Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός

Transcript

1 Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός Παθογένεια Κλινική Εικόνα Αντιμετώπιση Νικόλαος Κ. Γατσέλης Παθολογική Κλινική & Ομώνυμο Ερευνητικό Εργαστήριο Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

2 Κλινικά παραδείγματα ΚΔ MI ΔΣ

3 ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΟΣ ΠΥΡΕΤΟΣ Κλινικά παραδείγματα ΚΔ 35 ετών, άρρεν υποτροπιάζοντα επεισόδια εμπυρέτου από ηλικίας 17 ετών τουλάχιστον 1989, Αθήνα: «φυματιώδης μηνιγγίτιδα» , Αθήνα & Θεσσαλονίκη: ν. SZll των ενηλίκων ή αδιευκρίνιστο αυτοάνοσο νόσημα ή αγγειίτιδα χωρίς να μπορεί να αποκλεισθεί λεμφοϋπερπλαστικό νόσημα κορτικοστεροειδή + μεθοτρεξάτη έλεγχος με απεικονίσεις, ενδοσκοπήσεις, πολλαπλές βιοψίες (ΟΜΒ, πεπτικού, βιοψία ήπατος, κροταφικής, λεμφαδένα, πνεύμονα, υπεζωκότα κ.α.) 2005, Σκιάθος: επιληπτική κρίση 2005, Βόλος: χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, νεφρωσικό σύνδρομο, αμυλοείδωση νεφρού, διαστολική Κ.Α. 2005, Λάρισα (Παθολογική Κλινική Π.Θ) ΤΚΕ=82mm, CRP=23mg/dL, SAA=27mg/dL Cr=11.35mg/dL αμυλοείδωση παχέος εντέρου, μυελού των οστών MEFV χωρίς ανίχνευση μεταλλαγών (ΠΠΓΝΛ) 09/2005, θάνατος λόγω αιμορραγίας πεπτικού

4 ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΟΣ ΠΥΡΕΤΟΣ Κλινικά παραδείγματα ΜΙ 48 ετών, άρρεν υποτροπιάζοντα επεισόδια εμπυρέτου και κοιλιακού άλγους από ηλικίας 36 ετών τουλάχιστον , Θεσσαλονίκη: χολοκυστεκτομή, ερευνητική λαπαροτομία, R and Y 1992, Θεσσαλονίκη: κλινική διάγνωση FMF κολχικίνη 1 mg/day για 4 μήνες 2004, Λάρισα (Παθολογική Κλινική Π.Θ) εκτενής έλεγχος (χρόνια λοιμώδη, αυτοάνοσα ρευματικά, κακοήθειες) αυτοβούλως νοσηλεύεται στη χειρουργική κλινική (ερευνητική λαπαροτομία, πολλαπλές αρνητικές βιοψίες) διάγνωση FMF βάσει κλινικών κριτηρίων MEFV χωρίς ανίχνευση μεταλλαγών (ΔΠΘ)

5 ΔΣ 28 ετών, θήλυ ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΟΣ ΠΥΡΕΤΟΣ Κλινικά παραδείγματα ασυμπτωματική ασθενής με αύξηση δεικτών φλεγμονής στα πλαίσια ελέγχου προ εξωσωματικής γονιμοποίησης ΤΚΕ=70mm, CRP=17 mg/dl, WBC=11300/mm 3 Ηx κοκκιοκυτταρικού όγκου ΔΕ εξαρτήματος (αφαίρεση το 2007) 2014, Παθολογική Κλινική Π.Θ.: αποκλεισμός χρονιών λοιμώξεων (βρουκέλλα, λεϊσμάνια, Coxiella) & υποτροπής του όγκου MEFV: E148Q/0 άγνωστη καταγωγή (υιοθετημένη)

