ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ. Αθηροσκλήρωσησ

Transcript

1 ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ ISSN Τόμος 3 Τεύχος 1 ιaνουαριοσ-μαρτιοσ 2012 Volume 3 No 1 JANUARY-MARCH 2012 ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ Αθηροσκλήρωσησ Τόμος 3 Τεύχος 1 IΑΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΜΑΡΤΙΟΣ 2012 Νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη. Η κλινική εμπειρία στην Ελλάδα Οικογενής υπερχοληστερολαιμία: Στο κατώφλι της μοριακής διάγνωσης Ο ρόλος και οι μεταβολές των hdl σε ασθενείς με οξεία λοίμωξη Οι επιπτώσεις της παχυσαρκίας και της σωματικής αδράνειας στην υγεία των παιδιών Επίδραση του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνηςαγγειοτενσίνης στις ελαστικές ιδιότητες της αορτής Εκλεκτικοί αναστολείς της λιποπρωτεϊνικής φωσφολιπάσης Α2 (Lp-PLA2) Ατμοσφαιρική ρύπανση και σακχαρώδης διαβήτης Hepatosteatosis may reveal heterozygous familial hypobetalipoproteinemia Επίσημη Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης Ηellenic journal of Atherosclerosis Official Publication of the Hellenic Atherosclerosis Society

2 ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Τριμηνιαία Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Μαιάνδρου 9, Αθήνα Τηλ.: , Fax: ΕΚΔΟΤΗΣ Τσελέπης Αλέξανδρος OWNER Hellenic Atherosclerosis Society 9 Meandrou str., Athens, Greece Tel.: (+30) , Fax: (+30) PUBLISHER Tselepis Alexandros ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ EDITORIAL BOARD Διευθυντής Σύνταξης Τσελέπης Αλέξανδρος Αναπληρωτές Διευθυντές Σύνταξης Γανωτάκης Εμμανουήλ Λυμπερόπουλος Ευάγγελος Παναγιωτάκος Δημοσθένης Τζιόμαλος Κωνσταντίνος Editor-in-Chief Tselepis Alexandros Associate Editors Ganotakis Emmanouil Liberopoulos Evangelos Panagiotakos Demosthenes Tziomalos Konstantinos Άθυρος Βασίλειος Αντωνοπούλου Σμαραγδή Αχείμαστος Απόστολος Banach Maciej (Poland) Βέμμος Κωνσταντίνος Benetos Athanassios (France) Chapman John (France) Γουδέβενος Ιωάννης Δεδούσης Γεώργιος Δημόπουλος Κωνσταντίνος Ελισάφ Μωϋσής Gavras Haralambos (USA) Giugliano Dario (Italy) Karabina Sonia (France) Καραγιάννης Αστέριος Kariolou Marios (Cyprus) Koenig Wolfgang (Germany) Kokkinos Peter (USA) Κολοβού Γενοβέφα Κωνσταντινίδης Σταύρος Κώτσης Βασίλειος ΜΕΛΗ Lansberg Peter (The Netherlands) Leslie David (UK) Λιονής Χρήστος Madias Nikolaos (USA) Μανωλόπουλος Ευάγγελος Μηλιώνης Χαράλαμπος Mikhailidis Dimitri (UK) Μπιλιανού Ελένη Μυγδάλης Ηλίας Νικολάου Βασίλειος Ninio Ewa (France) Παππάς Σταύρος Περρέα Δέσποινα Πίτσαβος Χρήστος Schaefer Katrin (Germany) Ταυρίδου Άννα Τέλλης Κωνσταντίνος Τζιακάς Δημήτριος Tsimikas Sotirios (USA) Ferrannini Ele (Italy) Χατζητόλιος Απόστολος Χρυσοχόου Χριστίνα MEMBERS Achimastos Apostolos Αntonopoulou Smaragdi Athyros Vassilios Banach Maciej (Poland) Benetos Athanassios (France) Bilianou Eleni Hatzitolios Apostolos Chapman John (France) Chrysohoou Christina Dedousis Georgios Demopoulos Constantinos Elisaf Moses Ferrannini Ele (Italy) Gavras Haralambos (USA) Giugliano Dario (Italy) Goudevenos John Karabina Sonia (France) Karagiannis Asterios Kariolou Marios (Cyprus) Koenig Wolfgang (Germany) Kokkinos Peter (USA) Kolovou Genovefa Konstantinides Stavros Kotsis Vasilios Lansberg Peter (The Netherlands) Leslie David (UK) Lionis Christos Madias Nikolaos (USA) Manolopoulos Evangelos Migdalis Ilias Mikhailidis Dimitri (UK) Milionis Charalambos Nikolaou Vasileios Ninio Ewa (France) Pappas Stavros Perrea Despina Pitsavos Christos Schaefer Katrin (Germany) Tavridou Anna Tellis Constantinos Tsimikas Sotirios (USA) Tziakas Dimitrios Vemmos Konstantinos Πρόεδρος Άθυρος Βασίλειος Αντιπρόεδρος Γανωτάκης Εμμανουήλ Γεν. Γραμματέας Παναγιωτάκος Δημοσθένης Ειδ. Γραμματέας Νικολάου Βασίλειος ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ Ταμίας Μπιλιανού Ελένη Μέλη Ελισάφ Μωϋσής Καραγιάννης Αστέριος Λυμπερόπουλος Ευάγγελος Πίτσαβος Χρήστος Τζιόμαλος Κωνσταντίνος Τσελέπης Αλέξανδρος EXECUTIVE COMMITTEE Chairman Athyros Vassilios Vice-Chairman Ganotakis Emmanouil Secretary General Panagiotakos Demosthenes Secretary Special Nikolaou Vasileios Treasurer Bilianou Eleni Members Elisaf Moses Karagiannis Asterios Liberopoulos Evangelos Pitsavos Christos Tziomalos Konstantinos Tselepis Alexandros Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, Αθήνα (Ν. Ψυχικό) Τηλ.: , Fax: BetaMedArts@hol.gr, Ε-shop: EN ISO 9001:2000 Υπεύθυνος τυπογραφείου Α. Βασιλάκου, Αδριανείου Αθήνα, Τηλ.: , Adrianiou str., GR Αthens-Greece Τel.: (+30) (+30) , Fax: (+30) BetaMedArts@hol.gr, E-shop: EN ISO 9001:2000 Printing supervision A. Vassilakou 3, Adrianiou str. GR Athens, Tel.: (+30) info@atherosclerosis-gr.org

3 ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Τριμηνιαία Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη. Η κλινική εμπειρία στην Ελλάδα Α. Κεή, Β. Άθυρος, Ε. Γανωτάκης, Ι. Ιωαννίδης, Ε. Μπιλιανού, Στ. Παππάς, Μ. Ελισάφ...11 ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Οικογενής υπερχοληστερολαιμία: στο κατώφλι της μοριακής διάγνωσης Β. Μεταξά, Ι. Σκούμας, X. Πίτσαβος, X. Στεφανάδης...18 Ο ρόλος και οι μεταβολές των hdl σε ασθενείς με οξεία λοίμωξη Φ. Αποστόλου, Ε. Λυμπερόπουλος, Ε. Γαζή, Μ. Ελισάφ...29 Οι επιπτώσεις της παχυσαρκίας και της σωματικής αδράνειας στην υγεία των παιδιών Κ.Δ. Τάμπαλης, Δ.Β. Παναγιωτάκος, Σ.Ε. Παπουτσάκη, Λ.Σ. Συντώσης...36 Επίδραση του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνηςαγγειοτενσίνης στις ελαστικές ιδιότητες της αορτής Χ. Κουμαράς, Μ. Τζήμου, Ε. Σταυρινού, Θ. Γκόσιος, Ε. Παγκουρέλιας, Κ. Καργιώτης, Β. Άθυρος, Α. Καραγιάννης...44 Εκλεκτικοί αναστολείς της λιποπρωτεϊνικής φωσφολιπάσης Α 2 (Lp-PLA 2 ) Κ.X. Τέλλης, Ι.Α. Γουδέβενος, Α.Δ. Τσελέπης...52 Ατμοσφαιρική ρύπανση και σακχαρώδης διαβήτης A.Κ. Παπαζαφειροπούλου, Μ.Σ. Καρδαρά, Στ.Ι. Παππάς...60 ενδιαφερουσα ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Η λιπώδης διήθηση του ήπατος μπορεί να υποκρύπτει ετερόζυγη οικογενή υποβηταλιποπρωτεϊναιμία Η. Μαζοκοπάκης, Σ. Καρεφυλάκη, Π. Σύρος, Ε. Λιουδάκη, E. Γανωτάκης...65 ΓΡΑΜΜΑ ΠΡΟΣ ΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗ...69 οδηγιεσ για του συγγραφεισ...71 CONTENTS ORIGINAL PAPER Nicotinic acid/laropiprant: Τhe Greek clinical experience A. Kei, V. Athyros, E. Ganotakis, I. Ioannidis, H. Bilianou, St. Pappas, M. Elisaf...11 REVIEWS Familial hypercholesterolemia: on the pathway to molecular diagnosis V. Metaxa, I. Skoumas, C. Pitsavos, C. Stefanadis...18 Τhe role of high density lipoproteins in acute infection F. Apostolou, E. Liberopoulos, I.F. Gazi, M. Elisaf...29 The effects of obesity and physical inactivity on children s health K.D. Tambalis, D.B. Panagiotakos, S.Ε. Papoutsakis, L.S. Sidossis...36 The effect of the renin-angiotensin system inhibition on aortic wall elastic properties Ch. Koumaras, M. Tzimou, E. Stavrinou, Th. Gossios, E. Pagourelias, K. Kargiotis, V. Athyros, A. Karagiannis...44 Selective inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A 2 (Lp-PLA 2 ) C.C. Tellis, I.A. Goudevenos, A.D. Tselepis...52 Environmental pollution and diabetes mellitus Ath.Κ. Papazafiropoulou, M.S. Kardara, St.Ι. Pappas...60 CASE REPORT Hepatosteatosis may reveal heterozygous familial hypobetalipoproteinemia E. Mazokopakis, S. Karefilaki, P. Syros, E. Lioudaki, E.S. Ganotakis...65 CORRESPONDENCE...69 instructions to authors...73

