Αθηροσκλήρωσησ. Αναθεωρημένες κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη διάγνωση και αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών-2014

Transcript

1 ISSN Τόμος 5 Τεύχος 3 IΟΥΛΙΟΣ-ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2014 Volume 5 No 3 JULY-SEPTEMBER 2014 ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ Αθηροσκλήρωσησ Αναθεωρημένες κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη διάγνωση και αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών-2014 Οι νέες αντιδιαβητικές αγωγές στην αντιμετώπιση του ΣΔ τύπου 2 Inhibition of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): A new approach to lipid lowering treatment Πιταβαστατίνη: Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αρτηριακή σκληρία ως παθοφυσιολογικός και προγνωστικός παράγοντας στεφανιαίας νόσου σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο Συσχέτιση των παραγόντων κινδύνου της καρδιαγγειακής νόσου με τη μακροβιότητα Mediterranean diet in the primary prevention of type 2 diabetes: Pathophysiological mechanisms Η προηγηθείσα αγωγή με στατίνες βελτιώνει τη λειτουργική έκβαση των ασθενών με οξύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Επ ίσημη Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλή λήρω σης Ηellenic journal of Atherosclerosis Official Publication of the Hellenic Atheroscl erosis Society

2 Τριμηνιαία Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Μαιάνδρου 23, Αθήνα Τηλ.: , Fax: Τσελέπης Αλέξανδρος OWNER Hellenic Atherosclerosis Society 23, Meandrou str., Athens, Greece Tel.: (+30) , Fax: (+30) PUBLISHER Tselepis Alexandros EDITORIAL BOARD Διευθυντής Σύνταξης Τσελέπης Αλέξανδρος Αναπληρωτές Διευθυντές Σύνταξης Γανωτάκης Εμμανουήλ Λυμπερόπουλος Ευάγγελος Παναγιωτάκος Δημοσθένης Τζιόμαλος Κωνσταντίνος Editor-in-Chief Tselepis Alexandros Associate Editors Ganotakis Emmanouil Liberopoulos Evangelos Panagiotakos Demosthenes Tziomalos Konstantinos Άθυρος Βασίλειος Αντωνοπούλου Σμαραγδή Αχείμαστος Απόστολος Banach Maciej (Poland) Βέμμος Κωνσταντίνος Benetos Athanassios (France) Chapman John (France) Γουδέβενος Ιωάννης Δεδούσης Γεώργιος Δημόπουλος Κωνσταντίνος Ελισάφ Μωϋσής Gavras Haralambos (USA) Giugliano Dario (Italy) Karabina Sonia (France) Καραγιάννης Αστέριος Kariolou Marios (Cyprus) Koenig Wolfgang (Germany) Kokkinos Peter (USA) Κολοβού Γενοβέφα Κωνσταντινίδης Σταύρος Κώτσης Βασίλειος Lansberg Peter (The Netherlands) Leslie David (UK) Λιονής Χρήστος Madias Nikolaos (USA) Μανωλόπουλος Ευάγγελος Μηλιώνης Χαράλαμπος Mikhailidis Dimitri (UK) Μπιλιανού Ελένη Μυγδάλης Ηλίας Νικολάου Βασίλειος Ninio Ewa (France) Παππάς Σταύρος Περρέα Δέσποινα Πίτσαβος Χρήστος Schaefer Katrin (Germany) Ταυρίδου Άννα Τέλλης Κωνσταντίνος Τζιακάς Δημήτριος Tsimikas Sotirios (USA) Ferrannini Ele (Italy) Χατζητόλιος Απόστολος Χρυσοχόου Χριστίνα MEMBERS Achimastos Apostolos Αntonopoulou Smaragdi Athyros Vassilios Banach Maciej (Poland) Benetos Athanassios (France) Bilianou Eleni Chapman John (France) Chrysohoou Christina Dedousis Georgios Demopoulos Constantinos Elisaf Moses Ferrannini Ele (Italy) Gavras Haralambos (USA) Giugliano Dario (Italy) Goudevenos John Hatzitolios Apostolos Karabina Sonia (France) Karagiannis Asterios Kariolou Marios (Cyprus) Koenig Wolfgang (Germany) Kokkinos Peter (USA) Kolovou Genovefa Konstantinides Stavros Kotsis Vasilios Lansberg Peter (The Netherlands) Leslie David (UK) Lionis Christos Madias Nikolaos (USA) Manolopoulos Evangelos Migdalis Ilias Mikhailidis Dimitri (UK) Milionis Charalambos Nikolaou Vasileios Ninio Ewa (France) Pappas Stavros Perrea Despina Pitsavos Christos Schaefer Katrin (Germany) Tavridou Anna Tellis Constantinos Tsimikas Sotirios (USA) Tziakas Dimitrios Vemmos Konstantinos Πρόεδρος Τσελέπης Αλέξανδρος Αντιπρόεδρος Πίτσαβος Χρήστος Γεν. Γραμματέας Νικολάου Βασίλειος Ειδ. Γραμματέας Τζιόμαλος Κωνσταντίνος Ταμίας Μπιλιανού Ελένη Μέλη Άθυρος Βασίλειος Γανωτάκης Εμμανουήλ Ελισάφ Μωϋσής Κώτσης Βασίλειος Λυμπερόπουλος Ευάγγελος Χρυσοχόου Χριστίνα EXECUTIVE COMMITTEE Chairman Tselepis Alexandros Vice-Chairman Pitsavos Christos Secretary General Nikolaou Vasileios Secretary Special Tziomalos Konstantinos Treasurer Bilianou Eleni Members Athyros Vassilios Ganotakis Emmanouil Elisaf Moses Kotsis Vasilios Liberopoulos Evangelos Chrysohoou Christina Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, Αθήνα (Ν. Ψυχικό) Τηλ.: , Fax: betamedarts@otenet.gr, e-shop: EN ISO 9001:2000 Υπεύθυνος τυπογραφείου Α. Βασιλάκου, Αδριανείου Αθήνα, Τηλ.: , Adrianiou str., GR Αthens-Greece Τel.: (+30) (+30) , Fax: (+30) betamedarts@otenet.gr, e-shop: EN ISO 9001:2000 Printing supervision A. Vassilakou 3, Adrianiou str. GR Athens, Tel.: (+30) info@atherosclerosis-gr.org

3 ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Τριμηνιαία Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Αναθεωρημένες κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη διάγνωση και αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών-2014 Μ. Ελισάφ, Χρ. Πίτσαβος, Ευ. Λυμπερόπουλος, Κ. Τζιόμαλος, Β. Άθυρος Οι νέες αντιδιαβητικές αγωγές στην αντιμετώπιση του ΣΔ τύπου 2 Α. Μελιδώνης Αναστολή της PCSK9: Μια νέα προσέγγιση στην υπολιπιδαιμική αγωγή Ε. Κλούρας, Ευ. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ Πιταβαστατίνη: Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Κ. Τζιόμαλος, Α. Καραγιάννης, Β. Άθυρος Η αρτηριακή σκληρία ως παθοφυσιολογικός και προγνωστικός παράγοντας στεφανιαίας νόσου σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο Ε. Κολλάρη, Μ. Γραμματίκη, Χ. Κουμαράς, E. Παπαδοπούλου, Ε. Γκαλιαγκούση, Α. Καραγιάννης Συσχέτιση των παραγόντων κινδύνου της καρδιαγγειακής νόσου με τη μακροβιότητα Μ. Κουρής, Α. Κωνσταντίνου, Μ. Κουρή, Α. Σταύρου, Ε. Μπιλιανού, Σ. Φούσας Η Μεσογειακή δίαιτα στην πρωτογενή πρόληψη του ΣΔ τύπου 2: Υπεύθυνοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί E. Κολοβέρου, Δ.Β. Παναγιωτάκος ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Η προηγηθείσα αγωγή με στατίνες βελτιώνει τη λειτουργική έκβαση των ασθενών με οξύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Κ. Τζιόμαλος, Β. Γιάμπατζης, Στ.Δ. Μπουζιανά, Μ. Σπανού, Αθ. Παυλίδης, Μ. Παπαδοπούλου, Χρ. Μπουτάρη, Δ. Μάγκου, Χρ. Σαββόπουλος, Απ.Ι. Χατζητόλιος CONTENTS REVIEWS Updated guidelines of the Hellenic Society of Atherosclerosis for the diagnosis and treatment of dyslipidemia-2014 M. Elisaf, Chr. Pitsavos, Ev. Liberopoulos, K. Tziomalos, V. Athyros New therapeutic strategies for the treatment of type 2 diabetes mellitus A. Melidonis Inhibition of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): A new approach to lipid lowering treatment E. Klouras, Ev. Liberopoulos, M. Elisaf Pitavastatin: Εfficacy and safety K. Tziomalos, A. Karagiannis, V. Athyros Arterial stiffness as pathophysiological and prognostic factor of coronary heart disease in patients with chronic renal disease E. Kollari, M. Grammatiki, C. Koumaras, I. Papadopoulou, E. Gkaliagkousi, A. Karagiannis Cardiovascular risk factors and longevity M. Kouris, A. Konstantinou, M. Kouri, A. Stavrou, E. Bilianou, S. Fousas Mediterranean diet in the primary prevention of type 2 diabetes: Pathophysiological mechanisms E. Koloverou, D.B. Panagiotakos ORIGINAL PAPER Prior treatment with statins improves the functional outcome of patients with acute ischemic stroke K. Tziomalos, V. Giampatzis, St.D. Bouziana, M. Spanou, Ath. Pavlidis, M. Papadopoulou, Chr. Boutari, D. Magkou, Chr. Savopoulos, Ap.I. Hatzitolios...207

4 Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(3): R E V I E W Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(3): Αναθεωρημένες κατευθυντήριες οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη διάγνωση και αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών-2014 Μ. Ελισάφ, 1 Χρ. Πίτσαβος, 2 Ευ. Λυμπερόπουλος, 3 Κ. Τζιόμαλος, 4 Β. Άθυρος 5 1 Τμήμα Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα, 2 Τμήμα Καρδιολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα, 3 Τμήμα Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα, 4 Τμήμα Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη, 5 Τμήμα Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη Updated guidelines of the Hellenic Society of Atherosclerosis for the diagnosis and treatment of dyslipidemia-2014 M. Elisaf, 1 Chr. Pitsavos, 2 Ev. Liberopoulos, 3 K. Tziomalos, 4 V. Athyros 5 1 Department of Internal Medicine, Medical School, University of Ioannina, Ioannina, 2 Cardiology Department, Medical School, University of Athens, Athens, 3 Department of Internal Medicine, Medical School, University of Ioannina, Ioannina, 4 Department of Internal Medicine, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, 5 Department of Internal Medicine, Medical School Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Οι δυσλιπιδαιμίες αποτελούν μείζονα παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση της καρδιαγγειακής νόσου, ενώ η έγκαιρη διάγνωση και η κατάλληλη θεραπευτική προσέγγιση μειώνουν σημαντικά την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα. Σκοπός είναι η παροχή αναθεωρημένων Ελληνικών κατευθυντήριων οδηγιών για τη διάγνωση και τη θεραπεία των δυσλιπιδαιμιών. ABSTRACT: Dyslipidemia comprises a major risk factor for cardiovascular disease, while its early diagnosis and effective treatment reduce cardiovascular morbidity and mortality. The present article presents the 2014 updated Hellenic guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia in adults. Λέξεις ευρετηρίου: Δυσλιπιδαιμία, υπερλιπιδαιμία, χυλομικροναιμία, οικογενής υπερχοληστερολαιμία, στατίνες, φιμπράτες, εζετιμίμπη, καρδιαγγειακή νόσος. Key words: Dyslipidemia, hyperlipidemia, chylomicronemia, familial hypercholesterole mia, statins, fibrates, ezetimibe, cardiovascular disease. Καθηγητής Μ. Ελισάφ Τμήμα Παθολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα Τηλ: , Fax: egepi@cc.uoi.gr Professor M. Elisaf Department of Internal Medicine, Medical School, University of Ioannina, GR Ioannina, Greece Tel: (+30) , Fax: (+30) egepi@cc.uoi.gr