6 Ορισμός Αυτοφλεγμονωδών Νοσημάτων Ο όρος «αυτοφλεγμονώδη νοσήματα» χρησιμοποιείται για την περιγραφη μιας διακριτής ομάδας γενετικά καθοριζομένων διαταραχών, οι οποίες εκδηλώνονται με υποτροπιάζοντα επεισόδια φλεγμονής λόγω διαταραχών στη φυσική ανοσία. Χαρακτηρίζονται από την απουσία λοιμωδών αιτίων, αυτοαντισωμάτων ή αυτοδραστικών Τ- λεμφοκυττάρων. Mitroulis, Eur J Intern Med 2010

7 Ταξινόμηση των κυρίων μονογονιδιακών αυτοφλεγμονωδών νοσημάτων Ozen, Nat Rev Rheumatol 2014

8 Επιδημιολογία νόσος της Μεσογείου συχνότερα σε Εβραίους, Τούρκους, Αρμένιους, Άραβες επιπολασμός από 1:200 έως 1:1000 φορείς MEFV μεταλλαγών 1:5 παγκόσμια εξάπλωση της νόσου λόγω της μετανάστευσης αυτών των πληθυσμών σε όλο το κόσμο μελέτες έχουν δείξει ότι η πάθηση δεν είναι σπάνια σε Ιταλία, Ισπανία & Ελλάδα Daniels, Am J Med Genet Ozen, J Rheumatol Kogan, Am J Med Genet Yilmaz, Eur J Genet Giaglis, Clin Genet 2007.

9 Επιδημιολογία Speletas et al 2009, Hum Immunol Negadve associadon TLR4D299G with FMF FMF pazents display a be er defense against bacterial pathogens, providing an addizonal mechanism and suggeszng a posizve seleczon advantage in the area of the Mediterranean basin FMF padents appeared with a significantly lower frequency of the TLR4 D299G mutated allele (3.2% vs 6.9%, p = 0.032)

10 Τρόπος Κληρονόμησης Αυτόσωμος υπολειπόμενος χαρακτήρας

11 MEditerranean FeVer gene (MEFV) The MEFV (pyrin) gene on chromosome 16p13.3 The French FMF ConsorZum. Nat Genet 1997 The InternaZonal FMF ConsorZum. Cell 1997

12 MEditerranean FeVer gene (MEFV) R202Q Μέχρι σήμερα, 218 MEFV μεταλλαγές/πολυμορφισμοί έχουν περιγραφεί σε ασθενείς με οικογενή μεσογειακό πυρετό (h p://fmf.igh.cnrs.fr/infevers)

13

14

15 Παθογένεια Mitroulis, Eur J Intern Med 2010

16 Παθογένεια Goulielmos, Biochem Biophys Res Common Fragouli, Clin Genet 2008.

17 Παθογένεια CIAS1 Cardinal Πυρίνη ASC pro-il1-β IL1-β ICE IL1R φλεγμονή!! RiZs 2009

18 Παθογένεια Η IL1 είναι μία κυτταροκίνη που εμπλέκεται στο σύστημα της φυσικής ανοσίας (συντίθεται κυρίως από τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα) Υπάρχουν δύο δραστικές μορφές της IL1 Η IL1a είναι μία ενδοκυττάρια κυτταροκίνη (παραμένει στο κυτταρόπλασμα ή δεσμευμένη στην κυτταρική μεμβράνη ασκώντας «αυτοκρινική» ή παρακρινική δράση Η IL1β, μία εκκριτική μορφή, είναι ισχυρός μεσολαβητής της συστηματικής και τοπικής φλεγμονής και έχει σημαντικό ρόλο στην ιστική ανακατασκευή Συνδέεται με υποδοχείς στα κύτταρα- στόχους Dayer, Rheumatology Drenth, NEJM 2006

