Η κλινική ανάπτυξη φαρμάκων

Transcript

1 Η κλινική ανάπτυξη φαρμάκων ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ Κλινική Φαρμακευτική Γρηγόρης Β. Σιβολαπένκο Αναπλ. Καθηγητής, Εργαστήριο Φαρμακοκινητικής Πανεπιστήμιο Πατρών

2 Η Διαδικασία Έρευνας & Ανάπτυξης Φαρμάκων Προκλινική απόφαση 1η δόση σε άνθρωπο 1η κατάθεση 1η έγκριση Έρευνα Αρχικό στάδιο ανάπτυξης Τελικό στάδιο ανάπτυξης Marketing Κλινική αξιολόγηση Διάρκεια (μέση τιμή) 4,2 έτη 1,3 έτη 5,8 έτη US FDA: 1,0 έτος EU EMEA: 1,4 έτη MHW Ιαπωνίας: 1,8 έτη Αρ. δραστικών μορίων Πηγή: CMR Int R&D Factbook

3 Παγκόσμια Δαπάνη για Φαρμακευτική Έρευνας & Ανάπτυξη

4 Κατανομή συνολικής παγκόσμιας δαπάνης για φαρμακευτική Ε&Α ανά φάση έρευνας Εγκρίσεις 4,1% Άλλα 11,3% Προκλινική έρευνα 19,5% Total Clinical 38.2% Φάση Ι 6,7% Φάσεις ΙΙ&ΙΙΙ 25,5% Ανακάλυψη 26,9% Φάση IV 6,0% Πηγή: CMR Int R&D Factbook

5 Η Διαδικασία Έρευνας & Ανάπτυξης Φαρμάκων Προκλινική απόφαση 1η δόση σε άνθρωπο 1η κατάθεση 1η έγκριση Έρευνα Αρχικό στάδιο ανάπτυξης Τελικό στάδιο ανάπτυξης Marketing Κλινική αξιολόγηση Διάρκεια (μέση τιμή) 4,2 έτη 1,3 έτη 5,8 έτη US FDA: 1,0 έτος EU EMEA: 1,4 έτη MHW Ιαπωνίας: 1,8 έτη Αρ. δραστικών μορίων Πηγή: CMR Int R&D Factbook

6 Κλινικές μελέτες: ορισμός Κάθε έρευνα που διεξάγεται στον άνθρωπο η οποία αποβλέπει στην ανακάλυψη ή την επαλήθευση των κλινικών,φαρµακολογικών ή/και άλλων φαρµακοδυναµικών δράσεων ή/και στον εντοπισµό τυχόν ανεπιθύμητων ενεργειών ή/και στη µελέτη της απορρόφησης, της κατανοµής, του µεταβολισµού και της απέκκρισης µε στόχο την τεκμηρίωση της ασφάλειας ή/και της αποτελεσµατικότητας ενός ή περισσότέρων υπό έρευνα δραστικών συστατικών/φαρμακευτικών σκευασμάτων

7 Κλινικές Μελέτες «Ένα προσεκτικά και ηθικά σχεδιασμένο πείραμα που ως σκοπό έχει την απάντηση συγκεκριμένων ερωτήσεων» A. B. Hill, 1951 «Η σημασία μίας καλής κλινικής μελέτης είναι ότι παρέχει αληθινές και συγκεκριμένες πληροφορίες που σχετίζονται με τη θεραπεία μελλοντικών ασθενών» S. Pocock, 1983 Ιστορικά στοιχεία: Υπάρχουν στοιχεία για μελέτες από την αρχαιότητα Οι πρώτες συγκριτικές μελέτες αναφέρονται τον 18ο αιώνα (J. Lind) Η πρώτη ελεγχόμενη μελέτη έγινε το 1896 από τον J. Fibiger Η πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη έγινε το 1931 από τον J. B. Amberson

