Βιοηθική Αρχές Νομοθεσίας

Transcript

1 Βιοηθική Αρχές Νομοθεσίας ο Εξάμηνο Τμήμα Φαρμακευτικής, Πανεπιστήμιο Πατρών Ρυθμιστικό Πλαίσιο Κυκλοφορίας Προϊόντων Υγείας Καλλυντικά Φάρμακα Φάρμακα Φυτικής Προέλευσης & Συμπληρώματα Διατροφής Ιατροτεχνολογικός Εξοπλισμός και In Vitro Διαγνωστικά Ηθική της Έρευνας & Ρυθμιστικό Πλαίσιο Έρευνα σε Πειραματόζωα Έρευνα σε Ανθρώπους Ασφάλεια Φαρμάκων Φαρμακοεπαγρύπνηση Υλικοεπαγρύπνηση Φαρμακευτικό Δίκαιο, Πλαίσιο Λειτουργίας Φαρμακείων Δεοντολογία Φαρμακευτικού Επαγγέλματος Γενετική & Ηθική

2 Κλινική Έρευνα Φαρμάκων - Κανόνες Ορθής Κλινικής Πρακτικής ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ «Βιοηθική Αρχές Νομοθεσίας» 2016 Γρηγόρης Β. Σιβολαπένκο Αναπλ. Καθηγητής, Εργαστήριο Φαρμακοκινητικής, Δ/ντης Τμήμα Φαρμακευτικής, Πανεπιστήμιο Πατρών

3 Προϊόντα στο Χώρο της Υγείας Όλα τα προϊόντα που προορίζονται για χρήση στον άνθρωπο, κατηγοριοποιούνται και υπόκεινται σε (παρόμοιες) διαδικασίες έρευνας, ανάπτυξης και έγκρισης κυκλοφορίας μέσω των οποίων διασφαλίζεται η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά τους Φάρμακα πρωτότυπα/ γενόσημα-generics/ βιοομοειδή-biosimilars/ μη συνταγογραφούμενα-otc/ διαγνωστικά/ προληπτικά-εμβόλια/ ραδιοφάρμακα Παραδοσιακά φάρμακα φυτικής προέλευσης Καλλυντικά (οδοντιατρικά προϊόντα) Συμπληρώματα διατροφής Ιατροτεχνολογικός εξοπλισμός Ιατροτεχνολογικά προϊόντα Ενεργά εμφυτεύσιμα In vitro διαγνωστικά

4 Φάρμακο: ορισμός Κάθε ουσία ή συνδυασμός ουσιών που εμφανίζεται να έχει θεραπευτικές ή προφυλακτικές ιδιότητες για τις ασθένειες ανθρώπων ή κάθε ουσία ή συνδυασμός ουσιών που μπορεί να χρησιμοποιηθεί ή να χορηγηθεί σε ανθρώπους, με σκοπό είτε να αποκατασταθούν, να διορθωθούν ή να τροποποιηθούν φυσιολογικές λειτουργίες με την άσκηση φαρμακολογικής, ανοσολογικής ή μεταβολικής δράσης, είτε να γίνει ιατρική διάγνωση. (Οδηγία 2001/83/ΕΚ εναρμόνιση: Δ.ΥΓ3α/Γ.Π , ΦΕΚ ΤΒ ) Κυκλοφορεί κατόπιν έγκρισης από αρμόδιες αρχές (Άδεια Κυκλοφορίας, Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας-ΚΑΚ/Marketing Authorisation Holder-ΜΑΗ) Διανέμεται σε τυποποιημένη μορφή, με φύλλο οδηγιών χρήσης και περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος

5 Η Διαδικασία Έρευνας & Ανάπτυξης Φαρμάκων Προκλινική απόφαση 1η δόση σε άνθρωπο 1η κατάθεση 1η έγκριση Έρευνα Αρχικό στάδιο ανάπτυξης Τελικό στάδιο ανάπτυξης Marketing Κλινική αξιολόγηση Φαρμακοεπαγρύπνηση Μετεγκριτική κλινική έρευνα Διάρκεια (μέση τιμή) 4,2 έτη 1,3 έτη 5,8 έτη US FDA: 1,0 έτος EU EMEA: 1,4 έτη MHW Ιαπωνίας: 1,8 έτη Αρ. δραστικών μορίων Πηγή: CMR Int R&D Factbook

6 Κλινικές μελέτες: ορισμός Κάθε έρευνα που διεξάγεται στον άνθρωπο η οποία αποβλέπει στην ανακάλυψη ή την επαλήθευση των κλινικών,φαρµακολογικών ή/και άλλων φαρµακοδυναµικών δράσεων ή/και στον εντοπισµό τυχόν ανεπιθύμητων ενεργειών ή/και στη µελέτη της απορρόφησης, της κατανοµής, του µεταβολισµού και της απέκκρισης µε στόχο την τεκμηρίωση της ασφάλειας ή/και της αποτελεσµατικότητας ενός ή περισσοτέρων υπό έρευνα δραστικών συστατικών/φαρμακευτικών σκευασμάτων

7 Προϊόντα στο Χώρο της Υγείας: νομικό & ρυθμιστικό πλαίσιο Η έρευνα, η ανάπτυξη και η κυκλοφορία προϊόντων της υγείας υπόκειται σε ένα πολύπλοκο και αυστηρό ρυθμιστικό πλαίσιο, το οποίο καθορίζεται από: Νόμους (laws) Εγκυκλίους Κανονισμούς (regulations), Αποφάσεις (decisions) Οδηγίες (directives) Κατευθυντήριες γραμμές (guidelines, note for guidance, NtAs) Προτάσεις, εισηγήσεις, συστάσεις (concept papers, points to consider, recommendations, position papers, reflection papers, public statements, Q&A documents) Κανόνες Ορθής Πρακτικής (GxPs) Διακηρύξεις, ψηφίσματα, συνελεύσεις, κώδικες (declarations, resolutions, conventions, codes)

8 Κλινικές Μελέτες Κάθε έρευνα που διεξάγεται στον άνθρωπο η οποία αποβλέπει στην τεκμηρίωση της ασφάλειας ή/και της αποτελεσµατικότητας ενός ή περισσοτέρων υπό έρευνα δραστικών συστατικών «Ένα προσεκτικά και ηθικά σχεδιασμένο πείραμα που ως σκοπό έχει την απάντηση συγκεκριμένων ερωτήσεων» A. B. Hill, 1951 «Η σημασία μίας καλής κλινικής μελέτης είναι ότι παρέχει αληθινές και συγκεκριμένες πληροφορίες που σχετίζονται με τη θεραπεία μελλοντικών ασθενών» S. Pocock, 1983 Ιστορικά στοιχεία: Υπάρχουν στοιχεία για μελέτες από την αρχαιότητα Οι πρώτες συγκριτικές μελέτες αναφέρονται τον 18ο αιώνα (J. Lind) Η πρώτη ελεγχόμενη μελέτη έγινε το 1896 από τον J. Fibiger Η πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη έγινε το 1931 από τον J. B. Amberson

9 James Lind 1716 Born in Edinburgh, son of a merchant; attended grammar school in Edinburgh, and learned Latin and Greek 1731 Apprenticed to George Langlands, a Fellow of the Royal College of Surgeons of Edinburgh 1739 Entered navy as a Surgeon's Mate, serving in the Mediterranean, West Africa and the West Indies 1746 Appointed Surgeon to HM 4th rate Ship Salisbury, in the Channel Fleet 1747 Conducted controlled trial of six treatments for scurvy, account of Lind s voyage 1748 Retired from the Navy; graduated MD and became licensed to practise in Edinburgh 1750 Elected Fellow, the Royal College of Physicians of Edinburgh 1753 Published A treatise of the scurvy 1754 Letter to Scots Magazine on lead glazes 1757 Elected Treasurer, Royal College of Physicians of Edinburgh 1758 Appointed Chief Physician, Royal Hospital Haslar 1761 Discovered that steam of salt water was fresh 1762 Proposed a simple method of supplying ships with fresh water by distillation; published An essay on the most effectual means of preserving the health of seamen 1763 Published Two papers on fevers and infection 1771 Published An essay on diseases incidental to Europeans in hot climates 1783 Succeeded by his son John as Chief Physician at Haslar 1794 Died at Gosport, and buried in Portchester Church