19 Κλινική εικόνα έναρξη στην παιδική ηλικία συνήθως μέση ηλικία έναρξης 9.6±8.6 έτη 90% των ασθενών έχουν το 1 ο επεισόδιο μέχρι την ηλικία των 20 ετών χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα επεισόδια σε ακανόνιστα διαστήματα, διάρκειας 0.53 ημερών που υφίονται αυτόματα συχνότητα εμφάνισης από πολύ συχνή έως σπάνια ανά μερικά έτη ορισμένοι ασθενείς συσχετίζουν τα επεισόδια με φυσική άσκηση, συναισθηματικό stress, έμμηνο ρύση

20 Κλινική εικόνα

21 Κλινική εικόνα ΠΥΡΕΤΟΣ σχεδόν πάντα σοβαρή υπερπυρεξία και πυρετικοί σπασμοί μπορεί να παρατηρηθούν στα παιδιά στο 25% μπορεί να αποτελεί τη μόνη κλινική εκδήλωση ΚΟΙΛΙΑΚΟ ΑΛΓΟΣ επεισόδια οξέος κοιλιακού άλγους και σημεία περιτονίτιδας ομοιάζει με εικόνα σκωληκοειδίτιδας ή χολοκυστίτιδας μπορεί να οδηγήσει εσφαλμένα σε λαπαροτομία και σκωληκοειδεκτομή η βαρύτητα ποικίλει σε αρκετές περιπτώσεις οι ασθενείς παρουσιάζουν δυσκοιλιότητα κατά τη διάρκεια του επεισοδίου και ακολούθως διάρροια μετά την υποχώρησή του η αξονική τομογραφία κοιλίας μπορεί να αναδείξει μικρή ποσότητα υγρού στην περιτοναϊκή κοιλότητα

22 Κλινική εικόνα ΘΩΡΑΚΙΚΟ ΑΛΓΟΣ πλευρίτιδα (2580%), περικαρδίτιδα (σπάνια) εξιδρωματικό υγρό πλούσιο σε πολυμορφοπύρηνα ΑΡΘΡΙΚΗ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ (2575%) συνήθως μονοαρθρίτιδα (γόνατο, ποδοκνημική, ισχίο) στείρο αρθρικό υγρό με ^^^αριθμό πολυμορφοπυρήνων με ή χωρίς ερυθρότητα και θερμότητα της άρθρωσης οι αρθρώσεις είναι φυσιολογικές μεταξύ των επεισοδίων, χωρίς μόνιμη παραμόρφωση ή ακτινολογικές αλλοιώσεις χωρίς τη λήψη θεραπείας, χρόνια μορφή αρθρίτιδας γονάτου ή ισχίου εμφανίζεται στο 5%

23 Κλινική εικόνα ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ εξάνθημα που ομοιάζει με ερυσίπελας στη ραχιαία επιφάνεια του άκρου ποδός, στην ποδοκνημική ή στο κατώτερο τμήμα της κνήμης η βιοψία αναδεικνύει περιαγγειακές διηθήσεις από κοκκιοκύτταρα και μονοκύτταρα

24 Κλινική εικόνα ΜΥΑΛΓΙΕΣ συχνά επάγεται από άσκηση (χωρίς πυρετό) ένα μικρό ποσοστό εμφανίζει μυαλγία με πυρετό για παρατεταμένη διάρκεια αρκετών εβδομάδων ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΟΡΧΕΟΣ ετερόπλευρα επεισόδια επώδυνης ορχίτιδος ΔΙΑΦΟΡΑ άσηπτη μηνιγγίτιδα αγγειίτιδα (HSP, PAN, Bechet) εμφανίζονται με αυξημένη συχνότητα στον FMF υπογονιμότητα στο 1/3 των γυναικών 2030% των κυήσεων επιπλέκονται με απώλεια του εμβρύου

25 Μακροχρόνιες συνέπειες λόγω της χρόνιας φλεγμονής αναιμία (ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική) σπληνομεγαλία (25% των ασθενών χωρίς οξέα επεισόδια) μειωμένη ανάπτυξη των παιδιών μειωμένη οστική πυκνότητα χαμηλή ποιότητα ζωής (πόνος, διαταραχές ύπνου, κεφαλαλγία) κατάθλιψη & άγχος αυξημένη συχνότητα καρδιοαγγειακών επεισοδίων αμυλοείδωση BenZvi, Nat Rev Rheumatol 2011

