναι τύπου κορτιζόνης. Επιπλέον, διαθέτουν αναλγητική (ανακούφιση από τον πόνο), αντιπυρετική και αντιρρευματική δράση, ενώ η ασπιρίνη χρησιμοποιείται και ως ανασταλτικός παράγοντας συγκόλλησης αιμοπεταλίων και σχηματισμού θρόμβων για προφυλακτική αγωγή σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακών παθήσεων. Τα Μ.Σ.Α.Φ διακρίνονται στις παρακάτω κατηγορίες : βάσει χημικού τύπου ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΦΑΡΑΜΑΚΑ Παράγωγα σαλικυλικού οξέος οξέος Παράγωγα του οξικού οξέος Παράγωγα προπιονικού οξέος Παράγωγα του ανθραλινικού οξέος (φαιναμάτες) Οξικάμες Κοξίμπες Διάφορα ακετυλοσαλυκιλικό οξύ ινδομεθακίνη φαινοπροφαίνη ετοφαιναμάτη πιροξικάμη σελεκοξίμπη νιμεσουλίδη διφλουνιζαλη δικλοφενάκη ιβουπροφαίνη μεφαιναμικό οξύ τενοξικάμη παρεκοξίμπη νιφλουμικό οξύ τολμετίνη κετοπροφαίνη τοφαιναμικό οξύ μελοξικάμη ροφεκοξίμπη διασυρεϊνη σουλινδάκη δεξο-κετοπροφαίνη λορνοξικάμη βαλντεκοξίμπη αζαπροπαζόνη διϋδρική ασεμετασίνη ναπροξένη θειαπροφαινικό οξύ ναβουμετόνη βάσει μηχανισμού δράσης και εκλεκτικότητας ως προς την αναστολή της κυκλοοξυγενάσης (COX -1, COX -2). Τα ΜΣΑΦ διακρίνονται σ αυτά που αναστέλλουν και τις δυο κυκλοοξυγενάσες και σ αυτά που σε θεραπευτικές δόσεις έχουν ανασταλτική δράση μόνο ως προς την COX-2, χωρίς να επηρεάζουν την COX-1 με αποτέλεσμα να διατηρούν σε σημαντικό βαθμό τις γαστροπροστατευκές ιδιότητες προσταγλανδινών που προκύπτουν από τη δράση της COX-1 στο αραχιδονικό οξύ. In Vitro Selectivity: COX-2/COX-1 Ratio lumiracoxib etoricoxib rofecoxib valdecoxib > 5050-fold COXCOX-2 selective etodolac nimesulide diclofenac celecoxib meloxicam fold COXCOX- 2 selective fenoprofen < 55-fold COXCOX- 2 ibuprofenselective tolmetin naproxen aspirin indomethacin ketoprofen flurbiprofen ketorolac Warner et al. FASEB J. 2004:18: Increasingly COXCOX-2 Selective Increasingly COXCOX-1 Selective ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ: Σε φάση κλινικών μελετών III βρίσκεται μια νέα κατηγορία ΜΣΑΦ με εκπρόσωπό τους τη λικοφελόνη (ML3000 [2,2-dimethyl-6-(4-chlorophenyl)-7phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-5-yl]acetic acid), που αναστέλλουν τόσο τα ένζυμα COX-1 και COX-2, όσο και τη 5-LOX ( λιποοξυγενάση εμπλέκεται στο μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος και την παραγωγή λευκοτριενίων). 3 Range of COX Selectivity for COXCOX-1 and COXCOX-2 (log10 IC50 COXCOX-2/COX2/COX-1) 2

3 ως προς το βαθμό τοξικότητάς τους στο γαστρεντερικό σύστημα (GI toxicity Index) που καθιερώθηκε από το σύστημα ARAMIS (Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System) ως απόρροια 6276 ερευνών θεραπειών με δώδεκα διαφορετικά ΜΣΑΦ. Ο δείκτης καθορίζεται έμμεσα από το λόγο συγκεντρώσεων ΜΣΑΦ που απαιτείται για πρόκληση 50% αναστολής COX-2 και COX-1 ενζύμων. GI Toxicity Index (mean ± SE)1 Ratio of Concentrations Needed to Inhibit 50% of COX.2 COX-2/COX-1 salsalate (Disalcid) 0.81 ± 0.51 na ibuprofen (Motrin) 1.13 ± aspirin 1.18 ± sulindac (Clinoril) 1.68 ± 0.29 na diclofenac (Voltaren) 1.81 ± naproxen (Naprosyn) 1.91 ± tolmetin (Tolectin) 2.02 ± 0.44 na piroxicam (Feldene) 2.03 ± 0.24 na fenoprofen (Nalfon) 2.35 ± 0.55 na indomethacin (Indocin) 2.39 ± ketoprofen (Orudis) 2.65 ± 0.43 na meclofenamate (Meclomen) 3.91 ± 0.54 na NSAID (Brand Name) na - data not available 1 - Singh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. American Journal of Medicine 1998;105(1B):31S-38S. 2 - Taketo MM. Cyclooxygenase-2 inhibitors in tumorigenesis (Part 1). Journal of the National Cancer Institute 1998;90: Ποιες καταστάσεις περικλείει ο όρος «φλεγμονή» και ποιος ο ρόλος COX και LOX σ αυτές; Πώς δρουν τα ΜΣΑΦ; Η ιστική βλάβη, προκαλούμενη από διάφορα εξωτερικά ερεθίσματα (τραυματισμός, κόψιμο, έγκαυμα), προκαλεί αποσταθεροποίηση φωσφολιπιδίων (εικοσανοειδή πολυακόρεστα λιπαρά οξέα)της κυτταρικής μεμβράνης και ενεργοποίηση φωσφολιπασών A2 και C με άμεσο επακόλουθο την απελευθέρωση αραχιδονικού οξέος. Ακολούθως, η κυκλοοξυγενάση (COX) μετατρέπει το αραχιδονικό οξύ σε ασταθή ενδοπεροξειδικά προϊόντα PGG2 και PGH2 που μετασχηματίζονται σε προσταγλανδίνες PGD2 και PGI2(προστακυκλίνη) και θρομβοξάνες. Παράλληλα,η 5λιποοξυγενάση μετασχηματίζει το αραχιδονικό οξύ σε διάφορα υδροξυπαράγωγα του εικοσανοϊκού οξέος, τα οποία τελικά αποδίδουν λευκοτριένια (LTB4). 3

4 COX-1: δομικό ένζυμο, φυσιολογικά συνεχής έκφραση στους περισσότερους ιστούς COX-2: περιορισμένη έκφραση σε φυσιολογικές καταστάσεις, αύξηση της οδού σε περιπτώσεις φλεγμονής COX ΑΝΘΡΩΠΙΝΟ ΣΩΜΑ ΚΝΣ Αιμοπετάλια COX-1 Inhibitors licofelone 5-LOX Οι περιβάλλοντες πίνακες δίνουν απαντήσεις ΑΝΑΣΤΑΣΙΑ σε πολλά ερωτήματα Χ. ΙΩΑΝΝΙΔΟΥ σχετικά με τις δράσεις και τις ανεπιθύμητες ενέργειες ΜΣΑΦ. Η αντιθρομβωτική δράση της ασπιρίνης έρχεται ως άμεσο επακόλουθο της ισχυρής αναστολής της COX-1, ενώ η ενοχοποίηση εκλεκτικών σε θεραπευτικές δόσεις-αναστολέων της COX-2 βρίσκει βάση στην αναστολή σύνθεσης προσταγλανδινών με αντισυγκολλητική ως προς τα αιμοπετάλια δράση. Η τοξικότητα στο γαστρεντερικό σύστημα από τους COX-1 και CΟX-2 αναστολείς εξηγείται από τη μη σύνθεση γαστροπροστατευτικών προσταγλανδινών, ενώ κάτι ανάλογο ισχύει και για τις ανεπιθύμητες ενέργειες στα νεφρά. Όσο για την επιδείνωση του βρογχόσπασμου και αλλεργικών αντιδράσεων σε επιρρεπείς ασθενείς, γίνεται εύκολα κατανοητή, αν σκεφτεί κανείς ότι μετά τη χρήση ΜΣΑΦ υπάρχουν μεγαλύτερες διαθέσιμες ποσότητες αραχιδονικού οξέος που μπορούν να μεταβολιστούν σε λευκοτριένια λόγω αναστολής κυκλοοξυγενασών. ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Διαμόρφωση της νευροδιαβίβασης Συγκόλληση Γαστρεντερικό Προστασία βλεννώδους μεμβράνης σύστημα Νεφρά Αγγειοδιαστολή Ρύθμιση της νευροδιαβίβασης ΚΝΣ Διευκόλυνση μεταφοράς του ερεθίσματος του πόνου LOX ΑΝΘΡΩΠΙΝΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ LTB4 επηρεάζουν τη χημειοταξία & τη συγκόλληση λευκοκυττάρων,την αγγειακή διαπερατότητα, τον πολλαπλασιασμό Τκυττάρων, την έκκριση INF-γ, IL-1 &IL-2 LTC4 συνιστώσα της αντίδρασης αναφυλαξίας,επηρεάζουν αγγειακή διαστολή,διαπερατότητα & βρογχόσπασμο καθώς & την έκκριση της INF-γ LTD4 σημαντικότερος παράγοντας αντίδρασης αναφυλαξίας,επηρεάζουν αγγειακή διαστολή,διαπερατότητα & βρογχόσπασμο καθώς & την έκκριση της INF-γ LTE4 συνιστώσα αντίδρασης αναφυλαξίας,επηρεάζουν 4 αγγειοδιαστολή &βρογχόσπασμο COX-2 Αγγειακό ενδοθήλιο Αγγειοδιαστολή 5-LOX Αντισυγκολλητική δραστηριότητα Ρύθμιση του πολλαπλασιασμού Γαστρεντερικό κυττάρων κατά την επιδιόρθωση του σύστημα ιστού, τη φλεγμονή ή τη νεοπλασματική διαδικασία Κύτταρα ανοσοποιητικού συστήματος Ρύθμιση της ομοιόστασης ηλεκτρολυτών 15-LOX Νεφρά Ρύθμιση της πίεσης του αίματος 12-LOX Αναστολή σύνθεσης λευκοτριενίων Ενεργοποίηση του θερμορρυθμιστικού κέντρου

5 Ενδείξεις χορήγησης ΜΣΑΦ Τα ΜΣΑΦ-ανάλογα με τα φαρμακοκινητικά τους χαρακτηριστικά- χρησιμοποιούνται μακροχρόνια στη συμπτωματική θεραπεία φλεγμονωδών ρευματικών παθήσεων, όπως της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας, ενώ προσωρινή χρήση γίνεται για την ανακούφιση συμπτωμά της οστεοαρθρίτιδας. Βραχείας διάρκειας θεραπεία με ΜΣΑΦ γίνεται και σε περιπτώσεις ορισμένων φλεγμονών, όπως στο φάρυγγα και στη στοματική κοιλότητα (πρήξιμο ούλου),αλλά και σε παθήσεις του μυοσκελετικού συστήματος. Ο έντονος οξύς πόνος (εμμηνορυσσιακός πόνος) που δεν ανταποκρίνεται στα απλά αναλγητικά τύπου παρακεταμόλης αντιμετωπίζεται με περιστασιακή χορήγηση ΜΣΑΦ, που όμως σε ορισμένες περιπτώσεις και με την παρότρυνση του γιατρού πρέπει να γίνεται με τις αρχικές ενδείξεις έναρξης του πόνου όπως σε ορισμένου τύπου ημικρανίες (αν και υπάρχουν πιο εξειδικευμένα φάρμακα, οι τριπτάνες). Πυρετός κάτω 38,50C δεν αποτελεί ένδειξη για χρήση ΜΣΑΦ, εκτός αν συντρέχουν και άλλοι λόγοι. Επιπλέον, δεν συνίσταται η μαζική και χωρίς ιατρική συμβουλή λήψη ασπιρίνης ως προφυλακτική αντιθρομβωτική θεραπεία χωρίς να υπάρχουν προδιαθεσικοί παράγοντες, ατομικό και οικογενειακό ιατρικό ιστορικό που να δικαιολογούν-επιβάλλουν μια τέτοια προληπτική αγωγή. Τέλος, σε ερευνητικό επίπεδο βρίσκεται η χρήση εκλεκτικών αναστολέων της COX-2 έναντι του καρκίνου. Ανεπιθύμητες ενέργειες-αντενδείξεις Τα ΜΣΑΦ χρησιμοποιούνται εκτεταμένα στην αντιμετώπιση ασθενειών του μυοσκελετικού συστήματος και γενικότερα στην ανακούφιση του οξέος και του χρόνιου πόνου. Και ενώ η επιστημονική έρευνα εφοδιάζει το οπλοστάσιο της ιατροφαρμακευτικής κοινότητας και ασθενών με συνεχώς πιο αποτελεσματικά εργαλεία, η κλινική εφαρμογή έρχεται να αναθεωρήσει τις ενδεδειγμένες χρήσεις φαρμάκων ή να τα θέσει «υπό παρακολούθηση» λόγω της απρόσμενης εμφάνισης παρενεργειών. Η ιατρική επανάσταση στο χώρο ΜΣΑΦ με την ανακάλυψη εκλεκτικών COX-2 αναστολέων, οι γνωστές «κοξίμπες»,που στερούνται ή παρουσιάζουν ελάχιστη γαστρεντερική τοξικότητα, επισκιάστηκε από την απόσυρση της ροφεκοξίμπης (Vioxx) λόγω ενδείξεων για αυξημένες επιπλοκές στο καρδιαγγειακό σύστημα. Η αντιφλεγμονώδης και αναλγητική δράση της ασπιρίνης που αποτελούσε για πολλά χρόνια πανάκεια για την καθημερινότητα του ανθρώπου τέθηκε στο περιθώριο, όταν αποκαλύφθηκε ο κίνδυνος γαστρορραγιών, ενώ η χρήση της από παιδιά ηλικίας κάτω 12 ετών είναι απαγορευμένη, γιατί ενέχει τον κίνδυνο εμφάνισης του συνδρόμου Rey (προσβάλλει κυρίως συκώτι και εγκέφαλο, μπορεί να οδηγήσει στο θάνατο). ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Οι επιπλοκές στο γαστρεντερικό σύστημα συνδέονται κυρίως με τη χρήση μη εκλεκτικών ΜΣΑΦ και αποδίδονται στην αναστολή της COX-1 και επομένως και της σύνθεσης προσταγλανδινών που είναι υπεύθυνες για την προστασία του γαστροειδούς επιθηλίου. Η επίδραση αυτή οδηγεί σε ερεθισμό του γαστρεντερικού βλεννογόνου και διάφορες επιπλοκές που πολλές φορές δεν μπορούν να γίνουν άμεσα αντιληπτές από τον ασθενή, αφού η αναλγητική δράση του ΜΣΑΦ καλύπτει το αίσθημα του πόνου. Δεν είναι τυχαίο ότι το 80% ασθενών με σοβαρές επιπλοκές στο γαστρεντερικό σύστημα δεν αναφέρουν προηγούμενα προειδοποιητικά σημάδια. 5

6 Τα ΜΣΑΦ έχουν συσχετιστεί κυρίως με επιδράσεις στο ανώτερο γαστρεντερικό σύστημα, χωρίς να αποκλείονται και επιπλοκές στο κατώτερο, και μπορούν να προκαλέσουν τρία είδη διαταραχών: ενοχλητικά συμπτώματα, όπως καούρα, ναυτία, δυσπεψία, τάση για έμετο, κοιλιακό πόνο βλάβη του γαστροειδούς επιθηλίου που γίνεται εμφανής σε ενδοσκόπηση σοβαρές γαστρεντερικές επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένης ελκών και αιμορραγιών που απαιτούν εισαγωγή σε νοσοκομείο Κλινικές μελέτες έδειξαν ότι ασθενείς με χρόνιες παθήσεις του μυοσκελετικού είναι πιο επιρρεπείς σε επιπλοκές του γαστρεντερικού συστήματος συγκριτικά με το γενικότερο πληθυσμό. Μια διαφορετική ή καλύτερα συμπληρωματική προσέγγιση της κατάστασης εμπλέκει και την αναστολή της COX-2 στις επιπλοκές στο γαστρεντερικό από τη χρήση ΜΣΑΦ. Πιστεύεται ότι το μπλοκάρισμα της COX-2 καθυστερεί την επούλωση του έλκους λόγω αναστολής της παραγωγής της προσταγλανδίνης (PG)E2, η οποία -ασκώντας προστατευτική δράση στο γαστρεντερικό επιθήλιο- αυξάνει την έκκριση βλέννας, δικαρβονικών ιόν και γαστρικού οξέος, καθώς και την αιματική ροή στο βλεννογόνο. Πάντως η επίδραση της COX-2 στο γαστρεντερικό σύστημα βρίσκεται ακόμη υπό διερεύνηση, αν και υπάρχουν στοιχεία από μελέτες σε πειραματόζωα, όπως ότι η αναστολή της σχετίζεται με φλεγμονή στο έντερο και επιδείνωση προϋπάρχουσας κολίτιδας. Η μελοξικάμη υπήρξε από τις πρώτες