Familial Mediterranean Fever (FMF) Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός (ΟΜΠ)

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Familial Mediterranean Fever (FMF) Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός (ΟΜΠ)"

Ἀναίτις Παπακώστας
7 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Familial Mediterranean Fever (FMF) Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός (ΟΜΠ)

2 Periodic Fever Syndromes PFS HPF Σύνδρομα Περιοδικού Πυρετού

3 PFS Σύνδρομα Περιοδικού Πυρετού Kατηγορία των κληρονομικών αυτοφλεγμονωδών νοσημάτων. Επαναλαμβανόμενες και αυτοπεριοριζόμενες φλεγμονώδεις αντιδράσεις. Απουσία μόλυνσης ή αυτοανοσίας.

4 PFS Σύνδρομα Περιοδικού Πυρετού Νόσοι της φυσικής ανοσίας??? Ανοσοανεπάρκειες??? Τροποποιητές άλλων νοσημάτων Η γενετική/παθοφυσιολογική βάση είναι άγνωστη στο 80-85% των περιοδικών φλεγμονωδών συνδρόμων (FUO)

6 PFS Σύνδρομα Περιοδικού Πυρετού Σύνδρομα κληρονομικού περιοδικού πυρετού και συγγενείς οντότητες Γονίδιο / χρωμόσωμα Πρωτεΐνη FMF MIM MEFV (16p13) Πυρίνη/μαρενοστρίνη HIDS MIM MVK (12p24) Κινάση του μεβαλονικού TRAPS (FHF) MIM TNFRSF1A (12p13) Υποδοχέας TNF 1 FCU/FCAS MIM CIAS1 (1q44) Κρυοπυρίνη/NALP3/PYPAF1 MWS MIM CIAS1 (1q44) Κρυοπυρίνη/NALP3/PYPAF1 CINCA/NOMID MIM CIAS1 (1q44) Κρυοπυρίνη/NALP3/PYPAF1 PAPA MIM CD2BP1 (15q24) CD2-binding protein 1 Κοκκιωματώδεις οντότητες Νόσος Crohn (IBD) MIM NOD2 (16q12) NOD 2 Σύνδρομο Blau MIM NOD2 (16q12) NOD 2

FMF Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός Αυτοσωματικό υπολειπόμενο. 1997 MEFV Nat Genet.

7 FMF Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός Αυτοσωματικό υπολειπόμενο MEFV Nat Genet Sep;17(1): A candidate gene for familial Mediterranean fever. The French FMF Consortium.

8 Mutations 4 mut. 1 mut. 51 mut. 13 mut. 2 mut. 17 mut. 2 mut. 6 mut. 51 mut Exons

9 HIDS Σύνδρομο υπερ-igd-αιμίας Αυτοσωμικό υπολειπόμενο MVK Nat Genet Jun;22(2): Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-igd and periodic fever syndrome. International Hyper-IgD Study Group. Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, Vasseur C, van de Velde-Visser SD, de Jong JG, Beckmann JS, van der Meer JW, Delpech M.

10 CAPS Σύνδρομα σχετ. Κρυοπυρίνη CIAS1 CIAS FCU MWS CINCA R260P A439T V198M R260WL264F D303N D303G L305P Q306KF309S T348MA352V L353PE354D H358RA374NT405P T436NA439VF523LG569RY570CF573S E627GL632N L662N 718 NOD2 Crohn s Disease Blau Syndrome

12 ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟΥ ΕΜΠΥΡΕΤΟΥ ΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΕΣ ΑΝΟΣΟΣΦΑΙΡIΝΕΣ IgD (hyper-igd)

13 ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΝΟ ΣΧΕΤΙΚΟ ΜΕ ΤΟΝ TNF-ΥΠΟΔΟΧΕΑ (TRAPS)

14 Μεταξύ των περιοδικών συνδρόμων ο ΟΜΠ (FMF) κατέχει εξέχουσα θέση στη περιοχή της Μεσογείου λόγω της συχνότητάς του, είναι δυνητικά επικίνδυνη νόσος και αποτελεί συχνά σοβαρό κλινικό πρόβλημα. H έγκαιρη αναγνώριση και διάγνωση είναι απαραίτητη.