26 Εργαστηριακά ευρήματα Λευκοκυττάρωση ^^^Δεικτών οξείας φλεγμονής ταχύτητα καθίζησης ερυθρών CreacZve protein ινωδογόνο απτοσφαιρίνες C3, C4 serum amyloid A Χρόνια λανθάνουσα φλεγμονή με την παρουσία ^SAA μεταξύ των επεισοδίων υπάρχει στο 30% των ασθενών Πρωτεϊνουρία (ένδειξη για αμυλοείδωση νεφρού) Berkun, Autoimmune Rev Berkun, Semin ArthriZs Rheum 2007

27 Serum Amyloid A πρόκειται για μία μικρή απολιποπρωτεΐνη πρωτεΐνη οξείας φάσεως αυξάνει κατά τη διάρκεια των επεισοδίων επιστρέφει στο φυσιολογικό στα μεσοδιαστήματα στο 30% των ασθενών παραμένει αυξημένη στα μεσοδιαστήματα (χρόνια φλεγμονή) πρόδρομος μορφή του αμυλοειδούς που εναποτίθεται στους ιστούς παρατεταμένα αυξημένα επίπεδα SAA είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη αμυλοείδωσης Liepnieks, Biochim Biophys Acta Merlini, NEJM Cunnane, Curr Opin Rheumatol Tunca, Lancet Gillmore, Lancet Merlini, NEJM 2013

28 Αμυλοείδωση Merlini, NEJM 2013

29 Παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη αμυλοείδωσης εθνικότητα 37% Sephardic Jews, 27% nonashkenazi Jews, 12% Turks, 24% Armenians, 12% Armenians (USA) M694V μεταλλαγή άρρεν φύλο αρθρική προσβολή οικογενειακό ιστορικό FMF GershoniBaruch, J Rheumatol 2003 GershoniBaruch J, ArthriZs Rheum 2003 Stoffman, Eur J Hum Genet 2000 BenChetrit, Ann Rheum Dis 2001

30 Διαφορική διάγνωση λοιμώξεις ανοσοανεπάρκειες κακοήθειες (λευχαιμία, λεμφώματα στα παιδιά) άλλα μονογονιδιακά αυτοφλεγμονώδη νοσήματα κληρονομικό αγγειοοίδημα ινομυαλγία λειτουργικά σύνδρομα (π.χ. ευερέθιστο έντερο) παγκρεατίτιδα, χολοκυστίτιδα, σκωληκοειδίτιδα, εγκολεασμός, πεπτικό έλκος συστηματικός ερυθηματώδης λύκος νόσος SZll νόσος Whipple φλεγμονώδης νόσος των εντέρων οξεία διαλείπουσα πορφυρία Ozen, Nat Rev Rheumatol 2014

31 Διαγνωστικά κριτήρια ArthriXs & RheumaXsm major or 2 minor or 1 minor + 5 suppordve Typical a ack recurrence ( 3) short durazon (1272hr) rectal temperature 38 o C Incomplete a ack durazon <6hr or >72hr rectal temperature < 38 o C absence of serosizs localized abdominal pain other joints Livneh, ArthriZs Rheum 1997

32 FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER Διαγνωστικά κριτήρια Tel Hashomer Definite diagnosis 2 major or 1 major + 2 minor Probable diagnosis 1 major + 1 minor Livneh, ArthriZs Rheum 1997

33 Διαγνωστικά κριτήρια Καθώς η αποτυχία ή καθυστέρηση στη διάγνωση του οικογενούς μεσογειακού πυρετού μπορεί να αποβεί καταστροφική για τον ασθενή, η υψηλή ευαισθησία των διαγνωστικών κριτηρίων είναι σημαντικότερη από την ειδικότητα. Livneh, ArthriZs Rheum 1997