ουσίες που ανακαλύφθηκε ότι παρουσιάζει μια προτίμηση στην αναστολή της COX-2 ως προς τη COX-1 και αποτέλεσε πεδίο εκτεταμένων ερευνών. Κλινικές μελέτες έδειξαν υπεροχή της μελοξικάμης όσο αφορά την αντιφλεγμονώδη αναλγητική της δράση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στο γαστρεντερικό συγκριτικά με άλλα μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ (13% έναντι 19% της δικλοφενάκης και 10,3% έναντι 15,4% έναντι της πιροξικάμης). Για τη μελοξικάμη ο λόγος συγκεντρώσεων αναστολής COX-2/COX-1 προσδιορίστηκε σε 0,33 (δηλαδή είναι τρεις φορές περισσότερο εκλεκτική για την COX-2 σε σχέση με την COX-1), αλλά πρέπει να σημειωθεί ότι στις θεραπευτικές δόσεις (7,5-12,5 mg/ημέρα) η μελοξικάμη προκαλεί αναστολή και δυο ισομορφών της κυκλοοξυγενάσης. Επιπλέον, κλινικά δεδομένα έδειξαν κάποια καρδιοπροστατευτική δράση της μελοξικάμης κατά τη συγχορήγησή της με ασπιρίνη και ηπαρίνη σε ασθενείς με πρόσφατο στεφανιαίο σύνδρομο και για χρονικό διάστημα πάνω από 90 ημέρες συγκριτικά με το θεραπευτικό σχήμα ασπιρίνης και ηπαρίνης. Από την άλλη ένας τέτοιος συνδυασμός εμπεριέχει μεγάλο κίνδυνο αιμορραγιών λόγω συνεργιστικής αντιπηκτικής δράσης. Όπως αναμενόταν για τη σελεκοξίμπη με 325 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για την COX2 σε σχέση με την COX-1 αλλά και για τις άλλες κοξίμπες, κλινικές μελέτες έδειξαν πως εμφανίζουν παρόμοια γαστρεντερική τοξικότητα με το εικονικό φάρμακο, τη στιγμή που διατηρούν την αντιφλεγμονώδη-αναλγητική τους δράση στα ίδια επίπεδα με τα μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ. Όμως μια ιδιαίτερα σημαντική παράμετρος για τις κοξίμπες αποτελούν οι επιπλοκές στο καρδιαγγειακό σύστημα που αποτέλεσαν και αιτία απόσυρσης της ροφεκοξίμπης (Vioxx). Αν και η COX-2 δεν εκφράζεται στα αιμοπετάλια, η παρουσία και έκφρασή της στο αγγειακό ενδοθήλιο έχει ως έμμεσο αποτέλεσμα την παρεμπόδιση συγκόλλησης αιμοπεταλίων με αποτέλεσμα η αναστολή της COX-2 να συνεπάγεται και ακύρωση της καρδιοπροστατευτικής της αυτής δράσης. Άρση ή τουλάχιστον περιορισμός γαστρεντερικών επιπλοκών ΜΣΑΦ μπορεί να επιτευχθεί με τη συγχορήγηση Η2-ανταγωνιστών ή αναστολέων της αντλίας πρωτονίων. Οι Η2-ανταγωνιστές (ρανιτιδίνη, φαμοτιδίνη, σιμετιδίνη) έχουν προστατευτικό ρόλο κυρίως ως προς το δωδεκαδακτυλικό έλκος, ενώ οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη, παντοπραζόλη, λανσοπραζόλη) έχουν διπλή δράση τόσο στο δωδεκαδακτυλικό όσο και στο γαστρικό έλκος. Η μισοπροστόλη, συνθετικό ανάλογο της PGE1, παρουσιάζει αξιόλογο γαστροπροστατευτικό ρόλο, αλλά η προκαλούμενη δοσοεξαρτώμενη διάρροια που εμφανίζεται σε υψηλό ποσοστό ασθενών περιορίζει σημαντικά τη χρήση της. 6

7 ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ: Με στόχο τη διατήρηση της αντιφλεγμονώδους-αναλγητικής δράσης ΜΣΑΦ και την άρση παρενεργειών στο γαστρεντερικό σύστημα αναπτύσσονται προφάρμακα, στα οποία το Μ Σ Α Φ είναι συνδεδεμένο με ένα προστατευτικό παράγοντα που δεν το επιτρέπει να δράσει πριν απελευθερωθεί στην κυκλοφορία του αίματος. Εκεί το «σύμπλεγμα» διασπάται και το ΜΣΑΦ είναι ελεύθερο να δράσει. Ένα τέτοιο φαρμακευτικό σύμπλεγμα-μόριο είναι το LTNS001 ( πρώην ΜΧ-1094), ένα προ-μσαφ που σχεδιάστηκε για να βελτιώσει την ασφάλεια της ναπροξένης στο γαστρεντερικό σύστημα. Το Δεκέμβριο του 2002 ολοκληρώθηκε με επιτυχία η φάση I κλινικών μελετών σε ανθρώπους εθελοντές και το πέρασμα στη δεύτερη φάση κλινικών μελετών σχεδιάζεται για το Η επιλογή της ναπροξένης στηρίζεται στο γεγονός ότι χαρακτηρίζεται από το επιθυμητό θεραπευτικό και καρδιοπροστατευτικό προφίλ. Δυο άλλα πρωτότυπα μοντέλα, τα CINODs (Cyclo-oxygenase Inhibiting Nitric Oxide Donator Drugs) και PC-NSAIDs (Phosphatidylcholine NSAIDs) στηρίζονται στη σύνδεση υπαρχόν ΜΣΑΦ με ΝΟ (μονοξείδιο του αζώτου) και φωσφατιδυλοχολίνη αντίστοιχα, τα οποία όμως απελευθερώνονται στο στομάχι και ασκούν σ αυτό την προστατευτική τους δράση. Τα CINODs είναι μια νέα κατηγορία αντιφλεγμονωδώναναλγητικών φαρμάκων εξίσου αποτελεσματικά με τα κλασσικά ΜΣΑΦ αλλά με μικρότερη γαστρεντερική τοξικότητα χάρη στη δράση του απελευθερούμενου μονοξειδίου του αζώτου ως ρυθμιστή της ροή αίματος στο γαστρεντερικό βλεννογόνο και της έκκρισης δικαρβονικών, όπως και οι PGs. Επιπλέον, το NO δρα ως ισχυρός αναστολέας της συγκόλλησης ουδετερόφιλων στο αγγειακό ενδοθήλιο, κατάσταση που συνδέθηκε με την προκαλούμενη γαστρεντερική τοξικότητα ΜΣΑΦ. Κλινικά δεδομένα έδειξαν ότι τα CINODs όχι μόνο έχουν περιορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες στο γαστρεντερικό αλλά και σε πολλές περιπτώσεις επιταχύνουν την επούλωση γαστρεντερικού έλκους, χωρίς παράλληλα να παρουσιάζουν συστηματικές δράσεις, για παράδειγμα υπόταση όπως η νιτρογλυκερίνη. Το NCX 4016 είναι τέτοιο μόριο παράγωγο ασπιρίνης και δότης NO που μελετάται με στόχο την ανάπτυξη ενός φαρμάκου που θα έχει την αντιθρομβωτική δράση της ασπιρίνης, αλλά θα στερείται της τοξικότητας της στο γαστρεντερικό. Σχετικά με τα PC-NSAIDs, στηρίζονται σε θεωρίες που θέλουν και άλλους μηχανισμούς εκτός της αναστολής της COX-1 να ενοχοποιούνται για τη γαστρεντερική τοξικότητα ΜΣΑΦ. Πιστεύεται πως η γαστροπροστασία που παρέχεται από τη σύνδεση της φωσφατιδυλοχολίνης με το ΜΣΑΦ οφείλεται στη λιγότερο επιθετική επίδραση τους στα φωσφολιπίδια του γαστρικού βλεννογόνου με αποτέλεσμα τη μικρότερη διάβρωση υδρόφοβου φωσφολιπιδικού τμήματός του. Η τοπική αυτή τοξική επίδραση είναι περισσότερο έντονη στα όξινα ΜΣΑΦ και γι αυτό οι μελέτες γίνονται χρησιμοποιώντας ασπιρίνη συνδεδεμένη με φωσφατιδυλοχολίνη και μέχρις στιγμής έχουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα τόσο στα ποντίκια όσο και στους ανθρώπους. Άρα, το