8 James Lind 1716 Born in Edinburgh, son of a merchant; attended grammar school in Edinburgh, and learned Latin and Greek 1731 Apprenticed to George Langlands, a Fellow of the Royal College of Surgeons of Edinburgh 1739 Entered navy as a Surgeon's Mate, serving in the Mediterranean, West Africa and the West Indies 1746 Appointed Surgeon to HM 4th rate Ship Salisbury, in the Channel Fleet 1747 Conducted controlled trial of six treatments for scurvy, account of Lind s voyage 1748 Retired from the Navy; graduated MD and became licensed to practise in Edinburgh 1750 Elected Fellow, the Royal College of Physicians of Edinburgh 1753 Published A treatise of the scurvy 1754 Letter to Scots Magazine on lead glazes 1757 Elected Treasurer, Royal College of Physicians of Edinburgh 1758 Appointed Chief Physician, Royal Hospital Haslar 1761 Discovered that steam of salt water was fresh 1762 Proposed a simple method of supplying ships with fresh water by distillation; published An essay on the most effectual means of preserving the health of seamen 1763 Published Two papers on fevers and infection 1771 Published An essay on diseases incidental to Europeans in hot climates 1783 Succeeded by his son John as Chief Physician at Haslar 1794 Died at Gosport, and buried in Portchester Church

9 James Lind no physician conversant with this disease at sea had undertaken to throw light upon the subject indeed. before the subject could be set in clear and proper light, it was necessary to remove a great deal of rubbish upon attested facts and observations, without suffering the illusions of theory to influence and pervert the judgment Prospective and controlled experiment comparing the relative merits of 6 treatments, then in use for treatment of scurvy, in 12 patients: 2 received cider, 2 elixir vitriol, 2 sea water 2 vinegar, 2 concoction of spices, garlic & mustard seeds 2 were given oranges & lemons 20 May 1747 within 6 days, one of the patients given oranges & lemons became fit for duty and the other became well enough to be appointed as nurse for the remaining patients judged the relatively small number of observations on 12 patients, as convincing, because the differences shown were dramatic conducted a systematic review previous reports and new accounts- in order to confirm the results careful observation of a single case could even be decisive

10 James Lind The Institute of Naval Medicine

11 Κλινικές μελέτες Επιδιώκεται: o o o o o o Ο καθορισμός της ασφάλειας για ένα νέο φάρμακο Ο προσδιορισμός της αποτελεσματικότητας και της ιδανικής δόσης Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε ευρύτερο πληθυσμό Η σύγκριση αποτελεσματικότητας σε σχέση με την ήδη υπάρχουσα θεραπεία Η μελέτη ειδικών ομάδων ασθενών ή νέων ενδείξεων Η πλήρης αναγραφή όλων των στοιχείων για ένα φάρμακο

12 Κλινικές μελέτες o o o o o Ηθική: Οι κλινικές μελέτες είναι πειράματα σε ανθρώπινα όντα και επηρεάζουν την υγεία και την ασφάλειά τους. Τα ηθικά θέματα στις κλινικές μελέτες αφορούν περισσότερο στα άτομα παρά την κοινότητα σαν σύνολο. Παρόλο που η κοινότητα μπορεί να ωφεληθεί από τα αποτελέσματα μίας κλινικής μελέτης, κανένα άτομο δεν θα πρέπει να εκτίθεται σε παράλογο κίνδυνο για το όφελος της κοινότητας. Οι κλινικές μελέτες με φαρμακευτικά προϊόντα αποτελούν μία επιστημονική, νομική και ηθική πρόκληση. Στις κλινικές μελέτες η υγεία των κατοίκων, τα ανθρώπινα δικαιώματα και τα προσωπικά δεδομένα πρέπει να προστατεύονται.

13 Κλινικές Μελέτες: ρυθμιστικό πλαίσιο Για την προώθηση των γνώσεων μας στην ιατρική, είναι υποχρεωτική η εξισορρόπηση μεταξύ προστασίας των ανθρωπίνων δικαιωμάτων του ατόμου που λαμβάνει μέρος σε μία κλινική μελέτη και της κοινωνικής ανάγκης για νέες θεραπείες. Αυτό διασφαλίζεται με μία σειρά οδηγιών και κατευθυντήριων γραμμών όπως: Διακήρυξη του Ελσίνκι:.. η υγεία του ασθενή μου θα είναι η πρώτη μου προτεραιότητα, παρέχει οδηγίες για τη διεξαγωγή βιοϊατρικής έρευνας σε ανθρώπους, παρέχει σαφή διαχωρισμό του πότε ένας ασθενής μπορεί να ωφεληθεί από ένα πείραμα και τότε πότε κανένα τέτοιο όφελος δεν αναμένεται, δημιουργήθηκε το 1964 και από τότε τροποποιείται τακτικά. Κανόνες Ορθής Κλινικής Πρακτικής (GCP): Πρόκειται για μια σειρά εγγράφων και οδηγιών, όπου αναφέρονται οι υποχρεώσεις όλων όσων συμμετέχουν σε κλινική έρευνα. Το ICH-GCP είναι ένα διεθνές ηθικό και επιστημονικό ποιοτικό πρότυπο που αφορά στο σχεδιασμό, στη διεξαγωγή, στη καταγραφή και στην ανακοίνωση δεδομένων, πειραμάτων σε ανθρώπους.