34 ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΟΣ ΠΥΡΕΤΟΣ ΚΔ Εργαστήριο αναφοράς

35 3 φαινότυποι Φαινότυπος I Φαινότυπος II Φαινότυπος III κλινικά εμφανής νόσος μεμονωμένη αμυλοείδωση υπο/προκλινική μορφή η μεγαλύτερη κατηγορία Kogan, Am J Med Genet 2001

36 Κλινική νόσος μεταξύ ασθενών ετερόζυγων για τον FMF Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός δεν είναι αποκλειστικά υπολειπόμενος Μελέτες έχουν δείξει ότι πολλοί ετεροζυγώτες για το γονίδιο MEFV έχουν αυξημένους δείκτες φλεγμονής (^CRP, ^SAA) Μία μόνο μεταλλαγή στο γονίδιο MEFV είναι πολύ συχνότερη από ότι πιστεύονταν παλαιότερα 25% των ασθενών με κλινική διάγνωση FMF είναι ετεροζυγώτες Οι ετεροζυγώτες έχουν συνήθως ηπιότερη κλινική εικόνα Στο 20% των ασθενών περίπου δεν ανευρίσκεται κάποια μεταλλαγή Συμμετοχή άλλων γονιδίων (στο ίδιο χρωμόσωμα ή αλλού) ή περιβαλλοντικών παραγόντων Lachmann, Rheumatology 2006

37 Ο ρόλος του περιβάλλοντος και άλλων γενετικών παραγόντων στη φαινοτυπική ποικιλότητα του FMF Environmental Modifier genes BenZvi, Gene 2012

38 Θεραπεία ΣΤΟΧΟΙ: μείωση / πλήρης ύφεση των οξέων επεισοδίων καταστολή της φλεγμονής (ê CRP, SAA) βελτίωση της ποιότητας ζωής πρόληψη των απώτερων επιπλοκών και ιδίως της αμυλοείδωσης Ozen, Nat Rev Rheumatol 2014

39 FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER Κολχικίνη Θεωρείται η standard of care θεραπεία του FMF πολύ πριν τη διευκρίνιση της γενετικής βάσης του νοσήματος Η κολχικίνη είναι ένα αλκαλοειδές φυτό Colchicum autumnale (autumn crocus / meadow saffron) Niel, Joint Bone Spine 2006 Terkeltaub Semin ArthriZs Rheum 2009

40 Κολχικίνη Πρόληψη της εμφάνισης των οξέων επεισοδίων και της δευτεροπαθούς ανάπτυξης αμυλοείδωσης Zemer, NEJM 1974 Dinarello, NEJM 1974 Zemer, NEJM 1986 Μειώνει τους δείκτες υποκλινικής φλεγμονής στους ασυμπτωματικούς ασθενείς Ozcakar, Clin Rheumatol 2006 Ασφαλής θεραπεία για μακροχρόνια χορήγηση ακόμα και σε παιδιά και έγκυες γυναίκες Padeh, J Pediatr 2012 BenChetrit, Semin ArthriZs Rheum 2004

41 ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΟΣ ΠΥΡΕΤΟΣ Κολχικίνη 8090% 1020% βιοδιαθεσιμότητα (p.o) 24% to 88% Cmax στο πλάσμα 1hr μετά τη χορήγηση Συσσωρεύεται στα κύτταρα (κοκκιοκύτταρα, μονοπύρηνα) μετά από 2 ημέρες Niel, Joint Bone Spine Hart, Dig Dis Sci Chappey, Clin Pharmacol Ther Terkeltaub, Semin ArthriZs Rheum Todd, Pharmacotherapy Hung, Clin Infect Dis 2005

42 Κολχικίνη Σχηματίζει σύμπλοκα με την tubulin εμποδίζοντας την επιμήκυνση των μικροσωληναρίων (διακοπή της μίτωσης στο στάδιο της μετάφασης) Ravelli, Nature Terkeltaub, Semin ArthriZs Rheum Vandecandelaere, Biochem J Sacke DL, Biochemistry 1993.