10 James Lind no physician conversant with this disease at sea had undertaken to throw light upon the subject indeed. before the subject could be set in clear and proper light, it was necessary to remove a great deal of rubbish upon attested facts and observations, without suffering the illusions of theory to influence and pervert the judgment Prospective and controlled experiment comparing the relative merits of 6 treatments, then in use for treatment of scurvy, in 12 patients: 2 received cider, 2 elixir vitriol, 2 sea water 2 vinegar, 2 concoction of spices, garlic & mustard seeds 2 were given oranges & lemons within 6 days, one of the patients given oranges & lemons became fit for duty and the other became well enough to be appointed as nurse for the remaining patients judged the relatively small number of observations on 12 patients, as convincing, because the differences shown were dramatic 20 May 1747 conducted a systematic review previous reports and new accounts- in order to confirm the results careful observation of a single case could even be decisive

11 James Lind

12 James Lind The Institute of Naval Medicine

13 Κλινικές μελέτες: Φάση I Σκοπός: η εκτίμηση της ασφάλειας, ο προσδιορισμός ασφαλούς δοσολογικού σχήματος και ο προσδιορισμός ανεπιθύμητων ενεργειών Πληθυσμός: συνήθως υγιείς εθελοντές (ασθενείς εθελοντές π.χ. στην ογκολογία, στις HIV λοιμώξεις, κ.α.) Αριθμός συμετεχόντων: Εκτιμήσεις: απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός, απέκκριση (φαρμακοκινητική), τοξικότητα Τελικά σημεία: ανεπιθύμητες ενέργειες όσο τα επίπεδα δόσης αυξάνονται κλιμακωτά, ΜΑΔ, φαρμακοκινητικές παράμετροι Διάρκεια: περίπου 1 έτος Ποσοστό αποτυχίας: >30%

14 Κλινικές μελέτες: Φάση IΙ Σκοπός: - επιβεβαίωση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων & της ασφάλειας του δοσολογικού σχήματος, - ενδείξεις για την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε συγκεκριμένη θεραπευτική κατηγορία & διερεύνηση του ιδανικού δοσολογικού σχήματος Πληθυσμός: ασθενείς Αριθμός ασθενών: 100 με 300 Εκτιμήσεις: οι ασθενείς παρακολουθούνται για κλινική ανταπόκριση στο υπό μελέτη φάρμακο και για ανεπιθύμητες ενέργειες Διάρκεια: 2-4 έτη Ποσοστό αποτυχίας: >30%

15 Κλινικές μελέτες: Φάση IΙΙ Σκοπός: Επιβεβαίωση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας δοσολογικού σχήματος (που προέκυψε από τις Φάσεις ΙΙ), σε συγκεκριμένη ένδειξη και σε μεγάλο (στατιστικά σημαντικό) αριθμό ασθενών. Η σύγκριση της νέας θεραπείας με την υπάρχουσα θεραπεία ή εικονικό φάρμακο στα πλαίσια αποτελεσματικότητας και ασφάλειας Η διερεύνηση νέων ενδείξεων Η διερεύνηση της δράσης του φαρμάκου σε υποομάδες πληθυσμού (παιδιά, ηλικιωμένοι, ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια κ.α.) Η μακροχρόνια ασφάλεια Πληθυσμός: Ασθενείς εθελοντές Αριθμός ασθενών: Μεγάλος (>500) Εκτιμήσεις: Αποτελεσματικότητα, τοξικότητα, επιβίωσης, ποιότητα ζωής κ.α. Διάρκεια: 2-5 έτη ή περισσότερο Σχεδιασμός: Συγκριτική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, πολυκεντρική

16 Κλινικές μελέτες Ηθική: Οι κλινικές μελέτες είναι πειράματα σε ανθρώπους και επηρεάζουν την υγεία και την ασφάλειά τους. Τα ηθικά θέματα στις κλινικές μελέτες αφορούν περισσότερο στα άτομα παρά την κοινότητα σαν σύνολο. Παρόλο που η κοινότητα μπορεί να ωφεληθεί από τα αποτελέσματα μίας κλινικής μελέτης, κανένα άτομο δεν θα πρέπει να εκτίθεται σε παράλογο κίνδυνο για το όφελος της κοινότητας. Λαμβάνεται ειδική πρόνοια όσον αφορά σε ευάλωτους πληθυσμούς (π.χ. ανήλικοι, ασθενείς με ψυχασθένειες, άνοια, ηλικιωμένοι, φυλακισμένοι, κοινωνικά αποκλεισμένοι κ.α.) Οι κλινικές μελέτες με φαρμακευτικά προϊόντα αποτελούν μία επιστημονική, νομική και ηθική πρόκληση.

17 Κλινικές Μελέτες: ρυθμιστικό πλαίσιο Για την προώθηση των γνώσεων μας στην ιατρική, είναι υποχρεωτική η εξισορρόπηση μεταξύ προστασίας των ανθρωπίνων δικαιωμάτων του ατόμου που λαμβάνει μέρος σε μία κλινική μελέτη και της κοινωνικής ανάγκης για νέες θεραπείες. Αυτό διασφαλίζεται με μία σειρά οδηγιών και κατευθυντήριων γραμμών όπως: Διακήρυξη του Ελσίνκι:.. η υγεία του ασθενή μου θα είναι η πρώτη μου προτεραιότητα, παρέχει οδηγίες για τη διεξαγωγή βιοϊατρικής έρευνας σε ανθρώπους, παρέχει σαφή διαχωρισμό του πότε ένας ασθενής μπορεί να ωφεληθεί από ένα πείραμα και τότε πότε κανένα τέτοιο όφελος δεν αναμένεται, δημιουργήθηκε το 1964 και από τότε τροποποιείται τακτικά. Κανόνες Ορθής Κλινικής Πρακτικής (GCP): Πρόκειται για μια σειρά εγγράφων και οδηγιών, όπου αναφέρονται οι υποχρεώσεις όλων όσων συμμετέχουν σε κλινική έρευνα. Το ICH-GCP είναι ένα διεθνές ηθικό και επιστημονικό ποιοτικό πρότυπο που αφορά στο σχεδιασμό, στη διεξαγωγή, στη καταγραφή και στην ανακοίνωση δεδομένων, πειραμάτων σε ανθρώπους.

18 Κλινική έρευνα: ιστορική αναδρομή Κώδικας της Νυρεμβέργης Δημιουργία Επιτροπών Ηθικής & Δεοντολογίας (IRB) Εθνικοί GCP Διακήρυξη της Γενεύης Διακήρυξη του Ελσίνκι Έκθεση Belmont ICH-GCP

19 Κλινική έρευνα: ιστορική αναδρομή Ν 2472 Προστασία Προσωπικών Δεδομένων EMEA/CHMP/ICH/437986/ 2006 Κωδικοποίηση Βιολογικών Δειγμάτων Αναθεώρηση Οδηγίας 2001/20/EC Σύμβαση του Oviedo Οδηγία 2001/20/EC Για Κλινικές Μελέτες Τελευταία αναθεώρηση της Διακήρυξη του Ελσίνκι Οδηγία 2010/84/EU & Κανονισμός 1235/2010 Φαρμακοεπαγρύπνηση

20 Κλινική έρευνα: ιστορική αναδρομή Κώδικας της Νυρεμβέργης, 1947 Συγκατάθεση ύστερα από ενημέρωση (Informed Consent ) Στάθμιση κινδύνου/ οφέλους Δικαίωμα αποχώρησης από τη μελέτη χωρίς ποινικές συνέπειες Απουσία εξαναγκασμού Αυστηρά προκαθορισμένες διαδικασίες Δεσμεύσεις ερευνητή Όχι διαχωρισμός θεραπευτική-μη θεραπευτική έρευνα Διακήρυξη της Γενεύης, 1948 Επικαιροποίηση του Όρκου του Ιπποκράτη

21 Κλινική έρευνα: ιστορική αναδρομή Διακήρυξη του Ελσίνκι, 1964 Στηρίζεται στον κώδικα της Νυρεμβέργης Το συμφέρον του ατόμου που υποβάλλεται στη μελέτη υπερισχύει των συμφερόντων της κοινωνίας Προστατεύεται η ασφάλεια και η ακεραιότητα του υποκειμένου