14 Κλινικές μελέτες: Φάση I Πρωταρχικός σκοπός: η εκτίμηση της ασφάλειας, ο προσδιορισμός ασφαλούς δοσολογικού σχήματος και ο προσδιορισμός ανεπιθύμητων ενεργειών. Πληθυσμός: Υγιείς εθελοντές (εκτός από τον καρκίνο και HIV) Αριθμός ασθενών: μικρός, Εκτιμήσεις: Απορρόφηση, Κατανομή, Μεταβολισμός, Απέκκριση (φαρμακοκινητική) Τελικά σημεία: Ανεπιθύμητες ενέργειες όσο τα επίπεδα δόσης αυξάνονται κλιμακωτά, μέγιστη ανεκτή δόση (ΜΑΔ), φαρμακοκινητικές παράμετροι (κάθαρση, όγκος κατανομής, AUC χρόνου-συγκέντρωσης στο πλάσμα) Διάρκεια: Περίπου 1 έτος Ποσοστό αποτυχίας: >30%

15 Κλινικές Μελέτες: Φάση IΙ Πρωταρχικός σκοπός: Ο προσδιορισμός της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου, η ανταπόκριση στη δόση Δευτερεύων στόχος: επιβεβαίωση της ασφάλειας και των φαρμακοκινητικών παραμέτρων Πληθυσμός: Ασθενείς Αριθμός ασθενών: μεγαλύτερος από τη Φάση Ι, 100 με 300 Εκτιμήσεις: οι ασθενείς παρακολουθούνται για κλινική ανταπόκριση στο υπό μελέτη φάρμακο και για ανεπιθύμητες ενέργειες Διάρκεια: 2-3 έτη Ποσοστό αποτυχίας: >30%

16 Κλινικές Μελέτες: Φάση IΙΙ Πρωταρχικός σκοπός: Η σύγκριση της νέας θεραπείας με την υπάρχουσα θεραπεία ή εικονικό φάρμακο στα πλαίσια αποτελεσματικότητας και ασφάλειας Η διερεύνηση νέων ενδείξεων Η διερεύνηση της δράσης του φαρμάκου σε υποομάδες πληθυσμού (παιδιά, ηλικιωμένοι, ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια κ.α.) Δευτερεύων σκοπός: Η περαιτέρω διερεύνηση της ασφάλειας Πληθυσμός: Ασθενείς Αριθμός ασθενών: Μεγάλος (>500) Εκτιμήσεις: Αποτελεσματικότητα, τοξικότητα, επιβίωσης, ποιότητα ζωής κ.α. Διάρκεια: 2-5 έτη ή περισσότερο Σχεδιασμός: Τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλη, πολυκεντρική

17 Νέα δραστικά συστατικά που εισέρχονται στις φάσεις κλινικής ανάπτυξης Φάση Ι Φάση ΙΙ Φάση ΙΙΙ Έγκριση Έτη Πηγή: CMR Int R&D Factbook

18 Η Διαδικασία Έρευνας & Ανάπτυξης Φαρμάκων Προκλινική απόφαση 1η δόση σε άνθρωπο 1η κατάθεση 1η έγκριση Έρευνα Αρχικό στάδιο ανάπτυξης Τελικό στάδιο ανάπτυξης Marketing Κλινική αξιολόγηση Διάρκεια (μέση τιμή) 4,2 έτη 1,3 έτη 5,8 έτη US FDA: 1,0 έτος EU EMEA: 1,4 έτη MHW Ιαπωνίας: 1,8 έτη Αρ. δραστικών μορίων Πηγή: CMR Int R&D Factbook