43 Κολχικίνη Επιτυγχάνονται υψηλά επίπεδα φαρμάκου εντός των πολυμορφοπυρήνων λόγω της απουσίας αντλίας εκροής Pγλυκοπρωτεΐνης Ben Chetrit, Med Hypoth 1998

44 Κολχικίνη Παρεμπόδιση βασικών λειτουργιών των λευκοκυττάρων και ιδιαίτερα των πολυμορφοπυρήνων (χημειοταξία, έκκριση κυτταροκινών, φαγοκυττάρωση, πολλαπλασιασμός) Μείωση της ικανότητας προσκόλλησης στα ενδοθήλια των αγγείων Αύξηση της camp & αναστολή απελευθέρωσης λυσοσωματικών ενζύμων από τα μακροφάγα Αναστολή απελευθέρωσης ισταμίνης από μαστοκύτταρα Παρέμβαση στο μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος Μείωση έκκρισης ανοσοσφαιρινών από τα πλασματοκύτταρα Περιορισμός έκφρασης υποδοχέων του TNF στα μακροφάγα Μείωση της έκφρασης HLADR στα επιθηλιακά κύτταρα και παραγωγής IL1 Liz, Immunobiology Ding, J Exp Med Taylor, J Cell Biol Terkeltaub, Semin ArthriZs Rheum Paschke, J Leukoc Biol Rudolph, Proc Natl Acad Sci USA Cronstein, J Clin Intest 1995

45 Κολχικίνη στενό θεραπευτικό εύρος δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες διάρροιες, κοιλιακό άλγος, έμετοι, ηπατική δυσλειτουργία, νευρομυοπάθεια, λευκοπενία θεραπευτικά όρια (<7 ng/ml) βαριά τοξικότητα με πολυοργανική ανεπάρκεια σε επίπεδα κολχικίνης στο πλάσμα > 10 ng/ml τροποποίηση δόσης σε νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια Slobodnic, Am J Med 2015

46 Κολχικίνη DRUG INTERACTIONS Slobodnic, Am J Med 2015

47 Κολχικίνη ΜΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΗΝ ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ 6 επεισόδια/έτος ή 3 επεισόδια/46 μήνες ή αυξημένοι δείκτες φλεγμονής μεταξύ των επεισοδίων παρά την πλήρη συμμόρφωση του ασθενούς στις μέγιστες ανεκτές δόσεις 30% ατελής ανταπόκριση 5% των ασθενών θεωρούνται ανθεκτικοί παρά την πλήρη συμμόρφωση η ατελής ανταπόκριση μπορεί να οφείλεται στο υψηλό «φλεγμονώδες φορτίο» της νόσου μέγιστη δόση κολχικίνης 3 mg Hentgen, Semin ArthriZs Rheum 2013

48 Στοχευμένη θεραπεία IL1 BLOCKADE ΠΡΩΤΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΗΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΝΤΕΣ ΣΤΗΝ ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ anakinra recombinant IL1R antagonist canakinumab monoclonal anzil1β anzbody rilonacept a receptor fusion protein aczng as IL1 decoy receptor 100mg / day (sc) 150 mg / 8 wk. (sc) 160 mg / wk. (sc) Mitroulis, Eur J Intern Med 2010

49 Στοχευμένη θεραπεία

50 Στοχευμένη θεραπεία ΚΑΝΕΝΑΣ ΑΠΟ ΑΥΤΟΥΣ ΤΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΔΕΝ ΕΧΕΙ ΠΑΡΕΙ ΕΝΔΕΙΞΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ!!!