5 152 Μ. Ελισάφ και συν 1. Εισαγωγή Τα λιπίδια του ανθρώπινου οργανισμού είναι η χοληστερόλη (χρησιμεύει για τη σύνθεση των κυτταρικών μεμβρανών, των ορμονών των επινεφριδίων και των γονάδων και αποτελεί συστατικό της χολής) και τα τριγλυκερίδια (χρησιμεύουν ως καύσιμη ύλη και ως αποθήκη ενέργειας στον λιπώδη ιστό). Οι δυσλιπιδαιμίες είναι διαταραχές (ποσοτικές ή ποιοτικές) του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων [χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (LDL), χυλομικρά, υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (HDL), πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL)] που μεταφέρουν τα λιπίδια στον οργανισμό. 2. Κατηγορίες δυσλιπιδαιμιών 2.1. Πρωτοπαθείς δυσλιπιδαιμίες Οι πιο σημαντικές πρωτοπαθείς διαταραχές των λιπιδίων είναι οι παρακάτω: 1. Χυλομικροναιμία (κληρονομική ή επίκτητη): τριγλυκεριδίων (>1000 mg/dl) (συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο οξείας παγκρεατίτιδας). 2. Οικογενής υπερχοληστερολαιμία α. Ομόζυγη (1/ / άτομα): LDL χοληστερόλης β. Ετερόζυγη (1/ άτομα): LDL χοληστερόλης. 3. Μικτή υπερλιπιδαιμία α. Οικογενής μικτή (1/300 άτομα): LDL χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, HDL χοληστερόλης β. Οικογενής δυσβηταλιποπρωτεϊναιμία (νόσος των λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων) (1: άτομα): LDL χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, HDL χοληστερόλης. 4. Οικογενής υπερτριγλυκεριδαιμία (1/2000 άτομα): τριγλυκεριδίων. 5. Οικογενής μείωση της HDL χοληστερόλης: HDL χοληστερόλης. Κατά κανόνα σε ασθενείς με πρωτοπαθείς δυσλιπιδαιμίες απαιτείται φαρμακευτική αγωγή Δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες Σε ασθενείς με παθολογικές τιμές των λιπιδαιμικών παραμέτρων πρέπει να αποκλεισθούν οι δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες, δηλαδή οι διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων που οφείλονται σε άλλα νοσήματα ή φάρμακα: 1. Σακχαρώδης διαβήτης 2. Υποθυρεοειδισμός 3. Χολόσταση 4. Χρόνια νεφρική νόσος-νεφρωσικό σύνδρομο 5. Παχυσαρκία 6. Κατάχρηση οινοπνεύματος 7. Φάρμακα που προκαλούν δυσλιπιδαιμία α. Προγεστερινοειδή β. Αναβολικά στεροειδή γ. Κορτικοστεροειδή δ. Θειαζιδικά διουρητικά σε υψηλές δόσεις ε. Κλασικοί β-αποκλειστές στ. Αντιρετροϊκά φάρμακα ζ. Ιντερφερόνη-α η. Ρετινοειδή θ. Οιστρογόνα-ταμοξιφαίνη ι. Κυκλοσπορίνη-everolimus-tacrolimus. Σε ασθενείς με δευτεροπαθή δυσλιπιδαιμία απαιτείται αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς νόσου. 3. Καθορισμός ομάδας πληθυσμού για προληπτικό έλεγχο Οι ομάδες που πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο του λιπιδαιμικού προφίλ νηστείας (ολική χοληστερόλη, HDL χοληστερόλη και τριγλυκερίδια) φαίνονται στον πίνακα 1. Για τον υπολογισμό της LDL χοληστερόλης εφαρμόζεται ο τύπος: LDL χοληστερόλη=ολική χοληστερόλη HDL χοληστερόλη τριγλυκερίδια/5. Πρέπει να σημειωθεί ότι ο τύπος αυτός δεν είναι ακριβής σε πολύ χαμηλές τιμές LDL χοληστερόλης, καθώς και σε υψηλές τιμές τριγλυκεριδίων (>200 mg/dl), ενώ δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε τιμές τριγλυκεριδίων >350 mg/dl. 4. Προσδιορισμός του καρδιαγγειακού κινδύνου Στην πρωτογενή πρόληψη σε άτομα ηλικίας ετών χωρίς γνωστή κλινική αθηρωματική νόσο και χωρίς σακχαρώδη διαβήτη ή χρόνια νεφρική νόσο πρέπει να υπολογίζεται η πιθανότητα ενός θανατηφόρου καρδιαγγειακού συμβάματος τα επόμενα 10 έτη. Γι αυτόν τον σκοπό συνιστάται η χρήση της ελληνικής έκδοσης του SCORE της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (Hellenic Heart SCORE). Για τον υπολογισμό του Hellenic Heart SCORE συνιστάται η χρήση του διαδικτύου ( org/greece/pages/welcome.aspx ή ή ειδικών πινάκων (σχήμα 1). Παρατηρήσεις: 1. Σε ασθενείς με γνωστή κλινική αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη ή χρόνια νε-

6 ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ 153 Πίνακας 1. Καθορισμός ομάδας πληθυσμού για έλεγχο πλήρους λιπιδαιμικού προφίλ νηστείας. Άνδρες άνω των 40 ετών και μετα-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες Άτομα με αθηροσκληρωτική νόσο ανεξάρτητα από την ηλικία ή με κλινικά ευρήματα ενδεικτικά δυσλιπιδαιμίας Ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ανεξάρτητα από την ηλικία Ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο [υπολογιζόμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (egfr)<60 ml/min/1,73 m 2 ή παρουσία αλβουμινουρίας] Άτομα με οικογενειακό ιστορικό πρώιμης στεφανιαίας νόσου Άτομα με αρτηριακή υπέρταση Άτομα με χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα (ερυθηματώδης λύκος, ρευματοειδής αρθρίτιδα, ψωρίαση ή σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας) Ενήλικα άτομα που καπνίζουν Ενήλικα άτομα με σεξουαλική δυσλειτουργία Υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα με δείκτη μάζας σώματος (BMI)>27 kg/m 2 Συγγενείς ατόμων με κληρονομικές διαταραχές των λιπιδίων Παιδιά με κληρονομικό ιστορικό υπερλιπιδαιμίας ή καρδιαγγειακής νόσου ή άλλους παράγοντες κινδύνου Ελληνικό Score Μια προσαρμογή του Ευρωπαϊκού Προγράμματος SCORE 10ετής κίνδυνος θανατηφόρου καρδιαγγειακής νόσου στην Ελλάδα (η διόρθωση έχει γίνει με βάση όλα τα μοντέλα κινδύνου) > % 5 9% 3 4% 2% 1% <1% Συστολική Αρτηριακή Πίεση (mmhg) μη καπνιστές καπνιστές Ολική χοληστερόλη (mg/dl) Ηλικία φρική νόσο δεν πρέπει να υπολογίζεται ο καρδιαγγειακός κίνδυνος με το παραπάνω SCORE γιατί είναι εξ ορισμού πολύ υψηλός. 2. Ο κίνδυνος για ένα οποιοδήποτε καρδιαγγειακό σύμβαμα (θανατηφόρο ή μη) είναι περίπου τριπλάσιος του κινδύνου που δίνει το Heart SCORE, το οποίο, όπως προαναφέρθηκε, υπολογίζει τον κίνδυνο θανατηφόρου καρδιαγγειακού συμβάματος. 3. Σε περίπτωση θετικού οικογενειακού ιστορικού πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου (πρώτου βαθμού συγγενής με μείζον καρδιαγγειακό σύμβαμα σε ηλικία <65 ετών για άνδρες και <55 ετών για γυναίκες), ο κίνδυνος θανατηφόρου καρδιαγγειακού συμβάματος που δίνει το Heart SCORE πρέπει να πολλαπλασιάζεται επί 2 στους άνδρες και 1,7 στις γυναίκες. 4. Όταν υπάρχουν επιπρόσθετες διαταραχές των λιπιδίων [αυξημένα τριγλυκερίδια, χαμηλή HDL χοληστερόλη, υψηλή λιποπρωτεΐνη (a)] ή άλλοι παράγοντες κινδύνου (π.χ. παχυσαρκία) ο κίνδυνος θανατηφόρου καρδιαγγειακού συμβάματος είναι μεγαλύτερος από αυτόν που υπολογίζει το Hellenic Heart SCORE. 5. Σε νέα άτομα (<40 ετών) και σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία το Hellenic Heart SCORE υποεκτιμά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. Ελληνικό Score Μια προσαρμογή του Ευρωπαϊκού Προγράμματος SCORE 10ετής κίνδυνος θανατηφόρου καρδιαγγειακής νόσου στην Ελλάδα (η διόρθωση έχει γίνει με βάση όλα τα μοντέλα κινδύνου) Συστολική Αρτηριακή Πίεση (mmhg) μη καπνιστές καπνιστές Ολική χοληστερόλη (mg/dl) Ηλικία Σχήμα 1. Ελληνικό SCORE για τον υπολογισμό του κινδύνου θανατηφόρου καρδιαγγειακού συμβάματος τα επόμενα 10 έτη