19 Κλινική ανάπτυξη μετά την έγκριση Μετεγκριτικές κλινικές μελέτες: διεξάγονται μετά την έγκριση για να επιβεβαιώσουν τη δράση αλλά κυρίως την ασφάλεια του φαρμάκου (επιδημιολογικές μελέτες, μελέτες παρατήρησης, μελέτες Φάσης IV, κ.λ.π.) Κλινικές μελέτες φάσης III: επεκτείνουν την ένδειξη και τη χρήση ήδη εγκεκριμένων φαρμάκων

20 Πώς να σχεδιάσω τη κλινική μελέτη μου;

21 ΝΑΙ Έχει αποφασίσει ο Ερευνητής κάποια παρέμβαση 1 ; ΟΧΙ Ερευνητική μελέτη Μελέτη παρατήρησης ΝΑΙ Τυχαία κατανομή ασθενών ; ΟΧΙ ΝΑΙ Ομάδα σύγκρισης; ΟΧΙ Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη Μη - τυχαιοποιημένη μελέτη Αναλυτική μελέτη Περιγραφική μελέτη Κατεύθυνση; Έκθεση Έκβαση Έκθεση & έκβαση την ίδια στιγμή Μελέτη κοόρτης (προοπτική) (Cohort study) Μελέτη περιστατικώνμαρτύρων (αναδρομική) (Case control study) Διασταυρωμένη μελέτη (Cross sectional study) 1. Grimes AD et al. An overview of clinical research: the lay of the land. The Lancet, Vol 359:57-61, 2002 Έκθεση Έκβαση

22 Κλινικές μελέτες Παρεμβατικές Μελέτες Ελεγχόμενες (συγκριτικές) μελέτες Τυχαιοποιημένες μελέτες Μη-τυχαιοποιημένες (συγκριτικές) μελέτες Μη-παρεμβατικές Μελέτες Μελέτες παρατήρησης (μετεγκριτικές)

23 Tυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες Τυχαιοποίηση: Η διαδικασία κατάταξης των ασθενών μίας μελέτης σε ομάδες θεραπείας ή ελέγχου, χρησιμοποιώντας τον παράγοντα τύχη στον ορισμό των ομάδων, με σκοπό τη μείωση της μεροληψίας 1 Ομάδα ελέγχου (σύγκρισης): Η ομάδα των ασθενών η οποία ή δεν λαμβάνει θεραπεία ή λαμβάνει εικονικό φάρμακο (placebo), ή λαμβάνει την κλασική θεραπεία 2 1. ICH-GCP guidelines, section Glossary. Clinical Trials Terminology. Applied Clinical Trials, December 2002, 22-32

24 Η τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική μελέτη (ΤΕΜ) Ασθενείς Τ Υ Χ Α Ι Ο Π Ο Ι Η Σ Η Θεραπευτική παρέμβαση ν Θεραπευτική παρέμβαση 2 Θεραπευτική παρέμβαση 1 Ομάδα ελέγχου Κυρίως μελέτες φάσεων ΙΙΙ/IV ή σπανιότερα φάσης ΙΙβ "Παθητική" Καμία θεραπεία Εικονικό φάρμακο (placebo) "Eνεργητική" Κλασική θεραπεία (standard)

25 Tύποι ΤΕΜ Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες Ανοικτές (open label) τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες Τυφλές (blind) τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες Moνές τυφλές (single blind) τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες Διπλές τυφλές (double blind) τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες

26 Ανοικτές ΤΕΜ (open label) Τόσο ο ερευνητής όσο και ο ασθενής γνωρίζουν την αποδιδόμενη θεραπεία Σχεδιασμός επιλογής όταν: Η υπό μελέτη έκβαση είναι αντικειμενική (π.χ. θάνατος) ή όσο το δυνατόν λιγότερο υποκειμενική έτσι ώστε η μεροληψία αξιολόγησης (observer bias) να είναι ασήμαντη Ο τυφλός σχεδιασμός δεν είναι δυνατός, π.χ.: Σύγκριση συνδυασμού πολλών φαρμάκων (κυτταροτοξική χημειοθεραπεία)