4 Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α O R I G I N A L P A P E R Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(1):11 17 Νικοτινικό οξύ/ λαροπιπράντη Η κλινική εμπειρία στην Ελλάδα Α. Κεή, 1 Β. Άθυρος, 2 Ε. Γανωτάκης, 3 Ι. Ιωαννίδης, 4 Ε. Μπιλιανού, 5 Στ. Παππάς, 6 Μ. Ελισάφ 1 1 Παθολoγική Κλινική, Ιατρείο Λιπιδίων και Αρτηριακής Υπέρτασης, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα 2 Παθολoγική Κλινική, «Ιπποκράτειο» Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης, Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη 3 Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Κρήτη 4 Παθολογική Κλινική, Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας, «Κωνσταντοπούλειο» Νοσοκομείο, Αθήνα 5 Β Καρδιολογική Κλινική, «Τζάνειο» Νοσοκομείο, Αθήνα 6 Γ Παθολογική Κλινική, Διαβητολογικό Κέντρο, Γενικό Νοσοκομείο Νίκαιας, Αθήνα Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(1):11 17 Nicotinic acid/ laropiprant Τhe greek clinical experience A. Kei, 1 V. Athyros, 2 E. Ganotakis, 3 I. Ioannidis, 4 H. Bilianou, 5 St. Pappas, 6 M. Elisaf 1 1 Department of Internal Medicine, University of Ioannina Medical School, Ioannina 2 Department of Internal Medicine, "Hippokration" Hospital of Thessaloniki, Aristotle University of Thessaloniki, Medical School, Thessaloniki 3 Department of Internal Medicine, University of Crete, Medical School, Crete 4 Department of Internal Medicine, "Konstantopoulion" Hospital, Athens 52nd Department of Cardiology, "Tzaneio" Hospital, Athens 63rd Department of Internal Medicine, General Hospital of Nikaia, Athens, Greece ΣΚΟΠΟΣ: Η χρήση του νικοτινικού οξέος στη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας, παρά την αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητά του, είναι περιορισμένη εξαιτίας των εξάψεων που περιορίζουν σημαντικά τη συμμόρφωση των ασθενών. Η λαροπιπράντη, ένας εκλεκτικός αναστολέας του υποδοχέα-1 της προσταγλανδίνης D2, μειώνει σημαντικά τη συχνότητα και τη βαρύτητα των εξάψεων που παρατηρούνται μετά τη χορήγηση του νικοτινικού οξέος. Πρόσφατα, κυκλοφόρησε και στην Ελλάδα σταθερός συνδυασμός νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης σε ένα φαρμακευτικό σκεύασμα. ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: Συμμετείχαν 108 ασθενείς που ελάμβαναν στατίνη για τουλάχιστον 3 μήνες και είχαν επίπεδα χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL) ή/και χοληστερόλης των μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (non-hdl) υψηλότερα από τα επιθυμητά, όπως αυτά ορίζονται από το National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel ΑIM: Nicotinic acid is the oldest hypolipidemic agent in use, since It possesses broad-spectrum lipidmodifying properties, while clinical trials have demonstrated that nicotinic acid can decrease cardiovascular disease and total mortality. However, nicotinic acid is underused in the clinical setting due to its high rate of flushing. Recently, European Medicines Agency approved a fixed combination of extended release nicotinic acid (NA) with laropiprant (LAR) that reduces flushing frequency and severity, in order to improve compliance. Herein we present the clinical experience of NA/LAR in dyslipidemic patients in Greece. MATERIAL-METHODS: We recruited 108 dyslipidemic patients treated with statin who had not achieved lipid targets. All patients were given add-on current statin treatment with NA/LAR (1000/20 mg/day for the first 4 weeks followed by 2000/40 mg/day for the next 8 weeks). Μωϋσής Ελισάφ Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα Tηλ: , Fax: egepi@cc.uoi.gr Moses Elisaf Department of Internal Medicine, Medical School, University of Ioannina, GR Ioannina, Greece Tel , Fax: egepi@cc.uoi.gr

5 12 Α. Κεή και συν III (NCEP-ATP III) σύμφωνα με τον συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο κάθε ασθενή. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν επιπρόσθετα τον συνδυασμό νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης (1000/20 mg/ημέρα για 1 μήνα και στη συνέχεια 2000/40 mg για ακόμα 2 μήνες). ΑποτελΕσματα: Έξαψη παρατηρήθηκε στο 19,4% των ασθενών (21 ασθενείς) και από αυτούς οι 7 διέκοψαν την αγωγή. Επιπρόσθετα, 3 μήνες μετά την έναρξη του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων, της LDL και της non-hdl χοληστερόλης μειώθηκαν κατά 11,6%, 28,2%, 12,7% και 17,1% αντίστοιχα, ενώ τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης αυξήθηκαν κατά 19,6%, σε σύγκριση με τα επίπεδα πριν τη χορήγηση του φαρμάκου (p<0,0001 για όλες τις συγκρίσεις). ΣυμπερΑσματα: Η σύγχρονη χορήγηση του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης με στατίνη σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία αποτελεί μία σχετικά καλά ανεκτή και αποτελεσματική θεραπευτική προσέγγιση. Λέξεις ευρετηρίου: Δυσλιπιδαιμία, έξαψη, λαροπιπράντη, νιασίνη, νικοτινικό οξύ. Results: Flushing was reported in 19.4% of patients (21 patients) but only 7 patients of those dropped out. Moreover, addition of NA/LAR to current statin treatment resulted in 11.6%, 12.7%, 28.2% and 17.1% reduction in the levels of total cholesterol, low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), triglycerides and non-high density lipoprotein cholesterol (non-hdl), respectively, while it increased high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) levels by 19.6%, compared with baseline values (p<0.0001, compared with baseline, for all comparisons). Conclusions: The addition of NA/LAR to current statin treatment in patients with dyslipidemia is a relatively well tolerated and efficient therapeutic approach. Key words: Dyslipidemia, flushing, laropiprant, niacin, nicotinic acid. 1. Εισαγωγή Το νικοτινικό οξύ (νιασίνη/βιταμίνη Β3) είναι το πρώτο υπολιπιδαιμικό φάρμακο και χρησιμοποιείται από το Το νικοτινικό οξύ έχει πολλαπλές δράσεις στα λιπίδια του πλάσματος. Αναλυτικότερα, μειώνει τα επίπεδα της χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL) κατά 5 25%, των τριγλυκεριδίων κατά 20 50% και της λιποπρωτεΐνης (α) κατά 20 30%, ενώ αυξάνει τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης κατά 15 35%. 