22 Διακήρυξη του Ελσίνκι Declaration of Helsinki, 1964: Υιοθετήθηκε κατά την 18 η Γενική Συνέλευση του World Medical Association στο Helsinki, Finland, τον Ιούνιο 1964 Και αναθεωρήθηκε: The 29 th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, 1975 The 35 th WMA General Assembly, Venice, Italy, 1983 The 41 st WMA General Assembly, Hong Kong, 1989 The 48 th WMA General Assembly, Somerset West, Republic of South Africa, 1996 The 52 nd WMA General Assembly, Edinburgh, Scotland, 2000 The 53 rd WMA General Assembly, Washington, USA, 2002 (note of clarification on paragraph 29 added ) The 55 th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, 2004 (note of clarification on Paragraph 30 added) The 59 th WMA General Assembly, Seoul, S. Korea, 2008

23 Κλινική έρευνα: ιστορική αναδρομή Καθιέρωση συστήματος επιτροπών ηθικής & δεοντολογίας (Institutional Review Boards, IRB), ΗΠΑ 1966 Εθνική Νομοθεσία για την Έρευνα, ΗΠΑ, 1974 Έκθεση Belmont, ΗΠΑ, 1979: Ηθικές αρχές και κατευθυντήριες γραμμές έρευνας, που αφορά σε ανθρώπους Μέρος Α: Όρια μεταξύ πρακτικής και έρευνας Μέρος Β: Βασικές Αρχές Δεοντολογίας Η αρχή του σεβασμού της αξίας του ανθρώπου Η αρχή της ωφέλειας (beneficence) Η αρχή της δέουσας μεταχείρισης (justice) Μέρος Γ: Εφαρμογές Συναίνεση των ατόμων μετά από κατάλληλη ενημέρωση Αποτίμηση του οφέλους και των πιθανών βλαβών Κριτήρια επιλογής για τα άτομα που λαμβάνουν μέρος

24 Κλινική έρευνα: ιστορική αναδρομή Σύμβαση του Oviedo, 1997 Σύμβαση για τα ανθρώπινα δικαιώματα και τη βιοϊατρική Νόμος 2619/1998 (ΦΕΚ Α 132) Κύρωση της Σύμβασης του Συμβουλίου της Ευρώπης για την προστασία των ανθρωπίνων δικαιωμάτων και της αξιοπρέπειας του ατόμου σε σχέση με τις εφαρμογές της βιολογίας και της ιατρικής

25 Κλινική Έρευνα Κανόνες Ορθής Κλινικής Πρακτικής Good Clinical Practices (ICH-GCPs)

26 Κανόνες Ορθής Κλινικής Πρακτικής Οι Κανόνες Ορθής Κλινικής Πρακτικής (Good Clinical Practice, GCP), είναι ένα σύνολο διεθνώς αναγνωρισμένων ποιοτικών απαιτήσεων δεοντολογικού και επιστημονικού χαρακτήρα, που πρέπει να τηρούνται κατά το σχεδιασμό, τη διεξαγωγή, την καταγραφή των δεδομένων και την δημοσιοποίηση των αποτελεσμάτων των κλινικών μελετών στις οποίες συμμετέχουν άνθρωποι.

27 Κανόνες Ορθής Κλινικής Πρακτικής (GCP): ιστορική αναδρομή Νορβηγικές Οδηγίες για GCP, Ελλάδα: Υπουργική Απόφαση περί Διεξαγωγής Κλινικών Μελετών, 1984 (Υπ. Αποφ. Α6/10983/1/ , ΦΕΚ 886Β/ ) Ιαπωνικές Οδηγίες για την διεξαγωγή κλινικών μελετών, 1986 Γερμανικές Οδηγίες για την διεξαγωγή κλινικών μελετών, 1986 Γαλλικές Οδηγίες, Βρετανικές Οδηγίες για GCP, 1988 Ευρωπαϊκές Οδηγίες για μελέτες σε ιατρικά προϊόντα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα, Αυστραλιανές Οδηγίες, 1992 WHO (Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας) Οδηγίες, 1993 Διεθνής Διάσκεψη για την Εναρμόνιση (International Congress of Harmonisation, ICH), 1996: ενιαίο πρότυπο για την Ευρωπαϊκή Ένωση, την Ιαπωνία και τις Ηνωμένες Πολιτείες (αλλά και για Καναδά, Αυστραλία, Σκανδιναβία, WHO)

28 Κανόνες Ορθής Κλινικής Πρακτικής Τι είναι το ICH; Ομάδα εργασίας εμπειρογνωμόνων Φαρμακοβιομηχανίας και Ρυθμιστικών (Υγειονομικών) Αρχών των: ΕΕ, ΗΠΑ & Ιαπωνίας, με σκοπό την εναρμόνιση των διαδικασιών σχετικά με επιστημονικές και τεχνικές όψεις της ανάπτυξης και έγκρισης φαρμακευτικών προϊόντων Πότε εφαρμόζονται οι ICH/GCP; Είναι απαραίτητη η εφαρμογή των ICH-GCP στις μελέτες που αφορούν σε έγκριση προϊόντος από τις Ρυθμιστικές Αρχές, αλλά εφαρμόζονται επίσης και σε οποιαδήποτε κλινική έρευνα εφόσον αφορά στην ασφάλεια και στην ευημερία των ανθρώπων.

29 Κανόνες Ορθής Κλινικής Πρακτικής Γιατί απαιτείται συμμόρφωση με τις οδηγίες ICH /GCP; Η τήρηση της ορθής κλινικής πρακτικής εξασφαλίζει την προστασία των δικαιωμάτων, της ασφάλειας και της ακεραιότητας των ατόμων, καθώς και την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων των μελετών. Τι περιλαμβάνουν οι οδηγίες ICH/GCP; Ορισμοί και γενικές κατευθύνσεις Επιτροπές Ηθικής & Δεοντολογίας Ερευνητής Χορηγός Πρωτόκολλο & Τροποποιήσεις Εγχειρίδιο Ερευνητή Βασικά Έγγραφα

30 Οδηγίες ICH/GCP: γενικές κατευθύνσεις Οι κλινικές δοκιμές διεξάγονται σύμφωνα με: τη διακήρυξη του Ελσίνκι, τις εκάστοτε και κατά τόπους ρυθμιστικές/νομικές απαιτήσεις και τους κανόνες GCP. 2. Η διεξαγωγή της μελέτης μπορεί να ξεκινήσει και να συνεχιστεί μόνο όταν τα αναμενόμενα οφέλη δικαιολογούν τους κινδύνους. 3. Τα δικαιώματα, η ασφάλεια και η ευζωία των ατόμων που συμμετέχουν σε κλινική μελέτη υπερισχύουν των συμφερόντων της επιστήμης και της κοινωνίας. 4. Οι διαθέσιμες μη κλινικές και κλινικές πληροφορίες για ένα υπό μελέτη δραστικό συστατικό πρέπει να επαρκούν για την υποστήριξη της προτεινόμενης μελέτης. 5. Η κλινική μελέτη πρέπει να περιγράφεται πλήρως από επιστημονικά ορθό πρωτόκολλο. 6. Η κλινική μελέτη πρέπει να διεξάγεται σύμφωνα με το πρωτόκολλο το οποίο έχει προγενέστερα εγκριθεί από σχετικές επιτροπές ηθικής και δεοντολογίας (IRB/IEC).

31 Οδηγίες ICH/GCP: γενικές κατευθύνσεις Την ευθύνη για την ιατρική περίθαλψη που θα παρασχεθεί στους συμμετέχοντες σε κλινική μελέτη, καθώς και για τις ιατρικές αποφάσεις που θα ληφθούν γι αυτούς, πρέπει να έχει κατάλληλα ειδικευμένος ιατρός (ερευνητής). 8. Τα απαραίτητα προσόντα των εμπλεκόμενων στη διεξαγωγή της μελέτης (ερευνητές και άλλοι επιστήμονες υγείας) προϋποθέτουν: εκπαίδευση, κατάρτιση και εμπειρία. 9. Πρέπει να λαμβάνεται η συγκατάθεση των ατόμων που πρόκειται να συμμετάσχουν στη μελέτη, μετά από κατάλληλη ενημέρωση. 10. Προστατεύεται η εμπιστευτικότητα των δεδομένων των συμμετεχόντων σε κλινικές μελέτες. 11. Η καταγραφή και η αποθήκευση όλων των πληροφοριών που αφορούν σε κλινική δοκιμή γίνονται με τρόπο που να επιτρέπει την κοινοποίηση, ερμηνεία και έλεγχό τους, όταν αυτό ζητηθεί 12. Η προετοιμασία και ο χειρισμός των υπό εξέταση φαρμάκων πρέπει να ακολουθεί τους κανόνες GCP 13. Πρέπει να εφαρμόζονται συστήματα εγγύησης ποιότητας.