7 154 Μ. Ελισάφ και συν 6. Δεν ενθαρρύνεται η χρήση εργαλείων υπολογισμού του καρδιαγγειακού κινδύνου που δεν έχουν επικυρωθεί στη χώρα μας (π.χ. του Pooled Cohort Equation των πρόσφατων αμερικανικών κατευθυντήριων οδηγιών για την αντιμετώπιση της υπερχοληστερολαιμίας). 5. Ομάδες καρδιαγγειακού κινδύνου και στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής (πίνακες 2 και 3) 5.1. Ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου α. Ασθενείς με τεκμηριωμένη αθηροσκληρωτική νόσο [στεφανιαία νόσος, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, σημαντικού βαθμού (>50%) στένωση των Πίνακας 2. Αλγόριθμος για την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας και για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου. Καθορισμός ομάδας πληθυσμού για έλεγχο λιπιδίων Προσδιορισμός του καρδιαγγειακού κινδύνου Οδηγίες για την αλλαγή του τρόπου ζωής (υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση) Φαρμακευτική αγωγή ανάλογα με τον στόχο της αγωγής καρωτίδων, περιφερική αρτηριακή νόσος, διαλείπουσα χωλότητα, ανεύρυσμα της κοιλιακής αορτής]. β. Όλοι οι διαβητικοί ασθενείς τύπου 2 και οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 1>40 ετών. γ. Ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (egfr<60 ml/ min/1,73 m 2 ή/και παρουσία αλβουμινουρίας για τουλάχιστον 3 μήνες). δ. Άτομα με Hellenic Heart SCORE >10%. Σε αυτά τα άτομα απαιτείται εντατική τροποποίηση του τρόπου ζωής (πίνακας 4) και άμεση χορήγηση φαρμακευτικής υπολιπιδαιμικής αγωγής με στόχο τη μείωση της LDL χοληστερόλης >50% από τα αρχικά επίπεδα και την επίτευξη επιπέδων LDL χοληστερόλης <70 mg/dl. Συνιστάται η χορήγηση υψηλής δόσης των πιο αποτελεσματικών στατινών Άτομα υψηλού κινδύνου α. Άτομα με Hellenic Heart SCORE 5 10%. β. Όταν υπάρχει έστω ένας αλλά ιδιαίτερα επιβαρυντικός παράγοντας κινδύνου (π.χ. σταδίου 3 υπέρταση, υπερβολικό κάπνισμα) ανεξάρτητα από την τιμή του Hellenic Heart SCORE. γ. Άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. δ. Άτομα με αυτοάνοσο νόσημα (συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, ρευματοειδής αρθρίτιδα, σκληρόδερμα, οροαρνητικές αρθρίτιδες). Πίνακας 3. Θεραπευτικοί στόχοι της υπολιπιδαιμικής θεραπείας. Επίπεδο κινδύνου και έναρξη υπολιπιδαιμικής αγωγής Πολύ υψηλός Στεφανιαία νόσος Ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Περιφερική αρτηριακή νόσος [σημαντικού βαθμού (>50%) στένωση των καρωτίδων, διαλείπουσα χωλότητα, ανεύρυσμα κοιλιακής αορτής] Τύπου 2 σακχαρώδης διαβήτης ή τύπου 1>40 ετών Χρόνια νεφρική νόσος (egfr <60 ml/min/1,73 m 2 ή αλβουμινουρία για 3 μήνες) Hellenic Heart SCORE >10% Υψηλός Hellenic Heart SCORE 5 10% Παρουσία έστω ενός αλλά ιδιαίτερα επιβαρυντικού παράγοντα κινδύνου (π.χ. σταδίου 3 υπέρταση, υπερβολικό κάπνισμα) ανεξάρτητα από την τιμή του Hellenic Heart SCORE Οικογενής υπερχοληστερολαιμία Αυτοάνοσα φλεγμονώδη νοσήματα Μέτριος-Χαμηλός Hellenic Heart SCORE <5% χωρίς κανέναν ιδιαίτερα επιβαρυντικό παράγοντα κινδύνου (π.χ. σταδίου 3 υπέρταση, υπερβολικό κάπνισμα) Πρωτογενής στόχος της αγωγής: Η μείωση της LDL χοληστερόλης Άμεση έναρξη υγιεινοδιαιτητικών μέτρων και αγωγής με στατίνη με στόχο μείωση της LDL χοληστερόλης κατά >50% και επίτευξη στόχου <70 mg/dl. Συνιστάται η χορήγηση υψηλής δόσης των πιο αποτελεσματικών στατινών Έναρξη αγωγής με στατίνη αν δεν επιτευχθεί ο στόχος LDL χοληστερόλη <100 mg/dl μετά από 3 μήνες εφαρμογής υγιεινοδιαιτητικών μέτρων Έναρξη αγωγής με στατίνη αν δεν επιτευχθεί ο στόχος LDL χοληστερόλη <115 mg/dl μετά από 3 6 μήνες εφαρμογής υγιεινοδιαιτητικών μέτρων

8 ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ 155 Σε αυτά τα άτομα ο στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής είναι η επίτευξη επιπέδων LDL χοληστερόλης <100 mg/dl. Αν μετά από 3 μήνες εφαρμογής των υγιεινοδιαιτητικών μέτρων (πίνακας 4) δεν έχει επιτευχθεί ο στόχος της αγωγής, τότε απαιτείται η χορήγηση φαρμακευτικής θεραπείας Άτομα μέτριου-χαμηλού κινδύνου Άτομα με Hellenic Heart SCORE<5% χωρίς κανένα ιδιαίτερα επιβαρυντικό παράγοντα κινδύνου (π.χ. σταδίου 3 υπέρταση, υπερβολικό κάπνισμα). Σε αυτά τα άτομα ο στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής είναι η επίτευξη επιπέδων LDL χοληστερόλης <115 mg/dl. Αν μετά από 3 6 μήνες εφαρμογής των υγιεινοδιαιτητικών μέτρων (πίνακας 4) δεν έχει επιτευχθεί ο στόχος της αγωγής, τότε απαιτείται η χορήγηση φαρμακευτικής θεραπείας. 6. Yπολιπιδαιμική φαρμακευτική αγωγή Ο αλγόριθμος της θεραπευτικής αντιμετώπισης των δυσλιπιδαιμιών περιγράφεται στο σχήμα Στατίνες Ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας των δυσλιπιδαιμιών είναι οι στατίνες (σχήμα 3 και πίνακας 5). Η χορήγηση στατινών ελαττώνει σημαντικά την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα, καθώς και την ολική θνητότητα (οι στατίνες αποτελούν τη μόνη κατηγορία χρονίως χορηγούμενων φαρμάκων που ελαττώνουν την ολική θνητότητα και όχι μόνο τη θνητότητα που σχετίζεται με την πάθηση για την οποία χορηγούνται). Με εξαίρεση την υπερτριγλυκεριδαιμία με τιμές τριγλυκεριδιών νηστείας >500 mg/dl (αυξημένος κίνδυνος παγκρεατίτιδας που απαιτεί την άμεση χορήγηση φιμπράτης), οι στατίνες είναι το πρώτο φάρμακο που χορηγούμε σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία, ανεξάρτητα από το είδος της διαταραχής του μεταβολισμού των λιπιδίων (σχήμα 2). Πίνακας 4. Βασικές αρχές υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης. Διακοπή καπνίσματος Υπολιπιδαιμική δίαιτα (πτωχή σε ζωικά λίπη και trans λιπαρά οξέα, αυξημένη σε φυτικές ίνες) Κατανάλωση τροφών εμπλουτισμένων με φυτικές στερόλες/στανόλες (αναμένεται να μειώσουν την LDL χοληστερόλη κατά ~10%) Απώλεια βάρους (μείωση κατά 10% μέσα σε 6 μήνες) Σωματική άσκηση (για παράδειγμα γρήγορο βάδισμα min/ημέρα τις περισσότερες ημέρες της εβδομάδας) Πριν την έναρξη της χορήγησης στατινών απαιτείται ο προσδιορισμός των λιπιδαιμικών παραμέτρων (ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη και ο υπολογισμός της LDL χοληστερόλης) μετά νηστεία ωρών, παράλληλα με τον προσδιορισμό των επιπέδων της γλυκόζης, της κρεατινίνης (και τον υπολογισμό του egfr), της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) (για τον αποκλεισμό υποκείμενου υποθυρεοειδισμού), καθώς και των τρανσαμινασών (AST/ALT) και της κρεατιν-κινάσης (CK). Για τον αποκλεισμό άλλων αιτίων δευτεροπαθούς δυσλιπιδαιμίας απαιτείται επιπρόσθετα ο έλεγχος της αλκαλικής φωσφατάσης του ορού (ALP) και μια γενική εξέταση ούρων (πίνακας 6). Επανάληψη του εργαστηριακού ελέγχου [λιπιδίων για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας της αγωγής, ηπατικών ενζύμων και CK (κυρίως επί εμφάνισης μυαλγιών) για τον έλεγχο της ασφάλειας] γίνεται μετά από 12 εβδομάδες: απαιτείται διακοπή της αγωγής εάν σε δύο μετρήσεις η ALT είναι >3 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (ULN) ή η CK>5 Χ ULN ή σε ασθενείς με μυαλγίες. Πρέπει να επισημανθεί ότι δεν απαιτείται η διακοπή της θεραπείας με στατίνες ή η αναβολή της έναρξης της υπολιπιδαιμικής αγωγής σε άτομα με μικρές αυξήσεις των τρανσαμινασών ή της CK, ενώ παράλληλα σε αυτούς τους ασθενείς επιβάλλεται η αναζήτηση άλλων υποκείμενων αιτιών αύξησης των ηπατικών και μυϊκών ενζύμων. Στη συνέχεια εργαστηριακός έλεγχος συνιστάται σε ασθενείς που πέτυχαν τους στόχους της αγωγής μία φορά τον χρόνο ή σε περιπτώσεις αλλαγής του θεραπευτικού σχήματος (πίνακας 6). Τονίζεται ότι δεν απαιτείται η μέτρηση της γ-γλουταμυλ-τρανσπεπτιδάσης (γgt) στις εξετάσεις ρουτίνας. Η επιλογή του φαρμάκου και η δοσολογία του εξαρτώνται από την ποσοστιαία μεταβολή της LDL χοληστερόλης που είναι απαραίτητη για την επίτευξη των στόχων της αγωγής (σχήμα 3), καθώς και από τις άλλες συνυπάρχουσες παθήσεις. Οι στατίνες χορηγούνται συνήθως πριν τη νυκτερινή κατάκλιση. Η υπολιπιδαιμική αγωγή είναι θεραπεία εφόρου ζωής και έχει ιδιαίτερη σημασία η συμμόρφωση των ασθενών στην αγωγή. Πρέπει να υπογραμμισθεί ότι ο διπλασιασμός της δόσης μίας στατίνης έχει ως αποτέλεσμα επιπρόσθετη μείωση της LDL χοληστερόλης κατά 6%. α. Ο βασικός στόχος της αγωγής είναι η μείωση της LDL χοληστερόλης (πίνακας 3). β. Δευτερεύοντες στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής είναι: 1. Η non-hdl χοληστερόλη=ολική χοληστερόλη HDL χοληστερόλη προτείνεται ως δευτερεύων στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής, κυρίως

9 156 Μ. Ελισάφ και συν ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ* ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ** ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL TITΛΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΗΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ*** ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΤΡΙΓΛYΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ HDL CHOL ΥΨΗΛΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΧΑΜΗΛΗ ΗDL CHOL ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ + ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ ΣΤΑΤΙΝΗ + ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΚΟΛΕΣΕΒΕΛΑΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL, TA TΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΗDL CHOL ΜΕΓΙΣΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΟΦΕΛΟΣ *Αν τριγλυκερίδια νηστείας >500 mg/dl συνιστάται η άμεση χορήγηση μίας φιμπράτης ή/και ω-3 λιπαρών οξέων ** Για την επίτευξη του στόχου της αγωγής συνιστάται η χορήγηση μίας στατίνης σε δόση που αναμένεται να επιτύχει τον στόχο της θεραπείας *** Κάθε διπλασιασμός της δόσης μίας στατίνης οδηγεί σε 6% περαιτέρω ελάττωση της LDL CHOL LDL CHOL=LDL χοληστερόλη, HDL CHOL=HDL χοληστερόλη, ΤRG=τριγλυκερίδια Σχήμα 2. Αλγόριθμος φαρμακευτικής θεραπευτικής προσέγγισης ασθενών με δυσλιπιδαιμία. σε άτομα με υψηλά τριγλυκερίδια (>200 mg/dl). Συνήθως πρόκειται για ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο, σακχαρώδη διαβήτη ή χρόνια νεφρική νόσο. Ο στόχος όσον αφορά τη non-hdl χοληστερόλη είναι κατά 30 mg/dl υψηλότερος του στόχου όσον αφορά την LDL χοληστερόλη. 2. Η μείωση των τριγλυκεριδίων (<150 mg/dl) και η αύξηση της HDL χοληστερόλης (>40 mg/dl για άνδρες και >50 mg/dl για γυναίκες) θεωρούνται επιθυμητοί στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής. γ. Πλειοτροπικές δράσεις: Εκτός των υπολιπιδαιμικών δράσεων οι στατίνες έχουν και πλειοτροπικές δράσεις. Αυτές είναι ευεργετικές δράσεις (αντιφλεγμονώδεις, αντιθρομβωτικές και αντιοξειδωτικές δράσεις και βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου) που ως έναν βαθμό είναι ανεξάρτητες από τις δράσεις στον μεταβολισμό των λιπιδίων και συμβάλουν σημαντικά στην επίτευξη του ευεργετικού κλινικού αποτελέσματος των στατινών. δ. Στατίνες σε ειδικές ομάδες ασθενών. 1. Χρόνια νεφρική νόσος. Μερικές από τις στατίνες έχουν σημαντικό βαθμό νεφρικής απέκκρισης και έτσι σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας πρέπει να τροποποιηθεί η δόση τους ή να μη χορηγούνται καθόλου. Εξαίρεση αποτελούν η ατορβαστατίνη, η πιταβαστατίνη και η φλουβα-