2,3 Η δράση του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια του πλάσματος δεν επηρεάζεται από τη συγχορήγησή του με στατίνες, ενώ μελέτες έδειξαν ότι η χορήγηση του νικοτινικού οξέος σε συνδυασμό με μία στατίνη μπορεί να μειώσει τόσο τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων όσο και την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης. 4 7 Ωστόσο, παρά την αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητά του στη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας, η χρήση του νικοτινικού οξέος είναι πολύ περιορισμένη εξαιτίας των εξάψεων που προκαλεί. 3 Αναλυτικότερα, το νικοτινικό οξύ προσδένεται και ενεργοποιεί τον υποδοχέα GPR109A (G protein receptor 109A), ο οποίος εκφράζε- ται στα κύτταρα τόσο του λιπώδους ιστού όσο και της επιδερμίδας. 8 Η πρόσδεση του νικοτινικού οξέος στον υποδοχέα GPR109A στον λιπώδη ιστό αναστέλλει τη λιπόλυση, με αποτέλεσμα μία δοσοεξαρτώμενη μείωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο πλάσμα και συνεπώς μείωση της ηπατικής παραγωγής τριγλυκεριδίων. Τα ηπατικά τριγλυκερίδια αποτελούν τον πυρήνα σύστασης των σωματιδίων VLDL (πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες) και έτσι μειώνεται και η ηπατική παραγωγή VLDL. Τέλος, η μείωση των επιπέδων των VLDL σωματιδίων συνεπάγεται και μείωση των επιπέδων των LDL σωματιδίων, αφού τα τελευταία σωματίδια αποτελούν προϊόν μεταβολισμού των VLDL. 9 Αντίθετα, η ενεργοποίηση του υποδοχέα GPR109A από το νικοτινικό οξύ στα κύτταρα Langerhans της επιδερμίδας επάγει τη σύνθεση της προσταγλανδίνης D2 (PGD2). Η PGD2 στη συνέχεια προσδένεται στον PGD2-υποδοχέα-1 (υποδοχέας DP-1) που βρίσκεται στα αγγεία του δέρματος και προκαλεί αγγειοδιαστολή του δέρματος και έξαψη. 10 Πρέπει να υπογραμμισθεί ότι ο ίδιος υποδοχέας (GPR109A) που πιθανά είναι υπεύθυνος για την ευεργετική επίδραση του νικοτινικού οξέος στο λιπιδαιμικό προφίλ, είναι υπεύθυνος και για την εμφάνιση

6 νικοτινικο οξυ/λαροπιπραντη - η κλινικη εμπειρια στην ελλαδα 13 των εξάψεων. Η λαροπιπράντη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του DP-1 υποδοχέα που βοηθά στην πρόληψη των εξάψεων, αφού η αναστολή του DP-1 υποδοχέα παρεμποδίζει την τοπική αγγειοδιαστολή, χωρίς να παρεμβαίνει στη σύνθεση των προσταγλανδινών ή στη λιπόλυση. 12 Πρόσφατα, κυκλοφόρησε και στην Ελλάδα σταθερός συνδυασμός νικοτινικού οξέος παρατεταμένης αποδέσμευσης/λαροπιπράντης σε ένα φαρμακευτικό σκεύασμα [TREDAPTIVE (1000/20 mg), Merck Sharp and Dohme Ltd]. 19 Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η εκτίμηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της χορήγησης του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνη και στους οποίους δεν έχουν επιτευχθεί οι στόχοι όσον αφορά στα επίπεδα της LDL ή και της non-hdl χοληστερόλης, όπως αυτά καθορίζονται από το National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP- ATP III) σύμφωνα με τον συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο κάθε ασθενή. 2. Υλικό και μέθοδος 2.1. Πληθυσμός της μελέτης Συμμετείχαν 108 ασθενείς (μέση ηλικία: 58 έτη, 64 άνδρες) με δυσλιπιδαιμία από 6 ερευνητικά κέντρα από όλη την Ελλάδα (πίνακας 1). Η περίοδος ένταξης ήταν 6 μήνες (από Νοέμβριο 2009 έως Ιανουάριο 2010). Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν στατίνη για τουλάχιστον 3 μήνες και τα επίπεδα της LDL ή/και της non-hdl χοληστερόλης ήταν υψηλότερα από τα επιθυμητά, όπως αυτά καθορίζονται από το National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) σύμφωνα με τον συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο κάθε ασθενή. 20 Από τη μελέτη αποκλείσθηκαν ασθενείς με επίπεδα τριγλυκεριδίων >500 mg/dl, χρόνια νεφρική νόσο (κρεατινίνη ορού >1,6 mg/dl), υποθυρεοειδισμό (TSH>5 IU/ ml) και νοσήματα του ήπατος (επίπεδα τρανσαμινασών >3 φορές υψηλότερα από τα ανώτερα φυσιολογικά σε 2 συνεχείς μετρήσεις), καθημερινή κατανάλωση αλκοόλ (>3 ποτήρια/ημέρα), καθώς και γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν λαμβάνουν αντισυλληπτικά μέτρα (τοποθέτηση ενδομητρίου σπειράματος). Ασθενείς με υπέρταση ή/και σακχαρώδη διαβήτη συμμετείχαν στη μελέτη εφόσον η αρτηριακή πίεση τους ήταν <140/90 mmhg ή/και η γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη τους ήταν <7% και η αντιυπερτασική ή/και αντιδιαβητική τους αγωγή παρέμεινε σταθερή τους τελευταίους 3 μήνες (δεν επιτρέπονταν αλλαγές της αντιυπερτασικής ή/και αντιδιαβητικής αγωγής κατά τη διάρκεια της μελέτης). Πίνακας 1. Κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη. Αριθμός ασθενών (άνδρες/γυναίκες) 108 (64/44) Ηλικία (έτη) 58±11 Δείκτης μάζας σώματος (kg/m 2 ) 30±4 Υπερτασικοί ασθενείς 56 (52%) Ασθενείς με στεφανιαία νόσο 25 (23%) Παχύσαρκοι ασθενείς 40 (37%) Διαβητικοί ασθενείς 44 (41%) Φαρμακευτική αγωγή Αριθμός ασθενών Υπολιπιδαιμική αγωγή Ροσουβαστατίνη (10 40 mg/ημέρα) 35 (32%) Ατορβαστατίνη (10 40 mg/ημέρα) 35 (32%) Σιμβαστατίνη (20 40 mg/ημέρα) 38 (35%) Α ιθυλεστέρες των ω-3 λιπαρών οξέων 8 (7%) (2 4 g/ημέρα) Εζετιμίμπη (10 mg/ημέρα) 5 (4,6%) Φαινοφιμπράτη (200 mg/ημέρα) 5 (4,6%) Λοιπή αγωγή ΑΜΕΑ/ΑΥΑΤ 50 (46%) β-αναστολείς 25 (23%) Ανταγωνιστές Ca (37%) Θειαζιδικά διουρητικά 35 (32%) Μετφορμίνη 43 (40%) Σουλφονυλουρίες 10 (9%) Εξενατίδη 2 (1,8%) Ινσουλίνη 7 (6,5%) Γλιπτίνη 10 (9%) Ασπιρίνη 22 (20%) Κλοπιδογρέλη 5 (4,6%) ΑΜΕΑ: αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης, ΑΥΑΤ: ανταγωνιστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης Σε όλους τους ασθενείς παράλληλα με τη στατίνη χορηγήθηκε νικοτινικό οξύ παρατεταμένης αποδέσμευσης/λαροπιπράντη (Tredaptive 1000/20 mg, Merck Sharp and Dohme Ltd) σε δόση 1000/20 mg/ ημέρα για τον πρώτο μήνα και στη συνέχεια διπλασιασμός της δόσης (2000/40 mg/ημέρα) για ακόμα 2 μήνες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν τις ίδιες υγιεινοδιαιτητικές συμβουλές και υπέγραψαν έντυπο συγκατάθεσης για τη συμμετοχή τους στη μελέτη. Επιπρόσθετα, η συμμόρφωση των ασθενών στην αγωγή της μελέτης ελεγχόταν σε κάθε επίσκεψη με καταμέτρηση των δισκίων και τη συμπλήρωση ειδικού ερωτηματολογίου Εργαστηριακές μετρήσεις Πραγματοποιήθηκαν συνολικά 3 επισκέψεις. Η πρώτη επίσκεψη αποτελεί την επίσκεψη ένταξης των ασθενών στη μελέτη με δόση έναρξης 1000/20 mg/ημέρα Κ Κ Π