32 Επιτροπές Ηθικής & Δεοντολογίας Επιστημονικές Επιτροπές / Επιτροπές Έρευνας Νοσοκομείων (Institutional Review Board, IRB) Ανεξάρτητες Επιτροπές Ηθικής & Δεοντολογίας (Independent Ethics Committees, IEC)

33 Επιτροπές Ηθικής & Δεοντολογίας: IRB/IEC Διασφαλίζουν τα δικαιώματα, την ασφάλεια και την ευημερία των συμμετεχόντων στη μελέτη. Παραλαμβάνουν και επιθεωρούν την αίτηση για διενέργεια κλινικής μελέτης, η οποία περιλαμβάνει μεταξύ άλλων τα έγγραφα: Πρωτόκολλο μελέτης / τροποποιήσεις Έντυπο ενημέρωσης και συγκατάθεσης των συμμετεχόντων Τρόπο επιλογής των συμμετεχόντων Εγχειρίδιο του ερευνητή Πληροφορίες που αφορούν στις αμοιβές και στις αποζημιώσεις των συμμετεχόντων στη μελέτη Επάρκεια και βιογραφικό σημείωμα του ερευνητή Δικαιούνται να ζητήσουν περαιτέρω πληροφορίες και διευκρινίσεις από των αιτούντα. Εξετάζουν το φάκελο της υπό έγκρισης μελέτης και διατυπώνουν εγγράφως τεκμηριωμένη γνώμη σχετικά με: Έγκριση / ευνοϊκή άποψη Τροποποιήσεις που απαιτούνται πριν τη έγκριση Απόρριψη / αρνητική άποψη Τερματισμό / αναστολή προηγούμενων εγκεκριμένων αιτήσεων Διενεργούν τακτικούς ελέγχους και επιθεωρήσεις στα ερευνητικά κέντρα.

34 Ερευνητής (investigator): ορισμός Ιατρός ή πρόσωπο με επάγγελμα αναγνωρισμένο ως κατάλληλο για τη διεξαγωγή έρευνας, λόγω επιστημονικής κατάρτισης και εμπειρίας στη φροντίδα ασθενών. Είναι υπεύθυνος για τη διεξαγωγή της κλινικής μελέτης σε συγκεκριμένο κέντρο. Εάν η μελέτη στο συγκεκριμένο κέντρο διεξάγεται από ομάδα ο ερευνητής είναι ο επικεφαλής υπεύθυνος για την ομάδα και μπορεί να αποκαλείται "κύριος" ερευνητής

35 Ερευνητής (investigator): προϋποθέσεις - υποχρεώσεις Πρέπει να διαθέτει κατάλληλη κατάρτιση Πρέπει να είναι εξοικειωμένος με τις αρχές και τις διαδικασίες που εφαρμόζονται κατά την ανάπτυξη φαρμακευτικών προϊόντων και τη κλινική έρευνα Πρέπει να συμμορφώνεται με την ισχύουσα νομοθεσία και τους κανόνες GCP Πρέπει να επιτρέπει στις αρμόδιες ρυθμιστικές αρχές παρακολούθηση, έλεγχο και επιθεώρηση ανά πάσα στιγμή Πρέπει να διαθέτει λίστα από κατάλληλα καταρτισμένο προσωπικό στο οποίο εξουσιοδοτεί σημαντικά καθήκοντα Πρέπει να διαθέτει: Ασθενείς Χρόνο Προσωπικό

36 Ερευνητής (investigator): προϋποθέσεις - υποχρεώσεις Πρέπει να παρέχει την απαραίτητη ιατρική φροντίδα στους συμμετέχοντες στη μελέτη Πρέπει να συμμορφώνεται με το πρωτόκολλο, και να μη προβαίνει σε τροποποιήσεις αν δεν έχουν εγκριθεί πρώτα από τις αρμόδιες αρχές Πρέπει να καταγράφει τα υπό έρευνα φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν και να διατηρεί πλήρες αρχείο Πληροφορεί, μετά από συναίνεση του συμμετέχοντος, τον προσωπικό ιατρό του συμμετέχοντος Επικοινωνεί με τις επιτροπές Ηθικής & Δεοντολογίας (IRB/IEC) ούτως ώστε να: Λάβει έγκριση πριν από την έναρξη μελέτης Προσκομίσει το εγχειρίδιο του ερευνητή (investigator s brochure, IB) Να θέσει στη διάθεση των IRB/IEC όλα τα έγγραφα για επιθεώρηση κατά τη διάρκεια της μελέτης

37 Ερευνητής (investigator): προϋποθέσεις - υποχρεώσεις Πρέπει να: Εξασφαλίζει την αποθήκευση του υπό μελέτη φαρμάκου σε κατάλληλες συνθήκες Σέβεται τις διαδικασίες τυχαιοποίησης και τυφλοποίησης Συμπληρώνει επακριβώς και επιμελώς τα Έντυπα καταγραφής Περιστατικού (Case Report Forms, CRFs) Φυλάσσει τα ουσιώδη έγγραφα τουλάχιστον για 2 χρόνια μετά τη λήξη της μελέτης Υποβάλει ετήσιες εκθέσεις και τελική έκθεση στις επιτροπές IRB/IEC Αναφέρει αμέσως στο χορηγό όλα τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα. Σε περιπτώσεις θανάτου παράσχει επιπλέον πληροφορίες σχετικές με το συμβάν (π.χ αποτελέσματα νεκροψίας) Πληροφορεί τους συμμετέχοντες, τις IRB/IEC και τις αρμόδιες αρχές σε περίπτωση πρόωρου τερματισμού ή αναστολής της μελέτης

38 Χορηγός (sponsor): ορισμός Πρόσωπο, επιχείρηση, ινστιτούτο ή οργανισμός υπεύθυνος για την έναρξη, την διαχείριση και/ή τη χρηματοδότηση κλινικής μελέτης

39 Χορηγός (sponsor): προϋποθέσεις - υποχρεώσεις Διασφαλίζει την εφαρμογή και διατήρηση των συστημάτων εξασφάλισης ποιότητας Μπορεί να μεταβιβάσει εγγράφως, μερικά ή όλα τα καθήκοντα σε CRO εταιρεία (Contract Research Organisation), διατηρώντας όμως τη τελική ευθύνη για την ποιότητα και ακεραιότητα της μελέτης Υποδεικνύει κατάλληλα, για την εν λόγω μελέτη, καταρτισμένο ιατρικό προσωπικό Αναλαμβάνει την επίβλεψη της μελέτης, τη σωστή διαχείριση των δεδομένων και τη διατήρηση των εγγράφων Επιλέγει τον κατάλληλο ερευνητή Διασφαλίζει ότι ο ερευνητής συμμορφώνεται με: Το πρωτόκολλο της μελέτης Τους κανόνες GCP και τις ισχύουσες νομοθεσίες Τις διαδικασίες καταγραφής/αναφοράς των αποτελεσμάτων Τη παρακολούθηση, τον έλεγχο και την επιθεώρηση Την αρχειοθέτηση και τη διατήρηση των ουσιωδών εγγράφων Συνάπτει σχετικές έγγραφες συμβάσεις και συμφωνίες

40 Χορηγός (sponsor): προϋποθέσεις - υποχρεώσεις Αποζημιώνει τους συμμετέχοντες σε κλινική μελέτη σε περίπτωση βλάβης ή θανάτου που αποδίδεται στην κλινική μελέτη Αναλαμβάνει τη πλήρη χρηματοδότηση της μελέτης Εξασφαλίζει τη γνωμοδότηση των IRB/IEC, και ενημερώνει αρμόδιες αρχές Παρέχει ικανοποιητικά δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας από προηγούμενες προκλινικές και κλινικές μελέτες τα οποία αιτιολογούν τη νέα μελέτη Ενημερώνει με νέα δεδομένα το εγχειρίδιο του ερευνητή (investigator s brochure, IB) Διασφαλίζει ότι οι συμμετέχοντες στη μελέτη ενημερώνονται κατάλληλα και δίνουν έγγραφη δήλωση συγκατάθεσης (informed consent, IC) Είναι υπεύθυνος για την παρασκευή, τη συσκευασία, τη σήμανση, τη κωδικοποίηση, τη διάθεση, τη διανομή και το χειρισμό των υπό μελέτη προϊόντων