μέλλον μας επιφυλάσσει πολλά! M. Lazzaroni, G. Bianchi Porro (2004) Gastrointestinal side-effects of traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and new formulations John L. Wallace and Andre G. Buret GI-Sparing Anti-inflammatory Drugs:A Promising Future (Inflammation Research Network, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada Stefano Fiorucci,Distrutti Eleonora (February 2007)Cyclo-Oxygenase (COX) Inhibiting Nitric Oxide Donating (CINODs) Drugs: A Review of Their Current Status Inpharma 2004 :NCX 4016, a novel nitric oxide-donating derivative of aspirin, achieved its primary efficacy endpoint for patients with symptomatic peripheral arterial obstructive disease ΝΕΦΡΑ Περίπου το 1-5% ασθενών που καταναλώνουν ΜΣΑΦ εμφανίζει κάποιο νεφροτοξικό σύνδρομο, που μπορεί να είναι διαταραχές της ηλεκτρολυτικής ισορροπίας, οξεία και χρόνια διαμεσοσωληναριακή νεφροπάθεια, νεκρωτική θηλίτιδα, σπειραματοπάθεια και οξεία νεφρική ανεπάρκεια σχετιζόμενη με αιμοδυναμικές διαταραχές. Τα φαινόμενα αυτά είναι σχετικά ήπια και σπάνια σε υγιείς ανθρώπους, αλλά μπορεί να γίνουν σοβαρά σε άτομα που η νεφρική τους λειτουργία εξαρτάται από τη σύνθεση προσταγλανδινών. Έτσι, λοιπόν, ασθενείς με μειωμένη ενδοαγγειακή ροή αίματος λόγω καρδιακής ανεπάρκειας, κίρρωση, χρήση διουρητικών, περιορισμένη κατακράτηση νατρίου είναι πιο επιρρεπείς σε πτώση της νεφρικής λειτουργικότητας λόγω χρήσης ΜΣΑΦ. Πάντως, είναι ιδιαίτερα σημαντικό ότι η διακοπή της χορήγησής τους 7

8 είναι συνήθως αρκετή για να αποτραπεί περαιτέρω βλάβη και να αποκατασταθεί η νεφρική λειτουργία, εφόσον γίνει έγκαιρη διάγνωση της κατάστασης. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η βλαπτική επίδραση ΜΣΑΦ στα νεφρά αποδίδεται στην αναστολή βιοσύνθεση νεφρικών προσταγλανδινών. Οι προσταγλανδίνες λειτουργούν σα ρυθμιστές της νεφρικής λειτουργίας και οι πιο σημαντικές νεφρικές PGs είναι οι PGE2 και PGI2. Η PGE2 εμπλέκεται στη ρύθμιση της επαναρρόφησης του νατρίου στο σωληνάριο και δρα αντιρροπιστικά σε περιπτώσεις αυξημένης επαναρρόφησης. Η προστακυκλίνη αυξάνει κυρίως την έκκριση του φωσφόρου, διεγείροντας την έκκριση της ρενίνης και ενεργοποιώντας το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης που αναπόφευκτα οδηγεί σε αυξημένη έκκριση αλδοστερόνης. Επιπρόσθετα, η αγγειοδιασταλτική δράση προσταγλανδινών αυξάνει τη νεφρική ροή αίματος καθώς και το ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Βέβαια, σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, οι νεφρικές PGs δεν παίζουν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ηλεκτρολυτικής ισορροπίας. Έτσι, η αναστολή βιοσύνθεσης της PGE2 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη επαναρρόφηση νατρίου, προκαλώντας περιφερικό οίδημα συνήθως μέσα στην πρώτη εβδομάδα της θεραπείας. Σε σπάνιες περιπτώσεις, η κατάσταση γίνεται πιο σοβαρή, χαρακτηρίζεται από μειωμένη ανταπόκριση στη θεραπεία με διουρητικά και αύξηση της πίεσης. Ασθένειες όπως διαβήτης, νεφρική ανεπάρκεια, κυκλοφορικά προβλήματα αλλά και η ηλικία προδιαθέτουν για οφειλόμενη στα ΜΣΑΦ κατακράτηση νατρίου και οίδημα. Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας από τη χρήση ΜΣΑΦ είναι εντονότερος σε ασθενείς που λαμβάνουν καλιούχα συμπληρώματα διατροφής, καλιοσυντηρητικά διουρητικά (φουροσεμίδη) ή αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. Πάντως, οι επιδράσεις αυτές φαίνεται να είναι δοδοεξαρτώμενες. Οξεία νεφρική ανεπάρκεια από τη χρήση ΜΣΑΦ είναι ιδιαίτερα σπάνια, εμφανίζεται μέσα σε λίγες μέρες από την έναρξη της θεραπέιας και αποδίδεται κυρίως σε ΜΣΑΦ με μικρό χρόνο ημίσειας ζωής. Το νεφρωτικό σύνδρομο και η νεκρωτική θηλίτιδα είναι ακόμη πιο σπάνια και στην πλειονότητα περιπτώσεων προκλήθηκαν από τη χρήση φαινοπροφαίνης με μηχανισμό που σχετίζεται με την σύνθεση λευκοτριενίων από το αραχιδονικό οξύ. Χρόνια νεφρίτιδα μπορεί να προκληθεί κατά τη μακροχρόνια θεραπεία με ΜΣΑΦ ή συνδυασμού ΜΣΑΦ. Με την ανακάλυψη εκλεκτικών της COX-2 αναστολέων υπήρχε η αντίληψη ότι τα φάρμακα αυτά είναι ασφαλέστερα συγκριτικά με τα κλασικά ΜΣΑΦ τόσο για το γαστρεντερικό σύστημα όσο και για τα νεφρά. Νεότερες μελέτες, όμως, έδειξαν ότι τα εκλεκτικά ΜΣΑΦ παρουσιάζουν το ίδιο προφίλ ανεπιθύμη ενεργειών με τα μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ όσο αναφορά το νεφρικό σύστημα, πιθανώς λόγω της δομικής όπως βρέθηκε σε πρόσφατες έρευνες- παρουσίας της COX-2 στους νεφρικούς ιστούς. Πιο συγκεκριμένα, πειραματικά δεδομένα σε υγιείς εθελοντές έδειξαν ότι τα ΜΣΑΦ, εκλεκτικά (σελεκοξίμπη, ροφεκοξίμπη) και μη (ινδομεθακίνη, ναπροξένη), έχουν παρόμοια επίδραση στην έκκριση νατρίου, αλλά τα μη εκλεκτικά επηρεάζουν (μειώνουν) και το ρυθμό σπειραματικής διήθησης σε αντίθεση με τα εκλεκτικά που δεν φαίνεται να έχουν κάποια επίδραση. Όμως, σε ασθενείς υψηλού κινδύνου δεν παρατηρήθηκε κάποια ουσιαστική διαφορά ανάμεσα στους εκλεκτικούς και μη αναστολείς της COX-2. Συμπερασματικά, απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση όλων ΜΣΑΦ ιδιαίτερα σε προδιαθεσικούς ασθενείς και συστάσεις για λήψη της ελάχιστης αποτελεσματικής δόσης, μια και οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζουν δοσοεξαρτώμενη σχέση. Συμπτώματα όπως περιφερικό οίδημα και αύξηση βάρους που μπορούν να γίνουν αντιληπτά και από τον ίδιο τον ασθενή πρέπει να εκλαμβάνονται ως προειδοποιητικά σημάδια που θα μας οδηγήσουν στο μικροβιολογικό εργαστήριο για έλεγχο δεικτών της νεφρικής λειτουργίας. Η διακοπή της θεραπείας με ΜΣΑΦ επαναφέρει συνήθως τη νεφρική λειτουργία σε φυσιολογικά επίπεδα, εφόσον η κατάσταση είναι αναστρέψιμη. ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ 8