10 ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ LDL % A10 A20 A40 A80 F20 F40 F80 L10 L20 L40 L80 P10 P20 P40 S10 S20 S40 S80 R5 R10 R20 R40 P1 P2 P4 ATOR FLUVA LOVA PRAVA SIMVA ROSU PITA Σχήμα 3. Ισοδύναμες δόσεις στατινών όσον αφορά την ελάττωση της LDL χοληστερόλης. Πίνακας 5. Οι στατίνες που κυκλοφορούν στην Ελλάδα. Στατίνη Ατορβαστατίνη Λοβαστατίνη Πιταβαστατίνη Πραβαστατίνη Ροσουβαστατίνη Σιμβαστατίνη Φλουβαστατίνη Δοσολογικό εύρος mg mg 1 4 mg mg 5 40 mg 5 40 mg mg Επιπρόσθετα κυκλοφορούν οι σταθεροί συνδυασμοί σιμβαστατίνης με εζετιμίπη (10/10, 10/20 και 10/40 mg), πραβαστατίνης με φαινοφιμπράτη (40/145 mg), καθώς και σιμβαστατίνης με φαινοφιμπράτη (20/145 και 40/145 mg). στατίνη που απεκκρίνονται ελάχιστα από τους νεφρούς και μπορούν να χορηγηθούν σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας χωρίς μεταβολή της δόσης τους. 2. Διαταραχή της ηπατικής βιολογίας. Μελέτες έδειξαν ότι η χορήγηση στατινών μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα των τρανσαμινασών (>3 φορές ULN) σε ένα πολύ μικρό ποσοστό ασθενών. Η διακοπή ή η μείωση της δόσης έχει συνήθως ως αποτέλεσμα την επαναφορά στο φυσιολογικό των τιμών των παραμέτρων της ηπατικής βιολογίας. Αξίζει να σημειωθεί ότι η χορήγηση στατινών σε ασθενείς που έχουν υψηλές τρανσαμινάσες εξαιτίας μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος μπορεί να ελαττώσει τις τιμές των παραμέτρων της ηπατικής βιολογίας. 3. Μεγάλη ηλικία. Οι στατίνες μπορεί να χορηγούνται σε άτομα >75 ετών αλλά με προσοχή στην ενδεχόμενη αλληλεπίδρασή τους με άλλα φάρμακα, στη Πίνακας 6. Αλγόριθμος συνιστώμενων εργαστηριακών εξετάσεων για τη διάγνωση και την παρακολούθηση της θεραπείας των ασθενών με δυσλιπιδαιμία. Διάγνωση: Ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη, υπολογισμός LDL χοληστερόλης, γλυκόζη, κρεατινίνη, υπολογισμός ρυθμού σπειραματικής διήθησης, αλκαλική φωσφατάση, AST, ALT, CK, TSH, Γενική ούρων 4 8 εβδομάδες μετά την έναρξη ή την τροποποίηση της φαρμακευτικής θεραπείας: Ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη, υπολογισμός LDL χοληστερόλης, γλυκόζη, κρεατινίνη, υπολογισμός ρυθμού σπειραματικής διήθησης, ALT, CK (κυρίως όταν υπάρχουν μυαλγίες) 6 12 μήνες μετά την έναρξη ή την τροποποίηση της φαρμακευτικής θεραπείας: Ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη, υπολογισμός LDL χοληστερόλης, γλυκόζη, κρεατινίνη, υπολογισμός ρυθμού σπειραματικής διήθησης, ALT, CK (κυρίως όταν υπάρχουν μυαλγίες) Κάθε 12 μήνες σε ασθενείς που έχουν πετύχει τους θεραπευτικούς στόχους: Ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, HDL χοληστερόλη, υπολογισμός LDL χοληστερόλης, γλυκόζη, κρεατινίνη, υπολογισμός ρυθμού σπειραματικής διήθησης, ALT, CK (κυρίως όταν υπάρχουν μυαλγίες), TSH νεφρική λειτουργία και στη συνύπαρξη άλλων παθήσεων. 4. Παιδική ηλικία. Η χορήγηση στατινών (από την ηλικία 8 10 ετών) αποτελεί μια αποτελεσματική και ασφαλή θεραπεία μείωσης της LDL χοληστερόλης σε παιδιά με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Τα παιδιά που λαμβάνουν θεραπεία με στατίνες πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για τη σωματική και πνευματική τους ανάπτυξη. Για

11 158 Μ. Ελισάφ και συν τους παραπάνω λόγους καλό θα ήταν η χορήγηση στατινών σε παιδιά να γίνεται σε εξειδικευμένα κέντρα. 5. Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας: Η χορήγηση στατινών αντενδείκνυται στην κύηση και τη γαλουχία εξαιτίας του ενδεχόμενου κινδύνου τοξικότητας στο έμβρυο και το νεογνό. Γι αυτόν τον λόγο συνιστάται οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που βρίσκονται σε αγωγή με στατίνη να λαμβάνουν αντισυλληπτικά μέτρα. Σε περίπτωση που αυτές οι γυναίκες επιθυμούν να κυοφορήσουν συνιστάται η διακοπή της στατίνης 3 μήνες πριν την έναρξη της προσπάθειας για επίτευξη σύλληψης. Η θεραπεία πρέπει να ξαναρχίσει μετά την ολοκλήρωση της γαλουχίας. ε. Ανεπιθύμητες ενέργειες στατινών. 1. Αύξηση των τρανσαμινασών >3 Χ ULN. Είναι σπάνια. Συνιστάται η διακοπή της στατίνης ή η ελάττωση της δόσης και η λήψη των μέτρων που αναφέρονται στον πίνακα Αύξηση CK>5 Χ ULN, μυοσίτιδα, ραβδομυόλυση. Είναι σπάνιες έως πολύ σπάνιες. Παράγοντες, όπως η προχωρημένη ηλικία, το γυναικείο φύλο, η νεφρική ή η ηπατική δυσλειτουργία, ο υποθυρεοειδισμός και η κατάχρηση αλκοόλ, καθώς και η συγχορήγηση μερικών άλλων φαρμάκων που αλληλεπιδρούν με τις στατίνες (πίνακας 8) αυξάνουν την πιθανότητα Πίνακας 7. Θεραπευτικές δυνατότητες σε ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες. 1. Επιθετική υγιεινοδιαιτητική αγωγή 2. Χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg/ημέρα) 3. Χορήγηση συνδυασμού εζετιμίμπης (10 mg/ημέρα) με κολεσεβελάμη (3,8 g/ημέρα). Η αναμενόμενη μείωση της LDL χοληστερόλης είναι 30%. Εναλλακτικά μπορεί να χορηγηθεί ο συνδυασμός εζετιμίμπης με φαινοφιμπράτη 4. Ενδεχόμενη προσεκτική χορήγηση πραβαστατίνης 20 mg/ημέρα ή φλουβαστατίνης 40 mg/ημέρα 5. Χορήγηση ροσουβαστατίνης 5 mg ή ατορβαστατίνης 10 mg ανά δεύτερη ημέρα ή δύο φορές την εβδομάδα ή μια φορά την εβδομάδα, σε συνδυασμό με εζετιμίμπη 6. Προσδιορισμός των επιπέδων της βιταμίνης 25(OH)D3 και υποκατάστασή της σε περιπτώσεις μειωμένων επιπέδων 7. Χορήγηση τροφοφαρμάκων (ARMOLIPID, 1 δισκίο ημερησίως) σε ασθενείς που εμφανίζουν δυσανεξία στις στατίνες (ή δεν επιθυμούν να πάρουν αγωγή με στατίνη). Τα δισκία αυτά περιέχουν μεταξύ των άλλων κυρίως αντι οξειδωτικών ουσιών, μαγιά του κόκκινου ρυζιού (red yeast rice) που περιέχει μονακολίνες, ουσίες οι οποίες συσχετίζονται με τις στατίνες. Τα τροφοφάρμακα πρέπει να χορηγούνται με ιατρική συνταγή και υπό ιατρική παρακολούθηση Πίνακας 8. Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις των στατινών. 1. Φιμπράτες (κυρίως η γεμφιμπροζίλη-όχι η φαινοφιμπράτη) 2. Κουμαρινικά αντιπηκτικά 3. Κυκλοσπορίνη 4. Ερυθρομυκίνη και άλλα μακρολίδια (κλαριθρομυκίνη) 5. Ιτρακοναζόλη και άλλα αντιμυκητιασικά φάρμακα 6. Αντικαταθλιπτικά φάρμακα (nefazodone) 7. Αναστολείς της πρωτεάσης 8. Διυδροπυριδίνες, καθώς και διλτιαζέμη/βεραπαμίλη (κυρίως με σιμβαστατίνη) 9. Αμιωδαρόνη (κυρίως με σιμβαστατίνη/λοβαστατίνη) 10. Χυμός grapefruit 11. Φάρμακα που επάγουν τη δραστηριότητα του CYP3A4 (φαινυντοΐνη, ριφαμπικίνη) εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από τις στατίνες. Συνιστάται η διακοπή (τουλάχιστον προσωρινή) της στατίνης, η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας και ο προσδιορισμός των επιπέδων του Κ + του ορού και η λήψη των μέτρων που αναφέρονται στον πίνακα Μυαλγίες χωρίς αύξηση της CK. Μπορεί να αφορούν ένα ποσοστό 5 10% των ασθενών που λαμβάνουν στατίνες. Εφόσον οι μυαλγίες επηρεάζουν την ποιότητα ζωής των ασθενών συνιστάται η διακοπή της στατίνης και η λήψη των μέτρων που αναφέρονται στον πίνακα Διαβητογόνος δράση των στατινών (αύξηση του κινδύνου εμφάνισης νεοεμφανιζόμενου σακχαρώδους διαβήτη). Η χορήγηση των στατινών συσχετίζεται με μία μικρή κατά 9% αύξηση του κινδύνου εμφάνισης νεοεμφανιζόμενου σακχαρώδους διαβήτη. Η αύξηση αυτή είναι δοσοεξαρτώμενη, είναι πιο συχνή σε γυναίκες και σε ασθενείς με προδιαβήτη ή σε ασθενείς με τα χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου. Ενδεχόμενα υπάρχει διαφοροποίηση μεταξύ των διαφόρων στατινών όσον αφορά τη διαβητογόνο δράση τους, με την πραβαστατίνη και την πιταβαστατίνη να έχουν πιο ευνοϊκή επίδραση στην ομοιοστασία των υδατανθράκων. Ο κίνδυνος εμφάνισης διαβήτη δεν αποτρέπει τη χορήγηση στατίνης εάν ο καρδιαγγειακός κίνδυνος είναι υψηλός και η σχέση «κόστους»/«οφέλους» ευνοεί τη χορήγησή τους. 5. Πρώιμη εμφάνιση καταρράκτη. Είναι σπάνια, κυρίως σε ηλικιωμένα άτομα. 6. Διαταραχές της πρόσφατης μνήμης και της νοητικής λειτουργίας. Παρατηρούνται πολύ σπάνια, κυρίως σε ηλικιωμένα άτομα.