27 Μονές τυφλές ΤΕΜ (single blind) Είτε ο ερευνητής είτε ο ασθενής δεν γνωρίζει την αποδιδόμενη θεραπεία Συνήθως οι ασθενείς δεν γνωρίζουν τη θεραπεία, ειδικότερα αν η έκβαση αξιολογείται με βάση πληροφορίες που παρέχονται από εκείνους (π.χ. ερωτηματολόγια) Αν η αξιολόγηση της έκβασης στηρίζεται σε κλινικές εκτιμήσεις, τότε η θεραπεία θα πρέπει να διατηρείται άγνωστη τους ερευνητές. Σε αυτήν την περίπτωση: Κάποιο μέλος της ομάδας θα αποδίδει τη θεραπεία Άλλο μέλος θα αξιολογεί την έκβαση (blind evaluator)

28 Διπλές τυφλές ΤΕΜ (double blind) Mε τον όρο "double-blind" εννοούμε ότι η θεραπεία παραμένει άγνωστη σε όλα τα ενδιαφερόμενα μέρη, δηλαδή στους ασθενείς, τους ερευνητές καθώς και στην ομάδα επιμέλειας και ανάλυσης των δεδομένων Οι συχνότερες στη βιβλιογραφία Θεωρούνται οι πλέον έγκυρες Κωδικοποιημένα φάρμακα (blinded medications)- πανομοιότυπα σε μέγεθος, σχήμα, χρώμα, γεύση και λοιπές ιδιότητες

29 ΤΕΜ ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο Οι ΤΕΜ στις οποίες η ομάδα ελέγχου λαμβάνει εικονικό φάρμακο ονομάζονται μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (randomized, placebo-controlled trials) Εικονικό φάρμακο (placebo):φαρμακευτικό παρασκεύασμα το οποίο δεν περιέχει κανένα δραστικό συστατικό, είναι όμως παρασκευασμένο έτσι ώστε να είναι πανομοιότυπο με το προς μελέτη φάρμακο 1 1. Glossary. Clinical Trials Terminology. Applied Clinical Trials, December 2002, 22-32

30 Ο "dummy" σχεδιασμός στις κλινικές μελέτες Οι ασθενείς της μελέτης θα πρέπει να λάβουν θεραπεία δύο φορές την ημέρα ως εξής: Πρωί Βράδυ Ομάδα Α Placebo όμοιο με τη θεραπεία Β Ομάδα Β Placebo όμοιο με τη θεραπεία Α

31 Στρατηγικές σχεδιασμού ΤΕΜ Παράλληλες ομάδες (Parallel groups) Ομάδα Α Ομάδα Β Περίοδος Θεραπείας Θεραπεία Α Θεραπεία Β Σταυρωτός σχεδιασμός (Cross-over design) Ομάδα Α Περίοδος Θεραπείας 1 Θεραπεία Α Χ Περίοδος Θεραπείας 2 Θεραπεία Β Ομάδα Β Θεραπεία Β Χ Θεραπεία Α Παραγοντικός σχεδιασμός (Factorial design) Ομάδα Α Ομάδα Β Ομάδα Γ Ομάδα Δ Περίοδος Θεραπείας Θεραπεία Α Θεραπεία Β Θεραπεία Α + Θεραπεία Β Καμία Θεραπεία

32 Στρατηγικές σχεδιασμού ΤΕΜ Τύπος Μελέτης Κύρια Κύρια Πότε; Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Παράλληλες Ομάδες Μία θεραπεία για κάθε ομάδα ασθενών Απλός στατιστικός σχεδιασμός Μεγάλος αριθμός ασθενών Μελέτες έγκρισης Οξείες καταστάσεις Σταυρωτός σχεδιασμός Μικρός αριθμός ασθενών Η κάθε ομάδα λειτουργεί ως "έλεγχος" του εαυτού της Μεγάλη διάρκεια "Υπολειπόμενη επίδραση" Συμμόρφωση ασθενών Χρόνιες καταστάσεις Μελέτες βιοδιαθεσιμότητας, καθορισμού δόσης Παραγοντικός σχεδιασμός Εξοικονόμηση ασθενών Ανίχνευση αλληλεπιδράσεων Πολύπλοκος στατιστικός σχεδιασμός Δύσκολη ερμηνεία Ταυτόχρονη αξιολόγηση περισσοτέρων από μίας παρεμβάσεων Νοσήματα με πολυπαραγοντική αντιμετώπιση