15 ΟΙΚΟΓΕΝHΣ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΟΣ ΠΥΡΕΤΟΣ Γενετική νόσος που κληρονομείται ως αυτοσωματικός υπολειπόμενος χαρακτήρας. Εκδηλώνεται με υποτροπιάζοντα και αυτοπεριοριζόμενα επεισόδια πυρετού και ορογονίτιδας: περιτονίτιδα περικαρδίτιδα αρθρίτιδα κ.α. Ταυτόχρονη διήθηση των προσβεβλημένων ιστών από ουδετερόφιλα. Δυνητικά επικίνδυνη νόσος (άσκοπες επεμβάσεις και θεραπευτικοί χειρισμοί, αμυλοείδωση νεφρού, καταστροφικές αρθρίτιδες κτλ)

16 Πίνακας 3 Μείζονα κριτήρια Υποτροπιάζοντα φλεγμονώδη επεισόδια ( 3 όμοια), μικρής διάρκειας (12 ώρες 3 ημέρες), (Θερμ. ορθού > 38 o C ) Περιτονίτιδα Πλευρίτιδα (ετερόπλευρη) ή περικαρδίτιδα 3. Μονοαρθίτιδα (ισχίο, γόνατο, ποδοκνημική) Πυρετός Μη τυπική κοιλιακή κρίση (χωρίς σημεία περιτονίτιδας ή εντοπισμένο κοιλιακό άλγος ) Ελάσσονα κριτήρια Υποτροπιάζοντα εμπύρετα επεισόδια ( θερμ. φυσιολογική ή< 38oC, διάρκεια κρίσης 6 ωρών 1 εβδομάδα) + 1. Άτυπη συμμετοχή θώρακα 2. Άτυπη προσβολή αρθρώσεων 3. Άλγος μετά άσκηση 4. Θεραπευτική απάντηση στην κολχικίνη. Διάγνωση: 1 μείζον ή 2 ελάσσονα σύμφωνα με τους Livneh et al, Arthritis Rheum Oct;40(10):

17 ΠΕΡΙΠΟΥ 70 ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΕΧΟΥΝ ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΙ ΔΙΕΘΝΩΣ ( ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΦΟΡΕΩΝ 1/3-1/15 (1/17-1/70) ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΠΑΣΧΟΝΤΩΝ ~ 3-9/1000 ~40% ΕΙΝΑΙ ΕΤΕΡΟΖΥΓΩΤΕΣ Η ΑΠΟΥΣΙΑΖΟΥΝ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ (ΜΕΘΟΔΟΣ ΕΛΕΓΧΟΥ?) ΓΕΩΓΡΑΦΙΚΗ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΠΟΙΚΙΛΟΜΟΡΦΙΑ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ ΑΓΝΩΣΤΟΣ Ο ΑΚΡΙΒΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΙΝΗΣ («ΤΡΟΠΟΙΗΤΗΣ» ΤΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ?)

18 Παρ όλα αυτά μεγάλη ομάδα ασθενών είτε εξαιτίας ελλιπούς καταγραφής του συνδρόμου σε μια πληθυσμιακή ομάδα, είτε μικρής ή άτυπης έντασης των κλινικών εκδηλώσεων, δεν διαγιγνώσκονται έγκαιρα ή και καθόλου με αποτέλεσμα οι ασθενείς να εμφανίζουν αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα.

20 -ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΑ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΗΣ «ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΗΣ» ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΠΥΡΙΝΗΣ ΣΥΝΔΕΣΗ ΜΕ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΑ ΚΕΝΤΡΑ ΟΦΕΛΗ ΑΠO ΤΗΝ ΜΕΧΡΙ ΣΗΜΕΡΑ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΟΥ MEFV ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ -ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΚΑΙ ΓΙΑΤΡΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΚΑΙ ΤΗΝ ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΥΠΟΠΟΙΗΣΗ (ηλικία διάγνωσης>20 έτη, καθυστέρηση ~12 έτη) -ΠΡΟΛΗΨΗ ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΩΝ ΕΠΙΠΤΩΣΕΩΝ ΚΑΙ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ (ΑΣΚΟΠΕΣ ΕΠΕΜΒΑΣΕΙΣ, ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ, ΚΑΤΑΣΤΡΟΦΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ ΚΤΛ) -ΠΕΡΑΙΤΕΡΩ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΣΥΧΝΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΙΩΝ ΦΟΡΕΩΝ ΣΕ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΕΣ ΓΕΩΓΡΑΦΙΚΕΣ ΠΕΡΙΟΧΕΣ. -ΣΥΝΔΕΣΗΣ ΓΟΝΟΤΥΠΟΥ ΚΑΙ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΥ (ΠΧ Η R202Q/R202Q)