51 FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER A SINGLE GREEK CENTER EXPERIENCE Department of Medicine and Research Lab of Internal Medicine, Thessaly University Medical School 29 FMF pazents Tel Hashomer Criteria RetrospecZve and prospeczve review of files Clinical features MEFV exon 2 and exon 10 genezc analysis Non isotopic RNase cleavage assay and subsequent sequence analysis`

52 FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER A SINGLE GREEK CENTER EXPERIENCE Demographic features Origin /

53 FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER A SINGLE GREEK CENTER EXPERIENCE Demographic features Distribudon of ages at onset (years) Distribudon of ages at baseline (years) % % % % % % % % % % % 24.1% % 37.9% % % 0.0% 5.0% 10.0% 15.0% 20.0% 25.0% 30.0% 0.0% 10.0% 20.0% 30.0% 40.0% 29 (573) years median age (range) 34 (1576) years Mean delay of diagnosis: 50±76 months

54 FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER A SINGLE GREEK CENTER EXPERIENCE Social and Economic burden

55 FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER A SINGLE GREEK CENTER EXPERIENCE Social and Economic burden

56 FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER A SINGLE GREEK CENTER EXPERIENCE Clinical Presentadon Clinical manifestadons Fever Abdominal pain PeritoniZs Joint involvement ArthriZs PleuriZs Rash PericardiZs MeningiZs InferZlity Number of padents (%) 24 (82.8%) 18 (62.1%) 8 (27.6%) 8 (27.6%) 6 (20.7%) 7 (24.1%) 3 (10.3%) 2 (6.9%) 1 (3.4%) 2 (6.8%)

57 FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER A SINGLE GREEK CENTER EXPERIENCE Laboratory features Serum Amyloid Protein A normal SAA 17.20% Mean ± SD value: 15.1 ± 17.5 mg/dl * 14/29 (48%) had SAA values > 10mg/dL increased SAA 82.80%

58 FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER A SINGLE GREEK CENTER EXPERIENCE 25/29 (86%) had mutadons and/or polymorphisms Genedc background no genezc alterazon 14% homozygotes 17% R202Q/R202Q (n=5) polymorphisms 14% compound heterozygotes 21% heterozygotes 34% M694V/0 (n=3) E230K/0 (1) E148Q/0 (n=2) R202Q/0 (n=4) M694V/M694I (n=2) V726A/E148Q (n=1) M694V/M680I/R202Q (n=1) M694V/V726A (n=1) E230K/R202Q (n=1)

59 FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER A SINGLE GREEK CENTER EXPERIENCE Therapy Outcome response to colchicine colchicine resistant 27/28(96%) 1/28 (4%)

60 TAKE HOME MESSAGES ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ

61 Take Home Messages ΕΡΩΤΗΣΗ 1 Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός είναι ένα νόσημα: Α. Αγνώστου αιτιολογίας Β. Αυτοανόσου αρχής Γ. Λοιμώδες Δ. Μονογονιδιακό αυτοφλεγμονώδες

62 Take Home Messages ΕΡΩΤΗΣΗ 1 Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός είναι ένα νόσημα: Α. Αγνώστου αιτιολογίας Β. Αυτοανόσου αρχής Γ. Λοιμώδες Δ. Μονογονιδιακό αυτοφλεγμονώδες

63 Take Home Messages ΕΡΩΤΗΣΗ 2 Η παθογένεια του νοσήματος βασίζεται στην: Α. Παρουσία αυτοαντισωμάτων Β. Υπέρμετρη παραγωγή IL1β λόγω μεταλλαγών στο γονίδιο της πυρίνης Γ. Υπέρμετρη παραγωγή IL1α λόγω μεταλλαγών στο γονίδιο της πυρίνης Δ. Κανένα από τα παραπάνω