7 14 Α. Κεή και συν νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης. Μετά από 4 εβδομάδες, στη δεύτερη επίσκεψη γινόταν ο διπλασιασμός της δόσης του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης σε 2000/40 mg/ημέρα (2 δισκία/ημέρα). Τέλος, στην τρίτη επίσκεψη (3 μήνες μετά την έναρξη της χορήγησης νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης) εκτιμήθηκαν οι μεταβολές στα επίπεδα της ολικής, της HDL, της LDL και της non-hdl χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων, της γλυκόζης, της κρεατινίνης, της ουρίας, των ηπατικών τρανσαμινασών (AST, ALT), του ουρικού οξέος, της κινάσης της κρεατίνης (CK) και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) σε σύγκριση με τα επίπεδα πριν την έναρξη της χορήγησης του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης. Σε όλες τις επισκέψεις γίνονταν αιμοληψία μετά από 12ωρη νηστεία και μέτρηση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων, της ολικής και HDL χοληστερόλης, της γλυκόζης, της κρεατινίνης, της ουρίας, των ηπατικών τρανσαμινασών, του ουρικού οξέος, της κινάσης της κρεατίνης και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης. Τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης υπολογίσθηκαν με βάση την εξίσωση του Friedewald [LDL χοληστερόλη=ολική χοληστερόλη-(hdl χοληστερό λη+τριγλυκερίδια/5)]. Επιπρόσθετα, στη δεύτερη και τρίτη επίσκεψη έγινε καταγραφή τυχόν ανεπιθύμητων ενεργειών και συμπλήρωση ειδικού ερωτηματολογίου όσον αφορά στην έξαψη Στατιστική ανάλυση Η δοκιμασία Kolmogorov-Smirnov χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογηθεί εάν μία παράμετρος ακολουθεί κατανομή κατά Gauss. Οι τιμές των δεδομένων παρουσιάζονται ως μέση τιμή±σταθερά απόκλιση και ενδιάμεση τιμή (εύρος) για τις παραμετρικές και τις μη παραμετρικές μεταβλητές, αντίστοιχα. Οι διαφορές των μεταβλητών της μελέτης πριν την έναρξη της θεραπείας καθώς και 3 μήνες μετά αξιολογήθηκαν με t-test ανά ζεύγη (ή δοκιμασία Wilcoxon signed rank για τις μεταβλητές που δεν ακολουθούν κατανομή κατά Gauss). H στατιστική σημαντικότητα ορίσθηκε για p<0,05. Οι αναλύσεις έγιναν με SPSS version 15,0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). 3. Αποτελέσματα Συνολικά το 50% και το 47,2% των ασθενών (54 και 51 ασθενείς, αντίστοιχα) πέτυχαν τα επίπεδα στόχους όσον αφορά στην LDL και non-hdl χοληστερόλη, αντίστοιχα, όπως αυτά καθορίζονται από το NCEP-ATP IIΙ, μετά την έναρξη της θεραπείας. Συγκεκριμένα, παρατηρήθηκε μείωση των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης κατά 11,6%, της LDL χοληστερόλης κατά 12,7%, της non-hdl χοληστερόλης κατά 17,1%, των τριγλυκεριδίων κατά 28,2%, ενώ τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης αυξήθηκαν κατά 19,6% (πίνακας 2). Όλοι οι ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Η συμμόρφωση σε όλους τους ασθενείς που συμμετείχαν ήταν >80%, όπως αυτή Πίνακας 2. Εργαστηριακός έλεγχος πριν και 3 μήνες μετά τη χορήγηση νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης.* Παράμετρος Επίσκεψη 0 Επίσκεψη 2 Μεταβολή (%) Ολική χοληστερόλη (mg/dl) 198±37 175±33 11,6** Τριγλυκερίδια (mg/dl) 228 (60 448) 156 (48 317) 28,2** HDL-C (mg/dl) 37±10 44±11 +19,6** LDL-C (mg/dl) 117±33 100±29 12,7** Ασθενείς που πέτυχαν τα επίπεδα στόχο LDL-C 5 (4,6%) 54 (50%) Non-HDL-C (mg/dl) 161±33 131±29-17,1** Ασθενείς που πέτυχαν τα επίπεδα στόχο non-hdl-c 10 (9,2%) 51 (47,2%) Ουρικό οξύ (mg/dl) 5,4±1,2 5,5±1,2 +1,8 HbA1c (%) 6,4±1,4 6,4±1,3 0 Γλυκόζη νηστείας (mg/dl) 114±39 121±52 +6,1 AST (IU/L) 26±11 26±10 0 ALT (IU/L) 35±22 35±16 0 CK (IU/L) 112±50 126±59 +12,5** HDL-C: χοληστερόλη των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, LDL-C: χοληστερόλη των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, non-hdl-c: χοληστερόλη των μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, HbA1c: γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, AST: ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, ALT: αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, CK: κινάση της κρεατίνης * οι τιμές των δεδομένων παρουσιάζονται ως μέση τιμή±σταθερά απόκλιση και ενδιάμεση τιμή (εύρος) για τις παραμετρικές και τις μη παραμετρικές μεταβλητές, αντίστοιχα. ** p<0,001 σε σύγκριση με τις τιμές πριν τη χορήγηση νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης

8 νικοτινικο οξυ/λαροπιπραντη - η κλινικη εμπειρια στην ελλαδα 15 υπολογίσθηκε με βάση τον τύπο: (αριθμός δισκίων που χορηγήθηκαν αρχικά στον ασθενή αριθμός δισκίων που επέστρεψε στην επίσκεψη) 100/(αριθμός ημερών από την τελευταία επίσκεψη). Τέλος, σύμφωνα με τα ερωτηματολόγια που συμπλήρωναν οι ασθενείς, δεν αναφέρθηκε μεταβολή των διαιτητικών συνηθειών και της σωματικής δραστηριότητάς τους κατά τη διάρκεια της μελέτης. Εξάψεις παρατηρήθηκαν στο 19,4% των ασθενών (21 ασθενείς). Στην πλειοψηφία των ασθενών οι εξάψεις περιγράφονται ως ελαφριάς-μέτριας έντασης αίσθημα θερμότητας και ερυθρότητα στην περιοχή του προσώπου και του λαιμού, διάρκειας λίγων λεπτών. Συνήθως, εμφανίζονταν περίπου 2 3 φορές την εβδομάδα και υποχώρησαν μετά τον 1ο μήνα χορήγησης νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης. Εξάψεις σημαντικού βαθμού που συνοδεύονταν από αίσθημα κνησμού αναφέρθηκαν σε 7 ασθενείς, στους οποίους χρειάσθηκε διακοπή της θεραπείας. Επιπρόσθετα, σε 1 ασθενή παρατηρήθηκε παροδική άνοδος των επιπέδων της γλυκόζης νηστείας έως 300 mg/dl και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (9,1%) 3 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής. Επιπλέον, αίσθημα καυστικού άλγους και δυσφορίας στην κοιλιακή χώρα αναφέρθηκε από 6 ασθενείς. Από τις υπόλοιπες παραμέτρους που μετρήθηκαν παρατηρήθηκε μία στατιστικά μη σημαντική αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος του ορού κατά 1,8% (από 5,4±1,2 σε 5,5±1,2 mg/dl, p=ns). Επιπρόσθετα, τα επίπεδα των ηπατικών αμινοτρανσφερασών δεν παρουσίασαν καμία μεταβολή, ενώ τα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης αυξήθηκαν κατά 12,5% (από 112±50 σε 126±59 mg/dl, p=0,009). Αξίζει να αναφερθεί ότι σε κανέναν ασθενή δεν παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων των ηπατικών τρανσαμινασών ή της κινάσης της κρεατίνης πάνω από το τριπλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου. Τέλος, παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων γλυκόζης νηστείας κατά 6,1% (από 114±39 σε 121±52 mg/dl, p=0,04), χωρίς συνοδή μεταβολή των επιπέδων της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης. Στεφανιαία συμβάματα ή άλλα κλινικά συμπτώματα όπως μυαλγίες και κράμπες δεν αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της μελέτης. 