21 ΕΥΡΟΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΩΝ ΔΙΕΘΝΩΣ R202Q? (

23 22/43=65, 43/hetero ~40%

24 R202Q/R202Q, atypical phenotype, serositis (9 patients, 6%), 10%: UI response to colchicine Where is the second hit? Other genes? 5UTR or 3UTR or other exons of MEFV 8/47 Booty et al, 2009, Arthritis Rheumatism Criteria (typical phenotype)=colchicine Atypical phenotype + heterozygosity genetic screening =colchicine

27 Speletas et al 2009, Hum Immunol Negative association TLR4-D299G with FMF FMF patients display a better defense against bacterial pathogens, providing an additional mechanism and suggesting a positive selection advantage in the area of the Mediterranean basin

29 ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ ΒΑΣΙΚΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΠΙΘΑΝΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΠΥΡΙΝΗΣ Mόριο της φυσικής ανοσίας Ανασταλτής της φλεγμονής μέσω καταστολής της παραγωγής IL-1β και πιθανός επαγωγέας της απόπτωσης μέσω ενεργοποίησης της οδού των κασπασών (κασπάση 1).

PYRIN: PROTEIN STRUCTURE PYRIN PYD ZN COIL B30.

30 PYRIN: PROTEIN STRUCTURE PYRIN PYD ZN COIL B PYRIN DOMAIN Zn FINGER (RING) DOMAIN B-Box (COILED COIL) DOMAIN B30.2 like DOMAIN Πολυμορφοπύρηνα και εξελικτικές μορφές μυελικής σειράς

MEFV: EXON INTRON ORGANIZATION MEFV 1 2 3 4

31 MEFV: EXON INTRON ORGANIZATION MEFV MEFVd bp

32 Η υπερμεταβλητότητα, και ποικιλομορφία, κυρίως μετά από LPS επαγωγή-σε επίπεδο RNA-τόσο των full length όσο και των alternative spliced τoυ MEFV, έχει πρόσφατα περιγραφεί σε κύτταρα (μακροφάγα, ινοβλάστες) του αρθρικού υμένα Η επικράτηση ισοφόρμου του MEFV, όπου χάνεται το καρβοξυτελικό του μέρος, έμμεσα δείχνει τη συμμετοχή του στη φλεγμονώδη διεργασία Diaz et al. Nov 2004, Arthritis &Rheumatism

33 Οικογένεια Pyrin Domain (PYD) Structure, Vol. 11, , October, Προσαρμοστική περιοχή με αρχιτεκτονική απαραίτητη σε ομοτυπικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ συγγενών πρωτεϊνών. Death domains (DD) Death effector domains (DED) Caspase activation and recruitment domains (CARDs) Pyrin domains (PYD)

34 Οικογένεια Pyrin Domain (PYD) CARD CASP PYD LRR NACHT BBOX Zn B30.2 IF120 POP1 PYRIN ASC CRYOPYRIN NALP3 CIAS1 PYNOD NALP1 IFI16 AIM zcaspy

35 PYD σχετιζόμενες πρωτεΐνες NOD1 CARD PYD LRR NACHT WD40 TIR BIR NOD2 IPAF APAF1 CIITA NAIP R TLR

36 Συμπλέγματα ενεργοποίησης Προσδέτης Υποδοχέας Προσαρμογέας Δράστης Δράση? NALP3 ASC Κασπάση-1 Φλεγμονή? NALP1 ASC Κασπάση-1 Φλεγμονή

37 Ενεργοποίηση κασπάσης-1/ice Μοντέλο FMF CIAS1 Cardinal? Πυρίνη ASC pro-il1-β IL1-β ICE IL1R φλεγμονή!!

38 PyD and related proteins Modifiers or Stimulus absorbers????? ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΑΠΟΠΤΩΣΗ κυτταρόπλασμα πυρήνας MAPK IKKs TLR NODS PSTPIP TCR κυτταρική μεμβράνη IL1R TNFR

39 Liliaceae Colchiaceae Colchicum autumnale Κολχικίνη

Κολχικίνη Βάση όλων των θεραπευτικών προσεγγίσεων του FMF από το 1972 (Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean fever. N Engl J Med.