9 Η απόσυρση της ροφεκοξίμπης από τη φαρμακευτική αγορά λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επιπλοκών έδωσε το έναυσμα για την αναθεώρηση ή αμφισβήτηση της ασφάλειας κοξιμπών ως προς το καρδιααγγειακό σύστημα. Φυσιολογικά, στον ανθρώπινο οργανισμό υπάρχει μια ισορροπία μεταξύ θρομβοξάνης και προστακυκλίνης που εξασφαλίζει την αποφυγή εμφάνισης θρόμβων ως προς αυτό το επίπεδο. Η θρομβοξάνη παράγεται στα αιμοπετάλια μέσω της COX-1,προκαλώντας συσσώρευση αιμοπεταλίων και δημιουργία θρόμβου. Η προστακυκλίνη δρα αντιρροπιστικά στο αγγειακό ενδοθήλιο όπου παράγεται μέσω της COX-2 και προκαλεί αγγειοδιαστολή, διευκολύνοντας την κυκλοφορία του αίματος. Θεωρητικά, λοιπόν, όλες οι εκλεκτικές για την COX-2 κοξίμπες θα έπρεπε να παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών επιπλοκών, αφού αναστέλλοντας τη σύνθεση της προστακυκλίνης και χωρίς επίδραση στην COX-1 δίνουν ένα προβάδισμα στην μέσω της COX1 οδό που ευνοεί το σχηματισμό θρόμβων. Όμως τα πειραματικά δεδομένα δείχνουν πως η δράση κοξιμπών σε καρδιαγγειακό επίπεδο σχετίζεται με παράγοντες που ελάχιστα έχουν να κάνουν με την εκλεκτική αναστολή της COX-2. Έτσι, η σελεκοξίμπη αν και αναστέλλει την COX-2- δρα αγγειοδιασταλτικά (με αποτέλεσμα πτώση της αρτηριακής πίεσης), γιατί προκαλεί παραγωγή ελευθέρων ριζών από τα κύτταρα του αγγειακού ενδοθηλίου, τη στιγμή που οι οξειδωτικές ιδιότητες της ροφεκοξίμπης προκαλούν αποσταθεροποίηση αθηρωματικών πλακών, προάγοντας τη θρόμβωση. Άλλωστε η συγχορήγηση ασπιρίνης-ροφεκοξίμπης δεν οδήγησε σε μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών επιπλοκών συγκριτικά με μονοθεραπεία με ροφεκοξίμπη, γεγονός που επιβεβαιώνει την εμπλοκή διαφορετικών κυκλοοξυγενασών μηχανισμών στην δράση κοξιμπών στο καρδιαγγειακό σύστημα. Η διαπίστωση αυτή θέτει όμως καινούρια ερωτηματικά σχετικά με την καρδιοπροστατευτική δράση μη εκλεκτικών ΜΣΑΦ. Μήπως υπάρχουν ανεξιχνίαστα μονοπάτια μέσω οποίων τα κλασικά ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσουν σε ένα απροσδόκητο έμφραγμα ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο; Μέχρι στιγμής, δεν υπάρχουν στατιστικά αξιοποιήσιμα στοιχεία για μια τέτοια υπόθεση. Αυτό σημαίνει ότι απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη χορήγηση ΜΣΑΦ σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, προτιμώντας τη μικρότερη αποτελεσματική δόση και για το μικρότερο χρονικό διάστημα θεραπείας, ώστε να περιοριστούν στο ελάχιστο οι ανεπιθύμητες ενέργειες. Παράλληλα με τη θεραπεία με ΜΣΑΦ, ιδιαίτερα σ αυτούς τους ασθενείς, είναι επιτακτική η παρότρυνση για παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης, μια και η αύξησή της δρα συνεργιστικά στην πρόκληση καρδιαγγειακών επιπλοκών. ΑΛΛΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Εκτός από τις επιπλοκές που μπορούν να προκληθούν από τη χρήση ΜΣΑΦ σε γαστρεντερικό, νεφρά και καρδιαγγειακό, η κατηγορία αυτή φαρμάκων συνδέεται και με πλήθος άλλων ανεπιθύμη ενεργειών που ποικίλουν μεταξύ διαφόρων ΜΣΑΦ. Οι πιο κοινές επιπλοκές περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, διάρροια, μειωμένη όρεξη, ζαλάδα και πονοκέφαλο. Επιπλέον, μπορεί να προκληθεί κατακράτηση υγρών με επακόλουθο οίδημα. Φαινόμενα ηπατοτοξικότητας είναι σπάνια και σχετίζονται κυρίως με περιπτώσεις υπερδοσολογίας ή αλληλεπίδρασης με φάρμακα ή τροφές (παρακεταμόλη + υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ). Ορισμένα άτομα είναι αλλεργικά σε κάποια ΜΣΑΦ και συνεπώς είναι πιθανό να εμφανίσουν δερματικά εξανθήματα ή δύσπνοια σε περίπτωση χορήγησης του συγκεκριμένου ΜΣΑΦ. Άτομα με προϋπάρχον άσθμα και γενικά αναπνευστικά προβλήματα (π.χ ΧΑΠ) βρίσκονται σε μεγαλύτερο 9

10 κίνδυνο εμφάνισης αλλεργικών αντιδράσεων μετά τη χρήση κάποιου ΜΣΑΦ. Άτομα με ιστορικό αλλεργίας στις σουλφοναμίδες πρέπει να αποφεύγουν τη χρήση κοξιμπών, γιατί υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης έντονων δερματικών εκδηλώσεων. Προσοχή συνίσταται κατά τη χρήση κοξιμπών και ιδιαίτερα της βαλδεκοξίμπης και σε μη ευαισθητοποιημένα στις σουλφοναμίδες άτομα που πρέπει να διακόψουν τη λήψη συγκεκριμένων ΜΣΑΦ σε περίπτωση εμφάνισης δερματικών εξανθημά (συνήθως εκδηλώνονται μέσα στις πρώτες δυο εβδομάδες της θεραπείας). Η ασπιρίνη και γενικότερα τα σαλικυλικά αναλγητικά δεν πρέπει να χορηγούνται σε παιδιά μικρότερα δώδεκα ετών (εκτός αν ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΕΚΛΕΚΤΙΚΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΗΣ COX-2 υπάρχει ειδική ένδειξη ΒΙΟΔΙΑΘΕΠΡΩΤ/ΚΗ ΝΕΦΡΙΚΗ Vd ΜΕΤΑΒΟχορήγησης) με ΣΙΜΟΤΗΤΑ Τmax t1/2 ΣΥΝΔΕΣΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΦΑΡΜΑΚΟ (λίτρα) ΛΙΣΜΟΣ (%) (%) (%) συμπτώματα γρίπης ή ανεμοβλογιάς, γιατί Οξείδωση, CYP450 ΣΕΛΕΚΟΞΙΜΠΗ υπάρχει κίνδυνος (2C9, 3A4) εμφάνισης του ΡΟΦΕΚΟΞΙΜΠΗ Αναγωγή στο συνδρόμου Rey που (αποσύρθηκε) κυτταρόπλασμα μπορεί να αποβεί Οξείδωση, θανατηφόρο. CYP450 ΒΑΛΔΕΚΟΞΙΜΠΗ Σημαντικό ρόλο στον (2C9, 3A4) περιορισμό Οξείδωση, ΕΤΟΡΙΚΟΞΙΜΠΗ CYP450(3A4) ανεπιθύμη ενεργειών αποτελεί η συνολική Οξείδωση, ΛΟΥΜΙΡΑΚΟΞΙΜΠΗ θεώρηση της κλινικής CYP450(2C9) εικόνας του ασθενούς, χορηγούμενων φαρμάκων και πιθανολογούμενων φαρμακοδυναμικών και φαρμακοδυναμικών αλληλεπιδράσεων. Έτσι, σε άτομα με μειωμένη ηπατική ή νεφρική λειτουργία πρέπει να αποφεύγονται ΜΣΑΦ που μεταβολίζονται κυρίως στο ήπαρ ή απεκκρίνονται κυρίως από τα νεφρά αντίστοιχα, ώστε να αποφευχθεί επιδείνωση της κατάστασης. Σε περιπτώσεις οξέος πόνου είναι προτιμότερο να χορηγούνται φάρμακα με μικρό χρόνο ημίσειας ζωής (t1/2), ενώ σε χρόνιες καταστάσεις προτιμώνται ΜΣΑΦ με βραδύτερη έναρξη και μεγαλύτερη διάρκεια δράσης. Επιπλέον, η συγχορήγηση με φάρμακα αναστολείς ή επαγωγείς μεταβολικών ενζύμων