41 Χορηγός (sponsor): προϋποθέσεις - υποχρεώσεις Είναι υπεύθυνος για τη συνεχή αξιολόγηση της ασφάλειας του υπό μελέτη προϊόντος, καθώς και για τη σχετική ενημέρωση ερευνητών, επιτροπών IRB/IEC και αρμόδιων αρχών Πρέπει να ενημερώνει όλους τους εμπλεκόμενους στη μελέτη για τυχόν ανεπιθύμητες ή/και σοβαρές ενέργειες των υπό μελέτη προϊόντων Επιτρέπει και διευκολύνει την επιθεώρηση (auditing, inspection) της μελέτης ούτως ώστε να διασφαλίζεται: - η προστασία των συμμετεχόντων - η συμμόρφωση με το πρωτόκολλο, με τους κανόνες GPC και με τους ισχύοντες κανονισμούς κατά τη διεξαγωγή της μελέτης Επεμβαίνει άμεσα σε διορθωτικές κινήσεις σε περιπτώσεις μη συμμόρφωσης Γνωστοποιεί ερευνητές, επιτροπές IRB/IEC και αρμόδιες αρχές για πρόοδο της μελέτης καθώς και για τα αποτελέσματά της

42 Πρωτόκολλο κλινικής μελέτης (protocol) Περιλαμβάνει: Τίτλο, κωδικό αριθμού πρωτοκόλλου και ημερομηνία Ονόματα, διευθύνσεις, τηλέφωνα όλων των εμπλεκόμενων προσώπων (χορηγού, ερευνητή κ.λ.π.), καθώς και των κλινικών, των εργαστηρίων, ή άλλων σχετικών τμημάτων Όνομα και περιγραφή του προϊόντος υπό μελέτη Περίληψη ευρημάτων προηγούμενων προκλινικών μελετών με πιθανή κλινική σημασία για την προτεινόμενη δοκιμή Σύνοψη γνωστών και ενδεχομένων πιθανών κινδύνων και οφελών για τον άνθρωπο Περιγραφή και αιτιολόγηση οδού χορήγησης, δοσολογίας, διάρκειας θεραπείας Βιβλιογραφικές αναφορές και στοιχεία σχετικά με τη μελέτη

43 Πρωτόκολλο κλινικής μελέτης (protocol) Προσδιορίζονται σαφώς τα κύρια (primary) και τα δευτερεύοντα (secondary) τελικά σημεία (end-points) της μελέτης Περιγράφεται ο τύπος της μελέτης που θα πραγματοποιηθεί (π.χ. διπλήτυφλή, με εικονικό φάρμακο, παράλληλος σχεδιασμός) σε κείμενο και σε μορφή διαγράμματος Περιγράφονται τα μέτρα που λαμβάνονται προκειμένου να ελαχιστοποιηθούν ή να αποφευχθούν σφάλματα Αναφέρεται η αναμενόμενη περίοδος θεραπείας, καθώς και η συνολική διάρκεια της μελέτης Περιγράφονται οι διαδικασίες για τη καταμέτρηση των υπό έρευνα προϊόντων Περιγράφεται ο τρόπος διατήρησης των κωδικών τυχαιοποιήσεως καθώς και οι διαδικασίες αποκάλυψης των κωδικών Προσδιορίζονται τα δεδομένα τα οποία θα πρέπει να καταγράφονται στο Έντυπο Καταγραφής Περιστατικού (CRF)

44 Πρωτόκολλο κλινικής μελέτης (protocol) Περιγράφεται επακριβώς η παρέμβαση: όνομα φαρμάκου, δόση, οδός χορήγησης, διάρκεια θεραπείας, περίοδος παρακολούθησης Ορίζονται σαφώς οι παράμετροι αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας Περιγράφεται και αιτιολογείται ο τρόπος στατιστικής ανάλυσης, συμπεριλαμβανομένου και του τρόπου κατανομής των ασθενών στις συγκρινόμενες ομάδες, τη τυχαιοποίηση, κ.λ.π. Περιγράφονται οι διαδικασίες επιλογής ή αποκλεισμού των συμμετεχόντων στη μελέτη (κριτήρια συμμετοχής, αποκλεισμού, αποχώρησης) Βεβαιώνεται ότι επιτρέπεται άμεση πρόσβαση στα δεδομένα και στα έγγραφα στις αρμόδιες αρχές και στους επιθεωρητές των επιτροπών Ηθικής και Δεοντολογίας Περιγράφεται ο τρόπος επεξεργασίας των αποτελεσμάτων, η αρχειοθέτηση και η δημοσιοποίησή τους, η χρηματοδότηση της μελέτης και η ασφαλιστική κάλυψη των συμμετεχόντων ασθενών και ερευνητών Περιγράφονται οι διαδικασίες ελέγχου και διασφάλισης ποιότητος

45 Εγχειρίδιο του Ερευνητή (investigator s brochure, IB) Περιέχει όλα τα κλινικά και προκλινικά δεδομένα για το υπό έρευνα φαρμακευτικό προϊόν που σχετίζονται με τη μελέτη, και παρέχουν την τεκμηρίωση που υποστηρίζει το σκεπτικό της προτεινόμενης κλινικής μελέτης του εν λόγω προϊόντος σε άνθρωπο Παρέχει πληροφορίες στους ερευνητές και στα άτομα που συμμετέχουν στη μελέτη με σκοπό να διευκολύνει: την κατανόηση του σκοπού της προτεινόμενη μελέτης τη συμμόρφωσή τους με σημαντικά στοιχεία του πρωτοκόλλου (π.χ δόση, συχνότητα χορήγησης, κ.α.)

46 Εγχειρίδιο του Ερευνητή (investigator s brochure, IB) Περιλαμβάνει: Τίτλο, περιεχόμενα, περίληψη Δήλωση εμπιστευτικότητας Σελίδα υπογραφών Φυσικοχημικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες, χημική σύνθεση του υπό εξέταση προϊόντος Περίληψη των προκλινικών αποτελεσμάτων: φαρμακοκινητικά, φαρμακοδυναμικά, τοξικότητα σε πειραματόζωα Όλα τα γνωστά δεδομένα σχετικά με την επίδραση του υπό έρευνα προϊόντος σε άνθρωπο: φαρμακοκινητικά, ανεπιθύμητες ενέργειες, κ.α. Βιβλιογραφικές αναφορές και παραρτήματα

47 Εγχειρίδιο του Ερευνητή (investigator s brochure, IB) Ο χορηγός είναι υπεύθυνος για: Σύνταξη του IB σύμφωνα με τις απαιτήσεις ICH-GCP Παροχή του IB στον ερευνητή Υποβολή του IB στις αρμόδιες αρχές Ενημέρωση του ΙΒ σε τακτική βάση, τουλάχιστον μία φορά ετησίως Ο ερευνητής είναι υπεύθυνος για Υποβολή του IB στις επιτροπές Ηθικής και Δεοντολογίας IEC/IRB

48 Αρχεία Κλινικής Μελέτης (trial files) Αρχείο Ερευνητή Αρχείο Ερευνητή & Χορηγού Αρχείο Χορηγού Έγγραφες συγκαταθέσεις των συμμετεχόντων Φάκελος ασθενών Κατάλογος ταυτοποίησης των συμμετεχόντων Εγχειρίδιο ερευνητή (ΙΒ) Πρωτόκολλο και τροποποιήσεις Έντυπα καταγραφής περιστατικού (CRFs) Εγκρίσεις (IRB/IEC) και αλληλογραφία Έντυπα Σοβαρών Ανεπιθύμητων Αντιδράσεων Αλληλογραφία ερευνητούχορηγού Βάση δεδομένων Κεντρικός κατάλογος τυχαιοποίησης Αναφορές επισκέψεων παρακολούθησης της μελέτης

49 Κλινική Έρευνα Κοινοτικές Οδηγίες & Ελληνική Νομοθεσία

50 2001/20/EC Clinical Trials Directive & Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292/