40 Κολχικίνη Βάση όλων των θεραπευτικών προσεγγίσεων του FMF από το 1972 (Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean fever. N Engl J Med Dec 21;287(25):1302.) Συντακτικός τύπος: C22H25NO6 Μοριακό βάρος:399,4 g/mol Προλαμβάνει τα οξεία επεισόδια και Αποτρέπει την εκδήλωση αμυλοείδωσης Αντιφλεγμονώδης δράση

41 Κολχικίνη Μηχανισμοί δράσης Διακοπή της αυτοσυναρμολόγησης των μικροσωληνίσκων, δημιουργώντας συμπλέγματα τουμπουλίνης κολχικίνης Vandecandelaere A et al. Biochem J Apr 1;323 ( Pt 1): Sackett DL, Varma JK. Biochemistry Dec 14;32(49): Μείωση της παραγωγής TNF-α από τα μακροφάγα και των υποδοχέων τους από τα ενδοθηλιακή κύτταραli Z et al. Immunobiology Oct;195(4-5): Ding AH et al. J Exp Med Mar 1;171(3):

42 Κολχικίνη Μηχανισμοί δράσης Παρέμβαση στη αλληλεπίδραση ουδετερόφιλων και αγγειακού ενδοθηλίου, παρεμβαίνοντας στην πρόσδεσή τους με μόρια προσκόλλησης Ε-selectin L-selectin Καταστολή ενεργοποίησης φωσφολιπάσης Α2 έκκρισης λυσοσωμικών ενζύμων φαγοκυττάρωσης Cronstein BN et al. J Clin Invest Aug;96(2):

43 Κολχικίνη Δοσολογία 1 mg ημερησίως στους ενήλικες 2 mg ημερησίως στους ενήλικες με αμυλοείδωση 2,5 3,0 mg για σύντομο χρονικό διάστημα (2-3 μήνες) και επαναφορά 0,25 mg σε παιδιά 1-2 ετών, 1 mg από 7 και πάνω

44 Κολχικίνη Δράση Πρόληψη επεισοδίων πυρετού στο 60% των ασθενών Ελάττωση αριθμού επεισοδίων στο 20-30% 5-10% χωρίς ανταπόκριση στη θεραπεία

45 Κολχικίνη Παρενέργειες Πόνος στην κοιλιά Διάρροια Μείωση η ημερήσια διαίρεση της δόσης Ασθενείς με ηπατικές ή νεφρικές βλάβες Μυοπάθεια Νευροπάθεια Λευκοπενία Γονιμότητα? Τερατογονικότητα?

46 Εναλλακτικές θεραπείες Ιντερφερόνη άλφα Σε ασθενή με FMF και χρόνια ηπατίτιδα Β Θαλιδομίδη Σοβαρές παρενέργειες Calguneri M et al. Clin Exp Rheumatol Jul-Aug;22(4 Suppl 34):S41-4. Tunca M, et al. Clin Exp Rheumatol Jul-Aug;22(4 Suppl 34):S Calguneri M, et al. Intern Med Jul;43(7): Tunca M et al. Br J Rheumatol Sep;36(9): Seyahi E et al. Clin Exp Rheumatol Jul-Aug;20(4 Suppl 26):S43-4. Drenth JP et al. J Pharmacol Exp Ther Sep;298(3): Παράγοντες αντι-tnf Infliximab (αντι-tnfα αντισώματα) Etanercept (ανασυνδ. διαλυτός υποδοχέας ΤNFα)

47 Εναλλακτικές θεραπείες Ανοσοκατασταλτικά ACTH, στεροειδή, azathioprine, prednisone αμυλοείδωση παρενέργειες Μεταμόσχευση μυελού Τυχαία παρατήρηση υπερβολή? ο FMF δεν αποτελεί θανατηφόρο ασθένεια Milledge J et al. Blood Aug 1;100(3):774-7.

48 Ενεργοποίηση κασπάσης-1/ice Μοντέλο FMF CIAS1 Cardinal? Πυρίνη ASC pro-il1-β IL1-β ICE IL1R φλεγμονή!!

49 Mitroulis et al 2008, Dec, Neth. J. Med

50 ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ Προοπτικές & Κατευθύνσεις Other periodic syndromes (FUO)? (~80%=u P FS) Genetic screening. When, Where Clinical follow up Evaluation of treatment Link to research centers Financial supporting

51 ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ Προοπτικές & Κατευθύνσεις INFLAMMASOME, NALP3 COMPLEMENT???, TLRs OTHER THAN APOPTOSIS BUT SIMILAR MECHANISMS (autophagy) TRIGGERING

Σχετικά έγγραφα

Αρχική εμπειρία από την χορήγηση anakinra σε δέκα ενήλικες ασθενείς με ανθεκτική ιδιοπαθή υποτροπιάζουσα περικαρδίτιδα

Αρχική εμπειρία από την χορήγηση anakinra σε δέκα ενήλικες ασθενείς με ανθεκτική ιδιοπαθή υποτροπιάζουσα περικαρδίτιδα Γ. Λάζαρος, Π. Βασιλείου, Κ. Αντωνάτου, Χ. Κουτσιανάς, Γ. Γεωργιόπουλος, Δ. Βασιλόπουλος,