64 Take Home Messages ΕΡΩΤΗΣΗ 2 Η παθογένεια του νοσήματος βασίζεται στην: Α. Παρουσία αυτοαντισωμάτων Β. Υπέρμετρη παραγωγή IL1β λόγω μεταλλαγών στο γονίδιο της πυρίνης Γ. Υπέρμετρη παραγωγή IL1α λόγω μεταλλαγών στο γονίδιο της πυρίνης Δ. Κανένα από τα παραπάνω

65 Take Home Messages ΕΡΩΤΗΣΗ 3 Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός πρόκειται για ένα νόσημα: Α. Με ήπια κλινική εικόνα χωρίς ποτέ να υπάρχουν μακροχρόνιες συνέπειες Β. Με ποικιλόμορφη κλινική εικόνα Γ. Με δυνητικά καταστροφικές συνέπειες λόγω της αμυλοείδωσης Δ. Το Β και το Γ

66 Take Home Messages ΕΡΩΤΗΣΗ 3 Ο οικογενής μεσογειακός πυρετός πρόκειται για ένα νόσημα: Α. Με ήπια κλινική εικόνα χωρίς ποτέ να υπάρχουν μακροχρόνιες συνέπειες Β. Με ποικιλόμορφη κλινική εικόνα Γ. Με δυνητικά καταστροφικές συνέπειες λόγω της αμυλοείδωσης Δ. Το Β και το Γ

67 Take Home Messages ΕΡΩΤΗΣΗ 4 Ποια πρόταση είναι λάθος: Α. Η διάγνωση τίθεται κλινικά Β. Στο 20% των ασθενών περίπου δεν ανιχνεύονται μεταλλαγές στο γονίδιο της πυρίνης Γ. Ο γονιδιακός έλεγχος είναι μία απλή εξέταση ρουτίνας Δ. Οι ετεροζυγώτες μεταλλαγών του γονιδίου της πυρίνης μπορούν να εμφανίσουν κλινικά/εργαστηριακά έκδηλη νόσο παρά το γεγονός ότι θεωρείται αυτοσωμικό υπολειπόμενο νόσημα

68 Take Home Messages ΕΡΩΤΗΣΗ 4 Ποια πρόταση είναι λάθος: Α. Η διάγνωση τίθεται κλινικά Β. Στο 20% των ασθενών περίπου δεν ανιχνεύονται μεταλλαγές στο γονίδιο της πυρίνης Γ. Ο γονιδιακός έλεγχος είναι μία απλή εξέταση ρουτίνας Δ. Οι ετεροζυγώτες μεταλλαγών του γονιδίου της πυρίνης μπορούν να εμφανίσουν κλινικά/εργαστηριακά έκδηλη νόσο παρά το γεγονός ότι θεωρείται αυτοσωμικό υπολειπόμενο νόσημα

69 Take Home Messages ΕΡΩΤΗΣΗ 5 Η θεραπεία του οικογενούς μεσογειακού πυρετού: Α. περιλαμβάνει τη χορήγηση εξαρχής κολχικίνης σε συνδυασμό με φάρμακα που μπλοκάρουν την IL1 Β. περιλαμβάνει τη χορήγηση κολχικίνη εξαρχής και την προσθήκη φαρμάκων που μπλοκάρουν την IL1 στις ανθεκτικές μορφές της νόσου Γ. θα πρέπει να δίνεται εφ όρου ζωής Δ. Το Β και το Γ

70 Take Home Messages ΕΡΩΤΗΣΗ 5 Η θεραπεία του οικογενούς μεσογειακού πυρετού: Α. περιλαμβάνει τη χορήγηση εξαρχής κολχικίνης σε συνδυασμό με φάρμακα που μπλοκάρουν την IL1 Β. περιλαμβάνει τη χορήγηση κολχικίνη εξαρχής και την προσθήκη φαρμάκων που μπλοκάρουν την IL1 στις ανθεκτικές μορφές της νόσου Γ. θα πρέπει να δίνεται εφ όρου ζωής Δ. Το Β και το Γ

71 Ευχαριστώ για την προσοχή σας!