51 Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292, Η Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292 ( , αρ. ΦΕΚ 1973) αποσκοπεί στην εναρμόνιση της Ελληνικής Νομοθεσίας με την Κοινοτική Οδηγία 2001/20/ΕΚ στην «εφαρμογή ορθής κλινικής πρακτικής κατά τις κλινικές μελέτες φαρμάκων προοριζομένων για τον άνθρωπο» και νομοθετεί τις διαδικασίες κλινικής έρευνας στην Ελλάδα

52 Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292: άρθρο 3 Προστασία των Συμμετεχόντων Έχουν σταθμιστεί οι κίνδυνοι έναντι του προσδοκώμενου οφέλους για τους συμμετέχοντες Εξασφαλίζεται η σωματική και ψυχική ακεραιότητα και προστατεύονται τα προσωπικά δεδομένα του συμμετέχοντος σύμφωνα με τον ισχύοντα νόμο Ο συμμετέχων δύναται να διακόψει, ανά πάσα στιγμή, τη συμμετοχή του στη κλινική μελέτη χωρίς αρνητικές συνέπειες για τον ίδιο Έχει συναφθεί σύμβαση ασφάλισης από ασφαλιστικό φορέα που παρέχει τις υπηρεσίες του εντός της Ελλάδας για την κάλυψη του ερευνητή και του χορηγού. Παρέχεται ιατρική περίθαλψη από κατάλληλα ειδικευμένο προσωπικό

53 Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292: άρθρο 4 Κλινικές Μελέτες επί Ανηλίκων Μετά από ενημέρωση, έχει παρασχεθεί συγκατάθεση από τους γονείς Ενημερώνεται ο ανήλικος στο βαθμό που είναι σε θέση να κατανοήσει, για τα χαρακτηριστικά της μελέτης από κατάλληλα ειδικευμένο προσωπικό Δεν επιτρέπονται οικονομικά ή άλλα κίνητρα, εκτός από τις συμφωνηθείσες αποζημιώσεις Η κλινική μελέτη αιτιολογείται μόνο εάν απορρέουν άμεσα οφέλη για τον πληθυσμό στους οποίους διεξάγεται η έρευνα Ο κατάλληλος σχεδιασμός της μελέτης ελαχιστοποιεί τον πόνο και τους προβλέψιμους κινδύνους, ανάλογα με τη νόσο και το στάδιο Τηρούνται οι επιστημονικές κατευθυντήριες οδηγίες του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την αξιολόγηση των φαρμάκων (ΕΜΕΑ) Το πρωτόκολλο της μελέτης έχει εγκριθεί από Επιτροπή Δεοντολογίας με εμπειρία στη παιδιατρική ή μετά από λήψη συμβουλής από ειδικούς

54 Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292: άρθρο 5 Κλινικές Μελέτες επί Ενηλίκων ανίκανων να παράσχουν νόμιμη συγκατάθεση Πρέπει να συντρέχουν οι εξής προϋποθέσεις: Έχει παρασχεθεί συγκατάθεση από τον έχοντα την επιμέλεια Το πρόσωπο που δεν είναι σε θέση να δώσει τη συγκατάθεση έχει ενημερωθεί ανάλογα με τη διανοητική του κατάσταση Η άρνηση συμμετοχής στη μελέτη ή η αποχώρηση είναι δεσμευτική για τον ερευνητή Δεν επιτρέπονται οικονομικά ή άλλα κίνητρα Η έρευνα είναι απαραίτητη και έχει σχεδιασθεί κατά τέτοιο τρόπο ώστε να ελαχιστοποιείται ο πόνος, η δυσφορία, ο φόβος και άλλοι προβλέψιμοι κίνδυνοι Υπάρχει έγκριση του πρωτοκόλλου από σχετική επιτροπή με εμπειρία σε ανάλογες κλινικές καταστάσεις Διασφαλίζεται ότι το συμφέρον του ασθενούς υπερτερεί του συμφέροντος της κοινωνίας Υπάρχουν βάσιμες προσδοκίες ότι η παρέμβαση θα προσφέρει όφελος στον ασθενή

55 Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292: άρθρο 6 Εθνική Επιτροπή Δεοντολογίας για Κλινικές Μελέτες Συστήνεται Εθνική Επιτροπή Δεοντολογίας (ΕΕΔ) με έδρα τον ΕΟΦ και στελεχώνεται με απόφαση του Υπουργού Υγείας, Πρόνοιας Αποτελείται από 6 επιστήμονες του τομέα της υγείας, ένα νομικό, ένα θεολόγο και έναν επιστήμονα με εξειδίκευση στη βιοηθική. Η θητεία των μελών είναι τριετής και ανανεώσιμη Η ΕΕΔ, μέσα σε προθεσμία 60 ημερών από την ημερομηνία παραλαβής της αίτησης της υπό έγκρισης μελέτης, ανακοινώνει γραπτώς την αιτιολογημένη γνώμη της στον αιτούντα και στον ΕΟΦ Για την πραγματοποίηση κλινικών μελετών απαιτείται η θετική γνωμοδότηση της ΕΕΔ, η οποία λαμβάνει υπόψη καταλληλότητα μελέτης και του σχεδιασμού της πρωτόκολλο και τρόπο επιλογής των συμμετεχόντων επάρκεια ερευνητή /καταλληλότητα εγκαταστάσεων εγχειρίδιο του ερευνητή πληρότητα των γραπτών πληροφοριών που παρέχονται στους συμμετέχοντες, αποζημίωση, ασφάλιση και χρηματοδότηση

56 Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292: άρθρο 7 Μοναδική Γνωμοδότηση Προκειμένου περί κλινικών μελετών που διεξάγονται σε περισσότερα από ένα κέντρα στην Ελλάδα, απαιτείται μία και μόνο έγκριση της ΕΕΔ για όλα τα συμμετέχοντα κέντρα (single opinion)

57 Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292: άρθρο 8 Έναρξη Κλινικής Μελέτης Μόνο μετά από θετική γνωμοδότηση της ΕΕΔ, ο ΕΟΦ δύναται να χορηγεί έγκριση για την έναρξη της μελέτης Πριν την έναρξη ο χορηγός υποχρεούται να υποβάλει τον πλήρη φάκελο της υπό έγκρισης μελέτης στον ΕΟΦ και στην ΕΕΔ Σε ενδεχόμενες αιτιολογημένες αντιρρήσεις του ΕΟΦ ο χορηγός υποχρεούται να ανταποκριθεί αναλόγως προκειμένου να ξεκινήσει η μελέτη Η εξέταση μιας νομότυπης αίτησης έγκρισης από τον ΕΟΦ δεν υπερβαίνει τις 60 ημέρες Για μελέτες που αφορούν φαρμακευτικά προϊόντα γονιδιακής θεραπείας, θεραπείας σε σωματικά κύτταρα και προϊόντα που περιέχουν γενετικά τροποποιημένους οργανισμούς απαιτείται γραπτή άδεια διεξαγωγής για την έναρξη της μελέτης

58 Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292: άρθρο 9 Διεξαγωγή Κλινικής Μελέτης Ο χορηγός μπορεί να επιφέρει τροποποιήσεις στο πρωτόκολλο μετά την έναρξη της μελέτης Ο χορηγός κοινοποιεί τις ουσιώδεις τροποποιήσεις του πρωτοκόλλου στον ΕΟΦ και στην ΕΕΔ, λαμβάνει υπόψη τις γνωμοδοτήσεις και ανάλογα προσαρμόζει το πρωτόκολλο ή αποσύρει την πρόταση τροποποίησης. Εάν η ΕΕΔ γνωμοδοτήσει αρνητικά, ο χορηγός δεν μπορεί να τροποποιήσει το πρωτόκολλο. Εντός 90 ημερών από την περάτωση της μελέτης ο χορηγός γνωστοποιεί στον ΕΟΦ και στην ΕΕΔ ότι η μελέτη περατώθηκε Σε περίπτωση πρόωρης διακοπής ο χορηγός ενημερώνει τον ΕΟΦ και την ΕΕΔ, εντός 15 ημερών και εκθέτει τους λόγους διακοπής