33 Μη τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες Κυρίως εκτελούνται κατά τα πρώιμα στάδια ανάπτυξης ενός φαρμάκου: Μελέτες Φάσης Ι: [Φαρμακοκινητική, βέλτιστη και μέγιστη ανεκτή δόση, ενδείξεις ασφάλειας] Μελέτες Φάσης ΙΙ: [Αξιολόγηση δραστικότητας και ασφάλειας στην ένδειξηστόχο, βέλτιστο θεραπευτικό σχήμα, απόφαση για περαιτέρω ανάπτυξη του φαρμάκου] ή Στις μετεγκριτικές μελέτες (παρατήρησης, Φάσης IV)

34 Δυναμικός σχεδιασμός κλινικών μελετών ΔΥΝΑΜΙΚΟΣ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ (adaptive design) ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ Σχεδιασμός που επιτρέπει τη «μετακίνηση» από εμπειρικούς σχεδιασμούς και θεραπείες γενικού πληθυσμού στην εξατομικευμένη προσέγγιση Ευέλικτος σχεδιασμός που επιτυγχάνει την ένταξη ασθενών με τις περισσότερες πιθανότητες επιτυχίας και την απόρριψη ασθενών που μπαίνουν σε κίνδυνο χωρίς ιδιαίτερο όφελος [EMEA/CHMP/EWP/2459/02], [EMEA/106659/2008, March 2008], FDA C-Path

35 Σχεδιασμός κλινικών μελετών: μελλοντικές κατευθύνσεις Exploratory Phase: Διενέργεια κλασσικών φάσεων Ι-ΙΙa χωρίς διακοπή, με τη βοήθεια βιοδεικτών και στόχο go-no go. Κατοχύρωση proof of concept για νέο φάρμακο. Confirmatory Phase: Διενέργεια κλασσικών φάσεων ΙΙb-III χωρίς διακοπή, όπου επιβεβαιώνεται το proof of concept σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών. Βελτιστοποίηση θεραπευτικής προσέγγισης με τη χρήση βιοδεικτών και δυναμικού σχεδιασμού.

36 Βιοδείκτες ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ (biomarkers) Οι βιοδείκτες είναι μετρήσιμα χαρακτηριστικά που αντανακλούν και εκφράζουν φυσιολογικές, φαρμακολογικές και παθολογικές διαδικασίες Οι βιοδείκτες είναι το κλειδί για τη μετακίνηση από την αντίληψη του «ένα φάρμακο για όλες τις περιπτώσεις» προς τη προσέγγιση του «το σωστό φάρμακο, στη σωστή δόση, στο σωστό πληθυσμό ασθενών» (εξατομικευμένη θεραπεία) Οι βιοδείκτες ως υποκατάστατα τελικά σημεία (surrogate end points) ή συμπληρωματικές μεταβλητές (ασφάλειας/αποτελεσματικότητας), αναμένεται να βοηθήσουν σημαντικά στην αποτελεσματική ανάπτυξη και στην ορθολογιστική χρήση νέων φαρμάκων [EMEA/CHMP/ICH/437986/2006, Nov.2007]: Genomic biomarkers [EMEA/CHMP/SAWP/72894/2008-Consultation, April 2008]: Biomarker qualification

37 Προοπτικές Αναδρομικές κλινικές μελέτες Προοπτικές: Νέα δεδομένα συλλέγονται για να απαντήσουν σε μία προκαθορισμένη ερώτηση Αναδρομικές: Δεδομένα συλλέγονται από ιστορικά δεδομένα

38 Μη-παρεμβατικές μετεγκριτικές κλινικές μελέτες (Non interventional post marketing clinical studies) Επιβεβαίωση της δράσης αλλά κυρίως της ασφάλειας ενός φαρμάκου κατά τη συνήθη χρήση και σύμφωνα με το εγκεκριμένο φύλλο οδηγιών (επιδημιολογικές μελέτες, μελέτες παρατήρησης, μελέτες Φάσης IV, κ.λ.π.)