4. Συζήτηση Η προσθήκη νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης βελτίωσε συνολικά το λιπιδαιμικό προφίλ των ασθενών που λάμβαναν στατίνη και στους οποίους δεν είχαν επιτευχθεί οι στόχοι όσον αφορά στα επίπεδα της LDL ή και της non-hdl χοληστερόλης. Συγκεκριμένα, το 50% και το 47,2% των ασθενών πέτυχε τα επίπεδα στόχους όσον αφορά στην LDL και non-hdl χοληστερόλη, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε μείωση των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης κατά 11,6%, της LDL χοληστερόλης κατά 12,7%, της non-hdl χοληστερόλης κατά 17,1%, των τριγλυκεριδίων κατά 28,2%, ενώ τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης αυξήθηκαν κατά 19,6%. Αυτά τα ευρήματα είναι συμβατά με προηγούμενες μελέτες στις οποίες η χορήγηση νικοτινικού οξέος με ή χωρίς λαροπιπράντη οδήγησε σε αντίστοιχες μεταβολές του λιπιδαιμικού προφίλ των ασθενών. 2,3,15 Η προσθήκη της λαροπιπράντης περιόρισε σημαντικά τις εξάψεις που οφείλονται στο νικοτινικό οξύ. Η χορήγηση νικοτινικού οξέος παρατεταμένης αποδέσμευσης συσχετίζεται με εξάψεις στο 40% των ασθενών και οδηγεί τουλάχιστον το 10% των ασθενών στη διακοπή της αγωγής. 3 Σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ 1455 ασθενείς με δυσλιπιδαιμία τυχαιοποιήθηκαν σε συνδυασμό νικοτινικού οξέος παρατεταμένης αποδέσμευσης/λαροπιπράντης (1000/20 mg/ημέρα για τον πρώτο μήνα και στη συνέχεια 2000/40 mg/ημέρα για τις επόμενες 12 εβδομάδες) ή σε νικοτινικό οξύ παρατεταμένης αποδέσμευσης (500 mg/ημέρα τις πρώτες 4 εβδομάδες, με αύξηση της δόσης κατά 500 mg κάθε 4 εβδομάδες έως τα 2000 mg/ημέρα τις 4 τελευταίες εβδομάδες). 13 Η προσθήκη της λαροπιπράντης μείωσε κατά 53% την πιθανότητα εμφάνισης εξάψεων σημαντικού και μετρίου βαθμού. Συγκεκριμένα, εξάψεις σημαντικού ή/και μετρίου βαθμού παρατηρήθηκαν στο 47% και 22% των ασθενών στην ομάδα του νικοτινικού οξέος και του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης, αντίστοιχα (p<0,001). Επιπρόσθετα, οι ασθενείς στην ομάδα της λαροπιπράντης ανέφεραν μειωμένη συχνότητα (0,2 και 0,7 ημέρες/εβδομάδα, αντίστοιχα, p<0,001) και ένταση εξάψεων (24,4% και 50,8% των ασθενών με σημαντικού ή πολύ σημαντικού βαθμού έξαψη, αντίστοιχα, p<0,001), σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία με νικοτινικό οξύ. Συνολικά, η προσθήκη λαροπιπράντης μείωσε τον αριθμό των ασθενών που διέκοψε τη θεραπεία με νικοτινικό οξύ εξαιτίας των εξάψεων κατά 42% (από 12,4% σε 7,4%, p=0,002). 13 Αυτά τα δεδομένα είναι συμβατά με τη δική μας κλινική εμπειρία, αφού όπως αναφέρθηκε ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης συσχετίσθηκε με εξάψεις στο 19,4% των ασθενών και οδήγησε στη διακοπή της θεραπείας μόνο το 6,5% των ατόμων που συμμετείχαν στη μελέτη. Ενώ, από την κλινική εμπειρία έχει φανεί ότι με σωστή ενημέρωση του ασθενούς και συνεργασία με τον θεράποντα ιατρό, μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών συνεχίζει τη λήψη του νικοτινικού οξέος, ακόμα και αν ο ασθενής εμφανίσει έξαψη, δεδομένου ότι αυτή συχνά υποχωρεί με την πάροδο του χρόνου. 15 Αξίζει να σημειωθεί ότι αίσθημα καυστικού άλγους και δυσφορίας στην κοιλιακή χώρα παρατηρήθηκε στο 5,5%

9 16 Α. Κεή και συν των ασθενών που συμμετείχαν στην παρούσα μελέτη. Μελέτες έδειξαν ότι το 10 20% των ασθενών που λαμβάνει νικοτινικό οξύ μπορεί να εμφανίσει συμπτώματα γαστρίτιδας, ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος, επιδείνωση γαστρικού έλκους και οισοφαγίτιδα, αφού το νικοτινικό οξύ αυξάνει την έκκριση του γαστρικού οξέος Μία ακόμα ανεπιθύμητη ενέργεια του νικοτινικού οξέος είναι η αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος στο πλάσμα. Αυτή η αύξηση οφείλεται πιθανά στο γεγονός ότι το νικοτινικό οξύ ανταγωνίζεται το ουρικό οξύ όσον αφορά στη νεφρική σωληναριακή απέκκρισή του και έτσι αυξάνει τα επίπεδά του στο πλάσμα κατά 5 15%. 24 Η αύξηση αυτή αποκτά κλινική σημασία σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα και για αυτόν τον λόγο η χορήγηση του νικοτινικού οξέος πρέπει να αποφεύγεται σε αυτούς τους ασθενείς, ενώ κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να ελέγχονται τακτικά τα επίπεδα του ουρικού οξέος. 9 Σύμφωνα με τη δική μας κλινική εμπειρία, η χορήγηση νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης προκάλεσε μία στατιστικά μη σημαντική κατά 1,8% αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος στον ορό. Μία σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια του νικοτινικού οξέος είναι η αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης του πλάσματος. Ο μηχανισμός δεν είναι γνωστός. Η αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης αποκτά κλινική σημασία σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο, με επίπεδα γλυκόζης νηστείας mg/dl ή με διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη. Αξίζει να σημειωθεί ότι η πιθανότητα εμφάνισης διαβήτη σε μη διαβητικούς ασθενείς που παίρνουν νικοτινικό οξύ έχει συσχετισθεί με τον αυξημένο δείκτη μάζας σώματος καθώς και με τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης νηστείας και τριγλυκεριδίων πριν την έναρξη του φαρμάκου. 25 Μελέτες που έγιναν σε διαβητικούς ασθενείς έδειξαν ότι η χορήγηση νικοτινικού οξέος προκαλεί πολύ μικρή αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης νηστείας κατά 4 5% και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης ( 0,3%), αν και σε πολλές περιπτώσεις απαιτήθηκε αναπροσαρμογή της δόσης των αντιδιαβητικών φαρμάκων ή της ινσουλίνης. 7,26,27 Σύμφωνα με τη δική μας κλινική εμπειρία, η χορήγηση του συνδυασμού νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης συσχετίσθηκε με μία μικρή και στατιστικά μη σημαντική αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης νηστείας στον ορό (+6,1%), χωρίς συνοδή μεταβολή των επιπέδων της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης. Τέλος, τα επίπεδα των τρανσαμινασών δεν μεταβλήθηκαν κατά τη διάρκεια της αγωγής με τον συνδυασμό νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης, ενώ τα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης παρουσίασαν μία κλινικά μη σημαντική αύξηση κατά 12,5%. Σε αντίθεση με τις στατίνες και τις φιβράτες, η θεραπεία με νικοτινικό οξύ δεν έχει συσχετισθεί με την εμφάνιση μυοπάθειας, ραβδομυόλυσης ή αύξησης των επιπέδων της κινάσης της κρεατίνης. Επιπρόσθετα, ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος με στατίνες δεν αυξάνει περισσότερο τον κίνδυνο για μυοπάθεια σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με στατίνες. 23 Συμπερασματικά, φαίνεται ότι ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης αποτελεί μία σχετικά καλά ανεκτή, ασφαλή και αποτελεσματική θεραπευτική προσέγγιση σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνη και έχουν υψηλότερα επίπεδα LDL ή/και non-hdl χοληστερόλης από αυτά που καθορίζονται από τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας. Η προσθήκη της λαροπιπράντης δεν μεταβάλλει τις επιδράσεις του νικοτινικού οξέος στα λιπίδια του πλάσματος, ενώ επιτυγχάνει καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών και επιτρέπει τη χορήγηση μεγαλύτερης δόσης νικοτινικού οξέος. 