12 ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ Άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα Εζετιμίμπη. Η εζετιμίμπη μειώνει την απορρόφηση της χοληστερόλης από τον γαστρεντερικό σωλήνα και κυκλοφορεί σε δισκία των 10 mg και ως έτοιμος συνδυασμός με σιμβαστατίνη (10, 20, 40 mg). Ως μονοθεραπεία (10 mg μία φορά την ημέρα) μειώνει τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης ~20% και χορηγείται μόνο σε άτομα που δεν ανέχονται τη θεραπεία με στατίνες εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών. Η εζετιμίμπη, η οποία δεν εμφανίζει σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, όταν συγχορηγείται με στατίνες έχει ως αποτέλεσμα σημαντική (>20%) επιπρόσθετη μείωση της LDL χοληστερόλης που μπορεί να βοηθήσει σημαντικά στην επίτευξη των στόχων της αγωγής (σχήμα 1) Κολεσεβελάμη. Η κολεσεβελάμη είναι μια ρητίνη δέσμευσης των χολικών οξέων στον γαστρεντερικό σωλήνα και κυκλοφορεί σε δισκία των 625 mg. Ως μονοθεραπεία (3,8 g/ημέρα, δηλαδή 6 δισκία σε 1 2 δόσεις) μειώνει τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης ~20% και χορηγείται σε άτομα που δεν ανέχονται τη θεραπεία με στατίνες (και σε συνδυασμό με εζετιμίμπη). H κολεσεβελάμη αυξάνει την αποτελεσματικότητα των στατινών και μπορεί να συγχορηγηθεί με στατίνες για την επίτευξη των στόχων της υπολιπιδαιμικής αγωγής (σχήμα 1) (ή και ως τριπλή θεραπεία με στατίνη+εζετιμίμπη σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία). Η κολεσεβελάμη σε αντίθεση με παλαιότερα φάρμακα της ίδιας κατηγορίας (π.χ. χολεστυραμίνη) εμφανίζει ήπιες γαστρεντερικές διαταραχές, μπορεί ωστόσο να μειώσει την απορρόφηση ορισμένων φαρμάκων, όπως της θυροξίνης, των κουμαρινικών αντιπηκτικών και των σουλφονυλουριών. Πρέπει να τονισθεί ότι η κολεσεβελάμη βελτιώνει σημαντικά τον γλυκαιμικό έλεγχο των διαβητικών ασθενών και μπορεί να χορηγηθεί μαζί με διγουανίδια για την επίτευξη του γλυκαιμικού ελέγχου σε διαβητικούς ασθενείς ω-3 λιπαρά οξέα. Τα ω-3 λιπαρά οξέα μπορεί να χορηγηθούν: (α) σε μικρές δόσεις (1 g/ημέρα) σε ασθενείς μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή σε α- σθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και (β) σε υψηλότερες δόσεις 2 4 g/ημέρα σε ασθενείς με υψηλά τριγλυκερίδια (σχήμα 2). Η συγχορήγηση ω-3 λιπαρών οξέων σε ασθενείς υπό αγωγή με στατίνες έχει ως αποτέλεσμα μείωση των τριγλυκεριδίων περίπου κατά 30% σε συνδυασμό με μια πολύ μικρή αύξηση της HDL χοληστερόλης κατά ~3%. Συνιστάται η χορήγηση υψηλής καθαρότητας και συγκέντρωσης σκευασμάτων ω-3 λιπαρών οξέων. Τα ω-3 λιπαρά οξέα δεν έχουν ιδιαίτερες ανεπιθύμητες ενέργειες και μπορούν να χορηγηθούν με ασφάλεια σε ασθενείς με οποιοδήποτε στάδιο χρονίας νεφρικής νόσου Φιμπράτες. Οι φιμπράτες μειώνουν τα τριγλυκερίδια και αυξάνουν την HDL χοληστερόλη. Χορηγούνται ως μονοθεραπεία σε άτομα με πολύ υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων (>500 mg/dl), ίσως και σε συνδυασμό με ω-3 λιπαρά οξέα, για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης παγκρεατίτιδας. Επίσης χορηγούνται σε συνδυασμό με στατίνες σε ασθενείς με μικτή υπερλιπιδαιμία ή και αμιγή υπερτριγλυκεριδαιμία αλλά και ως μονοθεραπεία σε ασθενείς που δεν ανέχονται τις στατίνες (συνήθως σε συνδυασμό με εζετιμίμπη). Η χορήγηση φαινοφιμπράτης αντενδείκνυται σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (egfr<60 ml/min/1,73 m 2 ) Συνδυασμός στατίνης-φιμπράτης (μόνο με φαινοφιμπράτη) (σχήμα 2). Παρά την επίτευξη των στόχων για την LDL χοληστερόλη και τη ρύθμιση των άλλων αναστρέψιμων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου (αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, παχυσαρκία, κάπνισμα, έλλειψη άσκησης) σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες, οι ασθενείς εξακολουθούν να διατρέχουν υψηλό υπολειπόμενο κίνδυνο εμφάνισης εμφραγμάτων ή αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων. Ο υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στην αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία [υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων, αυξημένα επίπεδα αποπρωτεΐνης Β (apob), μικρά πυκνά αθηρογόνα LDL σωματίδια και χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης]. Ρυθμίζοντας αποτελεσματικά και τους υπόλοιπους (πλην της LDL χοληστερόλης) λιπιδαιμικούς παράγοντες κινδύνου (δηλαδή τα αυξημένα τριγλυκερίδια και τη μειωμένη HDL χοληστερόλη) πιθανόν μπορούμε να ελαττώσουμε περαιτέρω τον υπολειπόμενο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Εκτός από την πιστή εφαρμογή των υγιεινοδιαιτητικών μέτρων ο συνδυασμός στατίνης-φιμπράτης είναι ένα όπλο που έχουμε στη διάθεσή μας για την αντιμετώπιση του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου. Στη μελέτη ACCORD δοκιμάσθηκε ο συνδυασμός φαινοφιμπράτης με στατίνη (σιμβαστατίνη) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη σε διαβητικούς ασθενείς. Η μελέτη δεν έδειξε διαφορά στα καρδιαγγειακά συμβάματα στο σύνολο του πληθυσμού με την επιπρόσθετη χορήγηση φαινοφιμπράτης. Ωστόσο, η ομάδα των ασθενών με μικτή (αθηρογόνο) δυσλιπιδαιμία είχε αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο κατά 70% σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς άλλη διαταραχή του λιπιδαιμικού

13 160 Μ. Ελισάφ και συν προφίλ. Σε αυτήν την ομάδα ασθενών η προσθήκη φαινοφιμπράτης σε ασθενείς που βρίσκονταν υπό α- γωγή με σιμβαστατίνη μείωσε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο κατά 31% σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Επιπρόσθετα, η χορήγηση φαινοφιμπράτης είχε ως αποτέλεσμα την επιβράδυνση της ε- ξέλιξης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (που αποτελεί την πιο συχνή αιτία τύφλωσης σε παγκόσμια κλίμακα) και της νεφροπάθειας, καθώς και τη μείωση της επίπτωσης των μη τραυματικών ακρωτηριασμών των κάτω άκρων που συσχετίζονται με τον σακχαρώδη διαβήτη (πρώτη αιτία μη τραυματικών ακρωτηριασμών σε παγκόσμια κλίμακα). Επομένως, η προσθήκη φαινοφιμπράτης στη θεραπεία με στατίνη είχε ως αποτέλεσμα την ελάττωση και του υπολειπόμενου μικρο-αγγειακού κινδύνου των διαβητικών ασθενών. Σημειώνεται ότι η φαινοφιμπράτη έχει λάβει ήδη ένδειξη για την επιβράδυνση της εξέλιξης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας στην Αυστραλία και τη Ν. Ζηλανδία. 7. Οικογενής υπερχοληστερολαιμία Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και οφείλεται κυρίως σε μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί τον υποδοχέα των LDL σωματιδίων, ενώ λιγότερο συχνά οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί την apob ή την PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9). Η συχνότητα της ομόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας είναι 1: : , ενώ της ετερόζυγης 1:200 1:500. Η ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία θεωρείται η πιο συχνή γενετική νόσος. Στην Ελλάδα υπολογίζεται ότι υπάρχουν τουλάχιστον ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Οι ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχουν πολύ υψηλά επίπεδα LDL χοληστερόλης από τη γέννησή τους (συνήθως >500 mg/dl) με αποτέλεσμα ιδιαίτερα αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Αυτοί οι ασθενείς εμφανίζουν στεφανιαία νόσο συνήθως πριν τη 2η δεκαετία της ζωής τους. Οι ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχουν επίσης υψηλά επίπεδα LDL χοληστερόλης από τη γέννησή τους (συνήθως >190 mg/dl) και εμφανίζουν πρώιμη στεφανιαία νόσο την 3η ή 4η δεκαετία της ζωής τους. H διάγνωση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας βασίζεται σε κλινικά και βιοχημικά κριτήρια: (α) ιστο ρικό πρώιμης στεφανιαίας νόσου (όσον αφορά τον ίδιο τον α- σθενή ή τους 1ου βαθμού συγγενείς του) και (β) επίπεδα LDL χοληστερόλης υψηλότερα από το 95 εκατοστημόριο για το αντίστοιχο φύλο και ηλικία. Τα τενόντια ξανθώματα, τα οποία συχνά εντοπίζονται στον αχίλλειο τένοντα, τους αγκώνες ή/και τους εκτατικούς τένοντες των άνω άκρων, είναι σχεδόν παθογνωμικά για την οικογενή υπερχοληστερολαιμία αλλά η παρουσία τους δεν είναι απαραίτητη για τη διάγνωση της νόσου. Η παρουσία πρώιμου γεροντότοξου και ξανθελασμάτων είναι συχνή σε αυτά τα άτομα και συχνά υποδεικνύουν μια κληρονομική διαταραχή των λιπιδίων. Τα Dutch Lipid Clinic Network κριτήρια ταξινομούν τους ασθενείς σύμφωνα με το εάν η διάγνωση της οικογενούς υ- περχοληστερολαιμίας είναι «βέβαιη», «πολύ πιθανή» ή «πιθανή» (πίνακας 9). Ο στόχος όσον αφορά την LDL χοληστερόλη στα παιδιά και στους ενήλικες ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι <135 και <100 mg/dl αντίστοιχα. Σε περιπτώσεις που συνυπάρχει εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος, σακχαρώδης διαβήτης ή χρόνια νεφρική νόσος, ο στόχος είναι <70 mg/dl. Τα φάρμακα πρώτης επιλογής για την επίτευξη του στόχου όσον αφορά την LDL χοληστερόλη είναι οι στατίνες και συνήθως α- παιτείται η χορήγηση της μέγιστης δόσης που γίνεται ανεκτή των πιο αποτελεσματικών στατινών (ατορβαστατίνη mg ή ροσουβαστατίνη 40 mg ή πιταβαστατίνη 4 mg). Ωστόσο, οι στατίνες έχουν περιορισμένη αποτελεσματικότητα στους ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, ενώ στους ασθενείς με ετερόζυγη μορφή η μονοθεραπεία με στατίνη συχνά δεν επαρκεί για επίτευξη των στόχων της αγωγής. Επομένως, και στις δύο μορφές της νόσου συχνά απαιτείται συνδυασμός στατίνης με εζετιμίμπη και/ή κολεσεβελάμη. Παράλληλα, έχει μεγάλη σημασία η εφαρμογή υγιεινοδιαιτητικών μέτρων (υπολιπιδαιμική δίαιτα, στην οποία συμπεριλαμβάνεται η κατανάλωση τροφών εμπλουτισμένων με φυτικές στερόλες/στανόλες και η σωματική άσκηση). Στους ενήλικες ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία πρόσφατα εγκρίθηκε ένα νέο φάρμακο, η λομιταπίδη, η οποία αναστέλλει τη μικροσωμιακή πρωτεΐνη μεταφοράς τριγλυκεριδίων (MTP) με αποτέλεσμα την ελάττωση της παραγωγής των VLDL σωματιδίων από το ήπαρ και των χυλομικρών από τον εντερικό βλεννογόνο, οδηγώντας έτσι σε μειωμένη σύνθεση LDL σωματιδίων. Στη μοναδική μελέτη φάσης ΙΙΙ, η χορήγηση λομιταπίδης σε 29 ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία για 26 εβδομάδες ελάττωσε την LDL χοληστερόλη κατά 50%. Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της λομιταπίδης είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές, ενώ επίσης παρατηρείται αύξηση των τρανσα-