της οικογένειας CYP επηρεάζει τα ΙΣΟΕΝΖΥΜΑ ΤΟΥ ΚΥΤΟΧΡΩΜΑΤΟΣ P450 επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα, καθώς CYP2C9 CYP2E1 CYP3A4 και τη διάρκεια δράσης ΜΣΑΦ που δικλοφαινάκη ακεταμινοφαίνη σελεκοξίμπη μεταβολίζονται από το συγκεκριμένο ιβουπροφαίνη βαλδεκοξίμπη CYP. Έτσι, τα επίπεδα της σελεκοξίμπης ναπροξένη ετορικοξίμπη στο πλάσμα μπορούν να αυξηθούν πιροξικάμη ΜΣΑΦ που μεταβολιζονται επικίνδυνα, όταν χορηγηθεί παράλληλα φλουβιπροφαίνη με κάποιο αναστολέα του CYP2C9, ενώ σελεκοξίμπη λουμιρακοξίμπη το αντίθετο μπορεί να παρατηρηθεί βαλδεκοξίμπη κατά τη συγχορήγηση με επαγωγέα του αμιωδαρόνη δισουλφιράμη αμιωδαρόνη CYP2C9 με τελικό επακόλουθο αναστολείς της μειωμένη αποτελεσματικότητα. Το ίδιο ισονιαζίδη HIV πρωτεάσης ισχύει και κατά τη συγχορήγηση με παροξετίνη ιτρακοναζόλη Επαγωγείς φάρμακα που συνδέονται με τις τικλοπιδίνη κετοκοναζόλη πρωτεΐνες του πλάσματος, δεδομένου μακρολιδικά φλουβαστατίνη αντοιβιοτικά (πλην ότι τα περισσότερα ΜΣΑΦ παρουσιάζουν φλουκοναζόλη σιμετιδίνη υψηλά ποσοστά σύνδεσης με τις χυμός φλουοξετίνη γκρεϊπφρουτ πρωτεΐνες του πλάσματος (κυρίως με χρόνια ριφαμπικίνη καρβαμαζεπίνη κατανάλωση την αλβουμίνη),συνήθως μεγαλύτερα σεκοβαρβιτάλη ισονιαζίδιο ριφαμπικίνη Αναστολείς του 90%. Για παράδειγμα, η φαινοβαρβιτάλη κάπνισμα ριτοναβίρη συγχορήγηση ασπιρίνης και σπαθόχορτο κουμαρινικών αντιπηκτικών Χρωμόσωμα (βαρφαρίνη) αυξάνει σημαντικά τον εντοπισμού & απουσιάζει στο υπερδραστικό στο γενετικός κίνδυνο αιμορραγιών λόγω φαινομένου ~1% ~1% δεν παρατηρήθηκε πολυμορφισμός Καυκάσιων Καυκάσιων εκτόπισης από την αλβουμίνη (φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση) αλλά και συνεργιστικής αντιπηκτικής δράσης (φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση), γι αυτό συνίσταται να αποφεύγεται η συγχορήγηση ΜΣΑΦ και αντιπηκτικών, αντιαιμοπεταλιακών και θρομβολυτικών φαρμάκων. Επιπλέον, παρατηρείται αύξηση της υπογλυκαιμικής δράσης αντιδιαβητικών φαρμάκων κατά τη 10

11 συγχορήγηση με ΜΣΑΦ. Τα αντιόξινα αυξάνουν το ph ούρων με αποτέλεσμα να μειώνεται η νεφρική απέκκριση του αδιάστατου σαλικυλικού οξέος και κατ επέκταση να αυξάνεται η συγκέντρωση του αντιφλεγμονώδους παράγοντα στο πλάσμα. Κάτι ανάλογο συμβαίνει και με τους Η2-ανταγωνιστές που εμποδίζουν τον οξειδωτικό μεταβολισμό συγχορηγούμενων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων και ορισμένων ΜΣΑΦ. Μεταβολές στο επιθυμητό θεραπευτικό στόχο μπορούν να παρατηρηθούν και σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιϋπερτασικά τύπου β-αναστολέων, αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης II και διουρητικών, γι αυτό είναι απαραίτητη η παραίνεση για παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης σε περιπτώσεις που απαιτείται η ταυτόχρονη θεραπεία με ΜΣΑΦ. Πρέπει να σημειωθεί ότι όλες οι θεωρητικά τεκμηριωμένες φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις δεν είναι κλινικά σημαντικές, η σημαντικότητά τους αυξάνεται κυρίως σε φάρμακα με μικρό θεραπευτικό εύρος και μπορούν να περιοριστούν αποφευχθούν αν τα αλληλεπιδρώντα φάρμακα χορηγηθούν με χρονική απόσταση 3-4ωρών. Η ΔΙΑΤΡΟΦΗ ως παράγοντας «ενίσχυσης» της δράσης ΜΣΑΦ Θεωρώντας ότι το ισοένζυμο που σχετίζεται ισχυρότερα με τον πόνο και τη φλεγμονή είναι η COX-2, φαίνεται λογικό ότι όσο χαμηλότερα είναι τα επίπεδα της COX-2 και επακόλουθα του αραχιδονικού οξέος από το οποίο παράγεται, τόσο περισσότερο περιορίζονται ο πόνος και η φλεγμονή. Πώς όμως μπορούν να ελεγχθούν τα επίπεδα του αραχιδονικού οξέος; Ας ξεκινήσουμε, όμως, από Φυσιολογικές Δράσεις «Καλών» και «Κακών» την αρχή! Τα εικοκοσανοειδή είναι Εικοσανοειδών παράγωγα πολυακόρεσ λιπαρών «Καλά» Εικοσανοειδή «Κακά» Εικοσανοειδή οξέων που αποτελούνται από είκοσι Αποτρέπουν τη θρόμβωση του Προτρέπουν τη θρόμβωση του άτομα άνθρακα και λειτουργούν ως αίματος από τη συσσώρευση αίματος από τη συσσώρευση αιμοπεταλίων. αιμοπεταλίων. ορμόνες με τη διαφορά ότι δεν Προκαλούν αγγειοδιαστολή Προκαλούν αγγειοσυστολή παράγονται από ένα συγκεκριμένο αιμοφόρων αγγείων. αιμοφόρων αγγείων. αδένα, αλλά από κάθε κύτταρο του Ελαττώνουν τον πόνο. Αυξάνουν τον πόνο. ανθρώπινου οργανισμού. Δρουν σαν Μειώνουν την κυτταρική διαίρεση. Αυξάνουν την κυτταρική διαίρεση. βιοχημικοί μεσολαβητές για τη Ενισχύουν το ανοσοποιητικό Καταστέλλουν το ανοσοποιητικό μετάδοση κυτταρικών σύστημα. σύστημα. ερεθισμά από τη μεμβράνη στο Βελτιώνουν την εγκεφαλική Καταστέλλουν την εγκεφαλική εσωτερικό του κυττάρου. Στην ουσία, λειτουργία. λειτουργία. οι άνθρωποι έχουν περίπου 60 τρισεκατομμύρια εικοσανοειδείς αδένες, από τους οποίους όμως δεν μπορούν να παραχθούν ορισμένα ακόρεστα λιπαρά οξέα, όπως το λινολεϊκό και λινολενικό, που χαρακτηρίζονται ως απαραίτητα και λαμβάνονται από τη διατροφή. Τα απαραίτητα λιπαρά οξέα ταξινομούνται είτε ως ωμέγα-6 είτε ως ωμέγα-3, ανάλογα με τη θέση διπλών δεσμών στο μόριο του λιπαρού οξέος. Αυτοί οι δύο τύποι απαραίτη λιπαρών οξέων, όταν μεταβολίζονται, παράγουν εικοσανοειδή που μπορούν να δρουν εντελώς διαφορετικά στη φυσιολογία και διακρίνονται σε «καλά» και «κακά» εικοσανοειδή βάσει άμεσων επιπτώσεων λειτουργιών τους. Ουσιαστικά δεν υπάρχουν «καλά» και «κακά» εικοσανοειδή, αφού και τα δυο στις σωστές αναλογίες είναι απαραίτητα για τη φυσιολογική λειτουργία του οργανισμού. Για παράδειγμα, σε περίπτωση αιμορραγίας τα «κακά» εικοσανοειδή είναι απαραίτητα για τη δημιουργία θρόμβου και την αναστολή της αιμορραγίας, όταν όμως τα ίδια εικοσανοειδή βρίσκονται σε αυξημένα επίπεδα μπορεί να οδηγήσουν χωρίς λόγο στη δημιουργία θρόμβου με τελικό επακόλουθο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Πίνακας Βέλτιστης Υγείας Η παραγωγή εικοσανοειδών Επίδραση