44 Έτσι, ο συνδυασμός νικοτινικού οξέος/λαροπιπράντης αποτελεί θεραπεία εκλογής για τους ασθενείς που ενώ λαμβάνουν στατίνη, συνεχίζουν να έχουν υψηλά ή και φυσιολογικά επίπεδα LDL χοληστερόλης σε συνδυασμό με αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων ή και μειωμένα επίπεδα HDL χοληστερόλης. Βιβλιογραφία 1. Altschul R, Hoffer A, Stephen JD. Influence of nicotinic acid on serum cholesterol in man. Arch Biochem 1955, 54: Capuzzi DM, Guyton JR, Morgan JM et al. Efficacy and safety of an extended-release niacin (Niaspan): a long-term study. Am J Cardiol 1998, 82:74U 81U 3. Vogt A, Kassner U, Hostalek U et al. Evaluation of the safety and tolerability of prolonged-release nicotinic acid in a usual care setting: the NAUTILUS study. Curr Med Res Opin 2006, 22: Brown BG, Zhao XQ, Chait A et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001, 345: Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004, 110: Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ et al. The ARBITER 6-HALTS Trial (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis): final results and the impact of medication adherence, dose, and treatment duration. J Am Coll Cardiol 2010, 55: Lee JM, Robson MD, Yu LM et al. Effects of high-dose modifiedrelease nicotinic acid on atherosclerosis and vascular function: a randomized, placebo-controlled, magnetic resonance imaging study. J Am Coll Cardiol 2009, 54: Benyo Z, Gille A, Kero J et al. GPR109A (PUMA-G/HM74A) mediates nicotinic acid-induced flushing. J Clin Invest 2005, 115: Carlson LA. Nicotinic acid: the broad-spectrum lipid drug. A 50th anniversary review. J Intern Med 2005, 258:94 114

10 νικοτινικο οξυ/λαροπιπραντη - η κλινικη εμπειρια στην ελλαδα Ishida H, Masuhiro Y, Fukushima A et al. Identification and characterization of novel isoforms of human DP-1: DP-1{alpha} regulates the transcriptional activity of E2F1 as well as cell cycle progression in a dominant-negative manner. J Biol Chem 2005, 280: Dunn RT, Ford MA, Rindone JP et al. Low-Dose Aspirin and Ibuprofen Reduce the Cutaneous Reactions Following Niacin Administration. Am J Ther 1995, 2: Sturino CF, O Neill G, Lachance N et al. Discovery of a potent and selective prostaglandin D2 receptor antagonist, [(3R)-4-(4-chloro-benzyl)-7-fluoro-5-(methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrocy clopenta[b]indol-3-yl]-acetic acid (MK-0524). J Med Chem 2007, 50: Kush D, Hu DY, Ye P et al. Flushing profile of extended-release niacin/laropiprant at initiation of therapy in asian lipid clinic patients. Cardiology 2009, 114: McKenney J BH, Koren M et al. Safety profile of extended release niacin/laropiprant in patients with dyslipidemia. Abstracts 77th Congress of the European Atherosclerosis Society. Atherosclerosis (Suppl) 2008, 9: Maccubbin D, Bays HE, Olsson AG et al. Lipid-modifying efficacy and tolerability of extended-release niacin/laropiprant in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. Int J Clin Pract 2008, 62: Dishy V, Liu F, Ebel DL et al. Effects of aspirin when added to the prostaglandin D2 receptor antagonist laropiprant on niacininduced flushing symptoms. J Clin Pharmacol 2009, 49: Lai E, Wenning LA, Crumley TM et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of a prostaglandin D2 receptor antagonist. Clin Pharmacol Ther 2008, 83: Papaliodis D, Boucher W, Kempuraj D et al. Niacin-induced flush involves release of prostaglandin D2 from mast cells and serotonin from platelets: evidence from human cells in vitro and an animal model. J Pharmacol Exp Ther 2008, 327: Tredaptive: European Medicine Agency. Available at: emea.europa.eu/humandocs/humans/epar/tredaptive/tredaptive.htm Last assessed May 30, III ATP. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001, 285: Andersson S, Carlson LA, Oro L et al. Effect of nicotinic acid on gastric secretion of acid in human subjects and in dogs. Scand J Gastroenterol 1971, 6: Guyton JR, Goldberg AC, Kreisberg RA et al. Effectiveness of oncenightly dosing of extended-release niacin alone and in combination for hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1998, 82: Guyton JR, Bays HE. Safety considerations with niacin therapy. Am J Cardiol 2007, 99:22C 31C 24. Gershon SL, Fox IH. Pharmacologic effects of nicotinic acid on human purine metabolism. J Lab Clin Med 1974, 84: Libby A, Meier J, Lopez J et al. The effect of body mass index on fasting blood glucose and development of diabetes mellitus after initiation of extended-release niacin. Metab Syndr Relat Disord 2010, 8: Grundy SM, Vega GL, McGovern ME et al. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial. Arch Intern Med 2002, 162: Goldberg RB, Jacobson TA. Effects of niacin on glucose control in patients with dyslipidemia. Mayo Clin Proc 2008, 83: Stamler J. The coronary drug project-findings with regard to estrogen, dextrothyroxine, clofibrate and niacin. Adv Exp Med Biol 1977, 82: Canner PL, Berge KG, Wenger NK et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986, 8: Linke A, Sonnabend M, Fasshauer M et al. Effects of extendedrelease niacin on lipid profile and adipocyte biology in patients with impaired glucose tolerance. Atherosclerosis 2009, 205: Deedwania PC, Gupta R. Management issues in the metabolic syndrome. J Assoc Physicians India 2006, 54: U.K. Prospective Diabetes Study Group. Prospective Diabetes Study 27. Plasma lipids and lipoproteins at diagnosis of NIDDM by age and sex. Diabetes Care 1997, 20: American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes Diabetes Care 2010, 33:S European Medicines Agency: Tredaptive. europa.eu/humandocs/humans/epar/tredaptive/tredaptive. htm. Last assessed May 30, 2011 Ημερομηνία Υποβολής 30/05/2011 Ημερομηνία Έγκρισης 28/09/2011