14 ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ 161 Πίνακας 9. Dutch Lipid Clinic Network κριτήρια για τη διάγνωση της ετερόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας. Κριτήρια Οικογενειακό ιστορικό Ατομικό ιστορικό Φυσική εξέταση 1ου βαθμού συγγενείς με: Πρώιμη στεφανιαία ή αγγειακή νόσος (άνδρες <55 ετών; γυναίκες <60 ετών) LDL χοληστερόλη > 95 εκατοστημόριο για το φύλο και την ηλικία Τενόντια ξανθώματα ή/και γεροντότοξο 1ου βαθμού συγγενείς <18 ετών με LDL χοληστερόλη >95 εκατοστημόριο για το φύλο και την ηλικία Ασθενής με ιστορικό πρώιμης στεφανιαίας νόσου (ηλικίες όπως αναφέρθηκαν παραπάνω) Ασθενής με ιστορικό πρώιμης περιφερικής αγγειακής νόσου ή ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (ηλικίες όπως αναφέρθηκαν παραπάνω) Τενόντια ξανθώματα Γεροντότοξο σε ηλικία κάτω των 45 ετών Score Εργαστηριακός έλεγχος DNA ανάλυση Συνολικό score LDL χοληστερόλη, mg/dl (mmol/l) 330 ( 8,5) (6,5 8,4) (5,0 6,4) (4,0 4,9) Αποτελέσματα γενετικού ελέγχου που επιβεβαιώνουν λειτουργική μετάλλαξη στα γονίδια του LDL υποδοχέα, της απολιποπρωτεΐνης Β ή της PCSK9 8 Διάγνωση Βέβαιη οικογενής υπερχοληστερολαιμία Πολύ πιθανή οικογενής υπερχοληστερολαιμία Πιθανή οικογενής υπερχοληστερολαιμία LDL χοληστερόλη=χοληστερόλη των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών; PCSK9=proprotein convertase subtilisin/kexin9 μινασών που οφείλεται σε εναπόθεση λίπους (τριγλυκεριδίων) στο ήπαρ. Σε όλους τους ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία πρέπει να εξετάζεται η δυνατότητα εφαρμογής LDL αφαίρεσης και μάλιστα όσο το δυνατό νωρίτερα (ιδανικά πριν την ηλικία των 5 ετών και όχι αργότερα από τα 8 έτη). Ωστόσο, η LDL αφαίρεση διενεργείται μόνο σε εξειδικευμένα κέντρα. Στην Αμερική έχει επίσης εγκριθεί η χορήγηση της μιπομερσένης σε ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Η μιμοπερσένη χορηγείται με υποδόρια ένεση και αναστέλλει την παραγωγή της apob-100 στο ήπαρ με αποτέλεσμα σημαντική μείωση της LDL χοληστερόλης. Συμπερασματικά, η οικογενής υπερχοληστερολαιμία αποτελεί ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας, δεδομένου ότι είναι συχνή στον πληθυσμό και η παρουσία της εγκυμονεί εξαιρετικά υψηλό κίνδυνο για την εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων ή ακόμη και θανάτων σε νέα άτομα. Είναι επομένως φανερό ότι έ- χει τεράστια σημασία η έγκαιρη ανίχνευση των ατόμων του πληθυσμού που έχουν οικογενή υπερχοληστερολαιμία προκειμένου να εφαρμοσθούν κατάλληλα προληπτικά μέτρα και μάλιστα από μικρή ηλικία. Η εφαρμογή μιας τέτοιας προληπτικής στρατηγικής αναμένεται να μειώσει τον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο αυτών των ασθενών. Επιπρόσθετα, η γνώση ότι ένα άτομο πάσχει από οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι σημαντική και σε επίπεδο προγεννητικής συμβουλής και οικογενειακού προγραμματισμού. Ένας από τους στόχους της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης είναι η δημιουργία ενός ελληνικού διαδικτυακού μητρώου καταγραφής των ατόμων που πάσχουν από οικογενή υπερχοληστερολαιμία με δύο πρωταρχικούς σκοπούς: πρώτον να διαγνωσθούν, εκπαιδευθούν και θεραπευθούν τα άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία και δεύτερον, η διάδοση της γνώσης σχετικά με αυτό το νόσημα στους ιατρούς, στους υπόλοιπους επαγγελματίες υγείας και στο ευρύ κοινό. Η διασύνδεση αυτού του μητρώου με την ηλεκτρονική συνταγογράφηση και η ενεργός συμμετοχή των ιατρών θα συμβάλλουν στην επιτυχία αυτής της προσπάθειας.

15 162 Μ. Ελισάφ και συν 8. Θεραπευτικές εξελίξεις Αυτή τη στιγμή βρίσκονται σε προχωρημένο στάδιο κλινικών δοκιμών φάρμακα που αναστέλλουν μία πρωτεΐνη του ήπατος, η οποία επιταχύνει την αποδόμηση των LDL υποδοχέων με αποτέλεσμα αύξηση της LDL χοληστερόλης. Η πρωτεΐνη αυτή ονομάζεται PCSK9 και τα φάρμακα που την αναστέλλουν είναι μονοκλωνικά αντισώματα που χορηγούνται μία φορά κάθε 2 ή 4 εβδομάδες με υποδόρια ένεση. Σε πιο προχωρημένο στάδιο ανάπτυξης βρίσκονται δύο φάρμακα: το evolocumab και το alirocumab. Η χορήγηση αυτών των μονοκλωνικών αντισωμάτων συσχετίζεται με μια επιπρόσθετη κατά 50 60% μείωση της LDL χοληστερόλης σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν αγωγή με στατίνη με ή χωρίς εζετιμίμπη, ενώ το προφίλ ασφάλειας τους φαίνεται ότι είναι πολύ καλό. Αυτά τα φάρμακα αναμένεται ότι θα είναι πολύ χρήσιμα σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία, σε ασθενείς που δεν ανέχονται την αγωγή με στατίνες και σε ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου που δεν έχουν επιτύχει τους στόχους όσον α- φορά την LDL χοληστερόλη. Βιβλιογραφία 1. Prospective Studies Collaboration, Lewington S, Whitlock G, Clarke R et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 2007, 370: National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002, 22: European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z, Catapano AL, De Backer G et al; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) and Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011, 32: Anderson TJ, Grégoire J, Hegele RA et al update of the Canadian Cardiovascular Society guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in the adult. Can J Cardiol 2013, 29: Elisaf M, Pitsavos C, Liberopoulos E et al. Guidelines of the Hellenic Society of Atherosclerosis for the diagnosis and treatment of dyslipidemia. Hellen J Atheroscler 2011, 2: Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH et al ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013, Nov 7. pii: S (13) doi: /j.jacc (e-pub ahead of print) 7. Lloyd-Jones DM, Goff D, Stone NJ. Statins, risk assessment, and the new American prevention guidelines. Lancet 2013, Dec 3. pii: S (13)62348-X. doi: /S (13)62348-X. (e-pub ahead of print) 8. Ridker PM, Cook NR. Statins: new American guidelines for prevention of cardiovascular disease. Lancet 2013, 382: Ioannidis JP. More Than a Billion People Taking Statins? Potential Implications of the New Cardiovascular Guidelines. JAMA 2013, Dec 2. doi: /jama (e-pub ahead of print) 10. Brindle P, Beswick A, Fahey T et al. Accuracy and impact of risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease: a systematic review. Heart 2006, 92: Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G et al. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies. Circulation 2007, 115: Panagiotakos DB, Fitzgerald AP, Pitsavos C et al. Statistical modelling of 10-year fatal cardiovascular disease risk in Greece: the HellenicSCORE (a calibration of the ESC SCORE project). Hellen J Cardiol 2007, 48: Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998, 339: Juutilainen A, Lehto S, Rönnemaa T et al. Type 2 diabetes as a "coronary heart disease equivalent": an 18-year prospective population-based study in Finnish subjects. Diabetes Care 2005, 28: Sattar N, Preiss D, Murray HM et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010, 375: Coresh J, Selvin E, Stevens LA et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA 2007, 298: Go AS, Chertow GM, Fan D et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004, 351: Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium, Matsushita K, van der Velde M, Astor BC et al. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet 2010, 375: Tonelli M, Muntner P, Lloyd A et al; Alberta Kidney Disease Network. Risk of coronary events in people with chronic kidney disease compared with those with diabetes: a population-level cohort study. Lancet 2012, 380: Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V et al; TNT (Treating to New Targets) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary heart disease and chronic kidney disease: the TNT (Treating to New Targets) study. J Am Coll Cardiol 2008, 51: Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA et al. The effect of statins versus untreated dyslipidaemia on renal function in

16 ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ 163 patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation (GREACE) study. J Clin Pathol 2004, 57: Ridker PM, MacFadyen J, Cressman M et al. Efficacy of rosuvastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high-sensitivity C-reactive protein: a secondary analysis from the JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention-an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) trial. J Am Coll Cardiol 2010, 55: Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010, 376: Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD et al; GREACE Study Collaborative Group. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Lancet 2010, 376: Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O et al; IDEAL Investigators. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-tomoderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels. Int J Cardiol 2013, 168: Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M et al; Japan EPA lipid intervention study (JELIS) Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007, 369: Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al; ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010, 362: Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al; SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011, 377: Athyros VG, Katsiki N, Karagiannis A et al. Statin Potency, LDL Receptors and New Onset Diabetes. Curr Vasc Pharmacol 2014 Aug 19 (e-pub ahead of print) 30. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013, 34: a 31. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN et al; for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2014, 35: Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L et al; Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012, 380: Cuchel M, Bloedon LT, Szapary PO et al. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007, 356: Cuchel M, Meagher EA, du Toit Theron H et al; Phase 3 HoFH Lomitapide Study investigators. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single-arm, openlabel, phase 3 study. Lancet 2013, 381:40 46 Ημερομηνία Υποβολής 01/08/2014 Ημερομηνία Έγκρισης 09/09/2014