39 Κλινικές Μελέτες Παρατήρησης 1 Έκθεση Προοπτικές μελέτες (cohort study) Έκβαση Έκθεση Αναδρομικές μελέτες (case-control study) Έκβαση Συγχρονικές μελέτες ( snap shot ή cross-sectional study) Έκθεση Έκβαση Χρόνος 1. Grimes AD et al. An overview of clinical research: the lay of the land. The Lancet, Vol 359:57-61, 2002

40 Μελέτες Παρατήρησης Τύπος Μελέτης Κύρια Κύρια Πότε; Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Περιγραφικές μελέτες Απλές στη διεξαγωγή & ανάλυσή τους Δεν επιτρέπουν την αξιολόγηση συσχετισμών (έκθεσηέκβαση) Συχνότητα, φυσική ιστορία, χαρακτηριστικά μιας νόσου Υποθέσεις για περαιτέρω μελέτη Συγχρονικές μελέτες Πληροφορίες για τη σχέση έκθεσης-έκβασης σε μία δεδομένη χρονική στιγμή Ασαφής συσχετισμός Επιπολασμός Προοπτικές μελέτες Λογική χρονική αλληλουχία Εύκολες στην ερμηνεία Επίπτωση, σχετικός κίνδυνος και σαφής συσχετισμός έκθεσης- έκβασης Δύσκολα εφαρμόσιμες και με μεγάλο κόστος σε σπάνια νοσήματα ή σε αυτά με χρόνια και αργή εξέλιξη Κυρίως σε σημαντικές νόσους με μεγάλη επίπτωση Αναδρομικές μελέτες Πολύ χρήσιμες σε σπάνια νοσήματα ή σε αυτά με χρόνια και αργή εξέλιξη Οικονομικές και σχετικά "εύκολες" Δύσκολη ερμηνεία Δυσκολία στην σωστή επιλογή ομάδας ελέγχου "Recall bias" Kυρίως σε σπάνια νοσήματα ή σε αυτά με χρόνια και αργή εξέλιξη

41 Σύγκριση Παρεμβατικών ΤΕΜ και Μελετών Παρατήρησης ΤΕΜ Αυστηρά επιλεγμένος πληθυσμός "Ιδανικές συνθήκες" Αποκλείονται ειδικές ομάδες ασθενών Υψηλό κόστος Μικρή περίοδος παρατήρησης Δύσκολα εφαρμόσιμες σε σπάνια νοσήματα ή σε νοσήματα με μακρά περίοδο εξέλιξης Μελέτες Παρατήρησης Δεν γίνεται αυστηρή επιλογή πληθυσμού "Πραγματικές συνθήκες" Λίγοι ασθενείς αποκλείονται Χαμηλό κόστος Μεγάλη περίοδος παρατήρησης Εφαρμόσιμες σε σπάνια νοσήματα ή σε νοσήματα με μακρά περίοδο εξέλιξης

42 Σύγκριση Παρεμβατικών ΤΕΜ και Μελετών Παρατήρησης ΤΕΜ Υψηλή εσωτερική εγκυρότητα (internal validity) Χαμηλή εξωτερική εγκυρότητα (external validity) Συμπεράσματα για «efficacy» -δραστικότητα (:μέτρο ωφέλειας κάτω από συνθήκες ιδανικής κλινικής φροντίδας) Αδυναμία ανίχνευσης σπάνιων ΑΕ (<1%) και αλληλεπιδράσεων Μελέτες Παρατήρησης Πιθανή χαμηλή εσωτερική εγκυρότητα (internal validity) Υψηλή εξωτερική εγκυρότητα (external validity) Συμπεράσματα για «effectiveness» - αποτελεσματικότητα (:μέτρο ωφέλειας κάτω από συνθήκες συνήθους κλινικής φροντίδας) Δυνατότητα ανίχνευσης σπάνιων ΑΕ και αλληλεπιδράσεων