11 Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(1):18 28 R E V I E W Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(1):18 28 Οικογενής υπερχοληστερολαιμία Στο κατώφλι της μοριακής διάγνωσης Β. Μεταξά, 1 Ι. Σκούμας, 2 X. Πίτσαβος, 3 X. Στεφανάδης 4 1 Υπ. Διδάκτωρ Ιατρικής, Α' Καρδιολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών, ΠΓΝΑ «Ιπποκράτειο», Αθήνα 2 Καρδιoλόγος, Αναπληρωτής Διευθυντής, Α' Καρδιολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών, ΠΓΝΑ «Ιπποκράτειο», Αθήνα 3 Αναπληρωτής Καθηγητής, Α' Καρδιολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών, ΠΓΝΑ «Ιπποκράτειο», Αθήνα 4 Καθηγητής, A' Καρδιολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών, ΠΓΝΑ «Ιπποκράτειο», Αθήνα Familial hypercholesterolemia Οn the pathway to molecular diagnosis V. Metaxa, 1 I. Skoumas, 2 C. Pitsavos, 3 C. Stefanadis 4 1 Doctorant MD, 1st Cardiology Clinic, University of Athens, "Hippokrateio" General Hospital of Athens, Athens 2 MD 1st Cardiology Department, University of Athens, "Hippokrateion" General Hospital, of Athens, Athens 3 Associate Professor, 1st Cardiology Department, University of Athens, "Hippokrateion" General Hospital of Athens, Athens 4 Professor, 1st Cardiology Department, University of Athens, "Hippokrateion" General Hospital of Athens, Athens, Greece ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η αθηρωμάτωση αρχίζει από την παιδική ηλικία και καταλήγει σε ένα φάσμα σοβαρών αγγειακών παθήσεων, με συχνότερη τη στεφανιαία νόσο, την κύρια αιτία αναπηρίας και θανάτου των βιομηχανικά αναπτυγμένων χωρών. Ο έλεγχος των προδιαθεσικών παραγόντων κινδύνου αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για τη φυσιολογική λειτουργία του ενδοθηλίου, την καθυστέρηση της εξέλιξης αθηρογενετικών διαδικασιών των στεφανιαίων αγγείων και την πρόληψη της αστάθειας, ρήξης και θρόμβωσης αθηρωματικών πλακών. Οι δυσλιπιδαιμίες, και ειδικότερα η υψηλή LDL χοληστερόλη και χαμηλή HDL, συμπεριλαμβάνονται στους μείζονες παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο. Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία αποτελεί τη συχνότερη μορφή μονογονιδιακής υπερχοληστερολαιμίας. Οφείλεται σε μεταλλάξεις του υπεύθυνου γονιδίου για τη σύνθεση και έκφραση του LDL-υποδοχέα και χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα LDL χοληστερόλης, κλινικά σημεία όπως ξανθώματα, ξανθελάσματα, γεροντότοξο και αυξημένη επίπτωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Για την κλινική διάγνωση της οικογενούς ΑΒSTRACT: Atherosclerosis is a clinical condition which begins in childhood and results in cardiovascular disease. Management of cardiovascular risk factors comprises an essential precondition for normal endothelial function and inhibition of atherosclerosis. Familial hypercholesterolemia (FH) is the most common monogenic hyperlipidemia. It is due to LDL receptor gene mutations and is characterized of high LDL cholesterol plasma levels, clinical signs such as xanthomas, xanthelasmas and corneal arcus and high incidence of cardiovascular disease. Three scientific groups from USA, the Netherlands and United Kingdom, recommend the use of clinical criteria for the identification of familial hypercholesterolemia, the USA MEDPED (Make Early Diagnosis to Prevent Early Death program) criteria, the Dutch Lipid Clinic and the Simon Broome Register criteria, respectively. However, a great percentage of FH patients are underdiagnosed and confront increased cardiovascular risk. Over 1000 mutations have been recognized to cause familial hypercholesterolemia. Twenty seven mutations have been reported in Greece, while Βασιλική Μεταξά Μπιζανίου 20Γ, Χαλάνδρι, Αθήνα Τηλ.: , Fax.: metva@yahoo.com Vasiliki Metaxa 20 Mpizaniou Street, GR Chalandri, Athens, Greece Τel.: , Fax.: metva@yahoo.com

12 ΟικογενHς υπερχοληστερολαιμiα: ΑπO τη διaγνωση στη θεραπεiα 19 υπερχοληστερολαιμίας έχουν προταθεί κριτήρια από τρεις επιστημονικές οργανώσεις, τη USA MedPed, τη Simon Broome Register και την Dutch Lipid Clinic Network. Εντούτοις, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών παγκοσμίως διαφεύγει της διάγνωσης. Τα τελευταία χρόνια η μοριακή διάγνωση κερδίζει συνεχώς έδαφος στην ταυτοποίηση των μεταλλάξεων της FH, αλλά και την αναγνώριση της σχέσης τους με την αθηρωμάτωση. Μέχρι σήμερα έχουν βρεθεί πάνω από 1000 μεταλλάξεις. Στην Ελλάδα έχουν αναφερθεί 27, ενώ έξι ευθύνονται για το 70% περίπου των περιπτώσεων. Η μοριακή διάγνωση αποτελεί την πλέον αξιόπιστη μέθοδο για την έγκαιρη διάγνωση των ατόμων με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Σκοπός της παρούσης ανασκόπησης είναι να συνοψίσει νεότερα δεδομένα για τη διάγνωση και αντιμετώπιση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, και να τονίσει τη σημαντική συμβολή της μοριακής διάγνωσης. six of those are responsible for 70% of the FH cases. Molecular diagnosis is the most reliable method for the identification of the FH patients, their early treatment with lipid lowering agents and the decrease of cardiovascular events rate. The aim of this review is to summarize current strategies on identification and management of familial hypercholesterolemia and emphasize the importance of molecular diagnosis. Λέξεις ευρετηρίου: Οικογενής υπερχοληστερολαιμία, μοριακή διάγνωση, κλινική διάγνωση, μεταλλάξεις γονιδίου LDL-υποδοχέα. Key words: Familial hypercholesterolemia, molecular diagnosis, clinical diagnosis, LDL-R gene mutations. 1. Εισαγωγή Αθηρωμάτωση καλείται η φλεγμονώδης, θρομβωτική, με κυτταρικό πολλαπλασιασμό, απάντηση του ενδοθηλίου των μυϊκών αρτηριών, σε ενδοθηλιακή βλάβη. Η αιτιολογία της είναι πολυπαραγοντική, αρχίζει κατά την παιδική ηλικία και καταλήγει σε ένα φάσμα σοβαρών αγγειακών παθήσεων, με συχνότερη τη στεφανιαία νόσο, μία από τις πρωταρχικές αιτίες αναπηρίας και θανάτου των βιομηχανικά αναπτυγμένων χωρών. Στις Ευρωπαϊκές χώρες η στεφανιαία νόσος (ΣΝ) αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου σε άνδρες ηλικίας >45 ετών και γυναίκες >65 ετών. Οι άνδρες προσβάλλονται συχνότερα από τις γυναίκες σε αναλογία 4:1. Κλινικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι ο έλεγχος των προδιαθεσικών παραγόντων κινδύνου της ΣΝ αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για την ανάσχεση της δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου, την καθυστέρηση της εξέλιξης αθηρογενετικών διαδικασιών των στεφανιαίων αγγείων και την πρόληψη της αστάθειας, ρήξης και θρόμβωσης των αθηρωματικών πλακών. 1 Η δυσλιπιδαιμία αποτελεί έναν από τους μείζονες τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Η μέχρι σήμερα κατάταξη των δυσλιπιδαιμιών γίνεται σε πρωτοπαθείς και δευτεροπαθείς. Ένα σημαντικό μέρος των πρωτοπαθών δυσλιπιδαιμιών αποτελούν οι μονογονιδιακές δυσλιπιδαιμίες, στις οποίες ελαττωματικά γονίδια διαταράσσουν τον μεταβολικό δρόμο κάθαρσης των λιπιδίων και των στερολών. 1 Αποτελούν μειονότητα και κληρονομούνται με τον επικρατούντα ή τον υπολειπόμενο χαρακτήρα του Μεντέλειου μοντέλου κληρονομικότητας. 2 Σύμφωνα με τα μέχρι τώρα δεδομένα, έχουν αναφερθεί οι εξής: 1. οικογενής υπερχοληστερολαιμία (Familial hypercholesterolemia, FH). 2. οικογενής δυσ-β-λιποπρωτεϊναιμία (Familial Defective apo-b, FDB). 3. μονογονιδιακή υπερχοληστερολαιμία οφειλόμενη σε μετάλλαξη του γονιδίου της PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9). 4. Αυτοσωμική υπολειπόμενη υπερχοληστερολαιμία (Autosomal Recessive Hypercholesterolemia ή LDL- Receptor adaptor protein 1, ARH ή LDLRAP1). 5. Αυτοσωμική επικρατούσα υπερχοληστερολαιμία (Familial Hypercholesterolemia 3, FH3).