17 Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(3): R E V I E W Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(3): Οι νέες αντιδιαβητικές αγωγές στην αντιμετώπιση του ΣΔ τύπου 2 Α. Μελιδώνης Α Παθολογική Κλινική & Διαβητολογικό Κέντρο, «Τζάνειο» Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά, Πειραιάς New therapeutic strategies for the treatment of type 2 diabetes mellitus A. Melidonis 1st Department of Internal Medicine & Diabetes Center, Tzaneio General Hospital of Piraeus, Piraeus, Greece ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Σημαντικές εξελίξεις στη θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 υπάρχουν τα τελευταία χρόνια. Στο πεδίο των ινκρετινικών αγωγών η νέα εξέλιξη είναι ο νέος αναστολέας DPP-4 που χορηγείται ελεύθερα σε όλο το φάσμα της χρόνιας νεφρικής νόσου, η λιναγλιπτίνη, όπως επίσης και οι ελπιδοφόροι διαφορετικοί αγωνιστές GLP-1: η βραχείας δράσης λιξισενατίδη και η εβδομαδιαίας δράσης εξενατίδη-lar. Άλλη καινούργια αντιδιαβητική αγωγή είναι οι αναστολείς SGLT, ουσίες που αναστέλλουν τον συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης στα νεφρικά σωληνάρια με συνέπεια απόκκριση γλυκόζης από τα ούρα και μείωση της υπεργλυκαιμίας. Οι αναστολείς SGLT-2 μειώνουν επίσης το σωματικό βάρος και την αρτηριακή πίεση των ασθενών. Μειονέκτημά τους αποτελεί η αύξηση του κινδύνου μυκητιασιακών λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων. Στον χώρο της ινσουλινοθεραπείας υπάρχει πλέον νέα βασική ινσουλίνη, η Deglutec, με διάρκεια δράσης έως και 48 ωρών, με μικρότερη 24ωρη μεταβλητότητα και μικρότερο κίνδυνο υπογλυκαιμιών. Η συγχορήγηση πάντως βασικής ινσουλίνης και αγωνιστή GLP-1 φαίνεται αυτή τη στιγμή ότι αποτελεί τη νέα ελκυστική θεραπευτική προοπτική για τον ΣΔ τύπου ΙΙ. Λέξεις ευρετηρίου: Αναστολείς DPP-4, αγωνιστές GLP-1, αναστολείς SGLT-2, ινσουλινοθεραπεία. ABSTRACT: In recent years, significant progress has been made in the management of type 2 diabetes mellitus. In the field of incretin-based therapies, linagliptin is a novel DPP-4 inhibitor which is eliminated by a hepatic-biliary route, and as a result no dose adjustment is needed in patients with type 2 diabetes and renal impairment. Two novel GLP-1 Receptor Agonists have emerged as promising new options for the treatment of type 2 diabetes mellitus, lixisenatide a short acting GLP-1 Receptor Agonist and exenatide a long-acting release. SGLT-2 inhibitors are a relatively new family of glucose-lowering agents that inhibit the sodium-glucose co-transporter. They reduce plasma glucose levels by increasing urinary glucose excretion. These agents can partially reduce body weight and blood pressure of the patients. The known adverse effects of SGLT-2 inhibitors include an increased risk of fungal genital infections. New developments in the field of insulin therapy include insulin degludec, a new ultra-long-acting basal insulin with a duration of action that lasts up to 48 hours. Insulin degludec lowers rates of hypoglycemia and narrows the day-to-day glucose variability. The combination of basal insulin and GLP-1 receptor agonist is a new and attractive therapeutic perspective in type 2 diabetes. Key words: DPP-4 inhibitors, GLP-1 agonists, SGLT-2 inhibitors, insulin therapy. Α. Μελιδώνης Α Παθολογική Κλινική & Διαβητολογικό Κέντρο, «Τζάνειο» Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά, Πειραιάς Τηλ: , Fax: tzaniodiabetes@yahoo.com A. Melidonis 1st Department of Internal Medicine & Diabetes Center, Tzaneio General Hospital of Piraeus, Piraeus, Greece Tel: (+30) , Fax: (+30) tzaniodiabetes@yahoo.com

18 ΟΙ ΝΕΕΣ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΕΣ ΑΓΩΓΕΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΣΔ ΤΥΠΟΥ Οι νέοι θεραπευτικοί προσανατολισμοί Την τελευταία 20ετία υπήρξαν σημαντικές εξελίξεις στη θεραπεία του ΣΔ τύπου ΙΙ. Οι τρεις θεραπευτικές κατηγορίες στα τέλη της δεκατετίας του '80 έχουν γίνει πλέον έντεκα, και οι θεραπευτικές εναλλακτικές δυνατότητες έχουν πολλαπλασιασθεί. Συγχρόνως τα τελευταία χρόνια έχουν τροποποιηθεί και οι θεραπευτικές στρατηγικές. Από το 2006 και μετά οι θεραπευτικοί αλγόριθμοι των μεγάλων επιστημονικών εταιρειών προσδιορίζουν θεραπευτικούς βηματισμούς σύμφωνους με τα δεδομένα πολλών προοπτικών μελετών και μετα-αναλύσεων. Κοινός παρανομαστής των τελευταίων πάντως αλγορίθμων (ADA, EASD 2012-ΕΔΕ 2013) 1 είναι η μετφορμίνη ως εναρκτήρια φαρμακευτική αγωγή, οι πέντε εναλλακτικές θεραπευτικές πτυχές του 2ου θεραπευτικού βήματος ως προσθήκη στη μετφορμίνη (σουλφονυλουρίες, αναστολείς DPP-4, αγωνιστές GLP-1, πιογλιταζόνη, ινσουλίνη) βάσει κριτηρίων αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, και η ιδιαίτερη αξιολόγηση του συνδυασμού βασικής ινσουλίνης και ινκρετινικής αγωγής στο 3ο θεραπευτικό βήμα. Ενισχύεται ιδιαίτερα επίσης το στοιχείο της εξατομίκευσης της αγωγής και το στοιχείο της ασθενοκεντρικής προσέγγισης που σέβεται και απαντά στις προτιμήσεις, ανάγκες, αξίες και επιλογές ζωής του ασθενούς. Μια τέτοια ασθενοκεντρική προσέγγιση διασφαλίζει την επικοινωνία, την αποδοχή συμμετοχής, τη συμμόρφωση του ασθενούς στην αγωγή, άρα και την αποτελεσματικότητα και επιτυχία της θεραπείας. Σε αυτά τα πλαίσια θεραπευτικής στρατηγικής οι εξελίξεις στην αντιδιαβητική αγωγή είναι την τελευταία διετία ραγδαίες και ενισχύουν τις δυνατότητες επιτυχούς εξατομικευμένης και ασθενοκεντρικής ιατρικής. Περιγράφουμε τις κυριότερες από αυτές τις εξελίξεις: 2. Νέες φαρμακευτικές αγωγές 2.1. Ινκρετινικές αγωγές Οι ινκρετινικές αγωγές είναι οι νέες αγωγές στον ΣΔ τύπου ΙΙ που κυριάρχησαν την τελευταία 7ετία. Κατηγοριοποιούνται στους αναστολείς DPP-4 και στους αγωνιστές GLP-1. Στο πεδίο των αναστολέων DPP-4 έχουμε πλέον και στη χώρα μας την κυκλοφορία ενός νέου βελτιωμένου, με ειδικές ιδιότητες αναστολέα DPP-4, τη λιναγλιπτίνη. Η λιναγλιπτίνη έχει χρόνο ημισείας ζωής 12 h (χορηγείται επομένως άπαξ ημερησίως), μεταβολίζεται στο ήπαρ και αποβάλλεται κατά 94% από τα χοληφόρα και μόνο κατά 6% από τους νεφρούς. 2 Αυτή η ιδιότητα δίνει στη λιναγλιπτίνη το προνόμιο να χορηγείται σε όλα τα στάδια της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) του διαβήτη, ακόμα και στο στάδιο 5 χωρίς αλλαγή της δόσης, με ικανή αποτελεσματικότητα (μείωση της HbA 1c κατά 0,6% στη σοβαρή ΧΝΝ) και α- σφάλεια (όχι υπογλυκαμίες). Αθροιστικά δεδομένα 19 τυχαιοποιημένων μελετών φάσης III 15 δείχνουν μείωση κατά 22% των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε σχέση με άλλες αντιδιαβητικές αγωγές. Παρόλ αυτά αναμένονται με ενδιαφέρον τα αποτελέσματα της αντίστοιχης προοπτικής τυχαιοποιημένης μελέτης με «σκληρά» καταληκτικά καρδιαγγειακά σημεία. Στον χώρο της θεραπείας με τους αναστολείς DPP-4 πρόσφατα είναι τα σημαντικά δεδομένα που προέκυψαν από τη μελέτη SAVOR 3 (διάρκεια 2,2 ετών) με χορήγηση σαξαγλιπτίνης σε σύγκριση με placebo σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου. Η σαξαγλιπτίνη απέδειξε στη μελέτη ότι έχει ουδέτερη δράση στην καρδιά, δεν αυξάνει τον κίνδυνο οξείας παγκρεατίτιδας (το ίδιο έδειξε και πρόσφατη μετα-ανάλυση προοπτικών μελετών) 4 ή δερματικών διαταραχών ή λοιμώξεων του ανωτέρου αναπνευστικού (ζητήματα που αποτελούσαν ερωτηματικό για όλους τους αναστολείς). Διαπιστώθηκε βέβαια μια μικρή αύξηση στη συχνότητα νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια (κατά 27%) σε αυτούς που λάμβαναν σαξαγλιπτίνη (χωρίς όμως αύξηση της καρδιαγγειακής θνητότητας) που αποδόθηκε (μετά από posthoc αναλύσεις) ότι συνέβαινε σε αυτούς που ήδη στην έναρξη της μελέτης είχαν αυξημένο σημαντικά το NT probnp (και άρα ισχυρή υποψία υποκείμενης καρδιακής ανεπάρκειας). Παρόλ αυτά αναμένονται με ενδιαφέρον τα αποτελέσματα στο θέμα αυτό των προοπτικών μελετών με άλλους αναστολείς DPP-4 (TECOS, CAROLINA 16 κ.λπ.) που είναι σε εξέλιξη. Στο πεδίο των αγωνιστών GLP-1 η θεραπευτική μας φαρέτρα μέσα στο 2014 ενισχύεται με έναν αξιόλογο νέο αγωνιστή GLP-1 τη λιξισενατίδη. Αγωνιστής βραχείας δράσεως, με χρόνο ημίσειας ζωής 2 4 h, που έχει 4 5 φορές μεγαλύτερη συγγένεια δέσμευσης με τον υποδοχέα GLP-1 (σε σύγκριση με το ανθρώπινο GLP-1), γεγονός που του επιτρέπει την άπαξ ημερησίως χορήγηση. Κυρίως «γευματικός» αγωνιστής GLP-1, αφού κατεξοχήν μειώνει τα μεταγευματικά σάκχαρα, ενώ στις μελέτες φάσης ΙΙΙ η λιξισενατίδη συνδέθηκε με μείωση 0,7 1% της HbA 1c και με μέση μείωση του σωματικού βάρους 1 3 kg. 5,6 Πολύ ελπιδοφόρα είναι επίσης τα νέα για τον εβδομαδιαίο αγωνιστή GLP-1. Η εξενατίδη μακράς διάρκειας (exenatide LAR, η εξέλιξη της απλής εξενατίδης byetta που χορηγείται δις ημερησίως) είναι ο νέος εβδομαδι-