Επίδραση Κατάσταση ξεκινάει από το λινολεϊκό οξύ, ένα ω-6 λιπαρό Ινσουλίνης Εικοσανοειδών οξύ, που βρίσκεται στις περισσότερες τροφές Παχυσαρκία 90% 10% του καθημερινού μας διαιτολογίου. Μάλιστα Διαβήτης Τύπου 2 75% 25% όσο μεγαλύτερη η περιεκτικότητα του φαγητού Καρδιοπάθεια 40% 60% σε λίπος, τόσο περισσότερο λινολεϊκό περιέχει. Καρκίνος 30% 70% Το λινολεϊκό μετατρέπεται σε γ-λινολεϊκό οξύ Νευρολογικές 25% 75% Παθήσεις (DGLA), το οποίο είναι η πρόδρομη ένωση Φλεγμονή 10% 90% «καλών» εικοσανοειδών. Όμως, παρουσία του ενζύμου δέλτα -5- δεσατουράση μετατρέπει το DGLA σε αραχιδονικό οξύ που αποτελεί πρόδρομη ένωση «κακών» εικοσανοειδών. Όσο λιγότερο αραχιδονικό οξύ παράγεται, τόσο η ισορροπία μετατοπίζεται προς τα «καλά» εικοσανοειδή και -στην περίπτωση μας- τόσο μειώνονται φαινόμενα πόνου και φλεγμονής. Πώς όμως ρυθμίζονται τα επίπεδα του ενζύμου δέλτα -5δεσατουράση; 11

12 Το εικοσιπεντανοϊκό οξύ (ΕΠΑ), αναστέλλει τη δράση του ενζύμου δέλτα -5- δεσατουράση. Το εικοσιπεντανοϊκό οξύ (ΕΠΑ) είναι ένα ω-3 λιπαρό οξύ, που συντίθεται στον οργανισμό, αλλά που κυρίως υπάρχει στις τροφές και ιδιαίτερα στα ψάρια και φυσικά το ιχθυέλαιο. Η ποσότητα του, ρυθμίζει την αναλογία καλών και κακών εικοσανοειδών, διότι αναστέλλοντας το ένζυμο δέλτα -5δεσατουράση, μειώνει την παραγωγή ΑΑ και συνεπώς την παραγωγή κακών εικοσανοειδών και ευνοείται η μετατροπή του DGLA, σε καλά εικοσανοειδή. Η δραστηριότητα του ενζύμου ελέγχεται και ενδογενώς μέσω ορμονών γλυκαγόνη (ίδια δράση με το ΕΠΑ) και ινσουλίνη. Έτσι, μια διατροφή πλούσια σε ω-6 λιπαρά οξέα, υδατάνθρακες και τρόφιμα υψηλού γλυκαιμικού δείκτη οδηγεί σε απότομη έκκριση ινσουλίνης και τελικά αυξημένα επίπεδα «κακών» εικοσανοειδών με αποτέλεσμα επιδείνωση συμπτωμά φλεγμονωδών παθήσεων. Αυτό όμως που καθορίζει την καλή υγεία του Άρρωστος: Κακή (υγεία): Καλή Άριστη: οργανισμού είναι ο λόγος πάσχει από οδεύει προς (υγεία): κατάσταση Εξέταση αραχιδονικού οξέος προς χρόνια τη χρόνια οδεύει προς ευεξίας εικοσιπεντανοϊκό οξύ. Έχει πάθηση πάθηση την ευεξία βρεθεί ότι όταν η τιμή του ΑΑ/ΕΡΑ 15 και πάνω ,5 κυμαίνεται μεταξύ 1,5 και 3 Ινσουλίνη Νηστείας 15 και πάνω ο οργανισμός βρίσκεται στη Ζώνη ευεξίας, δηλαδή σε (μu/ml) TG/HDL 4 και πάνω τέλεια σωματική και ψυχική υγεία. Ο ιδανικός λόγος 1,5 του ΑΑ/ EPA συναντάται στους Γιαπωνέζους που θεωρούνται ως ο μακροβιότερος και υγιέστερος πληθυσμός στον κόσμο(11-14). Παρουσιάζουν, επίσης, τη χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών παθήσεων στον κόσμο. Αντίθετα, ο μέσος όρος του λόγου ΑΑ/ EPA Αμερικανών είναι περίπου 11. Για τους ασθενείς με φλεγμονώδεις καταστάσεις και νευρολογικές διαταραχές, ο λόγος ΑΑ/ EPA είναι πάνω από 20. Η προσέγγιση της κατάστασης ευεξίας απαιτεί διατροφή πλούσια σε φρούτα, λαχανικά, ψάρι, ελαιόλαδο και σωστή αναλογία υδατανθράκων, πρωτεϊνών και λίπους στα καθημερινά μας γεύματα. Επίσης, ιδιαίτερα αποτελεσματικό για το συγκεκριμένο στόχο αποτελεί το καθαρό ιχθυέλαιο υψηλής συγκέντρωσης σε ΕΠΑ και DHA, ένα άλλο ω-3 λιπαρό οξύ που αποτελεί βασικό συστατικό του λίπους του εγκεφάλου.- Περισσότερο από το 60% του καθαρού βάρους του εγκεφάλου είναι λίπος. Το DHA, είναι απαραίτητο για την κατασκευή του νευρικού ιστού και βοηθάει τις λειτουργίες του νευρικού μας συστήματος.- Αξίζει να σημειωθεί ότι υπάρχουν φαρμακευτικά σκευάσματα (Omacor, Zodin)που στηρίζουν τη θεραπευτική τους αξία (κυρίως για αντιμετώπιση υπερχοληστεριναιμίας και υπερλιπιδαιμίας) στα δυο αυτά ω-3 λιπαρά οξέα. Σε ερευνητικό στάδιο, βρίσκεται η αποτελεσματικότητα αναστολής και δυο κυκλοοξυγενασών από το φαρμακευτικό σκεύασμα φυτικής προέλευσης που χρησιμοποιείται ως προστατευτικό αγγειών και φλεβοτονωτικό. Πρόκειται για ξηρό εκχύλισμα του φλοιού παραθαλάσσιου πεύκου της ποικιλίας Pinus pinaster maritime (Pinaceae) που ευδοκιμεί μόνο στα γαλλικά παράλια νότια του Μπορντώ. Κλινική μελέτη σχετικά με το μηχανισμό δράσης του ισχυρού αντιοξειδωτικού αυτού σκευάσματος έδειξε αναστολή τόσο της C0X-1 όσο και της COX-2, ενώ βρέθηκε υψηλή βιοδιαθεσιμότητα δραστικών συστατικών μόλις 30λεπτά μετά από του στόματος χορήγηση. Νεότερη μελέτη σε εθελοντές ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα και τρίμηνη χορήγηση 100mg Pycnogenol ημερησίως από το στόμα είχε ενθαρρυντικά αποτελέσματα ως προς την ανακούφιση συμπτωμά, τη βελτίωση της κινητικότητας και τη μείωση της δοσολογίας αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Προφανώς, υπάρχουν και άλλες διατροφικές και μη εναλλακτικές μέθοδοι που μπορούν τουλάχιστον να επιβραδύνουν την εμφάνιση παθήσεων που απαιτούν τη χρήση ΜΣΑΦ ή να μειώσουν τη δοσολογία ήδη χορηγούμενων ΜΣΑΦ. «Η τροφή σου να είναι το φάρμακό σου και το φάρμακό σου η τροφή σου» είχε πει ο Ιπποκράτης και είναι πιο επίκαιρο από ποτέ στη σημερινή εποχή της πολυφαρμακίας. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ Ο σύγχρονος τρόπος ζωής ευνοεί σ όλα τα επίπεδα την εκδήλωση μυοσκελετικών παθήσεων και γενικά καταστάσεων που χρήζουν θεραπείας με ΜΣΑΦ (ισχυροί πονοοκέφαλοι, ημικρανίες). Η ανάγκη για γρήγορη ανακούφιση του πόνου δε δίνει τον απαιτούμενο χώρο και χρόνο σε εναλλακτικές μεθόδους θεραπείας, όπως φυσιοθεραπεία, κρυοθεραπεία, εφαρμογή ζεστών επιθεμά, ηλεκτροθεραπεία, να συμβάλουν στη βελτίωση της κατάστασης και στην σταδιακή αποκατάσταση της υγείας του ασθενούς. Η αντίληψη ότι το «κακό» συμβαίνει πάντα στο σπίτι του διπλανού και όχι φυσικά στο δικό μας κυριαρχεί σε κάθε επίπεδο, αφού απόψεις του τύπου «εγώ έχω γερό στομάχι» ή «το παίρνω χρόνια και δεν έπαθα τίποτα» ή το κλασικό «το παίρνει η γειτόνισσα και είναι πολύ καλό» ακούγονται συχνά στα φαρμακεία. Ορισμένοι, όμως, ταρακουνιούνται στο άκουσμα πιθανών παρενεργειών και ζητάνε τις δικές μας προτάσεις. 12