59 Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292: άρθρο 10 Ανταλλαγή Πληροφοριών Ο ΕΟΦ εισάγει σε ευρωπαϊκή βάση δεδομένων: Στοιχεία και τυχόν τροποποιήσεις από την αίτηση άδειας Τη θετική γνώμη της ΕΕΔ Τη δήλωση περάτωσης της κλινικής μελέτης Αναφορά στις επιθεωρήσεις για τη διαπίστωση της τήρησης της ορθής κλινικής πρακτικής Πρόσβαση στα δεδομένα έχουν: Αρμόδιες αρχές των κρατών μελών (π.χ. ΕΟΦ) Ευρωπαϊκός Οργανισμός Αξιολόγησης Φαρμάκων (ΕΜΕΑ) Ευρωπαϊκή Επιτροπή

60 Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292: άρθρα 11&12 Αναστολή μελέτης, παραβάσεις Εάν ο ΕΟΦ έχει αντικειμενικούς λόγους να θεωρεί ότι δεν τηρούνται πλέον οι όροι της αίτησης έγκρισης ή κατέχει στοιχεία που εγείρουν αμφιβολίες σχετικά με την ασφάλεια και την αξιοπιστία της κλινικής μελέτης μπορεί να προβεί σε αναστολή ή απαγόρευση της εν λόγω μελέτης, ενημερώνοντας τον χορηγό και τις αρμόδιες αρχές Παρασκευή και εισαγωγή υπό έρευνα φαρμάκων Απαιτείται η κατοχή αδείας παρασκευής (GMP) και εισαγωγής Διακινούνται με ευθύνη του ερευνητή ή του προϊσταμένου φαρμακοποιού και σύμφωνα με τους κανόνες GPC Ο κάτοχος της άδειας πρέπει να διαθέτει κατάλληλα ειδικευμένο πρόσωπο υπεύθυνο για την εκτέλεση των υποχρεώσεων

61 Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292: άρθρα 13&14 Επισήμανση Τα στοιχεία της επισήμανσης πρέπει να αναγράφονται στην ελληνική γλώσσα και να είναι σύμφωνα με τον Ευρωπαϊκό Κοινοτικό Οδηγό Ορθής Πρακτικής για τη Παρασκευή των υπό δοκιμή φαρμάκων Τήρηση των Κανόνων GCP O ΕΟΦ ορίζει επιθεωρητές Συντάσσεται έκθεση επιθεωρήσεως και τίθεται στη διάθεση του χορηγού Μπορεί να διενεργηθεί νέα επιθεώρηση εάν ζητηθεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή

62 Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292: άρθρa 15&16 Γνωστοποίηση Ανεπιθύμητων Συμβάντων και Ενεργειών Ο ερευνητής αναφέρει αμέσως στο χορηγό κάθε σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν Σε περίπτωση αναφοράς θανάτου ενός συμμετέχοντος, ο ερευνητής παρέχει κάθε πληροφορία στον χορηγό, στον ΕΟΦ και στην ΕΕΔ Ο χορηγός φυλάσσει αρχεία όλων των ανεπιθύμητων συμβάντων και τα καταθέτει στον ΕΟΦ εφόσον αυτό απαιτηθεί Σε περίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών απειλητικών για τη ζωή, ο χορηγός ενημερώνει άμεσα τον ΕΟΦ, ΕΕΔ, αλλά και τους ερευνητές Μια φορά κάθε έτος ο χορηγός καταθέτει κατάλογο στον ΕΟΦ όλων των ύποπτων απροσδόκητων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών Ο ΕΟΦ εξασφαλίζει την άμεση εισαγωγή όλων των ύποπτων απροσδόκητων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ενός υπό έρευνα φαρμάκου

63 2005/28/EC Clinical Trials Directive & Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/79602/

64 Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/79602, Η Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/79602 ( , αρ. ΦΕΚ 64Β ) αποσκοπεί στην εναρμόνιση της Ελληνικής Νομοθεσίας με την κοινοτική οδηγία 2005/28/EC ( ): «για τον καθορισμό αρχών και λεπτομερών κατευθυντηρίων γραμμών για την ορθή κλινική πρακτική όσον αφορά τα δοκιμαζόμενα φάρμακα που προορίζονται για τον άνθρωπο, καθώς και των απαιτήσεων για την έγκριση της παρασκευής ή εισαγωγής τέτοιων προϊόντων» «για την προσέγγιση των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων των κρατών μελών όσον αφορά την εφαρμογή ορθής κλινικής πρακτικής κατά τις κλινικές μελέτες φαρμάκων προοριζομένων για τον άνθρωπο». Κύρια σημεία: Άδεια παρασκευής ή εισαγωγής ερευνητικού φαρμάκου Επιθεωρητές & Διαδικασίες Επιθεώρησης Επίσης: Διευκρινήσεις/ Προσθήκες σχετικά με το GCP, ΕΕΔ, Χορηγό, Εγχειρίδιο Ερευνητή, Κύριο Φάκελο Μελέτης & Αρχειοθέτηση

65 Επιπρόσθετη Ελληνική Νομοθεσία Σύσταση Ειδικών Λογαριασμών Κονδυλίων Έρευνας & Ανάπτυξης (ΕΛΚΕΑ) στα Περιφερειακά Συστήματα Υγείας (Πε.Σ.Υ): ΔΥ5α/οικ.1197, ΦΕΚ 1206/ Σύσταση Ειδικών Λογαριασμών Κονδυλιών Έρευνας & Ανάπτυξης (Ε.Λ.Κ.Ε.Α) στις Διοικήσεις Υγειονομικής Περιφέρειας (Δ.Υ.ΠΕ): ΔΥ5γ/Γ.Π.Οικ , ΦΕΚ 1037/ Περιφερειακή Συγκρότηση του Εθνικού Συστήματος Υγείας και Κοινωνικής Αλληλεγγύης (Ν 3329, ΦΕΚ 81/ ): Δ.Υ.ΠΕ, Επιστημονικά Συμβούλια Νοσοκομείων Σύσταση και κανονισμός λειτουργίας της Εθνικής Επιτροπής Δεοντολογίας (ΕΕΔ) για Κλινικές Μελέτες: Υπ. Αποφ. ΔΥΓ3(α)69150, ΦΕΚ 1503/ ) Ελληνικός Κώδικας Ιατρικής Δεοντολογίας (Ν 3418/2005): Αναφορές στην ιατρική έρευνα: πρέπει να διεξάγεται ελεύθερα στο πλαίσιο των θεμελιωδών πνευματικών και ηθικών αξιών που χαρακτηρίζονται από σεβασμό στον άνθρωπο και την αξιοπρέπειά του Απαραίτητες προϋποθέσεις για να είναι επιτρεπτή είναι η συγκατάθεση, ή έγκριση της μελέτης και η δημοσιοποίηση των αποτελεσμάτων

66 Επιπρόσθετη Ελληνική Νομοθεσία Εγκύκλιος ΕΟΦ 47392/ : Διαδικασία έγκρισης παρεμβατικών κλινικών δοκιμών. Εγκύκλιος ΕΕΔ 47398/ : Διαδικασία έγκρισης παρεμβατικών κλινικών δοκιμών και διευκρίνιση/τροποποίηση 47150/ Εγκύκλιος ΕΟΦ 88148/ , Λεπτομερείς οδηγίες για την χορήγηση άδειας διεξαγωγής παρεμβατικής κλινικής δοκιμής και διαδικασίες για την γνωστοποίηση ουσιώδους τροποποίησης και τη δήλωση περάτωσης κλινικής δοκιμής, σύμφωνα με την υπ αριθμ 2010/C 82/01(«CT-1») ανακοίνωση της Ευρωπαϊκής Επιτροπής. Εγκύκλιος/Απόφαση ΕΟΦ 10301/ : Υποχρεώσεις των υπευθύνων κατά την διεξαγωγή κλινικών δοκιμών φαρμάκων, σύμφωνα με τους κανόνες Ορθής Κλινικής Πρακτικής. Νόμος 2472 για την Προστασία του Ατόμου από την Επεξεργασία Δεδομένων Προσωπικού Χαρακτήρα, Απρίλιος 1997.