19 166 A. Mελιδώνης αίος αγωνιστής GLP-1 που και αυτός θα κυκλοφορήσει εντός του Η εξενατίδη ενθυλακώνεται σε μικροσφαιρίδια από τα οποία (μετά την υποδόρια ένεση) εκκρίνεται παρατεταμένα κατά τη διάρκεια μίας εβδομάδας. Από τη σειρά των μελετών DURATION φάνηκε ότι η εξενατίδη LAR παρουσιάζει μεγάλη αποτελεσματικότητα στη γλυκαιμική ρύθμιση (στις 24 εβδομάδες μειώνει την HbA 1c 1,6% έναντι 0,9% της απλής εξενατίδης byetta και 1,1% της pioglitazone) και στην απώλεια βάρους (μείωση 2,5 kg έναντι 1,3 kg της byetta). 7 Συχνές βέβαια οι γαστρεντερικές διαταραχές και ιδιαίτερα η ναυτία (13%), όμως λιγότερες σε συχνότητα συγκριτικά με την απλή εξενατίδη. Η ιατρική κοινότητα αλλά και οι ασθενείς αναμένουν με εξαιρετικό ενδιαφέρον την κυκλοφορία αυτής της νέας αγωγής που η εβδομαδιαία διάρκειά της δίνει σημαντικά συγκριτικά πλεονεκτήματα Αναστολείς SGLT-2 Μια νέα, πολλά υποσχόμενη αντιδιαβητική θεραπεία είναι η θεραπεία με τους αναστολείς SGLT-2. Η νέα θεραπεία βασίζεται στην αναστολή δράσης των συμμεταφορέων νατρίου-γλυκόζης (SGLTs) που δια μεσολαβούν στο εγγύς εσπειραμένο νεφρικό σωληνάριο και συμβάλλουν στην επαναρρόφηση γλυκόζης (ως γνωστόν καθημερινά 180 g γλυκόζης διηθούνται στο σπείραμα και μόνον 0,8 g απεκκρίνονται από τα ούρα ανά 24ωρο). Οι SGLTs είναι μεμβρανικές πρωτεΐνες που ενέχονται όχι μόνο στη μεταφορά γλυκόζης αλλά και στη μεταφορά ωσμωτικά δραστικών ουσιών και διαφόρων ιόντων διά μέσου του εντερικού επιθηλίου και του επιθηλίου του εγγύς εσπειραμένου νεφρικού σωληναρίου. 8 Υπάρχουν δύο κύριοι τύποι SGLTs. Ο SGLT1 που εκφράζεται κυρίως στο γαστρεντερικό τμήμα (και πολύ λιγότερο στο S3 τμήμα του εγγύς εσπειραμένου) και είναι υπεύθυνος για την απορρόφηση της γλυκόζης της τροφής, και ο SGLT2 που εκφράζεται κατά προτεραιότητα στο S1 τμήμα του εγγύς εσπειραμένου και είναι υπεύθυνος για τη νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης. Στο S1 τμήμα του εγγύς εσπειραμένου πραγματοποιείται το 90% της συνολικής επαναρρόφησης της γλυκόζης. Με τη δράση του SGLT2 και τη συνεπακόλουθη νατριοεξαρτώμενη διαδικασία μεταφοράς γλυκόζης συσσωρεύεται γλυκόζη στο εσωτερικό των σωληναριακών κυττάρων, και ακολούθως η γλυκόζη αυτή με την επίδραση των γλυκομεταφορέων (GLUT2) καταλήγει στο διάμεσο υγρό, στα περισωληναριακά τριχοειδή και τελικά στην κυκλοφορία. Η αναστολή επομένως των SGLT2 συμμεταφορέων μειώνει την επαναρρόφηση της γλυκόζης και συμβάλλει στη μεγαλύτερη απέκκρισή της στα ούρα και άρα στη μείωση της συγκέντρωσής της στο πλάσμα. Σε αυτή την αντιυπεργλυκαιμική δράση της αναστολής των SGLT-2 επένδυσε η φαρμακευτική βιομηχανία και έρευνα, και μετά από πολλά έτη μελέτης (φάσεις Ι, ΙΙ, ΙΙΙ) και έγκρισης από διεθνείς κανονιστικούς οργανισμούς (FDA και EMEA) προτείνεται η νέα θεραπευτική κατηγορία των γλιφοζινών ή αναστολέων SGLT-2. Οι πλέον γνωστοί εγκεκριμένοι αναστολείς είναι η νταπαγλιφοζίνη (κυκλοφορεί πλέον και στην Ελλάδα) και η καναγλιφοζίνη. Οι αναστολείς αυτοί είναι απολύτως εκλεκτικοί SGLT-2 αναστολείς (1200 φορές περισσότερο εκλεκτικοί αναστολείς του SGLT-2 συγκριτικά με το SGLΤ1) και επιτυγχάνουν μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε 1 4 h με χρόνο ημισείας ζωής h. Μελέτες φάσης ΙΙΙ έχουν δείξει μείωση της HbA 1c κατά μέσον όρο 0,9% σε διαβητικούς ασθενείς ως μονοθεραπεία και 0,6% ως προσθήκη σε άλλες αντιδιαβητικές αγωγές. Η γλυκοζουρία που προκαλούν έχει ευεργετικές επιδράσεις στο βάρος των ασθενών (μείωση 2 3 kg) ενώ η ωσμωτική διούρηση συμβάλλει στη μείωση της αρτηριακής πίεσης (μείωση 4 5 mmhg της συστολικής αρτηριακής πίεσης). Δεν προκαλούν εξάλλου (λόγω της παθοφυσιολογικής δράσης τους) υπογλυκαιμίες. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η αύξηση του κινδύνου ουρολοιμώξεων (OR=1,4) και των μυκητιασικών αιδιοκολπικών λοιμώξεων (περίπου 8 10% έναντι 3% στην ομάδα ελέγχου). Πάντως η μακροχρόνια ασφάλεια των νέων αυτών αγωγών θα τεκμηριωθεί με τις μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας που διενεργούνται αυτή τη περίοδο και θα ολοκληρωθούν στα προσεχή λίγα χρόνια Ινσουλινοθεραπεία Νεότερα Ο συνδυασμός βασικής ινσουλίνης και αντιδιαβητικών δισκίων ή βασικής ινσουλίνης και γευματικού υπερταχέως αναλόγου ινσουλίνης και δισκίων (basalplus σχήμα) είναι τα πλέον συνήθη και δόκιμα ινσουλινοθεραπευτικά σχήματα στον ΣΔ τύπου ΙΙ. Πρόσφατα στο θεραπευτικό οπλοστάσιο των βασικών ινσουλίνων (glargine, detemir) προστίθενται και νέα εξελιγμένα μόρια με μικρότερη μεταβλητότητα ενδοατομικότητα κατά τη διάρκεια του 24ώρου, άρα με πλέον σταθερά επίπεδα ινσουλίνης στο πλάσμα, με συνέπεια μικρότερο κίνδυνο υπογλυκαιμιών και ιδιαίτερα νυκτερινών υπογλυκαιμιών. Τέτοια μόρια είναι η degludec και η πε-

20 ΟΙ ΝΕΕΣ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΕΣ ΑΓΩΓΕΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΣΔ ΤΥΠΟΥ γκυλιωμένη Lispro. Η degludec μετά τη συμπλήρωση μακροχρόνιας φάσης ΙΙΙ μελετών, πήρε έγκριση από το FDA και ΕΜΑ και κυκλοφορεί πλέον και στη χώρα μας. Σε σύγκριση με την ινσουλίνη Glargine η Degludec δείχνει σε μελέτη διάρκειας ενός έτους παρόμοια αποτελεσματικότητα, αλλά σημαντικά λιγότερες (κατά 43%) νυκτερινές υπογλυκαιμίες. Επίσης η Deglutec (λόγω μακρού χρόνου ημισείας ζωής: 25,4 h) μπορεί να χορηγηθεί «ευέλικτα» (με διαστήματα 8 και 40 ωρών μεταξύ των δόσεων) χωρίς να υστερεί σε αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η πεγκυλιωμένη Lispro είναι επίσης αξιόλογο ανάλογο μακράς δράσης με διάρκεια δράσης >36 h. Αναμένεται με ενδιαφέρον η ολοκλήρωση των μελετών φάσης ΙΙΙ για την εξαγωγή αξιόπιστων συμπερασμάτων σχετικά με την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του συγκεκριμένου αναλόγου. Όμως το νέο θεραπευτικό στοιχείο, που προστέθηκε στο πεδίο της ινσουλινοθεραπείας του διαβήτη τύπου 2 το 2013, είναι ο συνδυασμός βασικής ινσουλίνης και ινκρετινικών αγωγών, είτε ως συνδυασμός βασικής ινσουλίνης και αναστολέων DPP-4, είτε ως συνδυασμός βασικής ινσουλίνης και αγωνιστών GLP-1 (λιραγλουτίδη, εξενατίδη). 1 Φαίνεται (από πληθώρα ερευνητικών δεδομένων) ότι ο συνδυασμός αυτός (και ιδιαίτερα ο συνδυασμός βασικής ινσουλίνης και αγωνιστών GLP-1) ενισχύει την αποτελεσματικότητα της ινσουλινοθεραπείας (επιπλέον μείωση της HbA 1c κατά 0,5 0,8%), μειώνει την ποσότητα των απαιτούμενων μονάδων ινσουλίνης, μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο υπογλυκαιμιών και εμποδίζει τη λόγω της ινσουλίνης αύξηση βάρους. Φαίνεται επομένως ότι ένας νέος ελκυστικός θεραπευτικός ορίζοντας προβάλλει για τους διαβητικούς τύπου 2 και ιδιαίτερα τους παχύσαρκους διαβητικούς, στη προοπτική της ινσουλινοθεραπείας: Ο αποτελεσματικός και ασφαλής συνδυασμός βασικής ινσουλίνης, ινκρετινικής αγωγής (με πλέον προνομιακή επιλογή τους αγωνιστές GLP-1) και μετφορμίνης. Βιβλιογραφία 1. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of hyperglycemiain type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012, 35: ; Erratum in: Diabetes Care 2013, 36: Groop PH, Del Prato S, Taskinen MR et al. Linagliptin treatment in subjects with type 2 diabetes with and without mild-to-moderate renal impairment. Diab Ob Metab 2014, 16: Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013, 369: Monami M, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and pancreatitis risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2014, 16: Meier J. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocr 2012, 8: European Medicines Agency. Assessment report for GLP-1 based therapies Accessed 20 Nov Buse J, Nauck M, Forst T et al. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised, open-label study. Lancet 2013, 381: Bakris Gl, Fonseca VA, Sharma K et al. Renal sodium-glucose transport: role in diabetes mellitus and potential clinical implications. Kidney Int 2009, 75: Komoroski B, Vachharajani N, Feng Y et al. Dapagliflozin, a novel, selective SGLT2 inhibitor, improved glycemic control over 2 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Pharmacol Ther 2009, 85: Ferrannini E, Ramos SJ, Salsali A et al. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes Care 2010, 33: Henry RR, Murray AV, Marmolejo MH et al. Dapagliflozin, metformin XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2012, 66: Heise T, Hermanski L, Nosek L et al. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab 2012, 14: Jonassen I, Havelund S, Hoeg-Jensen T et al. Design of the Novel Protraction Mechanism of Insulin Degludec, an Ultra-long- Acting Basal Insulin. Pharm Res 2012, 29: Garber AJ, King AB, Del PS et al. Insulin degludec, an ultralongacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treattotarget non-inferiority trial. Lancet 2012, 379: Johansen OE et al. Linagliptin and CV Risk: Metanalysis. ADA 2013 Abst 376-OR 16. Rosenstock J. et al. Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes and the sulphonylurea controversy: Rationale for the activecomparator CAROLINA trial. Diab Vasc Dis Resp 2013, 10: Ημερομηνία Υποβολής 07/08/2014 Ημερομηνία Έγκρισης 02/09/2014