13 20 Β. Μεταξά και συν 6. δυσλειτουργία της χοληστερολο-7-α-υδροξυλάσης (CYP7A1). 7. υπερχοληστερολαιμία σχετιζόμενη με ανωμαλία στη σύνθεση της apo-e. 8. οικογενής σιτοστερολαιμία Οικογενής υπερχοληστερολαιμία (FH) Αποτελεί τη συχνότερη μορφή μονογονιδιακής υπερχοληστερολαιμίας. 2,3 Το υπεύθυνο γονίδιο για τη σύνθεση και λειτουργία του υποδοχέα της LDL χοληστερόλης (LDL-R) εδράζεται στο βραχύ άκρο του χρωμοσώματος 19. Οι μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου οδηγούν σε μερική ή πλήρη έλλειψη της έκφρασης των LDL υποδοχέων. Πρώτοι οι Klachadurian et al, 3 το 1964, αναγνώρισαν τα χαρακτηριστικά μεταβίβασης της νόσου και αργότερα οι Brown & Goldstein, 4 στα τέλη του 1970, επιβεβαίωσαν την αιτιολογική συσχέτιση των υπολειμματικών υποδοχέων της LDL χοληστερόλης με την εκδήλωση της νόσου. 4 Κληρονομείται με τον αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα, η διεισδυτικότητα του γονιδίου αγγίζει σχεδόν το 100% και μεταβιβάζεται ανεξάρτητα από το φύλο, με αποτέλεσμα οι μισοί από τους απόγονους ενός πάσχοντα γονέα να εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης πλάσματος σχεδόν από τη γέννηση. 3. Επιδημιολογικά δεδομένα Έχει υπολογιστεί ότι παγκοσμίως υπάρχουν 10 εκατομμύρια ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. 1 Στον γενικό πληθυσμό ο επιπολασμός των ετεροζυγωτών, οι οποίοι κληρονομούν ένα παθολογικό αλλήλιο, φτάνει το 2, ενώ ο επιπολασμός των ομοζυγωτών, οι οποίοι κληρονομούν δύο παθολογικά αλλήλια, είτε αυτά φέρουν την ίδια είτε διαφορετικές μεταλλάξεις (σύνθετοι ετεροζυγώτες) φτάνει το 0,001, στις περισσότερες χώρες της Ευρώπης και Αγγλοσαξονικής Αμερικής. 5 Σε ορισμένες πληθυσμιακές ομάδες της Ευρώπης, Αγγλοσαξονικής Αμερικής, στους Λιβανέζους, Γαλλο-Καναδούς, Νοτιο-Αφρικανούς, Ινδούς, Εβραίους, Τυνήσιους, Ισλανδούς και Φιλανδούς, ο επιπολασμός της νόσου κυμαίνεται μεταξύ 2,5 και 15 του γενικού πληθυσμού. Αυτά τα ποσοστά εξηγούνται βάσει του φαινομένου founder, που αντικατοπτρίζει την επικράτηση συγκεκριμένων μεταλλάξεων ως αποτέλεσμα των γάμων μεταξύ ατόμων-φορέων σε κλειστές κοινωνικές ομάδες. Κατά παρόμοιο τρόπο εξηγείται και ο αυξημένος επιπολασμός των ομοζυγωτών σε πληθυσμούς στους οποίους παρατηρούνται φαινόμενα αιμομιξίας Παθοφυσιολογία της νόσου Ο υπεύθυνος παθοφυσιολογικός μηχανισμός της νόσου εμπλέκει μειωμένο καταβολισμό τη LDL χοληστερόλης μέσω των υποδοχέων της. Η περίσσεια χοληστερόλης εναποτίθεται σε αγγειακά τοιχώματα και περιφερικούς ιστούς οδηγώντας προοδευτικά στην εμφάνιση αθηρωμάτωσης και ΣΝ. Μεταλλάξεις στο γονίδιο των υποδοχέων της LDL καταλήγουν σε μερική ή πλήρη έλλειψη της έκφρασης των υποδοχέων. Οι ετεροζυγώτες εκφράζουν το 50% των υποδοχέων, που κωδικοποιούνται υπό κανονικές συνθήκες από το φυσιολογικά λειτουργούν γονίδιο, με αποτέλεσμα πλημμελή κάθαρση της LDL χοληστερόλης και άνοδο των επιπέδων της στο πλάσμα 2 3 φορές άνω του φυσιολογικού. Οι ομοζυγώτες εκφράζουν πολύ μικρότερο ποσοστό υποδοχέων στην επιφάνεια του ηπατοκυττάρου και παρουσιάζουν άνοδο των επιπέδων της LDL χοληστερόλης έως και 6 8 φορές άνω του φυσιολογικού. Ανάλογα με τον τύπο της μετάλλαξης, το παθολογικό γονίδιο μπορεί να οδηγεί σε πλήρη έλλειψη της δραστηριότητας του υποδοχέα (<2% της φυσιολογικής του λειτουργίας) ή σε υπολειμματική δραστηριότητα αυτού στο 2 25% του φυσιολογικού Κλινικά σημεία Ο τυπικός ασθενής με FH, εκτός από τις υψηλές τιμές LDL, παρουσιάζει φυσιολογικές τιμές τριγλυκεριδίων, απουσία αιτιών δευτεροπαθούς δυσλιπιδαιμίας (π.χ. υποθυρεοειδισμό, νεφρωσικό σύνδρομο, σακχαρώδη διαβήτη, σύνδρομο Cushing, λήψη κορτικοειδών, β- αναστολέων, οιστρογόνων κ.λπ.) και θετικό οικογενειακό ιστορικό υπερχοληστερολαιμίας ή καρδιαγγειακής νόσου. Στην πλειοψηφία των ετεροζυγωτών η υπερχοληστερολαιμία εμφανίζεται από τη γέννηση. Ο ελαττωματικός LDL υποδοχέας και η συνοδός πλημμελής κάθαρση της LDL χοληστερόλης οδηγεί σε διπλάσια με τριπλάσια αύξηση των επιπέδων της στο πλάσμα, με τις μέσες τιμές της να κυμαίνονται από 200 μέχρι 400 mg/ dl. 8 Σημαντικά κλινικά σημεία της νόσου αποτελούν τα τενόντια ξανθώματα, τα οποία τη χαρακτηρίζουν σχεδόν κατά αποκλειστικότητα, όπως επίσης τα ξανθελάσματα και το γεροντότοξο. Ουσιαστικά πρόκειται για εναποθέσεις ελεύθερης και εστεροποιημένης χοληστερόλης σε εξωαγγειακούς ιστούς όπως το δέρμα, οι τένοντες των εκτατικών επιφανειών των άκρων, ο Αχίλλειος τένοντας και ο κερατοειδής. Τα κλινικά αυτά σημεία, με εξαίρεση τα τενόντια ξανθώματα, είναι μη ειδικά για τη διάγνωση της νόσου, αφενός γιατί δεν εμφανίζονται πάντα και αφετέρου γιατί εμφανίζονται και σε άλλες μονογονιδιακές υπερχοληστερολαιμίες. Όταν όμως υπάρχουν και συνεκτιμηθούν με το λιπιδαιμικό προφίλ του ασθενούς, το οικογενειακό ιστορικό και