67 Δικαιολογητικά Αρχικής Κατάθεσης στα Επιστημονικά Συμβούλια (ΕΣ) των Νοσοκομείων 1. Συνοδευτική επιστολή 2. Πρωτόκολλο 3. Έντυπο ενημέρωσης και συγκατάθεσης των συμμετεχόντων και οποιοδήποτε έγγραφο προς τους συμμετέχοντες 4. Εγχειρίδιο του Ερευνητή 5. Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) 6. Ασφαλιστήριο Συμβόλαιο 7. Προϋπολογισμός

68 Δικαιολογητικά Αρχικής Κατάθεσης ΕΟΦ 1. Συνοδευτική επιστολή 2. Επιβεβαίωση παραλαβής αριθμού EudraCT 3. Έντυπο αίτησης κλινικής δοκιμής (στην ελληνική) και XML αρχείο της αίτησης στην αγγλική γλώσσα 4. Εάν ο αιτών δεν είναι ο χορηγός, επιστολή εξουσιοδότησης στον αιτούντα να ενεργεί εξ ονόματος του χορηγού. 5. Κατάλογος Αρμοδίων Αρχών προς τις οποίες έχει υποβληθεί η αίτηση και την απόφαση, σε περίπτωση που έχει εκδοθεί. 6. Παράβολο 7. Περίληψη του πρωτοκόλλου (στην Ελληνική) 8. Πρωτόκολλο με τα περιεχόμενα που ορίζονται στην ενότητα 2.5 (Εγκύκλιος ΕΟΦ 88148/ ) (στην Ελληνική) 9. Συμφωνητικό μεταξύ χορηγού και ερευνητή 10. Σύντομο και πρόσφατο βιογραφικό σημείωμα των κύριων ερευνητών για όλα τα κέντρα στα οποία διεξάγεται η μελέτη 11. Έντυπο ενημέρωσης και συγκατάθεσης των συμμετεχόντων 12. IB ή το έγγραφο που αντικαθιστά το IB, όπως ορίζεται στην ενότητα 2.6 (Εγκύκλιος ΕΟΦ 88148/ ) 13. IMPD/απλοποιημένος 88148/ ) IMPD, όπως ορίζεται στις ενότητες 2.7 και (Εγκύκλιος ΕΟΦ 14. Συμμόρφωση με τους Κανόνες Καλής Παραγωγής (GMP) για τα IMPs, όπως ορίζονται στην ενότητα (Εγκύκλιος ΕΟΦ 88148/ ) 15. Δεδομένα για την ποιότητα 88148/ ) των IMPs όπως ορίζονται στην ενότητα (Εγκύκλιος ΕΟΦ 16. Τα συμπληρωματικά τμήματα της τεκμηρίωσης, όπως ορίζονται στην ενότητα 2.9 (Εγκύκλιος ΕΟΦ 88148/ )

69 Δικαιολογητικά Αρχικής Κατάθεσης στην Εθνική Επιτροπή Δεοντολογίας (ΕΕΔ) 1. Συνοδευτική Επιστολή 2. Συμπληρωμένο έντυπο τυποποιημένης αίτησης 3. Περίληψη του πρωτοκόλλου (περιλαμβάνεται στο πρωτόκολλο) 4. Πρωτόκολλο με όλες τις τρέχουσες τροποποιήσεις 5. Έντυπο Ενημέρωσης και Συγκατάθεσης των συμμετεχόντων (Informed Consent) 6. Κατάλογος αρμοδίων αρχών άλλων χωρών της Ε.Ε. προς τις οποίες υποβάλλεται η συγκεκριμένη αίτηση και στοιχεία των σχετικών αποφάσεων 7. Αντίγραφο της γνωμοδότησης της Επιτροπής Δεοντολογίας σε άλλο κράτος μέλος της Ε.Ε. 8. Τελευταίο πλήρως ενημερωμένο Φυλλάδιο Ενημέρωσης του ερευνητή για το φάρμακο (ή το Investigator Brochure) 9. Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) για προϊόντα με άδεια κυκλοφορίας στην Ε.Ε. 10. Αντίγραφο χορήγησης αδείας για περιορισμένη χρήση ή αποδέσμευση γενετικά τροποποιημένων οργανισμών 11. Περιγραφή της διαδικασίας επιλογής των υποψηφίων συμμετεχόντων για συμμετοχή στη μελέτη 12. Σύντομο βιογραφικό σημείωμα των κυρίων ερευνητών/ συντονιστών ερευνητών στο οικείο κράτος μέλος και για όλα τα κέντρα στα οποία διεξάγεται η μελέτη 13. Στοιχεία (διεύθυνση, σταθερό και κινητό τηλέφωνο) του υπεύθυνου επικοινωνίας της ερευνητικής ομάδας όπως αναφέρεται στο Άρθρο 3 παράγραφο 4 της Οδηγίας 2001/20/ΕΚ (να σημειώνεται και στο ενημερωτικό δελτίο του ασθενούς) 14. Σύμβαση ασφάλισης από ασφαλιστικό φορέα που έχει έδρα του εντός της ΕΕ και παρέχει τις υπηρεσίες του στην Ελλάδα για την κάλυψη της ευθύνης του ερευνητή και του χορηγού. Το ύψος της πρέπει να καλύπτει τις ενδεχόμενες βλάβες ή αναπηρίες που θα προκύψουν από τη συμμετοχή στην κλινική μελέτη και σε περίπτωση θανάτου ή διαρκούς ανικανότητας προς εργασία να ανέρχεται σε τουλάχιστον Ευρώ η μελέτη (Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292/ , ΦΕΚ Β 1973, Άρθρο 3, παρ.6) 15. Αντίγραφο του προϋπολογισμού του κόστους της μελέτης του κατατεθειμένου στο υπεύθυνο εξουσιοδοτημένο νοσηλευτικό ίδρυμα από τον ερευνητή (ΔΥΠΕ, Πανεπιστημιακές Κλινικές, Στρατιωτικά Νοσοκομεία, Νοσοκομεία ΙΚΑ, Ιδιωτικά κέντρα) 16. Απόφαση της Επιστημονικής Επιτροπής του κάθε ερευνητικού κέντρου στο οποίο πρόκειται να διεξαχθεί η μελέτη.

70 Δικαιολογητικά ΥΠΕ/ΕΛΚΕ Σύμβαση Προϋπολογισμός Πρωτόκολλο Έντυπο Συγκατάθεσης Ασφαλιστήριο συμβόλαιο Εγκρίσεις αρμοδίων αρχών Εγχειρίδιο Ερευνητή Εξουσιοδότηση Χορηγού Φ.Ε.Κ. συγκρότησης Διοικητικού Συμβουλίου Πρακτικά Δ.Σ. της εταιρείας για τον υπογράφοντα Βιογραφικό Σημείωμα ερευνητών Ειδικά Έντυπα

71 536/2014 Κανονισμός (Regulation) για Κλινικές Μελέτες Φαρμάκων στην ΕΕ

72 Κλινική Έρευνα σε Παιδιά Κανονισμοί της ΕΕ για κλινικές μελέτες σε παιδιά

73 Regulation EC 1901/2006 & amendment 1902/2006 The Paediatric Regulation

74 Regulation EC 1901/2006 & amendment 1902/2006 The Paediatric Regulation Όλες οι καταθέσεις εντός της ΕΕ για έγκριση κυκλοφορίας νέων φαρμάκων που απευθύνονται σε ενήλικες, δεν γίνονται δεκτές από τις αρχές, αν δεν έχει προηγηθεί κατάθεση PiP (Paediatric Investigational Plan). Σε ισχύ στην ΕΕ από 26/01/2007 με σκοπό τη βελτίωση της υγείας των παιδιών μέσω: διευκόλυνσης της ανάπτυξης και διαθεσιμότητας φαρμάκων για παιδιά 0-17 ετών διασφάλισης ότι τα παιδιατρικά φάρμακα είναι υψηλής ποιότητας, με σχετικές κλινικές μελέτες που πληρούν τα δεοντολογικά κριτήρια και ότι διαθέτουν ειδική άδεια κυκλοφορίας βελτίωσης της διαθεσιμότητας της πληροφορίας σχετικά με τη χρήση φαρμάκων στα παιδιά αποφυγής έκθεσης των παιδιών σε μη απαραίτητες κλινικές μελέτες (επαναλήψεις) Ο «Παιδιατρικός Κανονισμός» άλλαξε ραγδαία το ρυθμιστικό πλαίσιο των παιδιατρικών φαρμάκων (αλλά και των φαρμάκων για ενήλικες) στην Ευρώπη, και αναμένεται ότι θα βελτιώσει τη πρόσβαση παιδιών σε νέα φάρμακα

75 Useful links