43 TEM ή Μελέτη Παρατήρησης; Αρκετή βιβλιογραφία με αντικρουόμενες απόψεις, φαίνεται όμως πως: Αν και οι ΤΕΜ παραμένουν στην κορυφή της ιεραρχίας αναφορικά με την αξιοπιστία των δεδομένων, οι ΤΕΜ και οι μελέτες παρατήρησης αλληλοσυμπληρώνονται 1,2,3 Οι σωστά σχεδιασμένες μελέτες παρατήρησης: δεν υπερεκτιμούν τα αποτελέσματα μιας θεραπείας σε σχέση με τις ΤΕΜ μπορούν να επιβεβαιώσουν τα δεδομένα σε μεγάλες πληθυσμιακές ομάδες μπορούν να αποβούν πολύ σημαντικές στην αναγνώριση AΕ μπορούν να αντικαταστήσουν τις ΤΕΜ όταν αυτές δεν είναι πρακτικό ή ηθικό να διεξαχθούν 1. Stuart Barton executive editor, Clinical Evidence. Which clinical studies provide the best evidence? The best RCT still trumps the best observational study. BMJ 2000;321: McKee Μ, Britton Α, et al. Interpreting the evidence: choosing between randomised and non-randomised studies. BMJ 1999;319: Concato J, et al. Randomized controlled trials, observational studies and the hierarchy of research designs. NEJM 2000; 342(25),

44 Το πρωτόκολλο της κλινικής μελέτης Κύριος στόχος Τι προσπαθεί να αποδείξει η μελέτη Κύριο τελικό (καταληκτικό) σημείο Η μετρητή παράμετρος της οποίας τα δεδομένα απαντούν στο κύριο ερώτημα (κύριος στόχος) της μελέτης Το μέγεθος δείγματος υπολογίζεται με βάση τις αναμενόμενες αλλαγές στο κύριο τελικό σημείο

45 Το πρωτόκολλο της κλινικής μελέτης (1) Γενικές πληροφορίες Ιστορικό Αιτιολογικό Κύριος στόχος και δευτερεύοντες στόχοι & (κύριο τελικό σημείο και δευτερεύοντα τελικά σημεία) Σχεδιασμός Eπιλογή & απόσυρση των ασθενών (κριτήρια εισαγωγής αποκλεισμού) Θεραπεία των ασθενών Μέθοδοι και αξιολογήσεις της δραστικότητας

46 Το πρωτόκολλο της κλινικής μελέτης (2) Αξιολόγηση της ασφάλειας Στατιστική ανάλυση Ποιοτικός έλεγχος & διασφάλιση της ποιότητας Θέματα ηθικής δεοντολογίας Διαχείριση δεδομένων & διατήρηση του αρχείου Δημοσίευση Διαχειριστικά θέματα Αναφορές Σελίδα υπογραφών Παραρτήματα

47 Έντυπο καταγραφής περιστατικού (Case Report Form) Ορισμός: Έγγραφα πάνω στα οποία καταγράφονται τα δεδομένα του κάθε ασθενή. Τα δεδομένα των εντύπων καταγραφής περιστατικού είναι εκείνα που υπόκεινται σε στατιστική ανάλυση

48 Κανόνες Ορθής Κλινικής Πρακτικής Οι Κανόνες Ορθής Κλινικής Πρακτικής (Good Clinical Practice, GCP), είναι ένα σύνολο διεθνώς αναγνωρισμένων ποιοτικών απαιτήσεων δεοντολογικού και επιστημονικού χαρακτήρα, που πρέπει να τηρούνται κατά το σχεδιασμό, τη διεξαγωγή, την καταγραφή των δεδομένων και την δημοσιοποίηση των αποτελεσμάτων των κλινικών μελετών στις οποίες συμμετέχουν άνθρωποι.

49 Οδηγία ΕΕ για Παρεμβατικές Κλινικές Μελέτες εναρμόνιση διαδικασιών κλινικής έρευνας στην ΕΕ και διασφάλιση υψηλής ποιότητας επίπεδο στη GCP

50 Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292, Η Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292 ( , αρ. ΦΕΚ 1973) αποσκοπεί στην εναρμόνιση της Ελληνικής Νομοθεσίας με την Κοινοτική Οδηγία 2001/20/ΕΚ στην «εφαρμογή ορθής κλινικής πρακτικής κατά τις κλινικές μελέτες φαρμάκων προοριζομένων για τον άνθρωπο» και νομοθετεί τις διαδικασίες κλινικής έρευνας στην Ελλάδα

51 Διεξαγωγή κλινικών μελετών στην Ελλάδα Κανονιστικό Πλαίσιο* για παρεμβατικές μελέτες: Έγκριση από το Νοσοκομείο (ΔΥΠΕ) Έγκριση από ΕΟΦ Τελική έγκριση από την Εθνική Επιτροπή Δεοντολογίας * ΔΥΓ3/89292,