13 Γι αυτούς τους λίγους αξίζει να προσπαθήσουμε, να ασχοληθούμε λίγο παραπάνω και να τους προτείνουμε πιο ήπιες μεθόδους αντιμετώπισης του προβλήματός τους, πριν καταλήξουμε στη χορήγηση ΜΣΑΦ. Κατά την επιλογή και χορήγηση του ΜΣΑΦ, λαμβάνοντας υπόψη τους διάφορους παράγοντες κινδύνου Χρησιμοποίησε ο ασθενής μη φαρμακευτικές μεθόδους ανακούφισης του πόνου; Φυσιοθεραπεία, γυμναστική, απώλεια βάρους, εργασιοθεραπεία ή/και εφαρμογή ζεστού ή κρύου που μπορεί να αυξήσει την κινητικότητα και να περιορίσει την ανάγκη για αναλγησία ΟΧΙ ΝΑΙ Χρησιμοποίησε ο ασθενής παρακεταμόλη στις απαιτούμενες δόσεις; ΟΧΙ Ας δοκιμάσει λήψη παρακεταμόλης σε δόσεις mg κάθε 4-6ώρες με μέγιστη ημερήσια πρόσληψη τα 4mg ΝΑΙ Απαιτείται επιπλέον αναλγησία; ΝΑΙ Προσδιόρισε τη σχέση οφέλους / κινδύνου από τη χρήση ΜΣΑΦ στο συγκεκριμένο ασθενή Έχει ο ασθενής παράγοντες κινδύνου που προδιαθέτουν για εμφάνιση ανεπιθύμη ενεργειών από το γαστρεντερικό ή/και το καρδιαγγειακό σύστημα ή/και από τα νεφρά; Εκτιμώντας τον κίνδυνο υποβάθμισης της νεφρικής λειτουργίας: σμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια κίρρωση ήπατος ταχύτητα κάθαρσης < 60ml/min ηλικία > 60ετών χρήση διουρητικών, αναστολέων ΜΕΑ, ανταγωνιστές υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II, κυκλοσπορίνη ή ασπιρίνη αποφυγή αλατιού Εκτιμώντας τον κίνδυνο επιπλοκών από το γαστρεντερικό: Ηλικία >65χρόνων Ιστορικό έλκους Συγχορήγηση Εκτίμησε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, χρησιμοποιώντας ένα εργαλείο όπως το Cardiovascular Risk Calculator αντιαιμοπεταλιακών κορτικοστεροειδών Χρήση ΜΣΑΦ με υψηλό δείκτη γαστρεντερικού κινδύνου Μακροχρόνια χρήση υψηλών δόσεων ή συνδυασμού ΜΣΑΦ Ποιά είναι η συνολική εκτίμηση για τη χρήση ΜΣΑΦ στον ασθενή; Πώς εκτιμάει ο ασθενής τον κίνδυνο εκδήλωσης ανεπιθύμη ενεργειών συγκριτικά με την ανάγκη του για περαιτέρω αναλγησία; ΟΦΕΛΟΣ/ΚΙΝΔΥΝΟΣ >1 ΟΦΕΛΟΣ/ΚΙΝΔΥΝΟΣ <1 Συζήτησε με τον ασθενή για τις ανεπιθ.ενέργειες ΜΣΑΦ & τι πρέπει να κάνει σε περίπτωση που τις αντιληφθεί Χρησιμοποίησε τη μικρότερη αποτελεσματική δόση για το μικρότερο χρονικό διάστημα. Συνδυασμός παρακεταμόληςμσαφ επιτρέπει μικρότερες δόσεις ΜΣΑΦ Έλεγξε τακτικά την πορεία της θεραπείας ή Συζήτησε με τον ασθενή για εναλλακτικές μεθόδους θεραπείας ή έστω ανακούφισης του πόνου 13

14 ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΕΣ & ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ Zaralidou A, Maidatsi P, Gorgias N, Giala M: Non steroid antinflammatory drugs (NSAIDs) and selective cycloxygenase-2 (COX-2) inhibitors in pain management Peter M. Brooks, Executive Dean, Health Sciences, University of Queensland, Brisbane /Experimental and clinical pharmacology (2000):COX-2 inhibitors Steven D. Stovitz, MD-Robert J. Johnson, MD (JANUARY 2003): NSAIDs and Musculoskeletal Treatment Navtej S. Buttar, MBBS, Kenneth K. Wang, MD (2000):The Aspirin of the New Millennium: Cyclooxygenase-2 Inhibitors Cashman JN.( 1996) The mechanisms of action of NSAIDs in analgesia Bertolini A, Ottani A, Sandrini M.( 2002 May) Selective COX-2 inhibitors and dual acting antiinflammatory drugs: critical remarks. Fiorucci S, Meli R, Bucci M, Cirino G.( 2001 Dec ) Dual inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase. A new avenue in anti-inflammatory therapy? Celotti F, Durand T.( 2003 Jul) The metabolic effects of inhibitors of 5-lipoxygenase and of cyclooxygenase 1 and 2 are an advancement in the efficacy and safety of anti-inflammatory therapy. Charlier C, Michaux C.( 2003 Jul-Aug) Dual inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) and 5-lipoxygenase (5-LOX) as a new strategy to provide safer non-steroidal anti-inflammatory drugs. s.htm NSAIDs and GI Side Effects gastro-intestinal_events_with_available_cox-2_selective_nsaids dence_of_increased_cardiovascular_risk? Magdalena Lomnicka, Katayoun Karouni, Michele Sue, Lauren A. Wessel, Richard J. Bing Department of Experimental Cardiology, Huntington Medical Research Institutes, Pasadena, Calif., USA (Pharmacology 2003): Effects of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs on Prostacyclin and Thromboxane in the Kidney D. Craig Brater, Cynthia Harris, Jan S. Redfern, Barry J. Gertz (Am J Nephrol 2001) Renal Effects of COX-2-Selective Inhibitors Κυριάκος Ε. Βιρβιδάκης (Ημέρες Παθολογίας '01, Γ' Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών) Διαταραχές της Νεφρικής Λειτουργίας από Φάρμακα M. Del Tacca, R. Colucci, M. Fornai, C. Blandizzi (2003)Efficacy and Tolerability of Meloxicam, a COX-2 Preferential Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Verbeeck RK, Blackburn JL, Loewen GR.( 1983 Jul-Aug) Clinical pharmacokinetics of non-steroidal antiinflammatory drugs. Davies NM, Skjodt NM.( 2000 May) Choosing the right nonsteroidal anti-inflammatory drug for the right patient: a pharmacokinetic approach. Verbeeck, R K(1990 Jul)Pharmacokinetic drug interactions with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ιωάννης Νιώπας Αναπληρωτής Καθηγητής Φαρμακευτικής Σχολής Α.Π.Θ (2005)«Σημειώσεις Εφαρμοσμένης Φαρμακολογίας & Θεραπευτικής» Ιωάννης Σ. Βιζιριανάκης Επίκουρος Καθηγητής Φαρμακευτικής Σχολής Α.Π.Θ (2003)"Κλινική Φαρμακοκινητική: Βασικές αρχές της φαρμακευτικής αγωγής στην κλινική πράξη" Δρ. Αγγελική Τριανταφύλλου Πιτίδη ( Ιατρός Μικροβιολόγος Αν. Καθηγήτρια Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών): Τα εικοσανοειδή και η σχέση τους με την υγεία PageID=152 Subhuti Dharmananda, Ph.D.(Director, Institute for Traditional Medicine, Portland, Oregon):REDUCING INFLAMMATION WITH DIET AND SUPPLEMENTS:The Story of Eicosanoid Inhibition 14